Slide 1

The Polymorphisms in the Vitamin DReceptor Gene and Disease Severity in Sickle Cell DiseaseE. Leila Jerome Clay, Alison Motsinger-Reif, Janelle Hoskins, Lindsay Veit, Ali Calikoglu, Rupa Redding-LallingerDepartment of Science, Technology and Society, University of North CarolinaChapel Hill, NC, USA.

Genotip dilakukan pada spesimen DNA dari 1.141 peserta studi di NIH-didanai Diam infark Transfusi (SIT) trial (WU-04-60 / PO29892B) dengan peserta adalah anak-anak usia 4 sampai 13 dengan SCD yang diskrining. Digunakan data klinis dan laboratorium untuk membuat disfungsi endotel terpisah dan vaso-oklusif sevety score untuk variabel fenotipe. Awal 570 peserta menjabat sebagai kohort penemuan kami, yang digunakan untuk mendeteksi asosiasi potensial dari semua varian yang diuji. Selanjutnya mendaftarkan 530 orang membentuk kelompok validasi kami untuk mencoba untuk meniru / memvalidasi temuan yang signifikan secara statistik dari kelompok penemuan. Dievaluasi 79 Tunggal Nukleotida Polimorfisme (SNP) pada gen VDR, tiga gen terkait: CYP27B1, VD mengikat protein, reseptor retinoid X, dan penandaan SNPs dari populasi. Validasi kohort dianalisis untuk SNP yang signifikan dalam kelompok penemuan. Dalam langkah pertama, data dibagi menjadi set pelatihan dan pengujian himpunan bebas untuk cross validasi. Lima kali lipat cross-validasi digunakan, dengan 4/5 dari data yang digunakan untuk pelatihan dan 1/5 untuk pengujian. Satu set faktor genetik n kemudian dipilih. Faktor-faktor ini dan beberapa kelas mereka dibagi dalam ruang n-dimensi. Dalam tradisional Pendekatan MDR, rasio kasus kontrol kemudian dihitung dalam setiap kelas multifaktor. Masing-masing kelas sel multifaktor diberi label "berisiko tinggi" jika rasio melebihi 1,0, atau "risiko rendah" jika kurang dari 1,0, sehingga mengurangi n-dimensi ruang untuk satu dimensi dengan dua tingkat. Di GMDR, rasio kasus kontrol di setiap sel digantikan oleh nilai skor. Hipotesis nol mengasumsikan tidak ada efek dari faktor-faktor yang diduga atau mereka interaksi, sehingga nilai-nilai skor yang sama untuk semua klasifikasi faktor yang berbeda. Pada langkah ketiga GMDR, nilai nilai kumulatif dihitung dalam setiap sel multifaktor dan pada langkah keempat, masing-masing multifaktor Sel diberi label baik sebagai berisiko tinggi jika skor rata-rata memenuhi atau melebihi ambang T pra-ditugaskan (misalnya, 0), atau sebagai berisiko rendah jika ambang batas itu tidak terlampaui. Koleksi kelas multifaktor ini terdiri atas GMDR Model. Hasilnya adalah seperangkat model, satu untuk masing-masing ukuran model yang dipertimbangkan. Model akhir dipilih yang meminimalkan kesalahan prediksi sementara memaksimalkan Palang Validasi Konsistensi (CVC). Signifikansi statistik dari Model terbaik akhir ditentukan melalui pengujian permutasi, yang melibatkan menciptakan 1.000 dataset permuted dengan mengacak nilai variabel fenotip. Dalam penelitian ini, analisis GMDR dilakukan dengan variabel hasil yang sama yang tercantum di atas sebagai fenotipe, menggunakan stratifikasi bila diperlukan dan semua penanda genetik lainnya sebagai variabel prediktor potensial. Analisis dilakukan dengan 5 kali lipat cross-validasi, dan single-variabel melalui empat variabel interaksi yang dievaluasi. Pengujian permutasi digunakan untuk secara empiris menentukan akurasi prediksi yang signifikan dengan tingkat kesalahan tipe I keluarga-bijaksana 0,05.

ABSTRAKVitamin D sangat penting dalam berbagai aspek kesehatan dan efeknya diemediasi lewat vitamin d reseptor. Kami ingin menguji hipotesis bahwa haplotype tertentu dari gen VDR berhubungan dengan penanda keparahan penyakit, inflamasi dan kesehatan tulang pada penyakit sel sabit (SCD). Tes genotipe dilakukan pada spesimen DNA dari 1.141 peserta studi di NIH. Kami menggunakan data klinis dan laboratorium untuk membuat kerusakan endotelial terpisah, skor keparahan vaso-oklusif dan variabel fenotip. Tujuh puluh sembilan Singgle Nukleotida Polimorfisme (SNP) pada gen VDR dan tiga genes- terkait CYP27B1, protein yang mengikat VDR, reseptor retinoid X, telah dievaluasi. Validasi kohort dianalisis untuk SNP yang signifikan dalam kelompok penemuan. Dua SNP diasosiasikan dengan skor keparahan keseluruhan, 3 SNP dengan endotel skor keparahan disfungsi dan 4 SNP dengan keparahan vaso-oklusif skor. Setelah pengujian permutasi untuk mengoreksi beberapa perbandingan, hanya satu dari asosiasi yang tetap signifikan. SNP rs 7965281 ditemukan untuk dihubungkan dengan gangguan fungsi endotel skor keparahan dan tetap signifikan setelah mengoreksi untuk beberapa perbandingan menggunakan permutasi pengujian. Dalam kohort validasi, SNP yang lagi diuji untuk hubungan dengan masing-masing beratnya skor. Selanjutnya menganalisis bekerja untuk interaksi gen-gen yang sama dengan menggunakan signifikan SNPs masih harus dilakukan dalam hubungan dengan penanda inflamasi dan ukuran kesehatan tulang. Dari hasil penelitian ini dapat memberikan wawasan tentang kontribusi VDR polimorfisme penyakit sel sabit keparahan.

METODEHASILGambar 1. Histogram distribusi skor keparahan dalam kelompok penemuan. Kepadatan relatif validasi populasi untuk (a) vaso-oklusif, (b) disfungsi endotel dan (c) keseluruhan skor keparahan yang akan ditampilkan.REFERENCESFixler, J. and Styles, L. (2002) Sickle Cell Disease. Pediatric Clinics of North America, 49, 1193-210, vi. http://dx.doi.org/10.1016/S0031-3955(02)00089-5Buison, A.M., Kawchak, D.A., Schall, J., Ohene-Frempong, K., et al. (2004) Low Vitamin D Status in Children with Sickle Cell Disease; Osteopenia and Vitamin D Deficiency in Children with Sickle Cell Disease. Journal of Pediatrics, 145, 622-627. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.06.055Reed, J.D., Redding-Lallinger, R. and Orringer, E.P. (1987) Nutrition and Sickle Cell Disease. American Journal of Hematology, 24, 441-455. http://dx.doi.org/10.1002/ajh.2830240416Adewoye, A.H., Chen, T.C., Ma, Q., McMahon, L., Mathieu, J., Malabanan, A., et al. (2008) Sickle Cell Bone Disease: Response to Vitamin D and Calcium. American Journal of Hematology, 83, 271-274.http://dx.doi.org/10.1002/ajh.21085Valdivielso, J.M. and Fernandez, E. (2006) Vitamin D Receptor Polymorphisms and Diseases. Clinica Chimica Acta,371, 1-12. http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2006.02.016

Anita Yusrina Kulsum140210140039Dengan pengujian univariat dalam kelompok penemuan, 2 SNP (rs1491710, rs11574114) yang dikaitkan dengan nominal skor keparahan keseluruhan, 3 SNP (rs 11.829.917, rs2853563, rs11574138) dengan keparahan disfungsi endotel skor dan 4 (rs7855881, rs12348547, rs11574114, rs7965281) dengan skor keparahan vaso-oklusif. Salah satu SNP, rs11574114, dikaitkan dengan baik secara keseluruhan dan skor keparahan vaso-oklusif.Skor keparahan kami, meskipun berdasarkan pemikiran saat ini tentang penyakit sel sabit, belum divalidasi dalam pekerjaan lain. Ukuran yang telah divalidasi sebagai keparahan ukuran dalam populasi SIT (sumber Data untuk penelitian ini) adalah jumlah rumah sakit untuk nyeri. Ketika diuji dengan analisis univariat, ada nominal hubungan dengan 2 dari snips (rs7855881, rs34312136) dengan variabel ini. Namun, setelah pengujian permutasi untuk mengoreksi beberapa perbandingan, tidak ada asosiasi tetap signifikan.Menggunakan MDR untuk menguji interaksi gen-gen yang signifikan dalam kohort penemuan, satu asosiasi lokus tunggal antara SNP rs7965281 dan skor disfungsi endotel yang signifikan, dan tetap signifikan setelah pengujian permutasi untuk mengoreksi beberapa perbandingan. Rerata skor keparahan disfungsi endotel untuk homozigot mereka untuk A dan G (alel varian) adalah 15, dan itu adalah 13 untuk heterozigot (AG). Jangkauan untuk skor disfungsi endotel adalah 7-23, dengan jumlah yang lebih sesuai dengan tingkat keparahan yang lebih besar.