trimetazidine - combined annex i and iii - clean -...
TRANSCRIPT
Příloha I
Seznam názvů léčivých přípravků, lékové formy, koncentrace, způsob podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech
1/42
Členský
stát Držitel rozhodnutí o
registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob podání
Rakousko
Servier Austria GmbH Mariahilfer Straße 20/5 Vienna 1070 Austria
Vastarel 35 mg - Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Bulharsko
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Preductal MR 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Bulharsko Medica AD Industrial area Sandanski 2800 Bulgaria
Prectazidine MR 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Bulharsko Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland
Vascotasin 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Bulharsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany
Trimetazidine-ratiopharm 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Bulharsko S.C. Labormed Pharma S.A. 44 B, Theodor Pallady, sector 3 Bucharest Romania
Predozone 20 mg Obalená tableta Perorální podání
Bulharsko Sopharma AD 16 Iliensko shosse str. 1220 Sofia Bulgaria
Trimductal 20 mg Potahovaná tableta Perorální podání
Bulharsko Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest France
Trimetazigen MR 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání
Bulharsko Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic
Apstar 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
2/42
Bulharsko Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Hungary
Moduxin MR 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním Perorální podání
Bulharsko
Sandoz d.d. Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia
Trimeluzine 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Kypr
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL 20 mg 20mg Potahovaná tableta Perorální podání
Kypr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL 20mg/ml Perorální kapky Perorální podání
Kypr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL MR 35mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Česká republika
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
PREDUCTAL MR 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Česká republika
Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland
TRIMETAZIDIN ACTAVIS 35 MG
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Česká republika
Mylan S.A.S 117 Alleé des Parcs 69 800, Saint-Priest France
TRIMETAZIDIN MYLAN 35 MG 35mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání
Česká republika
SANDOZ s.r.o. U Nákladového nádraží 10 130 00 Prague Czech Republic
TRIMETAZIDIN SANDOZ 35 MG 35mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání
Česká republika
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic
PORTORA 35 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM
35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
3/42
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c 150 00 Prague 5 Czech Republic
TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 MG 35 mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání
Dánsko
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Vastarel 20 mg Potahovaná tableta Perorální podání
Estonsko
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
TRIMETAZIDINE MR SERVIER 35mg
Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Estonsko
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
PREDUCTAL MR 35mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Estonsko
Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island
TRIMETAZIDINE ACTAVIS 35mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání
Estonsko
Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands
TRIMETAZIDINE TEVA 35 MG 35 mg Potahovaná tableta Perorální podání
Estonsko
Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia
ZIDMETIN 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání
Francie
BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France
TRIMETAZIDINE ALMUS 20 mg Potahovaná tableta Perorální podání
Francie BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France
TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
4/42
Francie BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France
TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France
TRIMETAZIDINE BIOGARAN 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes France
TRIMETAZIDINE CRISTERS 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France
TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Francie QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France
TRIMETAZIDINE QUALIMED 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL 20 mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Francie Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud France
TRANETIZ 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud France
TRIGEMAX 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
5/42
Francie BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France
TRIMETAZIDINE BGR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 France
TRIMETAZIDINE CLL PHARMA 35 mg
Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie SOCIÉTÉ IPSOR GENERIQUES - IGEN 18, avenue des Champs-Elysées 75008 Paris France
TRIMETAZIDINE IGEN 20 mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Francie LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris France
TRIMETAZIDINE IPSOR 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris France
TRIMETAZIDINE IPSOR 20 mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Francie PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant-Couturier 94200 Ivry-sur-Seine France
TRIMETAZIDINE ISOMED 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 France
TRIMETAZIDINE MILGEN 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
6/42
Francie CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 France
TRIMETAZIDINE MILGEN 20 mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Francie RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany
TRIMETAZIDINE RATIOPHARM
35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie SUBSTIPHARM 8, rue Bellini 75116 Paris France
TRIMETAZIDINE SUBSTIPHARM 20 mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Francie ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d’Activités des Peupliers 92000 Nanterre France
TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d’Activités des Peupliers 92000 Nanterre France
TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud France
TRIMEVENI 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex France
TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
7/42
Francie TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex France
TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 9296 Paris la Défense Cedex France
TRIMETAZIDINE TEVA 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France
TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France
TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France
TRIMETAZIDINE WINTHROP 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême France
RIMETAZE 20mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême France
RIMETAZE 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France
TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
8/42
Francie MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France
TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France
TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France
TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France
TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie ACTAVIS France La Boursidière Centre d'Affaires 92357 Le Plessis Robinson France
TRIMETAZIDINE ACTAVIS 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France
TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant-Couturier 94200 Ivry-sur-Seine France
TRIMETAZIDINE ISOMED 20 mg Obalená tableta
Perorální podání
Francie EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France
TRIMETAZIDINE EG 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
9/42
Francie EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France
TRIMETAZIDINE EG 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France
TRIMETAZIDINE EG 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Francie ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon France
TRIMETAZIDINE ARROW 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Francie ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon France
TRIMETAZIDINE ARROW 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany
TRIMETAZIDINE RATIOPHARM 20 mg Obalená tableta
Perorální podání
Francie RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany
TRIMETAZIDINE RATIOPHARM 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Francie SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France
TRIMETAZIDINE SANDOZ 35 mg
Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Německo
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany
Trimetazidin-ratiopharm 35 mg Retardtabletten 35 mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
10/42
Německo
Mepha Investigacao, Desenvolvimento e Fabricacao Farmaceutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 5A, Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal
Mephatrim 35 mg Retardtabletten
35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Řecko
HELP ABEE, Valaoritou 10 Metamorfosi Attikis 14452 Greece
NOVAZIDINE 20mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Řecko
FOINIXFARM EPE Dervenakion 38 & Sachini Gerakas 15344 Greece
ZIDIN 20mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Řecko
SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece
VASTAREL 20 mg/tab Potahovaná tableta
Perorální podání
Řecko
SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece
VASTAREL 20mg/ml Perorální kapky, roztok
Perorální podání
Řecko
SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece
VASTAREL 35 mg/tab Tableta s kontrolovaným uvolňováním
Perorální podání
Mďarsko
Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungary
Moduxin MR 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Mďarsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Preductal MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
11/42
Mďarsko EGIS Gyógyszergyár nyrt. Keresztúri út 30-38. 1106 Budapest Hungary
Adexor MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Mďarsko Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic
APSTAR 35 mg retard tabletta 35 mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Mďarsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany
TRIMETAZIDIN- RATIOPHARM 35 mg retard tabletta
35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Mďarsko Mylan S.A.S 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest France
TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg retard tabletta 35 mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Mďarsko Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland
VASCOTASIN 35 mg módosított hatóanyagleadású tabletta
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Mďarsko Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Hungary
TRIMETAZIDINE SANDOZ 35 mg retard tabletta
35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Irsko
Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland
Vastarel 20mg Potahovaná tableta
Perorální podání
12/42
Irsko
Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland
Trimetazidine 35mg Potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Irsko
Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland
Vastarel 35mg Potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Itálie
Istituto Farmaco Biologico Stroder S.R.L. Via di Ripoli, 207V - 50126 Firenze Italy
VASTAREL 20 MG Obalená tableta
Perorální podání
Lotyšsko
Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21 Hungary
Moduxin 35 mg ilgstošās darbības tabletes
35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Lotyšsko Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjorður Iceland
Trimetazidine Actavis 35 mg ilgstošās darbības tabletes 35 mg
Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Lotyšsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Preductal MR 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Lotyšsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Trimetazidine MR Servier 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Lotyšsko Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Ultrecht The Netherlands
Trimetazidine Teva 35 mg ilgstošās darbības tabletes 35 mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
13/42
Lotyšsko Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia
Zidmetin 35 mg ilgstošās darbības tabletes 35 mg
Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Litva
Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia
Zidmetin 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Litva
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Preductal MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Litva
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Trimetazidine MR Servier 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Litva
Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Ultrecht The Netherlands
Trimetazidine-Teva 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Litva
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjorður Iceland
Trimetazidine Actavis 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Lucembursko
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Vastarel-20 20mg Obalená tableta
Perorální podání
Lucembursko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Vastarel 20mg/ml Kapky
Perorální podání
Lucembursko Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Vastarel-35 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Malta
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL 20 mg 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
14/42
Malta
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
VASTAREL MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Polsko
Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland
Cyto-Protectin MR 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Polsko Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Poland
Trimeductan MR 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Polsko Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice Poland
Metazydyna 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Polsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Preductal 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Polsko ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa Poland
Preductal MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Polsko Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Graniczna str. 35 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poland
Protevasc SR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Polsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany
Trimetaratio 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Polsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany
Trimetazidine-ratiopharm PR 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
15/42
Polsko Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland
Cyto-Protectin MR 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Polsko Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praga 4 CZ-140 78 Czech Republic
Portora 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Polsko Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Praga 10, Dolni Mecholupy 10237 Dolni Mecholupy Czech Republic
Trimedal 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Polsko Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria
Dimesar 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko
Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal
Vastarel 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal
Vastarel 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Portugalsko Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7 - 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal
Trimetazidina Zentiva 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
16/42
Portugalsko Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal
Trimetazidina Labesfal 20 mg Comprimidos Revestidos 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Portugal
Trimetazidina Mylan 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal
Trimetazidina Generis 20 mg Comprimidos Revestidos
20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal
Vastarel LM 35 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Portugalsko Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Portugal
Trimetazidina Bluepharma 20 mg Comprimidos
20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Vida - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua da Estação, 42 - Vala do Carregado 2600-726 Castanheira do Ribatejo Portugal
Trimetazidina Vida 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Helm Portugal, Lda. Estrada Nacional n.º 10, Km 140, 260 2695-066 Bobadela - Loures Portugal
Trimetazidina Baldacci 20 mg Comprimidos 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
17/42
Portugalsko Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal
Trimetazidina Mepha 20 mg Comprimidos Revestidos
20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso 3 2740-298 Porto Salvo Portugal
Trimetazidina Jaba 20 mg Comprimidos revestidos 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1 - 3º 2740-264 Porto Salvo Portugal
Trimetazidina Teva 20 mg Obalené tablety
Perorální podání
Portugalsko Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
Tacirel LM 35 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Portugalsko Cinfa Portugal, Lda. Av.Tomás Ribeiro, 43 - Bloco 1, 4º B - Edifício Neopark 2790-221 Carnaxide Portugal
Trimetazidina Cinfa 20 mg Comprimidos revestidos por película
20 mg Potahované tablety
Perorální podání
Portugalsko Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Portugal
Trimetazidina Ratiopharm 20 mg Potahované tablety
Perorální podání
Portugalsko Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Portugal
Trimetazidina Ratiopharm 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
18/42
Portugalsko Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal
Trimetazidina Generis 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1 - 3º 2740-264 Porto Salvo Portugal
Trimetazidina Teva 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal
Trimetazidina Labesfal 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
Trimetazidina Sandoz 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal
Trimetazidina Mepha LP 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Portugal
Trimetazidina Bluepharma LP
35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
Trimetazidina Itraxel 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
19/42
Portugalsko Pharmakern Portugal - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11 - 3º, Sala 31 - Miraflores 1495-139 Algés Portugal
Lupamadazine 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Portugal
Trimetazidina Mylan 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Portugalsko Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7 - 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal
Zilutra 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Rumunsko
MYLAN S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest France
Trimetazidina Mylan 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Rumunsko
S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România
DILATAN MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare modificată, 35 mg
35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Rumunsko
S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România
DILATAN 20 mg, comprimate filmate, 20 mg
20mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Rumunsko
S.C. VIM SPECTRUM S.R.L., Şos. Sighişoarei nr. 409, Sat Corunca, Com. Livezeni Jud. Mureş România
TRIMETAZIDIN VIM SPECTRUM 20 mg, capsule 20 mg Tobolka
Perorální podání
Rumunsko
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
PREDUCTAL MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare modificată
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
20/42
Rumunsko
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
PREDUCTAL 20 mg, comprimate filmate 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Rumunsko
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 – 105 Târgu – Mureş România
MODUXIN MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare prelungită
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Rumunsko
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 – 105 Târgu – Mureş România
MODUXIN 20 mg, comprimate filmate 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Rumunsko
S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România
TRIMETAZIDINA 20 mg, drajeuri 20 mg Obalená tableta
Perorální podání
Rumunsko
LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România
TRIMETAZIDINǍ LPH 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Rumunsko
LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România
TRIMETAZIDINǍ LPH 20 mg, comprimate filmate
20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Rumunsko
LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România
Oxcardin 20 mg, comprimate filmate 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Rumunsko
LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România
Oxcardin MR 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată
35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Rumunsko
GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. Hvezdova 1716/2b, Prague 4, 140 78 Czech Republic
APSTAR 35 mg comprimate cu eliberare prelungită 35 mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
21/42
Rumunsko
S.C.SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Târgu Mureş România
TRIMELUZINE 35 mg comprimate cu eliberare prelungită
35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Slovenská republika
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany
Trimetazidin-ratiopharm 20 mg 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Slovenská republika
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany
Trimetazidin ratiopharm retard 35 mg
35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Slovenská republika
PRO.MED.CS PRAHA a.s. Telčská 1 140 00 Praha Czech Republic
Angitrim 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Slovenská republika
EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest Hungary
Adexor 20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Slovenská republika
Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France
PREDUCTAL MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Slovenská republika
Mylan S.A.S 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest France
Trimetazidin Mylan 35 mg 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Slovenská republika
Deml Group s.r.o. Jeneweinova 51a 617 00 Brno Czech Republic
Trimetazidin - DemlGroup PR 35 mg 35 mg
Potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf Reykjavkurvegi 76-78 220 Hafnarfiroi Iceland
Vascotazin 35 mg 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Slovenská republika
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Czech Republic
Apstar 35 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním 35 mg
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Perorální podání
22/42
Slovinsko
Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia
PREDUCTAL MR 35 mg filmsko oblozene tablete s prirejenim sproscanjem
35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Slovinsko
Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia
TRIMETAZIDIN SERVIER 35 mg filmsko obložene tablete s prirejenim sproščanjem
35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním
Perorální podání
Španělsko
LABORATORIOS DAVUR, S.L. C/ Teide, 4- planta baja Polígono Empresarial La Marina 28703 San Sebastian de los Reyes (MADRID) Spain
TRIMETAZIDINA DAVUR 20 mg comprimidos recubiertos EFG
20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Španělsko RIMAFAR, S.L. Polígono Industrial Malpica Calle C, Nº 4 50016 ZARAGOZA Spain
TRIMETAZIDINA RIMAFAR 20 mg comprimidos recubiertos EFG
20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Španělsko RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª planta 28036 MADRID Spain
TRIMETAZIDINA RATIOPHARM 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG
20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Španělsko DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain
IDAPTAN 20 mg comprimidos recubiertos con película
20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Španělsko DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain
IDAPTAN 20 mg/ml solución oral 20 mg/ml Perorální roztok
Perorální podání
Španělsko LABORATORIOS CINFA, S.A. C/ Olaz-Chipi, 10 Polígono Industrial Areta 31620 Huarte (PAMPLONA) Spain
TRIMETAZIDINA CINFA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG
20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
23/42
24/42
Španělsko PENSA PHARMA, S.A.U. C/ Jorge Comín (Médico Pediatra) 3-bajos 46015 Valencia Spain
TRIMETAZIDINA PENSA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG
20 mg Potahovaná tableta
Perorální podání
Příloha II
Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci
25/42
Vědecké závěry
Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících trimetazidin (viz
příloha I)
Trimetazidin je metabolická látka působící jako ochrana před ischemií, a to zvýšením metabolismu
glukózy v poměru k metabolismu mastných kyselin. Mechanismus působení je částečně důsledkem
jeho účinku na buněčný metabolismus. Snížením oxidace mastných kyselin na úrovni 3-ketoacyl
koenzym A thiolázy napomáhá trimetazidin oxidaci glukózy, čímž v případě ischemie zlepšuje využití
energetických zásob buněk. Na krevní tlak ani na tepovou frekvenci trimetazidin hemodynamicky
nepůsobí.
Léčivé přípravky obsahující trimetazidin jsou indikovány v rámci profylaktické léčby krize při angině
pectoris, jako podpůrná symptomatická léčba vertiga a tinnitu a podpůrná léčba poklesu zrakové
ostrosti a poruch zrakového pole z cévních příčin.
Léčivé přípravky obsahující trimetazidin jsou registrovány v 21 členských státech Evropské unie.
Poprvé byly registrovány v roce 1978 ve Francii a v rámci EU jsou k dispozici ve třech lékových
formách: 20 mg tablety , 20 mg/ml perorální roztok a 35mg tablety s řízeným uvolňováním.
Dne 22. dubna 2011 požádala Francie výbor CHMP, aby vydal stanovisko podle článku 31 směrnice
2001/83/ES ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující
trimetazidin zachována nebo by měla být s ohledem na zvýšený počet hlášení Parkinsonovy choroby
pozměněna, pozastavena nebo stažena.
Je třeba poznamenat, že všechny údaje předložené a hodnocené v rámci tohoto přezkoumání jsou
nové údaje získané po prvním udělení registrace trimetazidinu.
ÚČINNOST
Angina pectoris
Klinické zkušenosti s trimetazidinem se datují do začátku 70. let 20. století.
Výbor CHMP vzal v úvahu všechny studie, jež byly v této indikaci předloženy. Studie TRIMPOL-II
(2001), studie Sellier (2003) a revidovaná data ze studie VASCO (2011) však poskytují doklady na
podporu indikace trimetazidinu jako doplňkového léčiva ke stávající terapii u symptomatických
pacientů s anginou pectoris. Tyto údaje potvrzují účinnost trimetazidinu jako léčiva přidaného ke
stávající terapii betablokátory. Také dvě studie, které provedli Manchanda a kol. (1997 a 2003), a čtyři
menší studie se považují za podpůrné při prokazování účinnosti trimetazidinu jako doplňkového léčiva
při stávající terapii pomocí blokátorů vápníkových kanálů.
Ve studii TRIMPOL II, což byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
zahrnující 426 pacientů, zlepšil ve srovnání s placebem trimetazidin (60 mg/den) přidaný k
metoprololu 100 mg denně (50 mg podávaných dvakrát denně) po dobu 12 týdnů statisticky
významně parametry zátěžových testů a klinické příznaky: celková doba zátěže + 20,1 s, p = 0,023,
celková zátěž + 0,54 MET, p = 0,001, čas do deprese ST segmentu o 1 mm + 33,4 s, p = 0,003, čas
do nástupu anginy pectoris + 33,9 s, p < 0,001, počet ataků anginy pectoris za týden +0,73,
p = 0,014, a spotřeba krátkodobě působících nitrátů za týden - 0,63, p = 0,032, bez
hemodynamických změn.
Studie TRIMPOL-II prokázala, že trimetazidin jako doplněk metoprololu významně zlepšuje zátěžovou
kapacitu a zátěží navozenou myokardiální ischemii. Je třeba poznamenat, že studie byla provedena
s použitím Bruceova protokolu, o němž je známo, že oproti modifikovanému Bruceovu protokolu
26/42
podhodnocuje léčebný účinek léčiva. Pokud jde o velikosti účinku trimetazidinu, lze tedy výsledky
studie považovat za konzervativní. Ačkoli metodiku, kterou se řídil držitel rozhodnutí o registraci, lze
považovat za metodiku, která přesně neodpovídá současným akceptovaným standardům, nezdá se, že
je interpretace výsledků studie ovlivněna nějakým výraznějším zkreslením, a všechny analýzy
prokazují prospěšný účinek trimetazidinu v kombinaci s metoprololem na toleranci zátěže,
myokardiální ischemii a klinické příznaky. Post-hoc analýza studie zahrnující 298 pacientů, kteří
dostávali trimetazidin většinou v kombinaci s metoprololem, je s těmito výsledky v souladu a lze ji
považovat za užitečnou z hlediska lepšího hodnocení účinku trimetazidinu u populace pacientů,
u kterých je často léčba přípravky ovlivňujícími hemodynamiku obtížná. Je důležité, že účinnost byla
potvrzena u pacientů užívajících maximální dávku metoprololu i u pacientů s rekurentní anginou
pectoris.
Cílem Sellierovy studie (2003) bylo posoudit účinnost kombinace trimetazidinu 70 mg/den s řízeným
uvolňováním u pacientů trpících anginou pectoris, u nichž nebylo při užívání 50 mg/den atenololu
dosaženo po dvou měsících léčby dostatečné kontroly. V této dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii, v níž bylo randomizováno 223 pacientů a v rámci které byla k 50 mg atenololu
(podávanému jednou denně) přidána po dobu 8 týdnů jedna 35mg tableta trimetazidinu s řízeným
uvolňováním (podávaná dvakrát denně), došlo 12 hodin po užití léčiva v zátěžových testech u
podskupiny pacientů (n = 173) ve srovnání s placebem k významnému prodloužení času do deprese ST
segmentu o 1 mm (+ 34,4 s, p = 0,03). Byl zaznamenán také významný rozdíl v čase do nástupu
anginy pectoris (p = 0,049). U ostatních sekundárních parametrů (celková doba zátěže, celková zátěž
a klinické parametry) nebyly mezi jednotlivými skupinami zjištěny významné rozdíly.
K prokázání přínosu u denních epizod anginy pectoris je třeba správným způsobem vyhodnotit výchozí
výskyt anginy pectoris a sublingvální užívání nitrátů a vypočítat velikost vzorku na základě
očekávaného léčebného účinku. Sellierova studie byla zaměřena na fyzickou zátěž a nebyla primárně
navržena pro hodnocení klinických parametrů. Proto lze na tuto studii pohlížet pouze jako na doklad
účinnosti trimetazidinu vzhledem k primárnímu hodnocenému parametru – času do nástupu anginy
pectoris, protože u dalších hodnocených parametrů – celkové doby zátěže, celkové zátěže a klinických
parametrů – nebyly mezi jednotlivými skupinami zjištěny žádné významné rozdíly.
Ve studii VASCO (2011) – tříměsíční, randomizované, dvojitě zaslepené studii zahrnující 1 962 pacientů
– byly ve srovnání s placebem testovány dvě dávky trimetazidinu (70 mg/denně a 140 mg/denně) jako
doplněk k atenololu 50 mg/denně. V celkové populaci, zahrnující jak asymptomatické, tak
symptomatické pacienty, nebyl přínos trimetazidinu prokázán ani u ergometrických parametrů (celková
doba zátěže, čas do nástupu deprese ST segmentu o 1 mm a čas do nástupu anginy pectoris), ani
u klinických parametrů. Ve skupině symptomatických pacientů (n = 1 574) však trimetazidin (140 mg)
významně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s oproti + 13,1 s u placeba, p = 0,001) i čas do
nástupu anginy pectoris (+ 46,3 s oproti + 32,5 s s placebem, p = 0,005).
Studie VASCO zahrnovala jak symptomatické, tak asymptomatické pacienty s chronickou ischemickou
chorobou srdeční. Z pacientů zařazených do studie VASCO trpělo i přes pravděpodobné onemocnění
koronárních tepen chronickou stabilní anginou pectoris méně než 50 % osob. Přítomnost stabilní
anginy pectoris je stěžejním kritériem pro zařazení do studie, protože identifikuje cílovou populaci pro
užívání antianginózních léčiv. Je známo, že pacienti s prokázaným onemocněním koronárních tepen,
kteří jsou asymptomatičtí, nemusejí mít inducibilní ischemii a že u těchto pacientů je léčba
antianginózními přípravky v rámci zvyšování kapacity fyzické zátěže neúčinná.
Studie VASCO prokázala ve skupině symptomatických pacientů významný rozdíl mezi účinkem nejvyšší
dávky trimetazidinu (140 mg) a placeba na ergometrické parametry. Analýza provedená držitelem
rozhodnutí o registraci byla nezávisle opakována italskými zdravotními ústavy (ISS). Z této analýzy
vyplynulo, že u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris zlepšuje trimetazidin podávaný jako
27/42
přídavek ke stávajícímu atenololu toleranci fyzické zátěže (p < 0,01), čas do deprese ST segmentu
o 1 mm i čas do nástupu anginy pectoris. Zlepšení primárního hodnoceného parametru u trimetazidinu
bylo zjištěno při souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali 35 a 70 mg trimetazidinu dvakrát denně,
i při analýze pacientů, kteří dostávali dvakrát denně buď 35 mg, nebo 70 mg trimetazidinu.
Účinnost trimetazidinu byla dále shrnuta v rámci nové síťové metaanalýzy zahrnující 358 klinických
studií a 27 058 pacientů. Účinek prokázaný u trimetazidinu byl velmi podobný účinku antianginózních
léčiv, které nesnižují tepovou frekvenci – nikorandilu, ranolazinu, dlouhodobě působících nitrátů
a dihydropyridinů, u kterých byly rozdíly v ergometrických parametrech testů tolerance zátěže menší
než několik sekund. Tam, kde je při léčbě symptomatických pacientů s anginou pectoris, u nichž není
dosaženo adekvátní kontroly antianginózními přípravky první linie nebo kteří jsou vůči nim intolerantní,
trimetazidin používán jako přídatná léčba ke stávající terapii v krátkodobém až střednědobém měřítku
(týdny/měsíce), je jeho účinnost dostatečně prokázána.
Výbor CHMP má za to, že revidovaná indikace je v souladu s vědeckými doklady, jež jsou v současnosti
o trimetazidinu jako o léčivu přidávanému ke stávající terapii dostupné, a že ji podporují jak studie,
které jsou k dispozici v době po prvotní registraci a jež jsou považovány za dostatečně metodicky
kvalitní, tak metaanalýzy, které dospěly k podobným závěrům. Z nedávných průzkumů u pacientů
s onemocněním koronárních tepen vyplývá, že většina pacientů s anginou pectoris nedostává kvůli
hemodynamické intoleranci nebo chronotropní inkompetenci odpovídající antianginózní léčbu.
Trimetazidin jako přídatná léčba proto může zejména u pacientů, u kterých nelze dosáhnout optimální
kontroly příznaků dalšími antianginózními léčivy v monoterapii z důvodu hemodynamické intolerance
nebo chronotropní inkompetence, představovat možný přídavný lék pro použití ve spojení
s antianginózními léčivy první linie.
Otologie – ušní, nosní a krční (ORL)
V reakci na žádost výboru CHMP o přehodnocení poměru přínosů a rizik trimetazidinu (všech forem
a dávkování) v ORL indikacích bylo předloženo nebo ve formě odkazů na literaturu citováno
9 klinických studií (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990;
Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 a francouzská studie kochley z roku 2009 předložená na
podporu bezpečnosti, protože ukazatel účinnosti nebyl dosažen). Většina těchto studií zahrnovala
pacienty s velmi heterogenními patologiemi různé závažnosti bez předchozí stratifikace těchto patologií
a s velmi omezeným trváním léčby (mezi 2 a 3 měsíci), což je v rozporu s potřebou dlouhodobé léčby
u těchto patologií.
Z těchto studií bylo pět studií provedeno v porovnání s placebem, včetně další studie, kterou v roce
1990 publikoval Coyas. Každá studie se obecně zaměřovala na několik cílů (farmakodynamická či
klinická hodnocení). Studie také směšovaly ORL patologie a symptomatologie s jinými etiologiemi, jako
je tinnitus, různé typy vertiga nebo hluchoty. Hlavní studie provedené ve srovnání s placebem provedli
Wayoff a kol. (tinnitus, závratě, ztráta sluchu) a Morgon a kol. (tinnitus). Tyto studie, jejichž výsledky
jsou často interpretovány tak, jako že statisticky svědčí ve prospěch trimetazidinu, jsou zejména
z metodických důvodů diskutabilní. Další dvě novější studie se zaměřují na závratě, ale kvůli
explorativnímu charakteru studie Sterkerse a kol. (2001) a velice úzké zkoumané populaci
(28 pacientů) nemají uváděné výsledky důkazní váhu. Také studie, kterou provedli Vitte a kol. (2002),
měla stejné metodické slabiny jako studie Wayoffa a Morgona. Příznivé výsledky vyplývaly z menších
studií, které provedli Sterkers a kol. a Vitte a kol. a jež využívaly zjišťovacího dotazníku u osob trpících
výraznými závratěmi. Tyto výsledky byly sdruženy bez potvrzení kladného účinku. K doložení
klinického přínosu trimetazidinu při léčbě závrati byly provedeny tři studie v porovnání s betahistinem
(Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990). Žádná z těchto tří studií nebyla předem
28/42
definovaná jako studie non-inferiority. Proto výsledky, které byly prezentovány jako potvrzující
podobnou účinnost jako u trimetazidinu, nejsou spolehlivé. Žádný z těchto výsledků odvozených
z údajů získaných v období po schválení registrace tedy neprokazují u pacientů trpících tinnitem,
závratěmi nebo ztrátou sluchu významný klinický přínos trimetazidinu.
Lze tedy učinit závěr, že v případě pacientů trpících symptomatickým tinnitem, závratí nebo ztrátou
sluchu, což je cílová ORL terapeutická indikace uváděná v současnosti v evropských rozhodnutích
o registraci, neprokazují předložené údaje dostatečně klinický přínos trimetazidinu v ORL indikacích.
Studie navrhovaly v oblasti ORL omezenou metodiku a nejsou v souladu se současnou metodikou
zkoumání aplikující základní statistické principy metodiky klinických studií. V devíti z deseti
předložených studií nebyly aplikovány příslušné metodické principy, které jsou v současnosti
k prokázání účinnosti vyžadovány. Vzhledem k těmto metodickým slabinám nelze tedy z dokumentace
vyvodit závěr, že je klinický přínos trimetazidinu jakožto adjuvantní symptomatické léčby závrati,
tinnitu nebo ztráty sluchu dostatečně prokázán.
Výbor CHMP dospěl k závěru, že omezené množství údajů získaných v rámci předložených klinických
studií v ORL indikaci neprokazuje v dostatečné míře významný klinický přínos trimetazidinu pro
pacienty trpící tinnitem, vertigem nebo ztrátou sluchu a že ani ORL indikaci, jež je v současnosti
registrována, ani indikace, v případě kterých byly podané nové žádosti o registraci, nelze podpořit.
Oftalmologie
V reakci na žádost výboru CHMP o přehodnocení poměru přínosů a rizik trimetazidinu (všech forem
a dávkování) v jeho oftalmologických indikacích byla předložena dokumentace zahrnující devět studií.
Osm z těchto studií zahrnovalo pacienty s velmi heterogenními a různě závažnými patologiemi, jež
nebyly předem stratifikovány, a týkalo se krátkodobé léčby (mezi 2 a 6 měsíci), ačkoli, jak je známo,
tyto patologie postupují pomalu a vyžadují dlouhodobou léčbu. Tyto patologie nakonec vedou ke
slepotě. Ve většině oftalmologických klinických studií s trimetazidinem byla aplikována síla 20 mg,
v některých z nich však byly použité denní dávky (20 mg a 40 mg/den) nižší než dávky doporučené v
současném rozhodnutí o registraci (60 mg nebo 70 mg), což je také omezení těchto studií, zejména při
dokladování bezpečnosti registrovaného dávkování.
Z těchto devíti studií byly tři studie nekomparativní (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007);
tři byly krátkodobé (do 3 měsíců) komparativní studie provedené v porovnání s přípravky používanými
v době provádění těchto studií, např. cinnarizinem nebo piridoxilátem, které již v současnosti nejsou
oftalmology považovány za možné terapie při léčbě nebo prevenci onemocnění sítnice či glaukomu;
dvě studie (Couderc, 1984 a Aron-Rosa, 1988) byly provedeny ve srovnání s placebem. Konečně
nejnovější studie využívající vhodnou metodologii byla předložena pouze s ohledem na hodnocení
bezpečnosti, protože cíl účinnosti nebyl dosažen (Francie, ARMD 2, 2008).
Klinické studie v oblasti oftalmologie se vyznačují závažnými metodickými nedostatky.
Kvůli nekomparativní povaze tří studií provedených u pacientů s heterogenními očními poruchami nelze
z jejich výsledků vyvodit o klinickém přínosu žádný závěr.
Tři krátkodobé (do 3 měsíců) studie provedené ve srovnání s tehdejšími referenčními léky (např.
s cinnarizinem nebo piridoxilátem) zahrnují malý počet pacientů (studie Cornand (1982): n = 19,
Cordella (1982): n = 24, Perdriel (1988): n = 8) s velmi heterogenními nebo špatně definovanými
patologiemi. Tyto studie měly i další specifické slabiny: Studie, kterou provedli Cordella a kol. (oproti
cinnarizinu), neobsahovala srovnání jednotlivých skupin. Dále nebyla při statistických analýzách vzata
v úvahu multiplicita porovnání a kritéria nebyla uspořádána hierarchicky, takže toto porovnání nemá
důkazní hodnotu, a konečně jednodávková elektroretinografická studie, kterou provedli Perdriel a kol.
29/42
(oproti piridoxilátu), používala injikovatelnou nitrožilní formu trimetazidinu 20 mg, která není
registrována.
Nejnovější studie z roku 1999 provedená s trimetazidinem 35 mg (Francie, ARMD 2) se týká vysokého
počtu pacientů sledovaných po dobu 3 až 5 let. Výsledky této studie neprokazují u pacientů trpících
věkově podmíněnou makulární degenerací žádný klinický přínos trimetazidinu ve srovnání s placebem
při prevenci bilateralizace chorioidální neovaskularizace, což je hlavní hodnoticí kritérium zvolené pro
prokázání klinického přínosu trimetazidinu 35 mg při zpomalování progrese věkově podmíněné
makulární degenerace (ARMD).
Na základě dat předložených v oftalmologických indikacích dospěl výbor CHMP k závěru, že doklady
nesplňují požadavky a kritéria pro hodnocení účinnosti, jež jsou v současnosti u těchto patologií
požadovány. Předložené údaje porovnávající trimetazidin s placebem nebo s jinými referenčními
přípravky nebo založené na kohortách bez srovnávacího léčiva neprokazují dostatečně klinicky
významný přínos trimetazidinu v rámci podpůrné léčby poklesu zrakové ostrosti a poruch zrakového
pole z cévních příčin. Výbor CHMP dospěl po zhodnocení všech těchto studií k závěru, že účinnost
trimetazidinu v oftalmologické indikaci není prokázána.
BEZPEČNOST
V rámci jedné preskripční studie ve Francii bylo zjištěno, že z celkového počtu případů, kdy byl
trimetazidin předepisován, jich 45,3 % připadalo na kardiovaskulární indikace, 30 % na ORL indikace
a 0,4 % na oftalmologické indikace. U 24,3 % byla indikace neznámá. Pacienti s kardiovaskulárním
profilem byli významně starší (průměrný věk: 74,8 let) než pacienti s oftalmologickým (70,3 let) nebo
ORL profilem (63,5 let).
Hlavním zjištěným nežádoucím účinkem přípravku byl Parkinsonův syndrom a související syndromy.
Toto riziko bylo zjištěno v době po uvedení přípravku na trh a z literatury na základě pozitivního ústupu
příznaků Parkinsonovy choroby po vysazení pouze trimetazidinu, pozitivního vyvolání příznaků po
opětovném nasazení léčiva, významně vyššího současného předepisování léků proti parkinsonismu ve
skupině s trimetazidinem oproti kontrolní skupině (studie IMS) a významně vyššího počtu pacientů,
kteří začínají užívat léky proti parkinsonismu po zahájení terapie trimetazidinem, oproti kontrolní
skupině (studie IMS).
Nejexponovanější populaci představují podle údajů z výdeje pacienti starší 75 let, kteří lék dostávají po
velmi dlouhou dobu zejména v kardiologických indikacích.
Četnost hlášení Parkinsonova syndromu věrohodně souvisejících s trimetazidinem je posledních osm let
stálá, a to i přes vzestup počtu spontánních hlášení Parkinsonova syndromu a souvisejících příznaků od
roku 2007.
Je známo, že extrapyramidové příznaky hlášené u pacientů, kteří dostávali trimetazidin, mají nízkou
prevalenci (incidence 0,36/100 000 pacientoroků) a obecně bývají po vysazení trimetazidinu
reverzibilní. U některých pacientů jsou však příznaky po vysazení trimetazidinu reverzibilní pouze
částečně a v některých případech ireverzibilních příznaků nelze spojitost s trimetazidinem vyloučit.
Po zvážení všech údajů, které jsou v současnosti k dispozici, dospěl výbor CHMP k závěru, že
u pacientů s Parkinsonovou chorobou, parkinsonskými syndromy, třesem, syndromem neklidných
nohou a dalšími souvisejícími pohybovými poruchami by měly být léčivé přípravky obsahující
trimetazidin kontraindikovány. Dále je třeba upravit souhrn údajů o přípravku tak, aby obsahoval
upozornění týkající se parkinsonismu navozeného trimetazidinem, jeho diagnostiky a léčby. Tyto
změny se považují pro řízení rizika parkinsonských příznaků a třesu za odpovídající.
30/42
U starších pacientů může být expozice trimetazidinu kvůli věkem podmíněnému poklesu funkce ledvin
vyšší. Z populačních farmakokinetických údajů vyplývá, že závažné nežádoucí příhody jsou častější
u léčených starších pacientů s vysokými plazmatickými koncentracemi trimetazidinu. Farmakokinetická
studie Emeriau prokázala vysoké plazmatické koncentrace trimetazidinu u starších pacientů, kteří
dostávali obvyklou dávku 35 mg dvakrát denně. Podle toho byl souhrn údajů o přípravku upraven tak,
že obsahuje informace o dávkách u starších pacientů a pacientů se středně závažným poškozením
ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min). Dále byla s držitelem rozhodnutí o registraci dohodnuta
farmakokinetická studie pro zkoumání vlivu poškození ledvin a věku na bezpečnostní profil
trimetazidinu.
Po zvážení všech údajů, jež jsou v současnosti k dispozici, dospěl výbor CHMP k závěru, že u pacientů
se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by měly být léčivé přípravky
obsahující trimetazidin kontraindikovány.
Během postupu přezkoumání se objevily některé nové možné, velmi vzácné a reverzibilní nežádoucí
účinky, jako je trombocytopenie, agranulocytóza a jaterní dysfunkce, které byly zařazeny do plánu
řízení rizik a zohledněny v příslušných bodech souhrnu údajů o přípravku.
Pro řešení obav týkajících se dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti trimetazidinu může být vhodná
navrhovaná multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, dlouhodobá
studie pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci, a prospektivní a komparativní
kohortová studie k hodnocení prevalence extrapyramidových příznaků u pacientů dostávajících
trimetazidin.
Výbor CHMP požaduje poregistrační studii bezpečnosti ke zhodnocení veškerých důležitých, možných i
zjištěných rizik, zejména rizika parkinsonismu, a studii používání léčiva pro sledování toho, zda jsou
opatření k minimalizaci rizik uplatňovaná v důsledku tohoto postupu přezkoumání účinná.
Celkový závěr
Po posouzení nově dostupných údajů dospěl výbor CHMP k celkovému závěru, že u pacientů s anginou
pectoris sice přínosy i nadále převažují nad riziky, ale že by léčivý přípravek měl být používán pouze
jako doplněk stávající léčby u pacientů, u nichž nebylo dosaženo adekvátní kontroly jinými léčivými
přípravky na anginu pectoris nebo kteří jsou vůči těmto přípravkům intolerantní. Nově navržené znění
u indikace angina pectoris je v souladu s dostupnými hodnocenými údaji o účinnosti a bezpečnosti.
U zbývajících dvou indikací, kterými jsou symptomatická léčba tinnitu a vertiga a poruch zrakového
pole, dospěl výbor CHMP k závěru, že vzhledem k nově dostupným údajům týkajícím se bezpečnosti
a velmi omezené účinnosti již přínosy za normálních podmínek použití nad riziky nepřevažují, a proto
by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny.
Souhrn údajů o přípravku byl doplněn o doporučenou dávku pro pacienty se středně závažným
poškozením ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min). U starších pacientů může být expozice
trimetazidinu vyšší kvůli věkem podmíněnému poklesu funkce ledvin. Titrace dávky by měla být
u starších pacientů prováděna opatrně. Po zvážení všech údajů, které jsou v současnosti k dispozici,
dospěl výbor CHMP k závěru, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou, parkinsonskými syndromy,
třesem, syndromem neklidných nohou a dalšími souvisejícími pohybovými poruchami a dále u pacientů
se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by měly být léčivé přípravky
obsahující trimetazidin kontraindikovány.
Výbor CHMP se shodl na tom, že trimetazidin může způsobovat nebo zhoršovat parkinsonské příznaky
(třes, akinezi, hypertonii), které je třeba pravidelně vyšetřovat, zejména u starších pacientů. Ve
sporných případech by měl být pacient odeslán na příslušná vyšetření na neurologii. Výskyt
31/42
pohybových poruch, jako jsou parkinsonské příznaky, syndrom neklidných nohou, třes nebo nestabilita
při chůzi, by měl vést ke konečnému vysazení trimetazidinu. Tyto případy mají nízkou prevalenci a po
přerušení léčby bývají obvykle reverzibilní. U většiny pacientů, kteří se uzdravili, vymizely příznaky
během čtyř měsíců po vysazení trimetazidinu. Jestliže parkinsonské příznaky přetrvávají déle než čtyři
měsíce po vysazení léčiva, měl by pacient vyhledat neurologa. U pacientů, u nichž se předpokládá
zvýšená expozice z důvodu středně závažného poškození ledvin, či u starších pacientů nad 75 let věku
je při předepisování trimetazidinu zapotřebí opatrnosti.
Výbor CHMP schválil přímé sdělení zdravotnickým pracovníkům, v němž je bude informovat
o výsledcích současného přezkoumání.
Výbor CHMP také odsouhlasil protokol, podle kterého by měla být provedena studie k posouzení vlivu
poškození ledvin a věku na farmakokinetiku trimetazidinu. Byla také odsouhlasena poregistrační studie
bezpečnosti ke zhodnocení veškerých důležitých, možných i zjištěných rizik, zvláště rizika
parkinsonismu, a studie používání léčiva k ověření toho, nakolik předepisující lékaři dodržují po
změnách v rozhodnutí o registraci omezení indikací.
Poměr přínosů a rizik
Výbor proto dospěl k závěru, že při symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž
není dosaženo kontroly antianginózní terapií první linie nebo kteří jsou vůči této terapii intolerantní,
zůstává poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících trimetazidin, pokud jsou používány jako
doplněk stávající terapie, za normálních podmínek použití příznivý, avšak pod podmínkou uplatnění
omezení, upozornění, změn v informacích o přípravku, dalších aktivit v rámci farmakovigilance
a opatření k minimalizaci rizik. U zbývajících dvou indikací, kterými jsou symptomatická léčba tinnitu
a vertiga a poruch zrakového pole, dospěl výbor CHMP k závěru, že vzhledem k nově dostupným
údajům týkajícím se bezpečnosti a velmi omezené účinnosti již přínosy za normálních podmínek použití
nad riziky nepřevažují, a proto by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny.
Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci
Vzhledem k tomu, že:
výbor zvážil předložení věci k přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES,
výbor přezkoumal veškeré dostupné předložené údaje z klinických studií, publikované literatury
a zkušenosti z období po uvedení přípravku na trh, pokud jde o bezpečnost léčivých přípravků
obsahujících trimetazidin, zejména s ohledem na Parkinsonův syndrom a související příhody.
Výbor dospěl k závěru, že trimetazidin je spojen s výskytem Parkinsonova syndromu
a souvisejících příznaků,
výbor vzal v úvahu také předložené kumulativní údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti
v indikacích: profylaktická léčba ataků anginy pectoris, podpůrná symptomatická léčba vertiga
a tinnitu a podpůrná léčba poklesu zrakové ostrosti a poruch zrakového pole z cévních příčin,
výbor je toho názoru, že u pacientů s anginou pectoris nadále převažují přínosy nad riziky, ale
že je třeba použití léčiva omezit tak, že bude pouze doplňkem ke stávající léčbě u pacientů,
u nichž nebylo dosaženo adekvátní kontroly jinými léčivými přípravky na anginu pectoris nebo
kteří jsou vůči těmto přípravkům intolerantní,
pokud jde o indikace symptomatické léčby tinnitu a vertiga a poruch zrakového pole, dospěl
výbor CHMP k závěru, že s ohledem na nově dostupné údaje týkající se bezpečnosti a velmi
omezené účinnosti již přínosy nad riziky za normálních podmínek použití nepřevažují, a proto
by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny,
32/42
s ohledem na veškeré v současnosti dostupné údaje týkající se bezpečnosti dospěl výbor
k závěru, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou, parkinsonskými syndromy, třesem,
syndromem neklidných nohou a dalšími souvisejícími pohybovými poruchami a u pacientů se
závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by měl být trimetazidin
kontraindikován,
výbor dále konstatoval, že trimetazidin může způsobovat nebo zhoršovat parkinsonské
příznaky (třes, akinezi, hypertonii), a doporučil, aby v případě výskytu pohybových poruch,
jako jsou parkinsonské příznaky, syndrom neklidných nohou, třes nebo nestabilita při chůzi, byl
trimetazidin s konečnou platností vysazen. Tyto případy mají nízkou prevalenci a po přerušení
léčby bývají obvykle reverzibilní. Při předepisování trimetazidinu pacientům, u nichž se
předpokládá zvýšená expozice, jako jsou pacienti se středně závažným poškozením ledvin
a starší pacienti nad 75 let věku, je zapotřebí opatrnosti,
výbor dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik zůstává u léčivých přípravků obsahujících trimetazidin
za normálních podmínek použití příznivý, ovšem pouze v těch případech, kdy jsou použity jako doplněk
stávající terapie při symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž není dosaženo
kontroly antianginózní terapií první linie nebo kteří jsou vůči této terapii intolerantní, a pod podmínkou
uplatnění omezení, upozornění, změn v informacích o přípravku, dalších aktivit v rámci
farmakovigilance a opatření k minimalizaci rizik.
33/42
Příloha III
Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace
34/42
A. Souhrn údajů o přípravku 4.1 Terapeutické indikace [současně schválené indikace by měly být odstraněny a nahrazeny následovně] Trimetazidin je indikován u dospělých jako přídatná léčba k symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, kteří jsou nedostatečně kontrolováni nebo netolerují antianginózní léčbu první volby. 4.2 Dávkování a způsob podání [měl by být vložen text uvedený níže] Dávka je jedna tableta trimetazidinu 20 mg nebo 1 ml (20 kapek) perorálních kapek, roztoku trimetazidinu třikrát denně v průběhu jídla. Dávka je jedna tableta trimetazidinu 35 mg 2 krát denně v průběhu jídla. […] Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 20 mg nebo 1 ml (20 kapek) perorálních kapek, roztoku dvakrát denně, tj. jednou ráno a jednou večer v průběhu jídla. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg ráno v průběhu snídaně. Starší pacienti U starších pacientů může dojít ke zvýšení hladiny trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) je doporučená dávka 1 tableta 20 mg nebo 1 ml (20 kapek) perorálních kapek, roztoku dvakrát denně, tj. jednou ráno a jednou večer v průběhu jídla. Při titraci dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4). U starších pacientů může dojít ke zvýšení hladiny trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg ráno v průběhu snídaně. Při titraci dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. […] 4.3 Kontraindikace [současně schválené kontraindikace by měly být odstraněny a nahrazeny následovně] - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
35/42
- Parkinsonova choroba, příznaky parkinsonismu, tremor, syndrom neklidných nohou a další příbuzné poruchy hybnosti.
- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití [měl by být vložen text uvedený níže] […] Trimetazidin může způsobit nebo zhoršit příznaky parkinsonismu (tremor, akinézu, hypertonii), které by měly být pravidelně vyšetřovány, zvláště u starších pacientů. V nejasných případech by měli být pacienti doporučeni na příslušné neurologické vyšetření. Výskyt pohybových poruch jako jsou příznaky parkinsonismu, syndrom neklidných nohou, třesy, nestabilní chůze by měly vést k definitivnímu ukončení léčby trimetazidinem. Tyto případy mají nízký výskyt a jsou obvykle reverzibilní po přerušení léčby. Většina pacientů se uzdravila během 4 měsíců po ukončení léčby trimetazidinem. Pokud příznaky parkinsonismu přetrvávají déle než čtyři měsíce po přerušení léčby, je třeba vyžádat posudek neurologa. V souvislosti s nestabilitou při chůzi nebo hypotenzí může docházet k pádům, zvláště u pacientů, kteří užívají antihypertenziva (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba při předepisování trimetazidinu pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice:
- středně těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2), - starší pacienti, kterým je více než 75 let (viz bod 4.2)
[…] 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje [současně schválené znění tohoto bodu by mělo být odstraněno a nahrazeno následovně] Trimetazidin nemá hemodynamické účinky v klinických studiích, nicméně po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy závratě a ospalosti (viz bod 4.8), které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky [měl by být vložen text uvedený níže] […]
Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný název
Poruchy nervového systému Časté Závrať, bolest hlavy
Není známo Příznaky parkinsonismu (tremor, akinéza, hypertonie), nestabilní chůze, syndrom neklidných nohou, ostatní příbuzné poruchy hybnosti, obyčejně reverzibilní po vysazení léčby
36/42
Není známo Poruchy spánku (nespavost, ospalost)
Srdeční poruchy Vzácné Palpitace, extrasystoly, tachykardie
Cévní poruchy Vzácné Arteriální hypotenze, ortostatická hypotenze, která může být spojena
s malátností, závratí nebo pádem, zvláště u pacientů užívajících
antihypertenziva, zčervenání
Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha, průjem, dyspepsie, nauzea a zvracení
Není známo Zácpa
Poruchy kůže a podkožní Časté Vyrážka, svědění, kopřivka.
tkáně Není známo Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), angioedém
Celkové poruchy a reakce Časté Astenie v místě aplikace
Poruchy krve a Není známo Agranulocytóza lymfatického systému Trombocytopenie Trombocytopenická purpura
Poruchy jater a žlučových Není známo Hepatitida cest
[…] 5.1 Farmakodynamické vlastnosti [měl by být vložen text uvedený níže] […] Mechanismus účinku […] Trimetazidin inhibuje ß-oxidaci mastných kyselin blokováním dlouhého řetězce mitochondriální 3-ketoacyl CoA thiolázy, který zvyšuje oxidace glukózy. Ischemická buňka, kde je energie získaná během oxidace glukózy, vyžaduje menší spotřebu kyslíku než u procesu ß-oxidace. Zesílení oxidace glukózy optimalizuje procesy buněčné energie, tím udržuje vhodný energetický metabolismus během ischémie. Farmakodynamické účinky U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má trimetazidin metabolické účinky, zachovává hladiny vysoce energetických fosfátů v myokardu. Antiischemické účinky jsou dosaženy bez průvodních hemodynamických účinků. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost trimetazidinu v léčbě u pacientů s chronickou anginou pectoris, buď samostatně, nebo pokud byl přínos jiných antianginózních léků nedostatečný.
37/42
V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 426 pacienty (TRIMPOL-II), trimetazidin (60 mg/den) přidaný k metoprololu 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) po dobu 12 týdnů léčby signifikantně zlepšil statistické parametry zátěžových testů a klinické symptomy v porovnání s placebem: celkovou dobu zátěže + 20,1 s, p=0,023, celkovou vynaloženou práci + 0,54 METs (metabolický ekvivalent), p=0,001, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm + 33,4 s, p=0,003, doba do začátku anginy + 33,9 s, p�0,001, výskyt anginózních záchvatů za týden - 0,73, p=0,014 a týdenní spotřebu krátkodobě působících nitrátů, - 0,63, p=0,032, bez hemodynamických změn. V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 223 pacienty (Sellier), 1 tableta trimetazidinu 35 mg s řízeným uvolňováním (dvakrát denně) přidaná k 50 mg atenololu (jednou denně) po dobu 8 týdnů způsobila signifikantní prodloužení (+ 34,4 s, p=0,03) doby do vzniku deprese ST úseku o 1 mm u zátěžových testů, v podskupině pacientů (n=173), v porovnání s placebem, 12 hodin po podání přípravku. Signifikantní rozdíl byl také prokázán u doby do začátku anginy pectoris (p=0,049). Signifikantní rozdíl nebyl nalezen mezi skupinami pro další sekundární cílové parametry účinnosti (celková doba zátěže, celková vynaložená práce a klinické cílové parametry účinnosti). Ve tříměsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii (Vasco studie) s 1962 pacienty byly testovány atenolol 50 mg/den, dvě dávky trimetazidinu (70 mg/den a 140 mg/den) versus placebo. V celkové populaci, zahrnující asymptomatické i symptomatické pacienty, neprokázal trimetazidin přínos v ergometrických cílových parametrech účinnosti (celková doba zátěže, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm a doba do začátku anginy pectoris) a v klinických cílových parametrech účinnosti. Avšak v podskupině symptomatických pacientů (n=1574) definovaných v následné analýze trimetazidin (140 mg) signifikantně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s versus +13,1 s placebo; p=0,001) a dobu do začátku anginy pectoris (+ 46,3 s versus + 32,5 s placebo; p=0,005). B. Příbalová informace [text uvedený níže by měl být vložen do příslušných bodů] 1. Co je <smyšlený název > a k čemu se používá Tento přípravek je určen pro použití u dospělých pacientů v kombinaci s dalšími přípravky k léčbě anginy pectoris (bolest na hrudi způsobená onemocněním srdce). 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete <smyšlený název> užívat Neužívejte <smyšlený název> - jestliže jste alergický(á) na trimetazidin nebo na kteroukoli další složku přípravku (uvedeno v bodě 6), - jestliže máte Parkinsonovu chorobu: onemocnění mozku ovlivňující pohyb (třes, strnulý postoj,
pomalý pohyb a „šoupavou“, nesouměrnou chůzi), - jestliže máte závažné problémy s ledvinami.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku <smyšlený název> se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. […] Tento přípravek může vyvolat nebo zhoršit příznaky jako třes, strnulý postoj, pomalé pohyby a „šoupavou“, nesouměrnou chůzi, především u starších pacientů. Příznaky je třeba vyšetřit a na základě výsledků může Váš lékař přehodnotit léčbu. […]
38/42
Děti a dospívající <Smyšlený název> není určen pro podávání u dětí mladších než 18 let. […] Těhotenství a kojení […] Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento přípravek může způsobit závrať a ospalost, které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 3. Jak se <smyšlený název> užívá Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka přípravku <smyšlený název> 20 mg je jedna tableta užitá třikrát denně během jídla. Doporučená dávka přípravku <smyšlený název> 20 mg/ml je 20 kapek užitých třikrát denně během jídla. Doporučená dávka přípravku <smyšlený název> 35 mg je jedna tableta užitá dvakrát denně během jídla, ráno a večer. Jestliže máte problémy s ledvinami nebo jste starší než 75 let, Vás lékař by Vám měl upravit doporučenou dávku. […] 4. Možné nežádoucí účinky […] Časté: Závrať, bolest hlavy, bolest břicha, průjem, porucha trávení, pocit nevolnosti, zvracení, vyrážka, svědění, kopřivka a pocit slabosti. Vzácné: Rychlý nebo nepravidelný srdeční tep (tzv. palpitace), srdeční tep mimo pravidelný rytmus, zrychlený srdeční tep, pokles krevního tlaku při postavení, který způsobuje závrať, pocit omámení nebo mdloby, malátnost (celkový pocit nevolnosti), závrať, pád, zčervenání (v obličeji). Není známo: Extrapyramidové příznaky (neobvyklé pohyby včetně třesu a chvění rukou a prstů, kroutivé pohyby těla, šoupavá chůze a ztuhlost rukou a nohou), obvykle vratné (příznaky odeznějí) po ukončení léčby. Poruchy spánku (obtíže se spaním, ospalost), zácpa, závažná celková červená kožní vyrážka s výskytem puchýřků, otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, který může způsobit obtíže s polykáním nebo dýcháním. Závažné snížení počtu bílých krvinek, které zvyšuje pravděpodobnost vzniku infekce, snížení počtu krevních destiček, které zvyšuje riziko krvácení a podlitin.
39/42
Postižení jater (pocit na zvracení, zvracení, ztráta chuti k jídlu, celkový pocit nemoci, horečka, svědění, zažloutnutí kůže a očí, světle zbarvená stolice, tmavě zbarvená moč). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
40/42
Příloha IV
Podmínky rozhodnutí o registraci
41/42
42/42
Podmínky rozhodnutí o registraci
Příslušné orgány členského státu / členských států nebo případně referenční členský stát / referenční
členské státy zajistí, aby držitel rozhodnutí o registraci splnil tyto podmínky:
Podmínky Termín Rozeslání přímých sdělení zdravotnickým pracovníkům podle akčního plánu a podmínek schválených výborem CHMP
Do 30 dnů od vydání rozhodnutí Komise
Klinické údaje / bezpečnost Držitel rozhodnutí o registraci provede farmakokinetickou studii k posouzení vlivu poškození ledvin a věku na farmakokinetiku trimetazidinu podle protokolu odsouhlaseného výborem CHMP. Konečné výsledky studie budou příslušným vnitrostátním orgánům / referenčnímu členskému státu předloženy do:
30. září 2014
PhV 1 Držitel rozhodnutí o registraci provede studii používání léčiva k ověření toho, nakolik předepisující lékaři dodržují po změnách v rozhodnutí o registraci omezení indikací. Konečný protokol studie bude předložen do 60 dnů od vydání rozhodnutí Komise členským státům / referenčnímu členskému státu ke konečnému odsouhlasení před zahájením studie. Konečná zpráva ze studie bude příslušným vnitrostátním orgánům / referenčnímu členskému státu předložena do:
30. září 2014
PhV 2 Držitel rozhodnutí o registraci provede poregistrační studii bezpečnosti ke zhodnocení všech důležitých, možných i zjištěných rizik, zejména rizika parkinsonismu. Úplný protokol vnořené studie případů a kontrol na kohortě Evropské kardiologické společnosti za účelem zkoumání možných souvislostí mezi extrapyramidovými příznaky a trimetazidinem bude členským státům / referenčnímu členskému státu předložen do 60 dnů od vydání rozhodnutí Komise k závěrečnému schválení před zahájením studie. Konečná zpráva ze studie bude členským státům / referenčnímu členskému státu předložena do:
31. března 2015 – pilotní studie 31. prosince 2016 – hlavní kohorta (jednoroční výsledky)