tratamiento farmacológico de las hepatopatías víricas · 4. la hepatitis b se puede controlar...
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Tratamiento Farmacológico de las Hepatopatías
Víricas
Juan Turnes
Servicio de Aparato Digestivo
Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra
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Global Burden of Disease Study 2013 Impacto de las hepatitis virales sobre la
salud
Stanaway JD et al, Lancet 2016:388:1081-1088
la mortalidad por hepatitis virales se incrementa un 63% en el periodo 1990-2013
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Prevalencia de la infección por VHC y distribución heterogéna de genotipos
Hajarizadeh B et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10(9):553-62
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Epidemiología en España: del 2013 al 2017
https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/docs/plan_estrategico_hepatitis_C.pdf
Cuadrado A et al, AEEH 2017
Cohorte Ethon
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La hepatitis C se cura: tratamientos basados
en antivirales de acción directa
Modificado de Kottillil et al, Annals of Trasnlational Medicine 2015
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Combinaciones de tratamientos antivirales aprobadas en España:
Octubre 2017 Régimen Componentes Genotipos*
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir
IP + NS5A + NS5B 1
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir IP + NS5A 4
Simeprevir + sofosbuvir IP + NS5B 1, 4
Grazoprevir/elbasvir IP + NS5A 1, 4
Sofosbuvir + daclatasvir NS5A + NS5B 1, 2, 3
Sofosbuvir/ledipasvir NS5A + NS5B 1, 4, 5, 6
Sofosbuvir/velpatasvir NS5A + NS5B 2, 3
http://aeeh.es/wp-content/uploads/2017/01/Tabla-recomendaciones_AEEH_SEIMC_DIC16.pdf
Modificado de:
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Efectividad de los tratamientos antivirales a nivel poblacional:
resultados del PEAHC
https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/docs/planEstrategicoHepatitisC_1agosto2017.pdf
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Evaluación de la relación de coste-utilidad del Plan Estratégico para el
Abordaje de la Hepatitis C
Turnes J et al, Jornadas de Economía de la Salud, AES 2017
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Turnes J et al, Jornadas de Economía de la Salud, AES 2017
Evaluación de la relación de coste-utilidad del Plan Estratégico para el
Abordaje de la Hepatitis C
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Aspectos no resueltos en España
Acceso a todos los pacientes infectados: estrategias de cribado
Simplificar la selección del tratamiento: Evaluación pre-tratamiento compleja: carga viral, genotipo,
resistencias (?), elastografía …
Tratamientos “genotipo dependientes”
Duraciones variables: 8, 12, 16 o 24 semanas según el régimen.
Perfiles de seguridad/interacciones relevantes.
Subgrupos de pacientes sin opciones o con opciones subóptimas:
1. Insuficiencia renal crónica.
2. Pacientes con genotipo 3.
3. Estrategias de rescate para los fracasos virológicos.
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Combinaciones de tratamientos antivirales aprobadas en España:
Noviembre 2017 Régimen Componentes Genotipos*
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir
IP + NS5A + NS5B 1
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir IP + NS5A 4
Simeprevir + sofosbuvir IP + NS5B 1, 4
Grazoprevir/elbasvir IP + NS5A 1, 4
Sofosbuvir + daclatasvir NS5A + NS5B 1, 2, 3
Sofosbuvir/ledipasvir NS5A + NS5B 1, 4, 5, 6
Sofosbuvir/velpatasvir NS5A + NS5B 1,2,3,4,5,6
Glecaprevir/pibrentasvir IP + NS5A 1,2,3,4,5,6
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir IP + NS5A + NS5B 1,2,3,4,5,6
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Ventajas de los regímenes pangenotípicos
Simplifican el acceso al tratamiento.
Reducen el nº y coste de las pruebas: genotipado.
Funcionan:
Feld JJ et al, NEJM 2015;373(27):2599-2607
Epclusa
12 semanas
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Ventajas de los regímenes pangenotípicos
Puoti M, et al. EASL 2017 #SAT-233 Jacobson IM et al, Gastroenterology 2017;153(1):113-122
Maviret
8 semanas
Vosevi
8 semanas
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Pacientes con insuficiencia renal crónica: Glecaprevir/Pibrentastir en
cualquier genotipo
Pol S, et al. EASL 2017 #SAT-273
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“Normalización”del problema del genotipo 3
Maviret
8 semanas
Pacientes no cirróticos
Wyles D et al, Hepatology 2017 epub ahead on line
Foster GR, et al. EASL 2017. Abstract GS-007
Maviret
12-16 semanas
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“Normalización”del problema del genotipo 3
Foster GR et al. NEJM 2015;373(27): 2608-2617
Epclusa
12 semanas
Vosevi
8 semanas
Jacobson IM et al. Gastroenterology 2017;153:113-122
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Rescates de fracasos virológicos
Recomendaciones actuales: Realizar estudios de resistencias.
Seleccionar combinaciones “empíricas”: nivel de evidencia científica limitado, mayores costes farmacológicos.
Poordad F, et al. EASL 2017. Abstract PS-156.
Experiencia con Glecaprevir/Pibrentastir en pacientes con genotipos 1 y 4
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Rescates de fracasos virológicos en pacientes pretratados con AADs:
SOF/VEL/VOX 12 semanas Estudios fase III Polaris 1 y Polaris 4
N= 263 N= 182 N= 151
Bourliere M et al, NEJM 2017:376(22):2134-2146
RV
S12
(%)
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Hepatitis B: magnitud del problema
Schweitzer A et al, Lancet 2015;17:386:1546-55
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Mecanismos de acción de los antivirales
Nassal M. Gut, 2015;64(12):1972-84
Análogos de nucleós(t)idos
Interferon alfa
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Limitaciones de los tratamientos actuales
Indicaciones de tratamiento limitadas y rígidas
Problemas de tolerancia y baja tasa de respuesta a interferón
Duración ilimitada de los tratamientos basados en NUCs
Baja tasa de negativización del HBsAg
Persistencia de la infección a través del cccDNA en pacientes
tratados con análogos
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Diferentes tipos de ”curación” de la hepatitis B
Sin tratamiento NUCs: supresión viral
↓RNA y HBsAg: curación funcional
Eliminación del cccDNA: curación completa
Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Sup):S117-131
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Nuevas dianas terapéuticas
Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Supp):S117-131
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¿Cuánto tendremos que esperar?
Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Supp):S117-131
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Tenofovir alafenamida (TAF)
† T1/2 based on in vitro plasma data - TDF = 0.4 minutes, TAF = 90 minutes. Lee W et. Antimicr Agents Chemo 2005;49(5):1898-1906. Birkus G et al. Antimicr Agents Chemo 2007;51(2):543-550. Babusis D, et al. Mol Pharm 2013;10(2):459-66.
Ruane P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63:449-5. Sax P, et al. JAIDS 2014. 2014 Sep 1;67(1):52-8. Sax P, et al. Lancet 2015. Jun 27;385(9987):2606-15. Agarwal K et al. J Hepatology 2015; 62: 533-540; Buti EASL 2016, Oral GS06; Chan, EASL 2016, Oral GS12
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Eficacia de TAF vs. TDF ALT Normalization
0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
S tu d y W e e k
Pro
po
rti
on
of
Pa
tie
nts
, %
P<0.001
50%
32%
0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
S tu d y W e e k
Pro
po
rti
on
of
Pa
tie
nts
, %
45% 36%
P=0.014
Treatment difference +1.8% (-3.6, +7.2); p=0.47
0 8 16 24 32 40 48
0
20
40
60
80
100
Study Week
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
en
ts,
%
Stu
dy
11
0
(HB
eAg+
su
bje
cts)
TAF: 64% (Wk 48)
TDF: 67% (Wk 48)
Treatment difference -3.6% (-9.8, +2.6); p=0.25
0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
S tu d y W e e k
Pa
tie
nts
, %
(9
5%
CI)
HBV DNA <29 IU/mL (%)
TAF: 94% (Wk 48)
TDF: 93% (Wk 48)
Stu
dy
10
8 (
HB
eAg-
su
bje
cts)
Pro
po
rtio
n o
f P
atie
nts
, % (
95
% C
I)
Pro
po
rtio
n o
f P
atie
nts
, % (
95
% C
I)
Buti M et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):196-206
Chan HLY et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):185-195
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Perfil de seguridad más favorable de TAF
Buti M et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):196-206 Chan HLY et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):185-195
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¿Qué necesitamos?
1. Disponer de tratamientos curativos, seguros y de
duraciones limitadas. Probablemente combinando
dianas terapéuticas.
2. Extender el tratamiento a todos los infectados por
VHB.
3. Prevenir el desarrollo de hepatocarcinoma.
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Conclusiones
1. La hepatitis C se puede curar y los tratamientos actuales han superado las barreras que todavía persistían en algunos subgrupos de pacientes.
2. Los próximos fármacos que se comercializarán en España permiten simplificar la evaluación y tratamiento de los pacientes.
3. Disponemos de un tratamiento de rescate a fracasos virológicos eficaz, seguro y con un desarrollo robusto.
4. La hepatitis B se puede controlar pero no curar … todavía.
5. No es previsible la incorporación de fármacos disruptivos a corto plazo. El camino pasa por la combinación de diferentes aproximaciones para poder curar la infección por VHB.
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