tuberculosis extensamente resistente (tb xdr) en peru
TRANSCRIPT
Tuberculosis extensamente
resistente (TB-XDR)ALBERTO MENDOZA-TICONA MD MSC
AC IMPACTA
TB extensamente resistente (TB-XDR)• Propuesto por el CDC en marzo de 2006: Resistencia a drogas de segunda
línea de tres diferentes mecanismos de acción• Revisado pro OMS en octubre de 2006: MDR + una FQ y un inyectable de
segunda línea• Global Report 2014:
• De 480 000 casos de MDR 9% son XDR =43 200• 3 232 casos XDR fueron reportados en tratamiento• En 54 países: Ucrania, Sudafrica, India y Kazakhstan• Cohorte MDR: Cura 48% (meta 75%) y Abandono 25% • Cohorte XDR: Cura 22%, Muerte 35%, Fracaso 10% y Abandono 33%• Cohorte XDR Sudáfrica: Cura 15%, Muerte 40% y Abandono 36%
TB-XDR DATOS EN PERU
Se reporta la producción de PS del primer semestre de 2007 en el INS
2235 PS de 1895 pacientes a nivel nacional,
detectando: 698 (36.8%)
pacientes MDR, y 45 XDR (2.4% y 6.4%)
Estreptomic-ina
Etambutol Pirazinamida Ciprofloxacina Capreomicina Kanamicina Etionamida PAS Cicloserina0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
84%78%
58%
100%
84%78%
69%
20%
4%
16
14
6
3
22 1 1
Lima CiudadLima EsteCallaoLima SurIcaAncashLima ProvinciasArequipa
Rev Peru Med Exp Salud Publica 2007; 24(3):313-4
Original Article Comprehensive Treatment of Extensively Drug-
Resistant Tuberculosis
Carole D. Mitnick, Sc.D., Sonya S. Shin, M.D., Kwonjune J. Seung, M.D., Michael L. Rich, M.D., Sidney S. Atwood, B.A., Jennifer J. Furin, M.D., Ph.D., Garrett M.
Fitzmaurice, Sc.D., Felix A. Alcantara Viru, M.D., Sasha C. Appleton, Sc.M., Jaime N. Bayona, M.D., Cesar A. Bonilla, M.D., Katiuska Chalco, R.N., Sharon Choi, M.S.,
Molly F. Franke, B.A., Hamish S.F. Fraser, M.B., Ch.B., Dalia Guerra, Rocio M. Hurtado, M.D., Darius Jazayeri, M.S., Keith Joseph, M.D., Karim Llaro, R.N., Lorena Mestanza, R.N., Joia S. Mukherjee, M.D., Maribel Muñoz, R.N., Eda Palacios, R.N., Epifanio Sanchez, M.D., Alexander Sloutsky, Ph.D., and Mercedes C. Becerra, Sc.D.
Mitnick et al. N Engl J Med Volume 359(6):563-574August 7, 2008
Study Overview
• 48 pacientes con TB XDR de Perú
• Entre 1999 y 2002
• Sin VIH,
• Tratados en un enfoque comunitario con esquemas agresivos (5 a 6 drogas por paciente)
• Logró una cura en 29 pacientes (60%)
Original Article Comprehensive Treatment of Extensively Drug-
Resistant Tuberculosis
Distribución de características de línea de base según el nivel de resistencia
Mitnick CD et al. N Engl J Med 2008;359:563-574
Mitnick et al. N Engl J Med Volume 359(6):563-574August 7, 2008
Uso de drogas anti-TB en 48 regimens individualizados para XDR
Mitnick CD et al. N Engl J Med 2008;359:563-574
Mitnick et al. N Engl J Med Volume 359(6):563-574August 7, 2008
Respuesta y tiempo de respuesta según tipo de Resistencia al inicio del tratamiento individualizado
Mitnick CD et al. N Engl J Med 2008;359:563-574
Mitnick et al. N Engl J Med Volume 359(6):563-574August 7, 2008
Pacientes con PS por el INS en Lima y Callao entre enero 1997 y junio 2007:119 XDR y 1870 MDR
Duración del tratamiento: MDR: 24.9 meses y XDR: 43.1 meses
Conversión del cultivo: MDR 3 meses y XDR: 26 meses
Bonilla CA, Crossa A, Jave HO, Mitnick CD, Jamanca RB, et al. (2008) Management of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in Peru: Cure Is Possible. PLoS ONE 3(8): e2957. doi:10.1371/journal.pone.0002957
• Estudio de INS y ESNPCT, financiado por IANPHI
• Objetivo: Determinar características clínicas y epidemiológicas de los casos de TB-XDR detectados entre 2005 y 2009 en el INS
• Diseño: Reporte de serie de casos• Fuente de información: NETLAB, RME,
Historias clínicas, RENIEC, entrevista a pacientes y personal de salud del primer nivel de atención. (georreferenciación y genotipificación)
• Trabajo de campo: enero a junio de 2011, a nivel nacional
TB-XDR PERU: Distribución por edad y género
Genero Promedio Rango
M (n=104) 31.3 0 - 63
F (n=63) 32.2 15- 70
Total 31.6 1- 70
020
4060
80A
ge in
yea
rs
Female Male
020
4060
80N
umbe
r of c
ases
< 15 15 - 29 30 - 44 45 - 59 60 +
Female Male
Línea de tiempo de 174 casos de TB XDR, Peru 2005 - 2009
Dx de TBN:174
Toma de muestra
DST y Dx de XDR
AltaN: 136
MuerteN: 86/174
1.7 años0 – 3089 días
4.4 meses56 – 467 días
2.1 años56 – 3262 días
1.4 años0 – 1912 días
1.2 años 4 – 1913 días
En 28 pacientes el diagnóstico de TB XDR fue hecho post mortem
Sobrevida total 3.2 años147 – 3517 días
Casos TB XDR: Clasificación al momento de diagnóstico de TB
Category N (%)
New 104 (60%)Relapse after regimen I/II (first line drugs) 35 (20)
Relapse after regimen IV (second line drugs) 9 (5)
Treatment after default of first line drugs 20 (12)
Treatment after default of second line drugs 6 (3)
Casos TB XDR: Clasificación al momento de toma de muestra de esputo:
Category N (%)
New 13 (7)
Relapse 11 (6)
Treatment after default 10 (6)
Treatment after failure of Category I 20 (12)
Treatment after failure of Category II 3 (2)
Treatment after failure of Category IV (second line) 117 (67%)
Resultado clínico de casos de TB –XDR, Perú: 2005 - 2009
Outcome Never treated for TBN (%)
Previously treated for TB
N (%)
Previously treated for MDR-TB
N (%)
Total
Cure 18 (21) 7 (15) 0 (0) 25 (18%)
Complete 1 (1) 3 (7) 0 (0) 4 (3%)
Default 16 (19) 10 (22) 2 (33) 28 (21%)
Failure 7 (8) 4 (9) 1 (17) 12 (9%)
Death 41 (49) 22 (48) 3 (50) 66 (49%)Transfer 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (0.7%)
Total 84 (62) 46 (34) 6 (4) 136 (100%)
Favorable outcome 29 (21%)Poor outcome 106 (78%)
Medicamentos usados para manjear TBXDR, posterior a su diagnóstico, Perú: 2005 -
2009
Uso de drogas anti-TB en 48 regimens individualizados para XDR
Mitnick CD et al. N Engl J Med 2008;359:563-574
Mitnick et al. N Engl J Med Volume 359(6):563-574August 7, 2008
Casos de TB XDR por año y proporción de muertes durante el seguimiento. Perú 2005 -2009
020
4060
Num
ber o
f cas
es
2005 2006 2007 2008 2009
Live Dead
11
26
4338
56
73%
65%
53%34%
45%
Letalidad total: 51%
Loreto
Amazonas
San Martín
Cajamarca
La Libertad 68
Ancash
Lima
Ica
Arequipa
Moquegua
Tacna
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Huánuco
Junín
Pasco
Piura
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho Apurimac
Lambayeque
La libertad
Distribución geográfica de los 174
casos de TB XDR, Perú: 2005 – 2009
2
1
160
4
3
3
1
Region N(%)
Lima/Callao 160 (92%)
Ica 4 (2%)
Lambayeque 3 (1.7%)
Junín 3 (1.7%)
Ancash 2 (1.1%)
Arequipa 1 (0.6%)
Piura 1 (0.6%)
Características epidemiológicas de pacientes con TB-XDR según resultado del tratamiento, Perú: 2005 - 2009
Socialcharacteristic
Favorable outcome
Poor outcome
p value Total
Age (years ± DS) 34.5±15.6 30.8 ±10.5 0.28 31.7±11.8
Female Male
13 (23.6)16 (20)
42(76.4)64 (80)
0.61 55 (40.7)80 (59.3)
SingleNot single
16 (21.3)13 (22.8)
59 (78.7)44 (77.2)
0.84 75 (56.8)57 (43.2)
Extreme povertyPovertyNo poverty
5 (15.6)6 (16.7)
17 (29.3)
27 (84.4)30 (83.3)41 (70.7)
0.21 32 (25.4)36 (28.6)58 (46)
SuperiorSecondaryElementary or illiteracy
9 (33.3)15 (17.7)5 (23.8)
18 (66.7)70 (82.3)16 (76.2)
0.36 27 (20) 85 (64)21 (16)
Valores son n (%), excepto donde es indicado diferente.
Principales características sociales de pacientes TB XDR-TB, Perú: 2005 - 2009
Social characteristics Favorable outcome
Poor outcome
p value Total
Social security 3 (10.3) 9 (8.8) 0.802 12 (9.2)
Familiar support 25 (86.2) 87 (86.1) 0.992 112 (86.2)
Emotional support 10 (35.7) 37 (35.9) 0.984 47 (35.9)
Family burden (dependent)
3 (10.3) 11 (10.6) 0.727 14 (10.6)
Drug addiction 2 (6.9) 19 (18.1) 0.329 21(15.7)
Alcoholism history 6 (20.6) 24 (23.1) 0.786 30 (22.6)
Smoking history 1 (3.4) 15 (14.6) 0.105 16 (12.1)
Anti-social behavior 0 (0) 8(7.7) 0.284 8 (6.0)
Previously imprisoned 0 (0) 4 (3.9) 0.284 4 (3.0)
Valores son n (%)
Factores programáticos en casos de TB XDR, Perú:2005 - 2009
Programmatic factors Favorable outcome
Poor outcome
p value
Time between TB diagnosis and sampling for XDR diagnosis (months)
12.5 ± 21 24.4 ± 21 0.0002
Months in treatment between TB diagnosis and sampling for XDR
9.6 ± 12.6 19.4 ± 17 0.0005
Number of regimens with first line drug before sampling
0.9 ± 0.6 1.3 ± 0.8 0.034
Exposure to any second line drug before sampling for XDR
10 (34.4) 82 (77.4) <0.001
Number of regimens with second line drugs before sampling
0.97 ± 1.1 2.1 ± 1.4 0.0001
Number of incomplete regimens before sampling
0.03 ± 0.2 0.34 ± 0.73 0.0117
Number of previous TB episodes 0.44 ± 0.6 0.71 ± 1.0 0.422
Intra-domiciliary contact with XDR patients n (%)
5 (17.8) 4 (3.9) 0.010
Valores son promedios ± DE, excepto donde es indicado diferente
Exposición (>30 días) a medicamentos de 1ra línea previo a la fecha de toma de muestra que detectó TB-XDR, Perú: 2005 - 2009
Exposition to: Favorable outcomen (%)
Poor outcomen (%)
p value
Isoniazid 20 (69) 94 (88.7) 0.009
Rifampicine 20 (69) 93 (87.7) 0.015
Ethambutol 20 (69) 96 (90.6) 0.003
Pirazinamide 20 (69) 98 (92) 0.001
Streptomicine 6 (21) 37 (34.9) 0.145
Value are n (%)
Drug Favorable outcomen (%)
Poor outcomen (%)
p value
Ciprofloxacine 13 (44.8) 85 (80.2) <0.001
Moxifloxacine 7 (24.1) 73 (68.8) <0.001
Kanamicine 11 (37.9) 80(75.5) <0.001
Capreomicine 8 (27.6) 63 (59.4) 0.007
Ethionamide 13 (44.8) 87 (82.1) <0.001
Cicloserine 12 (41.4) 88 (83) <0.001
PAS 12 (41.4) 83 (78.3) <0.001
Amx-clav 6 (20.7) 63 (59.4) 0.001
Value are n (%)
Exposición (>30 días) a medicamentos de 2da línea previo a la fecha de toma de muestra que detectó TB-XDR, Perú: 2005 - 2009
Principales características clínicas de pacientes con TB-XDR, Perú 2005 - 2009
Favorable outcomen (%)
Poor outcomen (%)
p value
HIV infection 1 (3.5) 0 (0) 0.06
Diabetes mellitus 2 (6.9) 2 (1.9) 0.166
Depression diagnosed 11 (39.3) 59 (61.5) 0.037
BMI (mean ± SD) 22.4 ±3.2 19.3 ± 3.3 <0.001
Weight loss in clinical records 5 (19.2) 49 (57.7) 0.001
Localization of TB: Pulmonary Extra-pulmonary
25 (86.2)4 (13.8)
103 (97.2)3 (2.8)
0.059
Lung cavity at the diagnosis 16 (61.5) 38 (42.7) 0.09
Bilateral compromise at diagnosis
10 (41.7) 39 (45.4) 0.748
Value are n (%)
Favorable outcome Poor outcome p value
Months in treatment after XDR diagnosis (mean ± SD)
25.5 ± 13.1 22.6 ± 17.5 0.178
Number of regimens taken for XDR (mean ± SD)
1.7 ± 1.1 2.4 ± 1.3 0.005
Adherence more than 90% 26 (96.3) 65 (64.4) 0.001
Any adverse reaction 9 (32.1) 26 (25.7) 0.50
Thoracic surgery 15 (51.7) 19 (18.3) <0.001
Use of linezolid 0 (0) 1(0.9) 0.97
Use of moxifloxacine 20 (71.4) 78 (73.6) 0.819
Use of capreomicine 18 (64.3) 65 (61.3) 0.774
Use of Amx-clav 18 (64.3) 66 (62.3) 0.844
Valores son n (%)
Principales características clínicas de pacientes con TB-XDR, Perú 2005 – 2009 (2)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sur
vivo
rs
0 20 40 60 80Months
Kaplan Meier survival by body mass index (BMI)
BMI ≥18.5
BMI <18.5
P value <0.001
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sur
vivo
rs
0 20 40 60 80Months
KM survival by exposition to 2L drugs before sampling
No
Yes
P value = 0.003
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sur
vivo
rs
0 20 40 60 80Months
KM survival by exposition to moxifloxacine before sampling
No
Yes
P value < 0.001
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sur
vivo
rs0 20 40 60 80
Months
KM survival by exposition to moxifloxacine after sampling
NoYes
P value < 0.098
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Sur
vivo
rs
0 20 40 60 80Months
KM survival by thoracic surgery
Yes
No
P value = 0.002
Sobrevida de pacienes con TBXDR según cirugía de tórax, Perú 2005 – 2009
124
19
29
050
100
150
Num
ber o
f cas
es
Centro de salud Hospital Puesto de salud
Health care facilities for treating XDR-TB-Peru
Establecimeinto de Salud donde se atiende a los pacientes con TB XDR, Perú 2005 – 2009
010
0020
0030
0040
0050
0060
00
BeijingHarlemLAMTUnkown
Comparación de las cohortes de TB-XDR estudiadas en el Perú
Cura Tto completo Fracaso Muerte Abandono0.0%
10.0%
20.0%
30.0%
40.0%
50.0%
60.0%
70.0%
60%
0%
10%
23%
6%
42%
7%
14%18% 19%18%
3%
9%
49%
21%
Mitnick et al(N= 48, 1999-2002)
Bonilla et al(N= 43, 1997 -2007)
Mendoza et al(N= 135, 2005 - 2009)
NUEVO ENFOQUE DEL MANEJO PROGRAMATICO DE LA TB-XDR EN
EL PERU
TENDENCIA DE CASOS MDR Y XDR. PERÚ. 1997 – 2014*
* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 17-MAR-2015
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0
200
400
600
800
1000
1200
1400
91
1,296
XDR MDR
NÚM
ERO
DE
CASO
S
MODELO ANTERIOR: 2006 MODELO ACTUAL: 2013
PAT
Nuevo Antes tratado
Esquema 1: 2RHEZ/4R2H2
Esquema 2:3RHEZS/5HRE
FR de MDR
Esq. Estandarizado6EZLfxKmEtoCs/18EZLfxEtoCs
Fracaso o sospecha de fracaso Cultivo y PS 1 y 2 línea
Esquemas individualizadosTiempo de Dx de
TBMDR: 90 - 120 días
PAT
¿Cuál es la sensibilidad a H y R por PS rápidas?
Esq. para TB sensible:Sensibilidad a H y R:
2RHEZ/4R3H3
2RHEZ/7RH (VIH)2RHEZ/10RH (SNC)
Esq. para TB resistente:Resistencia a H:2REZLfx/7RELfx
Resistencia a R y MDR:6EZLfxKmEtoCs/
18EZLfxEtoCs
Cultivo y PS 1 y 2 línea
Esquemas individualizados
Tiempo de Dx de TBMDR: 05 - 12 días
TBP: Tuberculosis pulmonar H: isoniacida PS: Prueba de sensibilidadTBEP : Tuberculosis extra-pulmonar R: rifampicinaFP/FN: Frotis positivo/negativo DR: drogorresistenteBAAR: Bacilo alcohol resistente MDR/XDR: multi y extensamente resistente
Algoritmo de diagnóstico y tratamiento programático de la TB, Perú
TBP FN TBP FP TB EP
MODS GENOTYPE CULTIVO (+)
Sensible a H y R Resistente a H Resistente a R TB-MDR
2HRZE/4H3R3
Y VARIANTES
2RLfxZE/7RLfxE 6-8(ZELfxKmEtoCs)/12-18(ZELfxEtoCs)Añadir H si es solo resistente a R
PS 1 y 2L (Proporciones)
TB DR no MDR
TB MDR
TB XDR
Esquemas individualizados
Si BAAR (+) ≥ 2º mes
GENOTYPEcultivo
Tres Pasos programáticos
1. Acceso Universal a PS rápida
a H y R
2. Esquemas según sensibilidad a
H y R
3. Esquemas individualizados según PS 1 y 2L
Fármaco - Resistencia en Casos Acumulados de TB-XDR. Perú 1999 - 2013
RMP INH KM CFX CM CS EMB ETH PAS PZA SM0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
90.0
100.0100.0 100.0
83.9
100.0
71.0
9.2
83.4
63.8
20.5
47.7
82.9
Fuente: Sistema RMEActualizado al: 26-01-2014* Numero de Casos Acumulados de XDR
PASO 1
Inicie cualquier agente de primera línea al que sea susceptible el aislado.Añada una fluoroquinolona y un medicamento inyectable basándose en la susceptibilidad.
PASO 2
Añada medicamentos de segunda línea hasta completar de 4 DSL a los cuales el aislado es susceptible (preferentemente los que no hayan sido usados para tratar previamente al paciente).
PASO 3
Para TB XDR, si no se logran 4 DSL en las categorías anteriores, considere usar medicamentos de tercera línea. Es posible recurrir a Amx/clav para manejo de TB MDR.
Medicamentos de primera línea
PirazinamidaEtambutol
Fluoroquinolonas
LevofloxacinaMoxifloxacina
Agentes Inyectables
KanamicinaCapreomicinaAmikacina
Use cualquieradisponible
+ Uno de estos Uno de estos+
Medicamentos orales de segunda linea
EtionamidaCicloserinaPAS
Elija uno mas de estos
Medicamentos de tercera línea
ClofaziminaLinezolid Amoxicilina/ClavulanicoTioridazina
ImipenemClaritromicinaIsoniacida en altas dosis
Considere el uso de estos
Armando un esquema para TB MDR/XDR
DSL: drogas de segunda línea
Medicamentos Dosis Administración Duración ObservacionesImipenem/cilastatina 30 mg/Kg/día dividido c/12h IV 12 meses Ideal Vía venosa
centralAmoxicilina/ Ácido Clavulánico 1000 mg c/12h VO 24 meses
Linezolid 600 mg/día VO 24 meses Suspender en Intolerancia
Tioridazina 300-800 mg/día VO 24 meses Inicio progresivo
Inyectable Segunda línea 15 mg/kg/d IV 12 meses Ideal Vía venosa
central
Moxifloxacino 400 mg/día VO 24 meses 800 mg en >60 kg
ESQUEMA TB XDR EN PERU
PAT XDR
Internado en UNET
Junta Médica
Prescripción esquema con DSL 5º grupo
Colocación de Catéter Port
Evaluación por Cirugía
Evaluación por Psiquiatría y otras
Evaluación por Servicio social
Internamiento por 2 meses
Alta hospitalaria
Tratamiento en domicilio con control de infecciones
Tratamiento en instituciones con control de infecciones
Evaluación mensual en UNET
Alta Médica
Proceso para inicio y supervisión de tratamiento TB XDR
MANEJO PROGRAMATICO DE LA TB XDR
Acceso a medicamentos del 5 grupo financiado por el Estado
UNET operativas: internamiento (33 camas) y catéter central,
Administración domiciliaria de tratamiento por enfermeras capacitadas
Control de infecciones domiciliario
UNET Nº de afectados
HNHU 49
HSEB 29
HNAL 09
HAMA 03
HNDAC 11
INSN 11
HNCH 04
HNDM 04
HRLL 01
Total 121**
Informacion: UT TB:20.03.15
**Información acumulada 2012-2014
DOT DOMICILIARIO POR EL 3ER NIVEL DE ATENCIÓN
Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015
1er Mes 2do Mes 3er Mes 4to Mes 5to Mes 6to Mes0.0%
20.0%
40.0%
60.0%
80.0%
100.0%
120.0%
41.1%
69.6%
85.7%
96.4%100.0% 100.0%
CONVERSIÓN BACTERIOLÓGICA AL 6TO MES DE TTO. EN PAT, XDR EN TTO CON MEDICAMENTOS DEL 5TO GRUPO,
MAYO 2012 - SETIEMBRE 2014.
PORC
ENTA
JE A
CUM
ULAD
O
N: 56
ÉXITO DE TRATAMIENTO FRACASO ABANDONO FALLECIDO NO EVALUADO0.0%
10.0%
20.0%
30.0%
40.0%
50.0%
60.0%
70.0%
80.0%
90.0%
ÉXITO DE TRATAMIENTO77.8%
FRACASO; 0.0% ABANDONO; 0.0%
FALLECIDOS, 22.2%
, NO EVALUADOS0,0%
N = 9
COHORTE DE PAT XDR, CON MEDICAMENTOS DEL 5º GRUPO,PERÚ 2012
Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015
Drogas anti-TB para la TB-XDR
Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131
Conclusiones:• La TB XDR es una enfermedad pandémica emergente de menos de 10 años de
antigüedad, con alta letalidad a nivel mundial• La respuesta biomédica actual es muy limitada con alta tasa de mortalidad,
fracaso y abandono• Previo a la vigente NTS la situación de Perú era comparable al resto del
mundo• La implementación de las medidas programáticas de la NTS Nº104, deben
mejorar la respuesta al tratamiento de la TB-XDR en el Perú• Se debe impulsar la investigación de nuevas formas de prevención y
tratamiento integral: medicamentos, control de infecciones, protección social