tratamiento y control de la hta mediante el bloqueo del sraa · control de la hta en españa:...
TRANSCRIPT
Tratamiento y control de la HTA mediante el bloqueo del
SRAA
Juan Carlos Caballero
CS Deusto-Arangoiti
HTA
EL PROBLEMA
Consecuencias
observaron 500 pacientes hipertensos no
tratados, hasta su fallecimiento.
El promedio de vida después del
diagnóstico de HTA fue de 20 años
__________________________________Perera GA, Hypertensive vascular disease: description and natural history. J
Chron Dis 1: 33-42, 1955
Observaciones:
Los pacientes hipertensos cursaron con una fase inicial no complicada durante 15 años, seguida de otra fase de diversas complicaciones principalmente de tipo aterosclerótico (74% cardíacas, 42% renales y 32% retinianas)
El 50% de las muertes se produjeron por eventos de tipo cardiovascular
___________________________________________
Perera GA, Hypertensive vascular disease: description and natural history.
J Chron Dis 1: 33-42, 1955
Control de la HTA
control de la presión arterial en la población general (estudios poblacionales)
control en la población atendida por el sistema sanitario (encuestas asistenciales)
_____________________________________M Gorostidi ¿Cuales son los datos mas recientes acerca del control
de la HTA en España? SEH-LELHA 14/03/2009
http://www.seh-lelha.org/experitem.aspx?id=171
Control de la HTA en España: estudios poblacionales
la prevalencia de HTA en adultos es del 35%- 40% y del 70% en población > 60 años
el grado de conocimiento de la HTA es del 44,5% y la frecuencia con la que el hipertenso está tratado del 71,9%
el grado de control en los enfermos tratados es bajo (15,5%)___________________________________________________________________________________________________________________________________
Banegas JR, Rodríguez Artalejo F, de la Cruz JJ, Guallar-Castillón P, Rey J. Blood pressure in Spain: distribution, awareness, control, and benefits of a reduction in average pressure. Hypertension 1998;32:998-1002.
Banegas JR, Rodríguez-Artalejo F, Ruilope LM, Graciani A, Luque M, Cruz JJ, et al. Hypertension magnitude and management in the elderly population of Spain. J Hypertens 2002;20:2157-2164.
Control de la HTA en España: estudios asistenciales en Atención Primaria
Las 4 ediciones de la encuesta CONTROLPRES, 1995, 1998, 2001 y 2003, han evidenciado un progresivo aumento en el grado de control, desde el 13,0% hasta el 38,8%
___________________________________________
Coca A. Evolución del control de la hipertensión arterial en
Atención Primaria en España. Resultados del estudio Controlpres
2003. Hipertensión 2005;22:5-14
Control de la HTA en España: estudios asistenciales en Atención Primaria
Las 2 ediciones de la encuesta PRESCAP, en 2002 y 2006, ofrecieron resultados consistentes con los de los estudios CONTROLPRES al evidenciar un grado de control creciente del 36,1% al 41,4%
_____________________________________________
Llisterri JL, Rodríguez GC, Alonso FJ, Lou S, Divisón JA, Santos JA, et al. Control de la presión arterial en la población hipertensa española atendida en Atención Primaria. Estudio PRESCAP 2002. Med Clin (Barc) 2004;122:165-171.
Llisterri JL, Rodríguez GC, Alonso FJ, Banegas JR, González-Segura D, Lou S, et al. Control de la presión arterial en la población hipertensa española atendida en atención primaria. Estudio PRESCAP 2006. Med Clin (Barc) 2008;130:681-687.
Control de la HTA en España: estudios en unidades especializadas
en hospitales (estudio CLUE), un 42% de los pacientes presenta una PA <140/90 mmHg.
el grado de control de la HTA en pacientes diabéticos y en casos con enfermedad renal crónicacon un objetivo de PA <130/80 mmHg las cifras bajan drásticamente al 10% y 12% respectivamente
____________________________________________Banegas JR, Segura J, Ruilope LM, Luque M, García-Robles R,
Campo C, et al. Blood pressure control and physician
management of hypertension in hospital hypertension units in
Spain. Hypertension 2004;43:1338-1344
Control de la HTA en España: estudios en unidades especializadas
control de la HTA en pacientes con insuficiencia renal en consultas externas de nefrología, solo el 45,5% presenta una PA <140/90 mmHg pero el grado de control con el objetivo de PA <130/80 mmHg es de únicamente del 17,4%
_____________________________________________________
Marín R, Fernández-Vega F, Gorostidi M, Ruilope LM, Díez J,
Praga M, et al, on behalf of the COPARENAL (Control de la
hiPertensión Arterial en pacientes con insuficiencia RENAL) study
investigators. Blood pressure control in patients with chronic renal
insufficiency in Spain: a cross-sectional study. J Hypertens
2006;24:395-402.
Control de la HTA en España: estudios asistenciales en Atención Primaria
proyecto CARDIORISC: el grado de control de la HTA mediante determinación de la PA en la consulta fue del 23,6%, no obstante un 51,6% presentaba una PA ambulatoria diurna estimada por MAPA <135/85.
Los autores concluyen que la estimación del grado de control de la HTA en la consulta tiene errores importantes y que el grado de control real puede ser el doble si se mide con MAPA
_____________________________________________________
Banegas JR, Segura J, Sobrino J, Rodriguez-Artalejo F, de la Sierra A, de la
Cruz JJ, et al, for the Spanish Society of Hypertension Ambulatory Blood
Pressure Monitoring Registry Investigators. Effectiveness of blood pressure
control outside the medical setting. Hypertension 2007;49:62-68.
Proyecto Cardiorisc: Utilidad de la medición domiciliaria de la PA (MAPA)
se podrían identificar un 20-30% de pacientes con hipertensión clínica aislada (hipertensos en consulta pero normotensos fuera de la consulta)
se podrían identificar un 15-20% de pacientes hipertensos pseudorefractarios (mal controlados en la consulta pero bien controlados fuera de la misma)
la no incorporación del MAPA en Atención Primaria puede suponer tomar decisiones inadecuadas en un 20-30% de casos
las medición domiciliaria parece mejorar el cumplimiento terapéutico mejorando a su vez el grado de control de los hipertensos.
Ventajas de la MAPA
Evita la aparición del fenómeno de “bata blanca” y del efecto placebo.
Elimina el sesgo del observador.
Más representativa del comportamiento de la TA en condiciones habituales.
Permite conocer el perfil tensional diurno.
Tiene buena correlación con la afectación de órganos diana.
Puede ser de utilidad en el diagnóstico de la HTA resistente.
Puede lograr una reducción del coste farmacéutico y del número de visitas a los centros sanitarios.
MAPA
No hay un límite superior universalmente aceptado
de TA normal tomada mediante la AMPA.
Hasta que se disponga de más datos prospectivos,
tanto las directrices de la European Society of
Hipertensión- European Society of Cardiology, como
el VII informe del National Joint
Committee recomiendan considerar elevadas las
cifras de PA promedio de las lecturas de varios días
superiores a 135/85 mmHg.
AMPA: recomendaciones del Grupo de trabajo de HTA de la semFYC
En 3 días laborables, realizar automedidas en dos puntos del día (mañana y noche), haciendo en cada punto lecturas por duplicado, con un intervalo mínimo de un minuto entre ambas. Se rechazarán las lecturas del primer día y se hará el promedio de la PAS y PAD con las lecturas obtenidas los días 2º y 3º.
Uso habitual: para el seguimiento de pacientes con PA estable e HTA bien controlada, hipertensos que tienen dificultades para acceder a los centros sanitarios (por problemas geográficos, de horario, etc.).
La frecuencia aconsejable para realizar este programa sería cada 15-30 días.
HTA
LAS EVIDENCIAS
Tratamiento de la HTA
Clásicamente se ha considerado que en el tratamiento de la HTA lo importante era reducir las cifras de PA hasta el objetivo terapéutico.
De los múltiples avances en el tratamiento el más trascendental ha sido que lo importante no es solo reducir las cifras de PA, sino disminuir el riesgo cardiovascular global del paciente mediante el control del resto de FRCV y control de las lesiones de órganos vulnerables mediante la actuación sobre las diferentes alteraciones fisiopatológicas presentes en el síndrome hipertensivo.
Síndrome hipertensivo: alteraciones fisiopatológicas
Alteraciones del perfil lipídico
Alteraciones en el metabolismo de la glucosa
Alteraciones en la regulación de la insulina
Modificación de la actividad neurohormonal
Disfunción del endotelio
Alteración en los mecanismos de coagulación
Modificación en la estructura del VI
Remodelado de las pequeñas arterias
Rigidez de las grandes arterias
Disfunción renal
FUNCIONES DEL ENDOTELIO
Produce oxido nítrico (ON)
Regula la agregación plaquetaria
Regula la coagulación
Modula el tono vascular:
-- mediante vasodilatadores (PG, ON)
-- mediante vasoconstrictores (Ag II,
endotelina)
Disfunción endotelial (DE)
el endotelio ante los diferentes FR-CV
reacciona con microinflamación (DE)
alterándose sus principales funciones
En la DE participan: la PCR, el factor de
necrosis tumoral alfa y la interleucina 6
HTA: EVIDENCIAS
el paciente hipertenso no suele morir por
un pico hipertensivo, sino por la
enfermedad vascular aterotrombótica.
la HTA no es un fenómeno aislado y la
mayoría de los pacientes hipertensos
presenta varios factores de riesgo
asociados
Guías ESH/ESC 2007, aconsejan:
Estratificar el riesgo cardiovascular
La intervención global sobre el riesgo
cardiovascular
Guías ESH/ESC 2007 recomiendan
una intervención terapeútica más
temprana pues la enfermedad
cardiovascular y renal se desarrollan de
forma continuada a lo largo de los años
(continuum cardiovascular)
Guías europeas ESH/ESC 2007 sobre manejo del paciente hipertenso
Recogen la lista de factores de riesgo y de
lesiones de daño orgánico que nos
permiten estratificar el riesgo y actuar
tempranamente
Guías europeas ESH/ESC 2007 sobre el manejo del paciente hipertenso
Recomiendan un uso más frecuente de las
combinaciones terapeúticas entre las
diferentes clases de fármacos
antihipertensivos
Continuum cardiovascular y renal
HTA según las Guías ESH/ESC 2007
Óptima < 120 y < 80
Normal 120-129 y/o 80-84
En el límite alto de la normalidad : 130-139 y/o 85-89
Hipertensión arterial de grado 1: 140-159 y/o 90-99
Hipertensión arterial de grado 2: 160-179 y/o 100-109
Hipertensión arterial de grado 3: ≥ 180 y/o ≥ 110
Hipertensión sistólica aislada ≥ 140 y < 90
.
Guías ESH/ESC 2007
la presencia de varios factores de riesgo,
diabetes o lesión orgánica sitúa
invariablemente a un sujeto con
hipertensión arterial o incluso con una
presión arterial en el límite alto de la
normalidad, en la categoría de riesgo alto.
Guías ESH/ESC 2007
RIESGO MUY ALTO
RIESGO MODERADO
RIESGO BAJO
RIESGO DE REFERENCIA
NORMALPAS 120-129
óPAD 80-84
RIESGO MUY ALTO
RIESGO ALTO
RIESGO BAJO
RIESGO DE REFERENCIA
NORMAL ALTA
PAS 130-139ó
PAD 85-89
RIESGO MUY ALTO
RIESGO MUY ALTO
RIESGO MUY ALTO
Enf. CV ó Renal establecida
RIESGO MUY ALTO
RIESGO ALTO
RIESGO ALTO
3 ó más FRC, SM,
Diabetes o LOD
RIESGO MUY ALTO
RIESGO MODERADO
RIESGO MODERADO
1 ó 2 FRC adicionales
RIESGO ALTO
RIESGO MODERADO
RIESGO BAJO
Sin FRC adicionales
GRADO 3PAS 180
óPAD 110
GRADO 2PAS 160-179
óPAD 100-109
GRADO 1PAS 140-159
óPAD 90-99
Según las guías europeas 2007
Las principales combinaciones de utilidad
Terapéutica son:
diuréticos tiazídicos con IECA o ARA II
antagonistas del calcio con IECA o ARA
II
betabloqueantes con antagonistas del
calcio dihidropiridínicos
EL SRAA
desempeña un papel fundamental en la
regulación del la PA
desempeña un papel fundamental en la
regulación del balance del sodio
desempeña un papel fundamental en la
regulación del volumen plasmático
Sistemas endocrinos
sistemas capaz de liberar mensajeros
químicos comunicando células para
mantener el equilibrio u homeostasis
S.autocrinos: mensajeros que actúan sobre
la misma célula secretora en el mismo sitio
S. paracrinos: mensajeros que actúan sobre
células distintas pero vecinas
S.endocrinos: mensajeros que actúan a
distancia sobre tejidos diana
SRAA
Se compone de dos partes, según el origen:
1.- SRAA endocrino-renal/sistémico.
La Ag II tiene como dianas principales: riñón,
suprarrenales y vasos sanguíneos
2.- SRAA paracrino-autocrino/local.
existente en corazón, vasos sanguíneos,
cerebro, riñón y suprarrenales
SRAA
Ag II y aldosterona pueden ejercer acciones endocrinas, autocrinas y paracrinas
La mayoría de los tejidos disponen de todos los componentes del SRAA y son capaces de sintetizar AgII y aldosterona, que pueden pasar a la circulación sistémica o ejercer sus efectos sobre la propia célula que los ha sintetizado o sobre las que la rodean
SRAA: funcionamiento
El SRAA se activa con la liberación de la
enzima renina, predominantemente por el
aparato yuxta-glomerular del riñón.
SRAA: funcionamiento
La liberación de renina se controla por diversos factores:
1.-hemodinámicos glomerulares (baroreceptores): disminución de la presión de perfusión, hipovolemia.
2.-hidroelectrolíticos glomerulares (quimioreceptores): disminución de la natremia en la mácula densa
3.-neuronales: activación simpática de la terminales betaadrenérgicas del aparato yuxta-glomerular y catecolaminas circulantes
4.-humorales: locales o circulantes (Ag II, PG, ADH)
SRAA: funcionamiento
La actividad de la renina producida en
riñón cataliza la conversión del
angiotensinógeno producido en el hígado
en angiotensina I, que se convierte en
angiotensina II por la enzima de conversión
de la angiotensina (ECA-convertasa) en el
lecho capilar pulmonar (80%) y el 20% en la
circulación sistémica.
Formación extra de Ag II (vía compensadora de la ECA)
Se han descrito enzimas alternativas que
pueden convertir Ag I en Ag II ( quimasa,
catepsina G)
Se ha descrito otros enzimas que pueden
formar Ag II a partir de angiotensinógeno (t-
PA, tonina)
SRAA: funcionamiento
La Ag II estimula los receptores AT1 /AT2 de la superficie de la membrana de las células diana
produciendo:
1- vasoconstricción (a nivel de los grandes y pequeños vasos arteriales) lo que incrementa las resistencias vasculares periféricas y la PA
2- aumento de la fuerza contráctil cardíaca
3- suprime la liberación de renina
4- potencia el efecto del sistema simpático
5- cambios en la función glomerular y tubular renal
6- estimula la producción y liberación de aldosterona y ADH
Estos dos últimos efectos producen retención de Na y
agua, con lo que aumenta más la PA
SRAA: receptores de Ag II
receptores AT1
presentes en casi todos los tejidos orgánicos (sobretodo : riñones, SNC, SNP, endotelio arterial y corazón), adipocitos, pulmones y ovarios). Aumentan su expresión tras tratamiento crónico con IECA /ARA II
receptores AT2
predominan en tejidos fetales (crecimiento/desarrollo celular) y disminuyen su expresión en la vida postnatal para aumentarla en casos de lesión de la pared vascular o en el miocardio hipertrofiado o infartado. Presentes en riñón, pared vascular, ovarios y corazón.
SRAA funcionamiento
La Ag II estimula también receptores AT1
locales renales, en las células
yuxtaglomerulares, produciendo
liberación de renina a ese nivel, de esta
manera se regula la activación del SRAA
SRAA: activación crónica
La activación crónica del SRAA (circulante y local) produce síntesis de Ag II que actúa a su vez sobre los receptores AT1 en las células diana, incrementando las resistencias vasculares (sistémicas, pulmonares y coronarias):
1 - aumenta el estrés oxidativo
2 - estimula la liberación de mediadores vasoconstrictores y mitogénicos (aldosterona, catecolaminas, vasopresina, endotelina 1)
3 - estimula liberación de citoquinas
4 - produce disfunción endotelial
5 - efectos proliferativos (hipertrofia-hiperplasia celular, fibrosis) implicados en el remodelado cardiovascular
6 - respuestas pro-inflamatorias y protrombóticas
SRAA: activación crónica
El incremento de las resistencias vasculares
produce un aumento permanente de la PA y la
aparición de alteraciones en la estructura y
función cardiovascular y renal que se traducen
en lesiones sobre órganos diana:
1- hipertrofia cardíaca
2- IC e IR
3- ictus
4- nefropatía
5- arteriosclerosis
SRAA
Es la diana de varias clases de fármacos antihipertensivos:
• inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECAs)
• antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II)
• bloqueadores beta (bB)
• inhibidores directos de la renina (IDR).
SRAA
En la cascada del sistema, los IECA y los ARA
II actúan aguas abajo, disminuyendo la
angiotensina II y/o el estímulo de los
receptores AT-1 y, por tanto, reduciendo la
vasoconstricción, la liberación de aldosterona y
la PA.
SRAA
Los IECA y los ARA-II reducen la vasoconstricción inducida por A-II y con ello la presión arterial y la liberación de aldosterona.
Como consecuencia se produce un fenómeno de retroalimentación del SRAA con incremento compensatorio de la formación de renina, cuyas concentraciones circulantes se pueden incrementar de 10 a 40 veces
Este proceso puede medirse mediante la valoración de la actividad de la renina plasmática que se define como la capacidad de la renina activa circulante para transformar angiotensinógeno en angiotensina I y que se encuentra aumentada en los pacientes tratados con IECA o ARA-II.
SRAA
La determinación de la ARP es el mejor marcador de que se bloquea el SRAA
El incremento de ARP podría explicar por qué el tratamiento con IECA o ARA-II no produce una reducción total de los eventos cardiovasculares relacionados con el sistema
Se ha descrito una mayor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en pacientes con ARP alta
SRAA y fármacos hipotensores
los antagonistas del calcio (CA) y los diuréticos causan una verdadera, aunque modesta, activación del SRAA secundaria al descenso de la presión en la arteriola aferente renal y del filtrado de sodio.
los bloqueadores beta (bB) suprimen la secreción de renina por sí misma, pero los beneficios de estos fármacos se enfrentan a las consecuencias hemodinámicas de reducir la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco.
Los IECAs y ARA II bloquean el SRAA en dos niveles diferentes
los inhibidores directos de la renina (IDR) ofrecen los beneficios del bloqueo del SRAA sin los efectos secundarios de los bloqueadores beta.
SRAA /HTA CONTROL
En 1977 se descubre el primer IECA
(captopril)
En 1988 se desarrolla el primer ARA II
(losartan)
SRAA /HTA CONTROL
IECAs y ARA II han demostrado su
eficacia y seguridad en el tratamiento de
la HTA así como su capacidad para
retrasar la evolución natural de la IC, la
DM y la nefropatía diabética y revertir la
HVI, lo que se ha traducido en una reducción
de la morbi-mortalidad cardiovascular y renal
IECAs (década de los 80)
inhiben la síntesis de Ag II a través del bloqueo de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA)
pero……. se produce un aumento de la Ag I que puede ser convertida en Ag II a través de otras vías que no dependen de la ECA pulmonar en lo que se ha denominado
“ fenómeno de escape de la angiotensina".
por ello …………el receptor AT1 puede seguir estimulado por la Ag II.
los IECAs además…….. aumentan los niveles de otros sustratos de la ECA (sustancia P y kininas) al inhibir su metabolismo.
la bradikinina es responsable de posibles efectos beneficiosos añadidos de los IECA al favorecer la producción de sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico y prostaglandinas), pero contribuye, casi con certeza, endeterminados efectos adversos como la tos y el angioedema.
SRAA: limitaciones de los IECAs
1. producen bloqueo incompleto del SRAA por la existencia de vías enzimáticas alternativas independientes de la ECA, lo que explicaría porqué la Ag II puede seguir sintetizándose en presencia de un IECA (en miocardio y vasos arteriales), por lo que el efecto de estos fármacos podría disminuir con el paso del tiempo.
2. producen disminución de la secreción de aldosterona inducida por Ag II , lo que conlleva cierto grado de natriuresis y de retención de K.
3. bloquean el enzima cininasa (similar a la convertasa) por lo que no se cataboliza la bradiquinina y sus niveles aumentan, actuando sobre la fosfolipasa C estimulándose la síntesis de ac araquidónico.
ARA II (década de los 90)
bloquean selectivamente el receptor AT1, no se
unen a receptores AT2 ni a receptores de otras
moléculas. Se impide la acción de la Ag II de
cualquier procedencia (vía ECA o no ECA)
como mecanismo de contrarregulación, aumentan los
niveles de Ag II.
Pero……… la Ag II mantiene su selectividad hacia
el receptor AT2
SRAA: limitaciones de los ARA II
No bloquean los receptores AT2 (la
expresión de éstos aumenta durante los
procesos de remodelado vascular y su
estimulación produce efectos mitogénicos,
proliferativos y pro-inflamatorios)
SRAA: limitaciones de los IECAs y ARA-II
1.-Interrumpen el mecanismo de
retroalimentación por el que la Ag II
inhibe la secreción de renina por el riñón,
2.-por ello…… aumentan las
concentraciones plasmáticas de renina
(CPR) y la actividad de renina plamática
(ARP)
3.-la ARP contrarrestaría la inhibición del
SRAA producida por IECA y/o ARA II
SRAA: limitaciones de los IECAs y ARA-II
4.- En los IECAs, el aumento de la ARP produce un
aumento compensador de Ag I que podría
restaurar parcialmente la producción de Ag II a
través de vías dependientes o independientes de
la ECA
5.- En los ARA II, el aumento de la ARP conduce a
un aumento de las concentraciones de Ag I y Ag
II. La Ag II podría estimular los receptores AT2 y
contrarrestar en parte el efecto antihipertensivo de
los ARA II
Bloqueo del SRAA tisular
los SRAA tisulares pueden ser los más importantes en la enfermedad cardiovascular por lo que su inhibición sería decisiva para evitar el daño en los órganos diana que puede producirse por la A-II sintetizada por vías distintas de la ECA, como se ha demostrado, por ejemplo, en el riñón
La existencia de este fenómeno aporta argumentos a favor de los IDR puesto que aliskiren evita la formación de A-II desde el primer paso de su síntesis y, con ello, el fenómeno de escape compensatorio
la reducción de la ARP por aliskiren es también un argumento a favor.
SRAA con sus puntos de activación a nivel
sistémico y tisular
IDR (década actual)
Renina descubierta en
1898, es inhibida en 2008
Inhibidores de la Renina (IDR)
Inhiben la renina, reduciendo la concentración plasmática y tisular de Ag I y de Ag II, sin afectar al metabolismo de las quininas
la elevada especificidad de la renina por el angiotensinógeno, constituye la base para considerar, a priori, que la inhibición de la renina sea la forma más lógica y atractiva de bloquear el SRAA y, por tanto, de un mayor efecto protector de diversos órganos diana y mejor protección cardiovascular y renal y reducción de la morbimortalidad
HTA: NUEVAS POSIBILIDADES TERAPEUTICAS
Los inhibidores de la renina
(IDR)
IDR: Aliskiren
inhibidor competitivo de la renina humana a la
que se une de forma muy intensa.
alcanza su pico plasmático entre las 2-4 horas,
con una vida media entre 24-36 horas.
En normotensos no reduce, de forma
significativa, la PA ni la frecuencia cardíaca.
Aliskiren
los metabolitos de aliskiren no
interaccionan con otras sustancias
metabolizadas por el citocromo P450.
Esto es muy importante en patologías de alta
prevalencia como la HTA que, con
frecuencia, se asocia a otras situaciones que
requieren de la administración de diferentes
fármacos (sobretodo en ancianos)
Aliskiren: algunos estudios
ALK vs ARA II (losartan)
ALK vs ARA II (irbesartan)
ALK vs HTZ
ALK + HTZ
ALK vs IECA (ramipril)
ALOFT
AVOID
ALLAY
Programa ASPIRE-HIGHER
AGELESS
Aliskiren vs losartan
estudio aleatorizado, doble ciego, para comparar eficacia y seguridad de aliskiren (dosis de 37,5, 75, 150 y 300 mg/día) frente a losartán 100 mg/día, en dosis única diaria durante 4 semanas.
226 pacientes con HTA ligera-moderada y la variable principal del ensayo fue la PA diurna obtenida mediante monitorización ambulatoria.
La reducción de la PAS diurna fue de 0,4 mmHg, 5,3 mmHg, 8 mmHg y 11 mmHg, respectivamente, con las dosis crecientes referidas de aliskiren, y de 10,9 mmHg con 100 mg/día de losartán.
_____________________________________________________Stanton A, Jensen C, Nussberger J, O'Brien E. Blood pressure lowering in
essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension.
2003;42:1137-43
Aliskiren vs irbesartan
se compararon dosis crecientes de
aliskiren (150, 300 y 600 mg/día) frente a
150 mg/ día de irbesartán durante 8
semanas.
652 pacientes con HTA ligera-moderada
en diseño aleatorizado y doble ciego y en
el que hubo un grupo placebo.
frente a irbesartán 150 mg se observó un mayor efecto de las dosis de 300 y 600 mg de aliskiren en la reducción de la PAD e igualmente un mayor efecto de la dosis de 600 mg de aliskiren en la PAS
En un subgrupo de 325 pacientes se calculó el índice T/P siendo superior a 0,5 con todas las dosis evaluadas, lo que permite su administración en dosis única diaria.
La tolerabilidad de aliskiren fue comparable a la del placebo e irbesartán. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefaleas, mareos y diarrea.
Indice valle-pico(trough to peak ratio) o índice T:P
relación aritmética entre la reducción de PA alcanzada al final del intervalo de administración (inmediatamente antes de volver a ingerir la consiguiente nueva dosis) con respecto a la máxima reducción por ese fármaco después de su administración.
es decir, para un fármaco que se administra diariamente en una sola toma a las ocho horas de la mañana, es la relación entre la presión arterial al final del intervalo de las veinticuatro horas, a las ocho horas del día siguiente, inmediatamente antes de administrar otra dosis de ese fármaco (efecto valle o trough), con respecto a la máxima reducción conseguida después de su administración (efecto pico o peak).
Indice valle-pico o índice T:P
Para obtener el índice T:P necesitamos
conocer la PA del sujeto en condiciones
basales a lo largo de las veinticuatro horas, o
como mínimo en las horas en que se van a
delimitar los efectos pico y valle, y las
presiones conseguidas después de
administrar el fármaco que se está valorando
Aliskiren vs irbesartan
Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL,
Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP. Aliskiren,
a novel orally effective renin inhibitor, provides
dose-dependent antihypertensive efficacy and
placebo-like tolerability in hypertensive patients.
Circulation. 2005;111:1012-8.
Combinación: aliskiren-diuréticos
ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
2.776 pacientes con HTA ligera o moderada , efecto de dosis crecientes de aliskiren (75 a 300 mg/día) y de hidroclorotiazida (6,25, 12,5 y 25 mg/día) durante 8 semanas.
La combinación de ambos productos (aliskiren/hidroclorotiazida 75/6,25, 150/12,5 y 300/25 mg) redujo la PA con mayor eficacia que las monoterapias
____________________________________________________________________________
Villamil A, Chrysant S, Calhoun D, Schober B, Hsu H, Zhang J. The novel oral
renin inhibitor aliskiren provides effective blood pressure control in patients
with hypertension when used alone or in combination with
hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens. 2006;8 Suppl A:A100 [Abstract].
Monoterapia : ALK vs HTZ Ensayo randomizado, doble ciego, 1124 pacientes con HTA leve –
moderada, 52 semanas duración
recibieron 150 mg de ALK (n=459), HTZ 12,5 mg (n=444) y placebo (n=221)
a la semana 3ª del inicio del tratamiento se duplicaron las dosis (ALK 300 mg y HTZ 25 mg)
a la 6ª semana del inicio del tratamiento, los pacientes del grupo placebo fueron reasignados (ratio 1:1) a alguno de los otros dos grupos
en la semana 12ª, se añadió amlodipino 5 mg/día y en la semana 18ª a titulación de 10 mg/día en aquellos sujetos con mal control de PA
Monoterapia: ALK vs HTZ Las reducciones de PA al final de la 12ª semana (periodo de
monoterapia) fueron mayores con ALK 300 mg que con HTZ 25 mg (-17,4 / -12,2 vs -14,7 / -10,3 mmHg respectivamente; p< 0,001)
Las reducciones de PA fueron mayores con ALK vs HTZ en la semana 26 (–20.3/–14.2 versus –18.6/–13.0 mm Hg; P<0.05) y también mayores al final de la 52 semana (–22.1/–16.0 versus –21.2/–15.0 mm Hg; P<0.05).
En cuanto a la seguridad el % de efectos adversos fue similar en ambos grupos
La hipopotasamia fue más frecuente con HTZ (17,9% vs 0,9%; p< 0,0001)
ALK vs HTZ
Long-Term Antihypertensive Efficacy and Safety of the Oral
Direct Renin Inhibitor Aliskiren
A 12-Month Randomized, Double-Blind Comparator Trial With
Hydrochlorothiazide
Schmieder RS, Thomas Ph, Guerediaga JP, Gorostidi M; Smith B,
Weissbach N, Maboudian M, Botha J and Van Hein I
Circulation. 2009;119:417-425.
Combinación: aliskiren con ramipril
ensayo aleatorizado y doble ciego en pacientes HTA con diabetes tipos 1 y 2.
282 pacientes fueron asignados a recibir aliskiren 150 mg, 4 semanas
278 pacientes recibieron ramipril 5 mg 4 semanas
277 pacientes la combinación de ambos 4 semanas
Posteriormente se realizó una titulación forzada de ambos fármacos(aliskiren 300 mg/, ramipril 10 mg o aliskiren/ramipril 300/10 mg) durante 4 semanas más.
Tras un total de 8 semanas, la combinación aliskiren/ramipril, en comparación con ambas monoterapias, redujo la PAD de forma más eficaz y también logró una mayor tasa de pacientes respondedores.
En un subgrupo de 173 pacientes se investigó la PA mediante monitorización ambulatoria de 24 horas. La combinación de aliskiren/ramipril consiguió una mayor reducción de la PAD ambulatoria durante las 24 horas y en la fase diurna.
Combinación aliskiren con IECAs (ramipril)
Uresin Y, Taylor A, Kilo C, Tschope D, Santonastaso M, Ibram G, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, has greater BP lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens. 2006;24 Suppl 2:S82 [Abstract].
Taylor A, Tschope D, Kilo C, Ibram G, Fang H, Satlin A.Adding aliskiren to ramipril improves 24-hour blood pressure control compared to ramipril alone in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens. 2006;24 Suppl 2:S81 [Abstract].
ALK Y PROTECCION ORGANOS DIANA
ensayos clínicos para evaluar el efectos
de aliskiren en la protección de órganos
diana:
AVOID (sobre la proteinuria en diabéticos)
ALOFT (en insuficiencia cardiaca)
ALLAY (en hipertrofia ventricular izquierda)
AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes)
La nefropatía diabética es una afección renal progresiva e irreversible, caracterizada por el incremento de la PA, con microalbuminuria o proteinuria y disminución continua del filtrado glomerular.
La nefropatía en los diabéticos tipo 2 aumenta de forma significativa el riesgo de muerte cardiovascular: 10 años tras el diagnóstico se duplica la mortalidad en pacientes con microalbuminuria comparados con los que no la presentan.
la reducción de la albuminuria conlleva un enlentecimiento del deterioro de la función renal y de la progresión a insuficiencia renal terminal, así como una reducción de eventos cardiovasculares en diabéticos con nefropatía e hipertensión arterial
AVOID
estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego que incluyó a 599 pacientes hipertensos, diabéticos y con nefropatía(definida como cociente albúmina/creatinina en orina [cAC] > 300 mg/g ó > 200 mg/g en tratamiento con fármacos que bloquean el SRAA.
El objetivo primario : reducción del cociente albúmina/creatinina a los 6 meses
los objetivos secundarios: proporción de pacientes con reducción ≥ 50% del cAC al final del estudio, efecto del tratamiento en la tasa de excreción urinaria de albúmina (EUA) y filtrado glomerular estimado (FGE) y en la PA.
AVOID
periodo inicial abierto de 3 meses, se dio 100
mg de losartán, después fueron
aleatorizados a la combinación con aliskiren
(150 mg 3 meses y 300 mg otros 3 meses) o
placebo.
Los pacientes debían recibir terapia
antihipertensiva óptima para alcanzar una
cifra de presión arterial < 130/80 mmHg
AVOID
AVOID
el tratamiento con ALK redujo el cociente albúmina/creatinina en orina en 20% comparado con placebo (p < 0,001) y, tras ajustar según los cambios en la PA, la reducción fue del 18% (p = 0,002)
Al cabo de 12 semanas de tratamiento, 150 mg diarios de ALK habían logrado una reducción del 11% (p = 0,01) que alcanzó el 18% al final de las 24 semanas cuando los pacientes recibían 300 mg de ALK
AVOID
reducción ≥ 50% en el cociente
albúmina/creatinina en el 24,7% de los
pacientes que recibieron ALK comparado
con el 12,5% de los asignados a placebo
El deterioro de la función renal, medida
por el filtrado glomerular estimado, al final
de estudio fue menor con ALK que con
placebo (2,4 ml/min/1,73 m2 frente a 3,8
ml/min/1,73 m2, respectivamente; p = 0,07).
AVOID: conclusiones
aliskiren parece tener un efecto
nefroprotector independiente de su
acción hipotensora en pacientes
diabéticos tipo 2 con nefropatía que ya
están recibiendo un tratamiento (que ha
demostrado importante protección de la
función renal y una terapia antihipertensiva
óptima).
AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes)
Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK;
AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with
losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008 Jun 5; 358 (23): 2433-46
ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY)
La HVI en la hipertensión arterial identifica a un grupo de hipertensos de elevado riesgo cardiovascular y su regresión se acompaña de una reducción de eventos clínicos.
El efecto hipotensor de los diferentes agentes antihipertensivos se acompaña de cierto grado de regresión de la HVI por la simple reducción de la PA
Algunos fármacos poseen un mayor efecto que el derivado de la disminución de las cifras de presión y, en análisis comparativos, los más eficaces son los que actúan bloqueando el SRAA
ALLAY
objetivo primario: conocer el efecto del ALK
en la regresión de la HVI, evaluando si la
combinación aliskiren-losartán era superior a
losartán en monoterapia en la reducción de
la HVI midiendo el índice de masa ventricular
izquierda (IMVI) mediante resonancia
magnética (RM).
ALLAY
estudio doble ciego, se aleatorizó a 465
pacientes hipertensos, con un índice de
masa corporal (IMC) > 25 y grosor de la
pared ventricular izquierda en el
ecocardiograma ≥ 1,3 cm
duración 36 meses.
ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY)
ALLAY
Se observaron reducciones de la PA en los tres grupos de tratamiento a lo largo de las 36 semanas de duración del estudio.
La combinación aliskiren-losartán conllevó una mayor reducción de PA comparada con cada una de las monoterapias a lo largo del estudio
Durante el estudio, los pacientes que no alcanzaban el objetivo de PA (< 140/90 mmHg y < 130/80 mmHg en sujetos con diabetes) recibían tratamiento concomitante con diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueadores alfa y/o vasodilatadores para alcanzar el objetivo. Este tratamiento minimizó las diferencias de PA entre los grupos.
ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY)
ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY)
Verdecchia P, Angeli F, Pittavini L, Gattobigio R,
Benemio G, Porcellati C. Regression of left
ventricular hypertrophy and cardiovascular risk
changes in hypertensive patients.
Ital Heart J, 2004;5: 505-10
ALOFT (Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in
Patients With Symptomatic Heart Failure)
Hace más de dos décadas que se demostró el beneficio de bloquear el SRAA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca,
desde entonces continúa investigándose para conocer qué fármacos o qué combinación de fármacos que bloquean el SRAA son más eficaces en la reducción de la mortalidad y de los episodios de hospitalización por insuficiencia cardiaca
ALOFT
objetivo primario : evaluar la seguridad y la
tolerancia de aliskiren (dosis 150 mg) añadido al
tratamiento convencional en pacientes con HTA e
insuficiencia cardiaca estable
objetivos secundarios: efecto del aliskiren en BNP,
NT-proBNP y aldosterona, función ventricular
izquierda medida por ecocardiografía, mejora de
signos y síntomas de insuficiencia cardiaca y de la
PA.
Péptidos natriuréticos
El péptido natriurético cerebral (brain natriuretic
peptide, BNP) se almacena predominantemente en
el miocardio ventricular y se libera cuando aumenta
la presión diastólica del ventrículo.
La distensión auricular y la sobrecarga de sodio,
o ambas, facilitan la liberación al torrente
circulatorio, del péptido natriurético auricular (ANP)
Los niveles circulantes de los ANP y BNP
aumentan en la insuficiencia cardíaca congestiva
ALOFT
pacientes de ambos sexos, hipertensos, con insuficiencia cardiaca que se hubieran mantenido en clase funcional estable durante el último mes (II-IV de la New York Heart Association), tratados con IECA o ARA-II y bloqueadores beta(excepto si tenían contraindicación) con concentraciones de BNP > 100 pg/ml.
No hubo criterio de inclusión basado en la fracción de eyección.
ALOFT
302 pacientes, de 9 países, fueron
aleatorizados, tras 12 semanas, a recibir:
tratamiento estándar para insuficiencia
cardiaca + placebo, 12 semanas
tratamiento estándar para IC + 150 mg de
aliskiren, 12 semanas
ALOFT
Hubo diferencias significativas en la actividad de renina plasmática (ARP)
Hubo diferencias significativas en las concentraciones de BNP y NT-proBNP y de excreción de aldosterona urinaria.
No hubo diferencias entre ambos tratamientos respecto a cambios clínicos ni en las medidas ecocardiográficas de grosor o diámetros ventriculares y FEVI, pero el tratamiento con aliskiren se acompañó de una disminución del grado de insuficiencia mitral y de mejoría de parámetros de disfunción diastólica
variables que permanecieron similares en ambos grupos fueron valores plasmáticos de aldosterona, la PAS y PAD, la frecuencia cardiaca, la calidad de vida, los marcadores inflamatorios plasmáticos y urinarios, y medidas de metabolismo hidrocarbonado.
ALOFT
aliskiren presenta una tolerancia similar a placebo cuando se administra, junto con el tratamiento convencional, a pacientes con insuficiencia cardiaca estable, incluso en los 101 pacientes(50 del grupo aliskiren y 51 del grupo placebo) que presentaban insuficiencia renal al inicio del estudio (FGE < 60 ml/min/1,73 m2) como se ha demostrado en un análisis post hoc
Dadas las reducciones significativas de las concentraciones de BNP y NT-proBNP observadas, el tratamiento con aliskiren puede tener potencial para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca
La determinación de BNP o NT-proBNP, no sólo como diagnóstico, sino también como monitorización del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, es una de las nuevas recomendaciones de las guías de práctica clínica de la European Society of Cardiology ante la evidencia de que la reducción de estos péptidos se acompaña de una mejoría pronóstica
ALOFT (Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With Symptomatic Heart Failure)
Mc Murray J, Pitt B, Latini R, Maggioni A, Solomon S, Keefe D et al. For the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure.
Circ Heart Fail, 2008; 1: 17-24
¿Porqué mostrar interés en la inhibición de la renina ?
Si el descenso de la PA asociado con la inhibición
de la renina se parece al inducido por los inhibidores
de ECA o los ARA II, muy bien estudiados y muy
bien tolerados, el interés radica en su potencial para
ofrecer una mayor eficacia a nivel tisular: la
protección tisular.
inhibición de la renina: su futuro
al lado del SRAA sistémico existen
diversos órganos y tejidos que tienen
capacidad de sintetizar Ag II (sistema
autocrino/paracrino)
uno de esos tejidos en los que se ha
logrado identificar todos los
componentes del SRAA han sido las
lesiones de la ateroesclerosis.
inhibición de la renina: su futuro
La protección tisular es decisiva para
cambiar la evolución natural de la
enfermedad.
Hay motivos convincentes para esperar
que la inhibición directa de la renina
aporte una mejor protección tisular que el
bloqueo del SRAA producido por IECAs y
ARA II.
Bloqueo del SRAA
hoy se considera que los SRAA tisulares pueden ser más importantes en la enfermedad cardiovascular por lo que su inhibición sería decisiva para evitar el daño en los órganos diana que puede producirse por la A-II sintetizada por vías distintas de la ECA, como se ha demostrado, por ejemplo, en el riñón
La existencia de este fenómeno aporta argumentos a favor de los IDR frente a los IECA puesto que aliskiren evita la formación de A-II desde el primer paso de su síntesis y, con ello, el fenómeno de escape
la reducción de la ARP por aliskiren es también un argumento a favor.
PROGRAMA ASPIRE HIGHER
diferentes ensayos clínicos para evaluar la eficacia de aliskiren, más allá de su acción antihipertensiva, en la protección cardiovascular y renal.
Incluye 14 estudios, que evaluarán aproximadamente a 35.000 pacientes, lo que lo convierte en el más amplio proyecto de investigación clínica con objetivos cardiorrenales.
Se divide en 4 grandes áreas: morbi-mortalidad cardiorrenal, cardioprotección, nefroprotección e hipertensión arterial
SRAA/HTA: FARMACOS DISPONIBLES
Los fármacos que inhiben el SRAA han demostrado su eficacia en el tratamiento de la HTA, la isquemia coronaria, la insuficiencia cardiaca o la nefropatía diabética y son de elección en las estrategias terapéuticas para reducir el riesgo cardiovascular.
Hasta ahora había dos posibilidades para inhibir el SRA, impedir la formación de Ang-II con los inhibidores de la ECA (IECA) o antagonizar su unión al receptor mediante los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA-II)
SRAA/HTA: FARMACOS DISPONIBLES
No parece haber diferencias entre IECAs y ARA II en cuanto a su capacidad para reducir morbimortalidad cardiovascular
El doble bloqueo SRAA que provocan IECAs y ARA II puede ser peligroso (hipotensión, sincopes, hiperpotasemia)-estudio ONTARGET-- y tiene unas indicaciones muy limitadas (insuf. cardiaca no controlable con uno u otro fármaco aisladamente)
SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR
ALK en monoterapia o en combinación con ARA-II, ha demostrado seguridad y tolerancia en hipertensos con HVI , hipertensos con nefropatía diabética e hipertensos con disfunción ventricular, este tipo de pacientes suelen tener más de 55 años de edad (generalmente >65 años) y suponen el grueso de nuestras consultas
SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR
ALK ofrece una potente reducción de la presión arterial (más allá de las 24 h), en asociación con diuréticos tiacídicos (HTZ) o calcioantagonistas dihidropiridínicos.
ALK combinado con otros fármacos antihipertensivos aumenta su eficacia sin incrementar los efectos adversos e incluso puede reducir la tos inducida por IECA y el edema maleolar relacionado con el uso de calcioantagonistas dihidropiridínicos
SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR
ALK inhibe el SRAA en su inicio y, a diferencia de los IECA y ARA II, disminuye la ARP por lo que puede presentar ventajas sobre ellos en cuanto a reducir morbilidad cardiovascular
su efecto sobre la ARP se produce también cuando se administra con otros antihipertensivos que la elevan en monoterapia, como hidroclorotiazida, IECAS (ramipril) o ARA II (valsartán)
SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR
ALK tiene utilidad en hipertensos
menores de 55 años, en los que el SRAA
está hiperactivado
ALK útil en los sujetos HTA de raza negra
donde el SRAA está también
hiperactivado
ALK útil en el tratamiento de la HTA-S en
ancianos
HTA en ancianos
es escaso el control de las cifras de PA
prevalencia el 65% en los > 60 años
continuamos lejos de alcanzar los objetivos
recomendados
HTA en ancianos: estudio PRESCAP
recoge datos de casi 6.000 pacientes hipertensos ≥
65 años, atendidos en consultas de atención
primaria.
el 33% estaba bien controlado, lo que supone una
cifra bastante superior a la de estudios previos, pero
descendía al 10% al analizar a los hipertensos
diabéticos.
HTA en ancianos: estudio PRESCAP
Las variables asociadas con el mal control:
presencia de diabetes mellitus
consumo de alcohol
tabaquismo
tratamiento farmacológico insuficiente (>50% utilizaba solo monoterapia)
demasiada «tolerancia» médica ( tan solo se modificó el tratamiento en el 17% de los pacientes que no alcanzaban el objetivo previsto--- supone discreta mejoría respecto a registros previos, que se cambiaba sólo en el 12% de los casos--).
Aliskiren en ancianos: AGELESS
el bloqueo indirecto del SRAA por IECAs ha
mostrado ser efectivo en reducir la PA en el
paciente anciano hipertenso.
los beneficios de la inhibición directa de la
renina no han sido ampliamente estudiados
en este grupo etario
Aliskiren en ancianos: AGELESS
The primary aim was to demonstrate non-inferiority between the aliskiren and ACE-I, ramipril on the change from baseline in systolic BP (SBP) after 12 weeks of treatment with monotherapy among patients >65 years of age.
If non-inferiority was demonstrated, then an analysis for superiority of aliskiren compared with ramipril would be conducted. The secondary aim was to compare aliskiren-based therapy to ramipril-based therapy after 36 w on SBP.
Aliskiren en ancianos: AGELESS
in this double-blind parallel multi-center study, hypertensive patients with an age> 65 years with a SBP >160 mmHg either untreated or after a wash-out period were randomized either to aliskiren 150 mg/day or ramipril 5 mg/day for 4 w.
If SBP was not at goal at 4 w (< 140 mmHg), study medication doses were doubled to aliskerin 300 mg/day or ramipril 10 mg/day and SBP was evaluated at 12 w.
If SBP was not at goal (<140 mmHg), HCTZ (12.5 a 25mg/day) followed by amlodipine (5 a 10mg/day) regimen were added and SBP was evaluated at 36 w.
In the aliskiren group, 457 patients with a mean age of 72.0 years, (51 % females) and in the ramipril group 444 patients with a mean age of 72.2 years, (53 % females) were enrolled.
Patients >75 years of age made up 32.5% of the total population.
Aliskiren en ancianos: AGELESS
en el anciano con HTA-S la monoterapia con ALK provee mayor reducción que ramipril tras 12 semanas de terapia (con buena tolerancia).
Después de 36 semanas monoterapia con ALK produce similar eficacia reductora de la PAS que la pauta de ramipril.
Existen similares efectos adversos en ambos fármacos.
Estudio AGELESS
Duprez DA, Davis P, Botha J
The AGELESS Study: The Effect of Aliskiren vs Ramipril Alone or in Combination with Hydrochlorothiazide and Amlodipine in Patients >65 Years of Age with Systolic Hypertension
Circulation. 2008;118:S-886;S-887.
Aliskiren en ancianos
También para ancianos va dirigido el
APOLLO, de prevención cardiovascular
primaria y secundaria, con el objetivo
secundario de valorar el deterioro de la
capacidad funcional y cognitiva.
