tratamiento del asma severa dr. daniel colodenco
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Tratamiento del Asma Severa
Dr. Daniel Colodenco
Asma
• El asma es una enfermedad heterogénea, habitualmente
caracterizada por inflamación bronquial crónica. Es definida
por una historia de síntomas respiratorios como sibilancias,
falta de aire, opresión en el pecho y tos que varían con el
tiempo y en intensidad junto con limitación variable al flujo
aéreo espiratorio.
GINA 2014
El asma grave también es heterogénea y diversa
• Asma cortico-dependiente
• Asma cortico-resistente
• Exacerbador Frecuente
• T2 alto / T2 bajo
• EREA (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por AINEs)
• Lábil Tipo I (Exacerbaciones y comorbilidades frecuentes)
• Lábil tipo II
• Con limitación irreversible y severa del flujo aéreo
Dos guías de asma grave la definen en función de la intensidad del tratamiento
Guías ATS / ERS 2014
Tratamiento de alta intensidadEscalón 4-5 o > 50 % de CS el año previo
“Incontrolada”
Por lo menos uno de los siguientes:
1. ACQ > 1.5 o ACT < 202. > 2 series de > 3 días de CS el año previo3. 1 hospitalización y/o estadía en UTI y/o ARM en el año previo4. FEV1 < 80 % y FEV1/FVC < LIN
Controlada
Empeora al reducir la dosis
ERS/ATS 2014
© Global Initiative for asma
Asma grave: Escalones 4-5(GINA 2014)
*For children 6-11 años, theophylline is not recommended, y preferred Step 3 is medium dose CI**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance y reliever therapy
GINA 2014, Box 3-5, Step 5
Ambas conceptualmente similares
• La severidad (gravedad) del asma se define por intensidad del tratamiento
• Asma grave es la que requiere
– Máxima dosis de CI y…
– Segundo controlador (LABA / ARLT / Teofilina)
– Requerimiento continuo o frecuente de CSS
• El resultado del tratamiento adecuadamente hecho puede ser:
A. Se controla sólo con dicha medicación en esa intensidad (y se
descontrola al reducirla) (Escalón 4 GINA / Asma Grave Controlado
ATS/ERS)
B. Ni siquiera se controla con dicha medicación (Escalón 5 de GINA o
Incontrolada según ATS/ERS)
38 % de los pacientes no controlan adecuadamente con LABA + CI
**p<0.001 vs Fluticasona
Salm/FP 500Fluticasona 500Salm/FP 250 Fluticasona 250Salm/FP 100Fluticasona 100
0
n = 1155
20
80
40
60
% d
e pa
cien
tes
cont
rola
dos
0
20
80
40
60
100
62%**
47%
Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836–844 *GOAL definición de control
No controlada previamente con dosis moderadas de CI
¿Refractariedad?¿Efecto techo?¿Adherencia?¿Factores de
riesgo?¿Fenotipos?¿Genética?
¿Qué hacer con asma grave incontrolada?
• Preferido: Referir para tratamiento aditivo:
– Ej.: Omalizumab
• Otras opciones:
– Ej.: CSS en dosis bajas
GINA 2014
Omalizumab
• Primera estrategia preferida de control para escalón 5
• Anticuerpo monoclonal humanizado que bloque IgE libre e
inhibe su producción
• Muy bajo nivel de efectos secundarios
• Marcada eficacia en asma grave T2-elevado
• Atópica y no-atópica
Que medir para evaluar eficacia?
Siempre es útil• Exacerbaciones / Consultas ER /
Internaciones /Uso de SABAs• ACT / ACQ / GETE• Uso de Corticoides Sistémicos
Puede o no mejorar:• Función respiratoria
No tiene sentido• Hiperreactividad bronquial / IgE
Meta-análisis de Omalizumab en exacerbaciones
Omalizumab Placebo
Efecto sobre exacerbaciones a largo plazo
;24,2 21,2
60
50
40
30
20
10
0
78.8%
OCS dose
Reducción Suspensión No reducción ni suspensión
Omalizumab permitió reducir o suspender los CSSen el 79 % de los pacientes*
Pacientes(%)
*Beyond 16 weeks; n=33
54.5
Niven R, et al. Thorax 2007 (abstract)
Porcentaje de pacientes con CSS
¿Qué impacto sanitario tiene?
• Reducción de visitas de emergencia e internaciones
• Reducción en el costo de otros tratamientos
• Relación costo-beneficio positiva a largo plazo
– Tanto en parámetros locales como internacionales
• Los beneficios incluyen reducción de efectos adversos por CSS
• Incluyendo el impacto positivo sobre ausentismo
Otras estrategias en asma gravePorqué y cómo
© Global Initiative for asma
LAMAs como Tercer Controlador
GINA 2014, Box 3-5 (upper part)
En pacientes seleccionados con síntomas incontrolados y limitación persistente al flujo aéreo, pese al uso de dosis moderadas o altas de CI
+ LABA, el tratamiento aditivo con el anticolinérgico Tiotropio*, mostró mejoría en la función pulmonar y reducción en el uso de
rescatadores
NNT: 15
Pacientes con riesgoPlacebo Tiotropio Respimat®
454 435 412 388379 367 356 339 332 319 303 290 282 272
453 430 409 401 389 378 363 353 348 339 331 319 308 298
Tiotropio Respimat® n=122 (26.9%), Placebo n=149 (32.8%),
HR=0.79 Reducción de riesgo 21% (P=0.03)
20
0
10
30
40
50
250 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325
Placebo
Tiotropio Respimat®
% d
e pa
cien
tes
con
al m
enos
un
a ex
acer
baci
ón s
ever
a
Tiempo (días)
Como Aditivo a los CI+LABA
Tiotropio Respimat®: 282 días; Placebo: 226 días
Kerstjens et al. NEJM 2012;367:1198-1207.HR, hazard ratio; CI, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; OR, odds
ratio
Exacerbaciones severas de asma (Agrupado)
Tiotropio Respimat®, n=226 (49.9%); Placebo, n=287 (63.2%)
HR=0.69; Reducción del riesgo 31% (P<0.001)
Tiotropio Respimat® 315 days; Placebo 181 días (mediana)
250 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325
20
010
30
405060708090
100
% d
e pa
cien
tes
con
al m
enos
un
ep
isod
ioD
e em
peor
amie
nto
Days
Siempre como aditivo a los CI+LABA
Placebo
Tiotropio Respimat®
Patients at riskPlacebo Tiotropio Respimat®
454 393 345 302 280 250 236 219 207 190 180 163 154 146
453 396 357 339 323 306 290 272 263 251 241 227 212 203
Kerstjens et al. NEJM 2012;367:1198-1207. HR, hazard ratio; CI, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; OR, odds ratio
Episodes of asma worseningEpisodios de empeoramiento del asma
Avizorando el futuro
¿Que esperar?
• Focalización en mecanismos
– T2/ No T2 / Remodelación
• Dar cuenta de la heterogeneidad
• Basarse en marcadores clínicos y biológicos
• Atacar las comorbilidades
• Más personalizada y menos genérica
Nuevos inhibidores de IgE
• Ligelizumab (QGE 031) (Novartis)• Talizumab (TNX-901) (Tanox)• Quilizumab (Roche)
– Depleción de células productoras de IgE
• XmAb7195 (Xencor)– Secuestra IgE libre formando complejos– Inhibe secreción de IgE por linfocitos B– Acelera la eliminación urinaria de los complejos
• Medi 4212 (Medimmune/AZ) • ALX – 0962 (Ablynx)
– Nanoanticuerpo (Sólo cadena pesada)– No solo desplaza lgE libre sino unida al receptor
23
Mepolizumab (Anti-IL-5) Efecto sobre exacerbaciones
Reducción tasa de exacerbaciones que requieren CSS orales
0
1
2
3
4
Placebo
mea
n nu
mbe
r of
exac
erba
tions
per
yea
r
Mepolizumab
43%
*p=0.02, 95% CI (8 to 68)
*
Haldar P et al. N Eng J Med 2009;360:973-84
Dupilumab (Anti-IL-4r)Efecto en exacerbaciones
Wenzel NEJM 2013
Inhibición de PGD2
Biológicos en Asma Th2-BajoAnti-IL-17
Resumiendo
• El asma grave debe ser identificado adecuadamente
• Marcado impacto en calidad de vida, síntomas, actividad y uso
de recursos sanitarios
• Existen opciones terapéuticas eficaces
• Por ahora los objetivos terapéuticos son clínicos
• El desarrollo futuro apunta a terapéuticas fundadas en
mecanismos, marcadores biológicos y fenotipos
(personalización)