Paper: Imunodefisiensi dan HIV “HIV entry inhibitors: mechanisms of action andresistance pathways” 

Oleh:• Pricilia Donna Esperansa Sea (2012-

060-106)• Tiffany Fransiska (2012-060- 237)• Juliana Rajagukguk (2012-060-264)• Maria Yasintha Valentine Nuwa

(2012-060-268)

Pendahuluan

Sistem imun

Imunodefisiensi

Pendahuluan

Imunodefisiensi

Primary

Defek Genetik

Chronic Granulomatous Disease (X res)

Def G6PD (X link)

Secondary

Imunosupresan Komplikasi penyakit

Infeksi

HIV

Pendahuluan

HIV dan Transmisinya

Pembahasan

Target utama HIV sel dengan marker CD4 (sel Th1 dan

makrofag) Bisa juga megakariosit, mukosa rektal,

sel serviks, mikroglia, limfosit CD8 dan epitel ginjal

Sel mieloid cd34+ dan sel timosit triple –

Reseptor kemokin (CXCR4 dan CCR5)

Pembahasan

Patologi penyakit

Infeksi oportunistik (sel limfosit CD4)Tb, Meningitis Kriptokokus

Reaksi autoimun (aktivasi sel B dan molecular mimicry)AITP (autoimun trombositopenik purpura)Mempercepat turunnya limfosit CD4

Reaksi hipersensivitas (alergi)umumnya berkaitan dengan obat-obatan. Sep: amoksilin, obat anti tb

Kecenderungan malignansi (kerusakan genetik)EBV (virus Epstein Barr)

Pembahasan

Struktur HIV Struktur virus HIV-1 terdiri atas 2 untaian RNA identik yang merupakan genom virus yang berhubungan dengan p17 dan p24 berupa inti polipeptida.

Protein gp120 dan gp41 yang disandi virus ditemukan dalam envelop.

Antigen gp120 adalah glikoprotein permukaan HIV-1 yang mengikat reseptor CD4 pada sel T dan makrofag.

rotein gp120 virus terdiri dari domain dalam dan luar yang terhubung oleh sebuah jembatan. Virus menginfeksi sel dengan menggunakan glikoprotein envelop yang disebut gp120 (120kD glikoprotein) yang terutama mengikat CD4 dan dari sel manusia.

Pembahasan

Setelah virus berikatan dengan reseptor sel, membran sel virus bersatu dengan membran sel pejamu dan virus masuk sitoplasma. Setelah HIV masuk kedalam sel dan terbentuk dsDNA, integrasi DNA viral kedalam genom sel pejamu dan membentuk provirus. Provirus tetap laten sampai kejadian dalam sel terinfeksi mencetuskan aktifasinya, yang mengakibatkan terbentuk dan penglepasan partikel virus.

alau CD4 berikatan dengan envelop glikoprotein HIV-1, diperlukan reseptor kedua supaya dapat masuk dan terjadi infeksi. Galur tropik sel T-HIV-1 menggunakan koreseptor CXCR4, sedangkan galur tropik makrofag menggunakan CCR5. Kedua reseptor ini merupakan reseptor kemokin dan ligan normalnya dapat menghambat infeksi HIV ke dalam sel.

Pembahasan

Terapi HIV Respon antibodi terhadap HIV sangat lemah, hanya

sebagian kecil antibodi yang dapat menetralisasi HIV karena itu HIV dapat melewati respon antibodi sehingga dapat tetap hidup dan menginfeksi sel lain.

HIV dapat tetap bertahan dalam tubuh karena mempunyai kemampuan untuk bertahan dalam limfosit CD4 dan bereplikasi.

Pemberian obat antiretroviral dapat menekan replikasi HIV sehingga jumlah limfosit CD4 stabil bahkan meningkat sehingga bisa mengurangi infeksi oportunistik. Namun demikian gejala IO dapat kembali terjadi karena sebagai akibat gejala inflamasi.

Maka sebagai alternatif kita bisa menggunakan inhibitor . Proses infeksi

Pembahasan

Proses Infeksi (1) bertemunya gp120

virus dan limfosit CD4 (2) pengikatan gp120

dengan reseptor kemokin CXCR4 dan CCR5

(3) fusi membran virus dan membran sel target.

Pembahasan

Inhibitor HIV Inhibitor ikatan CD4-gp 120 dan

mekanismenyaTerdapat banyak molekul yang mampu menghambat ikatan CD4-gp 120. Molekul-molekul tersebut memiliki struktur dan mekanisme yang berbeda. Diantaranya : PRO-542 (CD4-IgG2), TNX-355, CADA dan BMS-806

Pembahasan

Antagonis CCR5 dan CXCR4 dibagi menjadi tiga kelompok tergantung pada ukurannya yakni molekul besar (PRO-140), medium (Met-RANTES dan AOP-RANTES ) yang dimodifikasi menjadi ligan natural yang membuat CCR5 tidak dapat dimasuki.

Antagonis CC5R : TAK-779, TAK-652, PRO-140, Maravirok dan, Aplaviroc

Antagonis CXCR4 : AMD3100, KRH-1636, KRH-2731

Pembahasan

Selain faktor virus, penentu host (yaitu tingkat ekspresi koreseptor pada sel target) juga dapat mempengaruhi kerentanan terhadap enfuvirtide.

Dengan cara ini, tingginya tingkat CCR5 pada permukaan sel mungkin mengakibatkan fusi HIV lebih cepat, mengurangi waktu di mana HIV gp41 dapat ditargetkan oleh enfuvirtide.

Oleh karena itu, individu yang membawa Δ32-CCR5, yang mengungkapkan rendahnya tingkat CCR5, tampaknya merespon lebih baik terhadap enfuvirtide.

Pembahasan

Penutup Salah satu penyebab penyakit imunodefisiensi pada manusia

adalah karena infeksi HIV (Human Imunodeficiency Virus). HIV bekerja pada sel target yang mempunyai marker CD4, seperti limfosit T dan makrofag.

HIV merupakan virus yang unik dan sangat berbahaya karena menular, dapat bertahan hidup dalam limfosit CD4, memiliki respon terhadap antibodi yang lemah. Hanya sebagian kecil antibodi yang dapat menetralisasi HIV karena itu HIV dapat melewati respon antibodi sehingga dapat tetap hidup dan menginfeksi sel lain serta mengakibatkan kematian.

Memasukkan inhibitor merupakan pilihan terapi yang menjanjikan untuk pasien yang terinfeksi HIV. Enfuvirtide adalah inhibitor fusi pertama yang disetujui dalam penggunaan klinis, tetapi banyak senyawa lain yang saat ini masih dalam tahap pengembangan.

Terima kasih