trombosis y trasplante de progenitores …...xii curso de formación continuada trombosis y...
TRANSCRIPT
XII Curso de Formación Continuada Trombosis y Hemostasia
Trombosis y TPH. Factores de riesgo, profilaxis
y tratamiento
José Ramón González Porras Unidad de Trombosis y Hemostasia
Servicio de Hematología-IBSAL-USAL
25 de Noviembre de 2017 Valladolid
Caso clínico
¿cuál es la incidencia de ETV en alo-TPH?
• Mujer de 46 años • LMA M2 NPM1 y FLT3 no mutados, WT1 positivo;
• RC pero EMR positiva tras inducción (Ida + Arac) y consolidación
• Alo-TPH DE AMA (Flu + Bu) • Pfx EICR: Tacro + MTX • EICRa grado II • TVP / EP a los 7 meses tras alo-TPH • Hb: 9.2 g/dL; WBC: 4.1x109/L; Plaquetas: 159x109/L • EICR crónica extensa (Prd + Tac)
Principales complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos
0 30 60 DÍAS
90 180 360
Mucositis
SOS Neumonitis
EICH aguda EICH crónica
Bacterias Gram positivas Bacterias Grama negativas Bacterias encapsuladas
Candida
Aspergillus
Virus herpes simple
Abreviaturas: SOS: síndrome de obstrucción sinusoidal. EICH: Enfermedad injerto contra huésped.
Adaptado de Heslop HE. Hematology: basic principles and practice. 6th ed.; 2013:1542-5
Citomegalovirus y adenovirus
Virus varicela zóster
Toxicidad relacionada con el acondicionamiento
EICH
INFECCIONES: Bacterianas
Fúngicas
Víricas
Eventos tromboembólicos venosos: Trombosis Venosa Profunda. Tromboembolismo Pulmonar. Trombosis relacionada con catéter.
Eventos tromboembólicos arteriales: Síndrome coronario agudo. Ictus isquémico. Arteriopatía periférica.
Hemorragias.
Trombosis de pequeño vaso: Microangiopatía trombótica asociada al trasplante.
Complicaciones de la hemostasia durante el Alo-TPH:
Incidencia de ETEVs tras el Alo-TPH: 4,8% (2,1–13,5%).
Autor y año N Nº ETEV (%) Tipo de ETEV
Uderzo, 1993 67 3 (4,5%) 3 TEP (no evaluado resto de ETEV)
Chiusolo, 2000 69 3 (4,3%) 1 CVC, 1 TVP, 1 TEP
Pihusch, 2002 364 40 (8,9%) 18 CVC, 22 ETEV (TVP+TEP)
De Lima, 2004 94 1 (11%) 1 TEP
Pihusch, 2004 89 12 (13,5%) 7 CVC, 5 ETEV (TVP+TEP)
Maris, 2006 103 3 (2,9%) 3 TVP
Khouri, 2008 47 1 (2,1%) 1 TVP
Gerber, 2008 586 70 (4,6%) 55 TVP en MMSS, 11 TVP, 9 TEP
Gonsalves, 2008 207 10 (4,8%) 5 CVC, 1 TVP, 4 TEP
ETEV: Eventos tromboembólicos venosos. Alo-TPH: Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. TEP: Tromboembolismo pulmonar. TVP: Trombosis venosa profunda. CVC: Trombosis relacionada con catéter venoso central. MMSS: Miembros superiores.
1Uderzo C, et al. Bone Marrow Transplant 1993;11:201-3. 2Chiusolo P, et al. Haematologica 2000;85:670-1. 3Pihusch R, et al. Transplantation 2002;74:1303-9. 4De Lima M, et al. Blood 2004;104:865-72. 5Pihusch M, et al. Transplantation 2004;78:911-8. 6Maris MB, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:454-65. 7Khouri IF, et al. Blood 2008;111:5530-6. 8Gerber DE, et al. Blood 2008;112:504-10. 9Gonsalves A, et al. J Thromb Haemost 2008;6:1468-73.
• Worcester, MA – all medical records 1999 with VTE diagnosis: 104 per 100,0001 (<1%)
• Olmsted County, MN – medical records of all residents with VTE 1966-1990, incl PE on autopsy: 117 per 100,0002 (<1%)
• Sweden – Men born 1913, followed from age 50: 387 per 100,0003 (<1%)
• Bretagne, France – Diagnosis data: 184/100,0004 (<1%)
1. Spencer FA. J Gen Intern Med 2006 2. Silverstein MD. Arch Intern Med 1998 3. Hansson PO. Arch Intern Med 1997 4. Oger E and EPI-GETBO. Thromb Haemost 2000
Incidencia de VTE en población general: < 1%
Inci
denc
ia d
e ET
V (%
)
0.5
1.5
2.5
3.5
1
2
3
4
4.5
Pánc
reas
SNC
SMP
Estó
mag
o
Lim
fom
as
Úte
ro
Pulm
ón
Esóf
ago
Prós
tata
Rect
o
Riño
n
Colo
n
Ova
rio
Híga
do
Leuc
emia
Mam
a
Cerv
ix
Vejig
a
Modificado de Stein PD et al. Am J Med 2006;119:60-68
Incidencia de ETEV según el tipo de cáncer
Alo-
TPH
5
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Inci
denc
ia A
cum
ulad
a (%
)
Años post-trasplante
Incidencia de ETEs Venosos tras alo-TPH (n=431)
11,8% (IC 95%: 7,1–19,6%)
7 meses
1,6% (n=7) TVP en relación con
catéter 4,4% (n=19) TVP/TEP
26 (6%)
405 No ETEV
TVP relacionada con catéter
TVP/TEP
405
Labrador J. Haematologica. 2013;98:437-43
Caso clínico
¿cuándo aparece la ETV en alo-TPH?
• Mujer de 46 años • LMA M2 NPM1 y FLT3 no mutados, WT1 positivo;
• RC pero EMR positiva tras inducción (Ida + Arac) y consolidación
• Alo-TPH DE AMA (Flu + Bu) • Pfx EICR: Tacro + MTX • EICRa grado II • TVP / EP a los 7 meses tras alo-TPH • Hb: 9.2 g/dL; WBC: 4.1x109/L; Plaquetas: 159x109/L • EICR crónica extensa (Prd + Tac)
Tiempo de VTE tras el alo-TPH
Kekre N. Haematologica. 2017;102:1185-91
Caso clínico
¿cuáles son los factores de riesgo para el desarrollo de ETEV?
• Mujer de 46 años • LMA M2 NPM1 y FLT3 no mutados, WT1 positivo;
• RC pero EMR positiva tras inducción (Ida + Arac) y consolidación
• Alo-TPH DE AMA (Flu + Bu) • Pfx EICR: Tacro + MTX • EICRa grado II • TVP / EP a los 7 meses tras alo-TPH • Hb: 9.2 g/dL; WBC: 4.1x109/L; Plaquetas: 159x109/L • EICR crónica extensa (Prd + Tac)
EICH1–3 •Aguda? 3 •Crónica? 1,2
ETEV previo2.
Trombofilia hereditaria4
•No aumenta el riesgo de ETEV tras el Alo-TPH. •Polimorfismo 4G/4G del PAI-1
Posibles factores de riesgo de ETEV tras el Alo-TPH:
1Pihusch R, et al. Transplantation 2002;74:1303-9. 2Gerber DE, et al. Blood 2008;112:504-10. 3Gonsalves A, et al. J Thromb Haemost 2008;6:1468-73. 4Pihusch M, et al. Transplantation 2004;78:911-8.
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Inci
denc
ia A
cum
ulad
a (%
)
Años post-trasplante
Factores de riesgo de los ETEs Venosos tras alo-TPH
11,8% (IC 95%: 7,1–19,6%)
1,6% (n=7) TVP en relación con
catéter 4,4% (n=19) TVP/TEP
26 (6%)
405 No ETEV
TVP relacionada con catéter
TVP/TEP
EICR crónica extensa, (OR=2,85; IC 95%: 1,20–6,80) 405
Labrador J. Haematologica. 2013;98:437-43
Caso clínico
¿se podría haber beneficiado de profilaxis antitrombótica?
• Mujer de 46 años • LMA M2 NPM1 y FLT3 no mutados, WT1 positivo;
• RC pero EMR positiva tras inducción (Ida + Arac) y consolidación
• Alo-TPH DE AMA (Flu + Bu) • Pfx EICR: Tacro + MTX • EICRa grado II • TVP / EP a los 7 meses tras alo-TPH • Hb: 9.2 g/dL; WBC: 4.1x109/L; Plaquetas: 159x109/L • EICR crónica extensa (Prd + Tac)
0 5
10 15 20
25 30 35 40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Años post-trasplante
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a (%
)
30,2% (IC 95%: 25,2–36,2%)
10 días
111 (25,7%)
Incidencia de sangrado tras Alo-TPH:
sangrado no sangrado
320
Labrador J Br J Haematol. 2015 ;169:719-25.
80/491 (16.3%)
46/491 (9.4%)
365/491 (74.3%)
No hemorragia amenzante para la vida
Hemorragia amenazante para la vida
No sangrado
36.5% de las complicaciones hemorrágicas
Incidencia de hemorragia amenazante para la vida:
Labrador J Br J Haematol. 2015 ;169:719-25.
Localización de los eventos hemorrágicos:
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35% 32%
23%
13% 11% 9%
4% 8%
Labrador J Br J Haematol. 2015 ;169:719-25.
Factores riesgo de sangrado tras Alo-TPH: Variable Univariante
p Multivariante
p Odds Ratio
(IC 95%)
Enfermedad avanzada 0.046 0.033 1.83 (1.04–3.21) Acondicionamiento ablativo 0.007 0.018 2.02 (1.13–3.61) TPH de SCU 0.000 0.027 3.53 (1.15–10.79) Anticoagulación tras el TPH 0.026 0.009 2.75 (1.29–5.86) EICH aguda grado III-IV 0.002 0.017 2.23 (1.15–4.32) Microangiopatía trombótica 0.000 0.000 3.44 (1.54–7.66) Edad < 45 años 0.109 0.823 0.93 (0.53–1.63) Sexo varón 0.952 0.882 0.96 (0.59–1.55) Uso de ATG 0.012 0.693 – Trombocitopenia grave > día +28 0.002 0.237 – EICH crónica extensa 0.116 – – Síndrome de obstrucción sinusoidal 0.547 – –
Alo-TPH: Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. ATG: Timoglobulina. TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos. SCU: Sangre de cordón umbilical. EICH: Enfermedad injerto contra huésped.
Meses post-trasplante
Sin sangrado: 67.1%
Sangrado menor
Sangrado mayor
Hemorragia amenazante para la vida 17.1%
P < 0.001
Supe
rviv
enci
a gl
obal
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42
La gravedad de la hemorragia influyó en la SG:
Labrador J Br J Haematol. 2015 ;169:719-25.
Caso clínico
¿el desarrollo de ETEV en un receptor de alo-TPH tiene impacto negativo en la supervivencia?
• Mujer de 46 años • LMA M2 NPM1 y FLT3 no mutados, WT1 positivo;
• RC pero EMR positiva tras inducción (Ida + Arac) y consolidación
• Alo-TPH DE AMA (Flu + Bu) • Pfx EICR: Tacro + MTX • EICRa grado II • TVP / EP a los 7 meses tras alo-TPH • Hb: 9.2 g/dL; WBC: 4.1x109/L; Plaquetas: 159x109/L • EICR crónica extensa (Prd + Tac)
Causas de muerte en cáncer
Khorana AA. J Thromb Haemost. 2007;5:632-4
ETEV en alo-TPH: Impacto en la supervivencia
Labrador J. Haematologica. 2013;98:437-43
16 14 12 10 8 6 4 2 0
100
80
60
40
20
0
Años post-trasplante
Porc
enta
je a
cum
ulad
o Con trombosis Sin trombosis
P=0.856
ETEV en alo-TPH: Impacto en la mortalidad no relacionada con recaída
Kekre N. Haematologica. 2017;102:1185-91
HR (IC 95%) Overall Survival Progresion-free Survival
Odds Ratio (IC 95%)
Non-relapse mortality
All VTE 1.05 (0.84-1,31) 1.13 (0.90-1.41) 1.83 (1.04–3.21) 1.47 (1.08-2.00) LE DVT/PE and Other VTE
1.18 (0.90-1.56) 1.24 (0.93-1.65) 2.02 (1.13–3.61) 1.71 (1.17-2.49)
Upper Extremity
0.86 (0.59-1.25) 0.98 (0.69-1.39) 3.53 (1.15–10.79) 1.15 (0.69-1.90)
Caso clínico
¿Cuál es el tratamiento antitrombótico óptimo?
• Mujer de 46 años • LMA M2 NPM1 y FLT3 no mutados, WT1 positivo;
• RC pero EMR positiva tras inducción (Ida + Arac) y consolidación
• Alo-TPH DE AMA (Flu + Bu) • Pfx EICR: Tacro + MTX • EICRa grado II • TVP / EP a los 7 meses tras alo-TPH • Hb: 9.2 g/dL; WBC: 4.1x109/L; Plaquetas: 159x109/L • EICR crónica extensa (Prd + Tac)
HBPM es el tratamiento de elección en cáncer
CLOT study CATCH study
CLOT study: Lee AYY. N Engl J Med. 2003;349:146-153 CATCH study: Lee AYY. JAMA. 2015;314:677-686
The rates of any bleeding were:
• 14 percent (dalteparin group)
• 19 percent (AVK group) (P=0.09).
Clinically relevant nonmajor bleeding:
• 10.9 percent (tinzaparin group)
• 15.3 percent (AVK group) (P=0.004).
Manejo antitrombótico de los ETEVs en alo-TPH (n=34)
Trombosis relacionada con catéter
Trombosis no relacionada
con catéter
10 24
Mediana de tiempo tras el Alo-TPH : •Trombosis relacionada con CVC: 2,5 meses •Trombosis no relacionada con catéter: 9,5 meses
Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6
Tratamiento inicial N Causas de reducción/suspensión de tratamiento anticoagulante
Filtro de vena cava inferior 2 Trombocitopenia Sangrado intestinal
HBPM a dosis completas Enoxaparina 1 mg/kg/12h Bemiparina 175 UI/Kg/día
21 Trombocitopenia (n=4) Insuficiencia renal (n=4) Sangrado menor (n=2)
HBPM a dosis profilácticas Enoxaparina 40 mg/24h
1 Trombocitopenia (n=1)
HBPM: Heparina de bajo peso molecular.
Tratamiento de los ETEs venosos no relacionados con el catéter (TVP/TEP) (n=24):
Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6
Tratamiento inicial N Causas de reducción/suspensión de tratamiento anticoagulante
Filtro de vena cava inferior 2 Trombocitopenia Sangrado intestinal
HBPM a dosis completas Enoxaparina 1 mg/kg/12h Bemiparina 175 UI/Kg/día
21 Trombocitopenia (n=4) Insuficiencia renal (n=4) Sangrado menor (n=2)
HBPM a dosis profilácticas Enoxaparina 40 mg/24h
1 Trombocitopenia (n=1)
HBPM: Heparina de bajo peso molecular.
Tratamiento de los ETEs venosos no relacionados con el catéter (TVP/TEP) (n=24):
La duración del tratamiento antitrombótico fue de 6 meses
Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6
Manejo del tratamiento antitrombótico en pacientes trombocitopénicos
Cifra de plaquetas Opción terapéutica
≥ 50 x109/L HBPM a dosis terapéutica
< 50 – 20 x 109/L HBPM, reducción dosis 50%
< 20
TEV ≥ 30 días Suspensión temporal HBPM
TEV < 30 días: HBPM con transfusión plaquetas
NO evidencia científica. Sugerencia del autor
Complicaciones del tratamiento antitrombótico (I): HEMORRAGIAS
9/34 pacientes (26%) presentaron algún episodio
hemorrágico :
3 episodios de hemorragia menor.
2 episodios de hemorragia mayor: Gastrointestinal (n=2).
4 episodios de hemorragia amenazante para la vida: Gastrointestinal (n=2). Pulmonar (n=1) SNC (n=1)
Dos muertes se atribuyeron directamente al sangrado. Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6
Se produjo una recurrencia en el 29% (10/34 pacientes):
8/10 pacientes presentaban EICH crónica extensa.
5/10 habían presentado previamente una trombosis
relacionada con el catéter.
Complicaciones del tratamiento antitrombótico (II): RECURRENCIA del ETEV:
Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6
Incidencia de VTE recurrente en cáncer: HBPM
CLOT study: Lee AYY. N Engl J Med. 2003;349:146-153
CATCH study: Lee AYY. JAMA. 2015;314:677-686
CLOT study
CATCH study
Propuesta de estudio clínico: Manejo antitrombótico y evolución de los episodios de TEV en receptores de un alo-TPH
Objetivos En receptores de un alo-TPH que desarrollan un episodio de TEV • Describir el manejo antitrombótico • Evaluar su evolución en términos de recurrencia trombótica, hemorragia y mortalidad
Contacto: [email protected]
La incidencia de ETEV en alo-TPH es relativamente frecuente y se
relaciona con EICR crónica extensa.
Las complicaciones hemorrágicas en el alo-TPH son más frecuentes
que las trombóticas y se relacionan con mayor mortalidad.
La mitad de los pacientes con ETEV tras alo-TPH no pueden recibir
dosis plenas de HBPM, y las tasas de hemorragia y recurrencia
trombótica son dramáticas.
Conclusiones
Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6