tuberculosis multidrogoresistente

TUBERCULOSIS MULTIDROGORESISTENTE

Dra. Paloma Canales UgazMedico neumólogo del

Instituto de Salud del Niño

• Un tercio de la población en el mundo esta infectada con el mycobacterium TBC (Tuberculosis Latente), y cada año casi 9 millones desarrollan TBC, de los cuales casi 2 millones mueren.

• De los 9 mill. de casos de TBC que ocurre anualmente, casi 1 millón de casos(11 %) ocurre en niños menores de 15 años.

Guidance for national tuberculosis programmes on the

management of tuberculosis in children.2006; 10: 109-17.

HISTORIA

• A partir del 1985 comienzan a aparecer en algunos países, incluso desarrollados, pacientes que no responden de forma adecuada al tratamiento convencional de la TB y aparecen brotes epidémicos en Nueva York, Miami y Buenos Aires en los primeros años de la década de 1990s.

• Se descubre que estos pacientes presentan formas de la enfermedad debidas a M. tuberculosis multirresistentes (MDR-TB),definiendo como tal aquellos que son resistentes a INH + RMP y requieren regimenes terapéuticos de duración mas prolongada, hasta 18-24 meses, con fármacos antituberculosos de segunda línea que son menos eficaces y con efectos adversos mas graves. La curación de la MDR-TB solo se consigue en el 50%-60% de los casos.

WHO. Green Light Conmitte (GLC) of the Working Group onMDR-TB. Annual Report 2007. WHO/HTM/TB/2008.409.

TUBERCULOSIS MULTIDROGORESISTENTE

TBC-MDR

“… Resistente a por los menos ISONIAZIDA y RIFAMPICINA…”

Distribución Mundial de la TBC-MDR Distribución Mundial de la TBC-MDR

MUNDO INDUSTRIALIZADOMUNDO INDUSTRIALIZADOBaja MDRBaja MDR

AMERICA LATINAAMERICA LATINAModerada MDRModerada MDR

AFRICAAFRICA

Alta MDRAlta MDR

ESTE MEDIOESTE MEDIOMDR?MDR? ASIAASIA

Alta MDRAlta MDR

ANTERIOR URSSANTERIOR URSS

Alta MDRAlta MDR

Programa Global de TB de la OMSPrograma Global de TB de la OMS

• La incidencia de transmisión de TB-MDR de un adulto infectado es igual para niños que para otros adultos.

• La mayoría de los casos de TB- MDR en niños son de resistencia primaria.

• Los niños pueden tener un riesgo menor de adquirir resistencia, debido a una carga bacilar reducida.

EPIDEMIOLOGIA

EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD SIGUIENDO A LA INFECCION

El riesgo es de por vida, pero esta concentrado en los primeros 02 años después de la infección(80%).

El % de infectados que van a desarrollar enfermedad varia (5% a 20%), pero en promedio es 10%.

Sutherland I et al(1982) The development of clinical tuberculosis following infection with

tubercle bacilli.Tubercle 255-268

CONSECUENCIAS DE DESARROLLAR TBC PULMONAR ACTIVA

• WALLGREN(1938): Mortalidad: 36% en Menores de 01 Año; 16% En Niños de 1 a 3 Años; 4% En 3 a 7 Años ; y 0.8% En 7 a 16 Años.(453 Lactantes y Niños Hasta 16 a.)

• LINCOLN(1961): Mortalidad: 55% en Menores de 06 Meses; 28% En Niños de 1 a 2 Años; Y 15% de 4 a 9 Años.

CONSECUENCIAS DE DESARROLLAR TBC PULMONAR ACTIVA

Habiendo sobrevivido a la infección y enfermedad primaria:

Datos reportados: Miller y col.(1963): 93(72%) de 129 niños

de 7 a 16 años con TBC p tipo del adulto tenían evidencia radiológica de una infección primaria temprana en el mismo pulmón o lóbulo, apoyando el concepto de la reactivación endógena.

TUBERCULOSIS EN NIÑOS

• Tuberculosis Primaria, ocurre debido al ingreso de los bacilos a un organismo virgen.

• Ingresan por vía inhalatoria y se localizan en los alvéolos muy cerca de la pleura en donde se multiplican y dan origen a una Neumonitis (Chancro de inoculación o nódulo de Ghon-1912)

• Los bacilos se desplazan por vía linfática hacia los ganglios regionales donde se multiplican y producen hipertrofia ganglionar (descrito por Ranke 1917) constituyendo el Complejo Primario de Ranke, con sus tres elementos de Neumonitis (polo parenquimal), la Linfadenitis (polo ganglionar) y la Linfangitis entre ambos polos.

• El Complejo Primario de Ranke corresponde al estadio de la Primo Infección Tuberculosa activa no evolutiva y comprende el Periodo de Incubación donde los bacilos desde el primer día de la infección ingresan a la circulación sanguínea en forma intermitente y el Periodo de Invasión donde se produce una verdadera bacilemia.

PROPAGACION HEMATOGENA OCULTA DEL BK

A través de los ganglios y los vasos linfáticos

CIRCULACIONSANGUINEA

Diseminaciónaguda

Diseminacióncrónica

BAZO

Riñones

CORTEZA CEREBRAL

Directamentede la lesiónpulmonar

Tuberculosismiliar

Tuberculosismeningea

HUESOS

APICES PULMONES

Complicaciones del Foco Primario

Complicaciones de losGanglios Linfaticos

.-

Ruptura deltuberculomasubcortical

La mayoría de los niños

se vuelve sensiblea la tuberculina.

Una minoría de niños presenta:1.- Fiebre.2.- Eritema nudoso

3- Conjuntivitis flictenular

COMPLEJO PRIMARIOCuración progresiva enla mayoría de los casos

DERRAME PLEURALPoco común en menores

de 5 años de edad.

EROSION BRONQUIAL3-9 meses

La incidencia se reduce altiempo que aumenta la edad.

MENINGITIS O MILIAR

en niños infectadosmenores de 5 años

LESION OSEALa mayoriaen un lapsode tres años.

COMPLICACIONESTARDIAS

Renal y de la pielCasi todas después

de 5 años.

Infección

1 3 4 5 6

Resistencia reducida1.- Infección temprana (en

especial en el primer año)2.- Malnutrición.3.- Infecciones repetidas:

Sarampión, tos ferina, infecciones estreptocócicas.

4.- Terapia con esteroides.4-8

semanas. Desarrollo del

Complejo Primario

12 meses 24 meses

MAYOR RIESGO DE LESIONES LOCALES Y DISEMINADAS

RIESGO DECRECIENTE

pero todavía posible90% en los dos primeros años

RESISTENCIA ADQUIRIDA

RESISTENCIA NO ESPECIFICA

HISTORIA NATURAL DE LA TUBERCULOSIS EN NIÑOSHISTORIA NATURAL DE LA TUBERCULOSIS EN NIÑOS( WALLGREN 1948 – MILLER 1986 )( WALLGREN 1948 – MILLER 1986 )

TIPOS PATOGENICOS Y ESTADIOS DE LA TIPOS PATOGENICOS Y ESTADIOS DE LA TUBERCULOSISTUBERCULOSIS

PRIMO INFECCION TB TUBERCULOSIS DE REINFECION

ESTADIOS F. ENDOGENA

ACTIVA NO

EVOLUTIVA

(ADENOPATIA HILIAR)

ACTIVA

EVOLUTIVA

(Enf. T.B.C.)

EXTRA PULMONAR

PULMONAR MULTISISTEMICA

F. EXOGENA

INACTIVA

(INFECCION)

Rx de paciente de 2.5 años

CASO CLINICO X DR

• Con el DX de TBCP XDR, en coordinación con H. de Huaycan el 27/7/07 ingresa a esquema IND. con MOXI 100, ETHIO 150, CS 150, PAS 1.5,H 100,Z 250,AMIK 150. El 8-8-07 se conoce PS (Agar en placa) de muestra del 7-5-07 con (R) a K-CX-CM confirmándose la condición de XDR, primer caso de un lactante en el mundo.

• Acude a evaluación el 6-11-07 y el 12-2-08, asintomático, ganancia ponderal , cumple DOTS PLUS, con buena tolerancia a drogas y con Bk(-) del 1 al 6 mes de tratamiento y con Cx (-) del 1 al 4 mes.

DIAGNOSTICO DE LA TUBERCULOSIS EN SUS DIFERENTES FORMAS CLINICAS

• DIAGNOSTICO PRESUNTIVO (CLINICO Y RADIOLOGICO)

_CRITERIOS DE APOYO DIAGNOSTICO:

_CLINICO.

_EPIDEMIOLOGICO.

_IMMUNOLOGICO.

_RADIOLOGICO.

_HISTOPATOLOGICO.

. DIAGNOSTICO ETIOLOGICO (CERTEZA):

– BACTERIOLOGIA POSITIVA» EXAMEN DIRECTO.

» CULTIVO.

» AMBOS.

DIAGNOSTICO

La confirmación bacteriológica de TB es más difícil en los niños.

• Niños tienen carga bacilar reducida.• La mayoría de niños no tienen frotis ni

cultivos positivos.• La línea entre infección y enfermedad a

menudo no es clara.

DIAGNOSTICO

• Los métodos diagnósticos (por ej. aspirados gástricos, fibrobroncoscopia, biopsia) para recuperar muestras en niños en un gran porcentaje no tienen buen rendimiento.

• A menudo no hay cultivo positivo para realizar prueba de sensibilidad.

• Muchas veces, se debe empezar tratamiento empírico sin esperanza de una prueba de sensibilidad para guiar el tratamiento.

• La enfermedad en niños que tienen menos de 5 años progresa rápidamente y hay más probabilidad de diseminación, afectando a otros órganos, además de los pulmones.

• Los niños en general toleran las medicinas anti-tuberculosas (incluyendo medicamentos de segunda línea) mucho mejor que los adultos.

LA TUBERCULOSIS PEDIÁTRICA ES DIFERENTE A LA TUBERCULOSIS EN

ADULTOS

ENFOQUE RECOMENDADO PARA DX TBC EN NIÑOS

• Una historia completa (incluye Hx de contacto TBC y síntomas sugerentes de TBC).

• Examen clínico (incluye valoración del crecimiento).

• Test de PPD.• Rx de tórax y otras investigaciones relevantes al

sospechar de TBC extrapulmonar.• Confirmación bacteriológica si fuera posible.• Examen de HIV.

DIAGNOSTICO DE TUBERCULOSIS EN NIÑOS

HISTORIA MINUCIOSA

Contacto: intradomiciliario ,la frecuencia con el caso índice BK+(p.e. niños en guarderías).

Síntomas: -tos crónica.

- fiebre.

-perdida de peso.

-falla en el crecimiento.

DIAGNOSTICO DE TUBERCULOSIS EN NIÑOS

• PRUEBA DE LA TUBERCULINA (PPD).

POSITIVA: >= 10 MM.(CON BCG O SIN BCG).

DUDOSA: 5 a 9 MM.

NEGATIVO: 0 a 4 MM.

EN NIÑOS CON INFECCION HIV Y MALNUTRICION SEVERA: >= 5 MM. DEBE SER CONSIDERADA POSITIVA.

INVESTIGACION RELEVANTE AL SOSPECHAR DE TBCP

• RX DE TORAX PA Y LATERAL. En la mayoría de casos de niños con TBC pulmonar existen

cambios Rx sugestivos de TBC lo mas común es la presencia de adenopatía hiliar o subcarinal.

Un patrón miliar es altamente sugestivo de TBC (en niños HIV negativos).

Pacientes con radiopacidad persistente en el pulmón que no mejora

después de un curso de antibióticos deberá ser investigado para TBC.

Adolescentes con TBC tienen cambios Rx similares a los adultos ,

con derrames pleurales masivos e infiltrados apicales con formación de cavidad siendo esta la forma de presentación mas común.

CONFIRMACION BACTERIOLOGICA

Aunque en niños no es siempre posible, es preferible hacer un Dx. bacteriológico de TBC

Muestras: aspirado gástrico esputo otras: Bx ganglionar u otras ; aspiración con aguja

fina de ganglios. Todas las muestras deben ser enviadas para cultivo de

M.T( es mas sensible , pero es también el único camino para diferenciar mycobacterum tuberculosis de otras micobacterias no-tuberculosas)

TRATAMIENTO DE LA TBC-MDR

☛ MEDICO FARMACOLOGICO DOTS-PLUS

☛ QUIRURGICO COMPLEMENTARIO

MANEJO SECUENCIAL DE LOS CASOS DE TBC-MDR

1. Identificación del paciente con TBC-MDR

2. Evaluación clínico-radiológica

3. Diseño de un esquema de retratamiento DOTS-PLUS: Empírico o Individualizado

4. Coordinación para que el tratamiento sea directamente observado

5. Seguimiento bacteriológico con baciloscopía y cultivo BK mensuales

6. Vigilancia de la eficacia del tratamiento

7. Diseño del esquema de retratamiento definitivo con el resultado de la PS (Tratamiento Individualizado)

8. Manejo agresivo de los efectos colaterales

9. Valoración de la necesidad o no de opciones coadyuvantes. Ej. Manejo Quirúrgico

10. Determinación de la duración del tratamiento

• Ser contacto de paciente con TBC- MDR documentada o en tratamiento con fármacos de 2da. línea.

• Tener alguna condición de inunosupresión:- VIH/SIDA- Diabetes Mellitus,- Corticoterapia crónica- Otros: cáncer, etc.

• Tener recaída menor a 6 meses después de egresar como “curado” con el esquema Uno o Dos.

• Tener TBC crónica multitratada.• Ser Personal de Salud activo o cesante con menos de dos

años de cesantía.• Ser estudiante de Ciencias de la Salud que realizan

actividades en áreas clínicas y/o laboratorio y/o salas de necropsia.

Factores de Riesgo asociados a TBC-MDR

• Ser interno o ex-interno de algún centro penitenciario.• Ser trabajador de un establecimiento penal.• Ser contacto de paciente fallecido con tuberculosis en

tratamiento.• Haber recibido tratamiento previo particular y/o auto

administrado.• Haber abandonado algún tratamiento antituberculoso.• Haber sido hospitalizado por mas de 15 días y por

cualquier causa en los últimos dos años.• Haber presentado alguna RAFA que obligó a modificar la

dosis y/o a cambiar y/o a suprimir algún medicamento.• Ser contacto de paciente que fracaso a algún tratamiento

antituberculoso.

Factores de Riesgo asociados a TBC-MDR

TBC-MDR

Son dos los factores de riesgo más importantes:

1. Tratamiento incompleto, irregular, o inapropiado de TB activa.

2. Vivir en una comunidad con alta prevalencia de TB-MDR.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DOTS-PLUS

➽ ESTANDARIZADO

➽ EMPIRICO

➽ INDIVIDUALIZADO

ESQUEMA ESTANDARIZADOE-Z-Km-Cpx-Ethio-CS-PAS

• Es un esquema normatizado.

• Basado en la prevalencia de resistencia y en función del arsenal terapéutico disponible.

• No se requiere disponer del resultado de la PS para su aplicación.

• Dura por lo menos 18 meses.

• Se reajusta con el resultado de la PS.

ESQUEMA ESTANDARIZADO

INDICACIONES

• Fracaso aL Esquema Uno o Dos sin disponer de la PS.

• Sospecha de fracaso al esquema Uno o Dos.

• TBC activa, con antecedente de 2 tratamientos previos y sin disponer de la PS.

• Contacto NT de TBC-MDR adquirida documentado.

ESQUEMA EMPIRICO

INDICACIONES

• Contacto de TBC-MDR en tratamiento individualizado y sin disponer de la PS.

• Fracaso al tratamiento estandarizado y sin disponer de la PS.

• Abandono al tratamiento estandarizado y sin disponer de la PS.

• Antecedente de haber sido tratado con fármacos de 2da. Línea.

ESQUEMA INDIVIDUALIZADO

Se diseña según el resultado de la PS

Isoniazida

Rifampicina

Pirazinamida

Estreptomicina

Kanamicina

Amikacina

Capreomicina

Ciprofloxacina

Ofloxacina

Levofloxacina

Moxifloxacino

Ethionamida

Prothionamida

Cicloserina

PAS

Amoxicilina - A.Clavulánico

Rifabutina

Claritromicina

Clofazimina

Ethambutol

FARMACOS DE PRIMERA LÍNEA

FARMACOS DE SEGUNDA LÍNEA

I N Y E C T A B L E S

CLASIFICACION CONVENCIONAL

◘ MEDICAMENTOS DE PRIMERA LÍNEA

◘ MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LÍNEA

◘ OTROS MEDICAMENTOS

PRIMERA LINEA

① ISONIAZIDA ( H )

② RIFAMPICINA ( R )

③ PIRAZINAMIDA ( Z )

④ ETAMBUTOL ( E )

⑤ ESTREPTOMICINA ( S )



SEGUNDA LINEA

① Kanamicina ( KM )

② Amikacina ( AMK )

③ Capreomicina ( CM )

④ Ciprofloxacina ( CPX )

⑤ Ofloxacina ( OFX )

⑥ Moxifloxacina ( MOXI )

⑦ Ethionamida ( ETHIO )

⑧ Prothionamida (PROTHIO)

⑨ Cicloserina ( CS )

⑩ Acido para-

Aminosalicílico (PAS)


OTROS MEDICAMENTOS

① AMOXICILINA-AC. CLAVULANICO ( AMX/CLV )

② CLARITROMICINA ( CLR )

③ RIFABUTINA ( RFB )

④ ISONIAZIDA EN ALTAS DOSIS ( H-AD )

CLASIFICACION PRÁCTICA

GRUPO I = Bactericidas Orales de Primera Línea

GRUPO II = Bactericidas Parenterales GRUPO III = Bactericidas Orales de Segunda Línea

GRUPO IV = Bacteriostáticos Orales de Segunda Línea

GRUPO V = Fármacos con Actividad In Vitro, pero con

Evidencia Insuficiente en Seres Humanos

o Fármacos con Eficacia Cuestionable por

Probable Resistencia Cruzada .

GRUPO I

BACTERICIDAS ORALES DE PRIMERA LINEA

① ISONIAZIDA ( H )

② RIFAMPICINA ( R )

③ ETAMBUTOL ( E )

④ PIRAZINAMIDA ( Z )

GRUPO II

BACTERICIDAS PARENTERALES

AMINOGLICOSIDOS

① ESTREPTOMICINA ( S )

② KANAMICINA ( KM ) ③ AMIKACINA ( AMK )

POLIPEPTIDOS

① CAPREOMICINA ( CM )

GRUPO III

BACTERICIDAS ORALES DE SEGUNDA LINEA

FLUORQUINOLONAS

① CIPROFLOXACINA ( CPX )

② OFLOXACINA ( OFX )

③ LEVOFLOXACINA ( LFX )

④ MOXIFLOXACINA ( MOXI )

GRUPO IV

BACTERIOSTATICOS ORALES DE SEGUNDA LINEA

① ETHIONAMIDA ( ETHIO )

② PROTHIONAMIDA ( PROTHIO )

③ CICLOSERINA ( CS )

④ ACIDO p-AMINOSALICILICO ( PAS )

GRUPO V

Fármacos Con Actividad In Vitro, Pero Con Evidencia Insuficiente En Seres Humanos o

Fármacos Con Eficacia Cuestionable Por Probable Resistencia

Cruzada

① AMOXICILINA/CLAVULANICO (AMX/CLV)

② CLARITROMICINA ( CLR )

③ RIFABUTINA ( RFB )

④ ISONIAZIDA EN ALTAS DOSIS ( H-AD )

DISEÑO DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS


PRINCIPIOS

o Incluir mínimo 5 medicamentos. Nunca agregar un sòlo fàrmaco.

o Indicar las dosis màximas de cada medicamento.o Incluir fármacos de 1ra. Línea si se considera o se confirma

que aún son sensibleso Incluir siempre una quinolona y un inyectable (aminoglicósido

o capreomicina)o No incluir fármacos con resistencia documentadao Duración del tratamiento: ☛ Del inyectable: hasta tener 6 cultivos BK (-) mensuales consecutivos ☛ De todo el tratamiento : hasta tener de 18 a 24 cultivos BK (-) post-conversión


PRINCIPIOS

Ante la sospecha de resistencia o de amplificación deresistencia de algún medicamento, se deberá:

❶ Reemplazarlo por otro medicamento del mismo grupo que se considere sea sensible.

❷ Mantenerlo dentro del esquema hasta disponer del resultado de la Prueba de Sensibilidad, si no es posible reemplazarlo.

DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

◙ ◙ Utilizarlos siempre que sea Utilizarlos siempre que sea posible. posible.

◙ ◙ Prescribir las dosis Prescribir las dosis máximas.máximas.

Primera línea

H

R

Z

E


◙◙ Incluirlo siempre en Incluirlo siempre en el esquema.el esquema.

◙◙ En lo posible, En lo posible, incluir sólo un incluir sólo un fármaco parenteral fármaco parenteral en el esquema. en el esquema.

◙◙ Duración: 6 Duración: 6 cultivos BK (-) cultivos BK (-) consecutivos post-consecutivos post-conversión.conversión.

Primera línea

H

R

Z

E

ParenteralParenteral

S

KM

CM

AMK


◙ ◙ Incluirla siempre Incluirla siempre

en el esquema.en el esquema.

Primera línea

H

R

Z

E

Parenteral

S

KM

CM

AMK

Quinolona

Cpx

Ofx

Lfx

Moxi


Primera línea

H

R

Z

E


S

KM

CM

AMK

QuinolonaQuinolona

Cpx

Ofx

Lfx

Moxi

BacteriostáticoBacteriostático

CS

PAS

Ethio

Prothio

DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO

DOTS-PLUS

Primera líneaPrimera línea

H

R

Z

E


S

KM

CM

AMK

QuinolonaQuinolona

Cpx

Ofx

Lfx

Moxi

BacteriostáticosBacteriostáticos

CS

PAS

Ethio

Prothio

OTROS

Amx/Clv

CLR

RFB

H-AD

METODOS DIAGNOSTICOS

METODOS DE CULTIVO CONVENCIONALES

(Lentos)

-Lowenstein Jensen y Ogawa-Detección (24 días)-Susceptibilidad a drogas (60 – 90 días)- Barato pero lento haciendo que el paciente propague la enfermedad.

NUEVOS MÉTODOS DE CULTIVO (RÁPIDOS) NUEVOS MÉTODOS DE CULTIVO (RÁPIDOS)

- Reacción en cadena de la Polimeraza (PCR ) 1-2 Días. Alta sensibilidad si es BK posistivo.

- Observación Microscópica Directa y Susceptibilidad (MODS) (detección: 7 días)

- Microwell Alamar Blue (MABA) da validez al MODS – suceptibilidad a drogas (5 – 6 días) rápido y barato.- BACTEC 460: Usado como cultivo.(15 a 20 días)

antibiograma sin necesidad de subcultivo.Partículas nucleares.

Costoso.

- MGITS: Oxido reducción con fluorescencia Rápido (10 días), sensible 95% Muy costoso.

CULTIVO MODS (Método de observación microscópica directa y suceptibilidad)

Placa con 24 pozos

- Sensible, específico y muy rápido

- Sencillo y económico

- Puede ser usado al mismo tiempo para evaluar la sensibilidad antibiótica MDR (10 días) y detección del BK (7 días)

800 ul de esputo se inoculaba en el medio cultivo líquido Broks 7H9 para el análisis MODS en los 24 pozos.

Visualización microscópica del Cultivo MODS después de la incubación en 10 - 5 - 5 - 9 días para visualizar los cordones característicos de las Colonias del MTB.

MODS.

- Pequeñas características de colonias de TBC pueden ser vistas con un microscopio semanas antes de que sean visibles a simple vista.

- TBC crece más rápido en caldo liquido que en agar sólido.

MODS

- Permite mejorar el diagnóstico de la TBC Pulmonar y de la TBC –MDR en forma rápida (7-10días) sensible, específico y barato.

¡¡NO OLVIDAR!!

“ DETRÁS DE UN NIÑO CON TUBERCULOSIS HAY UN ADULTO QUE LO CONTAGIO”

( PROTEGELO!! )

¡ MUCHAS GRACIAS !

tuberculosis multidrogoresistente

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