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Tratamiento de las infecciones graves por A. baumannii.

Experiencias clínicas

Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.

Colonización/ Infección

41%

59%

ColonizadosInfectados

36%

64%

ColonizadosInfectados

Corbella X. J Clin Microbiol 2000; 38: 4086-4095

García-Garmendia JL. Crit Care Med 1999; 27: 1794-1799

ESQUEMA• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones• Viejas opciones

– Carbapenemes– Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada

• Eficacia clínica• Seguridad

– Tratamientos combinados• Nuevas opciones

– Tigeciclina• Conclusiones

Aislamientos de A baumannii en UCI de España: Datos ENVIN

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Incidencia Resistencia Imipenem

949596979899200020012002200320042005200620072008

Sulbactam

• Inhibidor de las -lactamasas, bactericida por sí mismo frente a A. baumannii

• Ha demostrado su eficacia in vivo en un modelo murino de neumonía1

• Los resultados clínicos con sulbactam en la NAVM por A. baumannii son comparables a los conseguidos por imipenem en una serie que incluyó 14 pacientes tratados con sulbactam2

1. J Antimicrob Chemother 2001;47:479-82. 2. Clin Infect Dis 2002;34:1425-30.

Sulbactam: Situación en España

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22: 267-271.

Resistencia a Sulbactam en UCI: Datos ENVIN

05

101520253035404550556065707580859095

100

2006 2007 2008

Antecedentes del uso de colistina• Excelente espectro frente a BGN• Dudosa eficacia clínica:

– Elevado peso molecular– Alcanza concentraciones subóptimas en foco de

infección (pulmón)– Escasos datos clínicos

• Efectos adversos – Renales– SNP

Colistina Intravenosa:2 décadas después• Sesenta episodios de infección nosocomial causados

por A baumannii o P aeruginosa multi-resistentes• Las infecciones más frecuentes fueron neumonía

(33%), infección del tracto urinario (20%), bacteriemia primaria (15%) e infección del SNC (8%).

• Se obtuvo curación clínica en 35 pacientes (58%).• Los resultados más discretos se observaron en el

caso de neumonía: 25% de curación clínica.• Curaron 4 de los 5 pacientes con infección del SNC.

Clin Infect Dis 1999; 29: 1008-1011.

Tratamiento de NAVM por A baumanniimulti-resistente con Colistina Intravenosa• Estudio prospectivo y abierto• 35 episodios of NAVM por Acinetobacter

baumannii : 21 tratados con colsitina iv y 14 tratados con imipenem-cilastatin

• Gravedad similar en ambos grupos (APACHE II y SOFA).

• La tasas de curación clínica (objetivo primario) fue similar en ambos grupos (57%)

• La mortalidad global y relacionada con la infección fue similar en ambos grupos

Garnacho-Montero J. Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-1118

• Estudio de casos y controles apareados 1:1. 60 parejas• Casos: NAVM por A baumannii o P aeruginosa tratados con colsitina iv.• Controles: NAVM por A baumannii o P aeruginosa tratados con imipenem.

Criterios: Edad (±5), SAPS II (±6), paO2/FiO2 (±20).

Intensive Care Med 2007; 33:1162-1167.

Colistina en NAVM• 26 episodios de NAVM por A baumannii• 11 episodios de NAVM por P aeruginosa• 6 de ellos son polimicrobianos

Eur Respir J 2007; 30:307-313.

Efectos adversos

Garnacho-Montero J Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-1118

0

40

100

80

60

20

Colistina

Imipenem

Fracaso Renal PPC

• Todos los pacientes (casos y controles) presentaban al inicio función renal normal.

• Ningún paciente desarrolló durante el tratamiento fracaso renal agudo

Creatinina basal (µmol/l)

Creatinina final (µmol/l)

Casos(n=60)

79,816,3

79,218,4

Controles(n=60)

83,217,4

83,523,4

p

0.25

0.26

Intensive Care Med 2007; 33:1162-1167.

Administración Prolongada Colistina

• Duración media del tratamiento: 43 (14) días

• Dosis diaria: 4,4 (2,1) UI

• Dosis media acumulada: 190 (91) UI

Falagas N. BMC Infectious Diseases 2005;5:1-8

Eficacia y seguridad de colistina en infecciones por BGN (50% A baumannii)• Estudio retrospectivo: 60 pacientes

• Solo 8 pacientes recibieron monoterapia con colistina

• Respuesta clínica favorable en 43 casos (71,7%)• A pesar de que en el 48% de los casos se empleó

concomitantemente un aminoglucósido, solo se observó nefrotoxicidad en 6 pacientes (10%), la mayoría de ellos con disfunción renal previa

Pintado V. J Infect. 2008; 56: 185-190.

63%10%

8%

7% 5% 7% RespiratorioAbdominal ITUInf QuirúrgicaBacteriemia Otros

Colistina por vía inhalatoria

• Algunos autores recomiendan el empleo porvía inhalatoria con el fin de obtener nivelesterapéuticos en pulmón.

• Se administra en forma de colistimetatosódico

• Existe una amplia experiencia de su empleocon nebulizadores en pacientes con fibrosisquística.

• Es la indicación que figura en fichatécnica en Europa

Datos clínicos• El empleo de colistina nebulizada en neumonías por A

baumannii ha sido comunicado en series cortas yretrospectivas:

• 8 pacientes (7 de ellos con medicación intravenosaconcomitante). Curación clínica 7/8. Un paciente falleción.Crit Care 2005, 9: R53-R59.

• 21 pacientes con neumonía tratados solo con colsitinanebublizada??? Curación clínica 57,1%, Curaciónmicrobiológica. 85,7% Clin Infect Dis 2005; 41: 754-757

• 5 pacientes con neumonía (3 A baumannii, 1 Paeruginosa y 1 polimicrobiana) tratados solo con colistinanebulizada. Curación clínica 80% Resp Med 2009; 103: 707-713

Colistina nebulizada

• 60 pacientes críticos con NAVM (A baumannii 37)• 57 de ellos recibieron tratamiento intravenoso con diferentes

agentes • La respuesta clínica en caso de NAVM por A baumannii

sensible solo a colistina fue del 73.7% • No se observaron efectos adversos secundarios a la

nebulización

No se dispone de un grupo control tratado exclusivamente con antibióticos por vía intravenosa

Michalopoulos A. Resp Med 2008; 102: 407-412

Tratamiento de Meningitis por A baumanniimulti-resistente con Colistina Intravenosa

• Dos pacientes (55 y 14 años) con meningitis/ventriculitis post-quirúrgica por A baumannii multi-resistente

• Tratados exclusivamente con colistina iv• Niveles pico de colistina sérica: 5 µg/ml. Niveles

pico en LCR 1,25 µg/ml. • Niveles en LCR del 25% de los niveles plasmáticos• Ambos pacientes curaron

Jiménez Mejias E. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19: 970-971 Jiménez Mejias E. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21:212-214.

Tratamiento de Meningitis por A baumanniimulti-resistente con Colistina Intravenosa

J Clin Microbiol 2005; 36: 4916-4917

51 episodios de meningitis neuro-quirúrgica nosocomial porA baumannii

Tratamientos combinados:

Series de casos: Infecciones por A baumanniiresistentes a Carbapenemes

• Carbapenem más rifampicina: 10 pacientes críticos. Curación: 70%. J Antimicrob Chemother. 2006; 58:697-700.

• Carbapenem más sulbactam: 4 pacientes críticos con bacteriemia. Curación 100% Pharmacotherapy 2007;27: 1506-11

Colistina + rifampicina iv• Estudio prospectivo, no

comparativo• Pacientes críticos: 19

casos de neumonía y 10 bacteriemia

• COL y RIF ambos iv• Curación clínica y

microbiológica: 76%• Mortalidad relacionada

con la infección: 21% • Mortalidad 30 días: 31%• Fracaso renal: 10%. No

neurotoxicidad• ¿Hepatotoxicidad?

Bassetti M. J Antimicrob Chemother. 2008; 61: 417-420.

• Estudio retrospectivo• Pacientes críticos: 16

neumonía, 9 bacteriemia y 1 infección SNC

• Rifampicina iv + COL• Nebulizada (VAP)• IV (bacteriemia)• Intratecal (SNC)

• Curación clínica y microbiológica: 100%

• Citolisis (3 pacientes)

Motaouakkil S, J Infection. 2008; 2006 .53:274-8.


– Carbapenemes – Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada




Tigeciclina

• Amplio espectro incluyendo A baumanniiresistentes a imipenem (1) y colistina (2)

• Excelente distribución en tejidos, incluyendo pulmón

• Escasa toxicidad

(1).Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4479-4481(2) Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 1295-1296

Concentración sérica

Concentración pulmón

• 82 aislamientos clínicos de A baumanniimulti-resistente (2003)– 66% resistente a tigeciclina– 12 % intermedios– 22% sensibles

Características demográficas (mITT)

CaracterísticasTGC

Media SDIMP/CIL

Media SD

n 467 467

APACHE II > 15 (%)< 15 (%)

110 (23,6)357 (76,4)

118 (25,3)349 (74,7)

Diagnóstico VAP (%)Non-VAP (%)

131 (28,1)336 (71,9)

122 (26,1)345 (73,9)

Results of Phase 3 Study Comparing a Tigecycline (TGC) Regimen with an Imipenem/Cilastatin (IMI) Regimen

in Treatment of Patients (Pts) with Hospital-Acquired Pneumonia (HAP).R. MAROKO1, A. COOPER 1, G. DUKART 1, N. DARTOIS 2, H. GANDJINI 2;

1Wyeth Pharmaceuticals, Collegeville, PA, 2Wyeth Pharmaceuticals, Paris, France.

Respuesta clínica en población c-mITT(Intención de Tratar modificada clínica; N=869)

62,767,6

0

20

40

60

80

100

Tigeciclina Imipenem/cilastatina

N=276/440 N=290/429

EQUIVALENCIA DEMOSTRADA

Respuesta clínica en población CE(Clínicamente Evaluable; N=511)

67,978,2

0

20

40

60

80

100

Tigeciclina Imipenem/cilastatina

N=182/268 N=190/243

EQUIVALENCIA NO DEMOSTRADA

Respuesta clínica por estratos en población CE(Clínicamente Evaluable; N=511)

47,9

75,470,1

81,3

0

20

40

60

80

100

VM No-VM

TigeciclinaImipenem

N=35/73 N=47/67 N=147/195 N=143/176

EQUIVALENCIA

Experiencia clínica con TigeciclinaA baumannii• Serie de casos retrospectiva:

– 19 NAVM por A baumannii– 3 bacteriemias por A baumannii– 3 NAVM bacteriémica por A baumannii

• Se utilizó en tratamiento combinado en 20 pacientes (imipenem y/o colistina intravenosa o neulizada) y en 5 como monoterapia

Schafer JJ. Pharmacotherapy 2007; 27: 980-987

Experiencia clínica con TigeciclinaA baumannii

• La curación clínica fue del 84% (21/25)• La curación clínica fue del 100% en los 5

pacientes que recibieron monoterapia (3 NAVM y 2 bacteriemias)

• En dos pacientes se desarrollaron resistencias a tigeciclina durante el tratamiento

Schafer JJ. Pharmacotherapy 2007; 27: 980-987

Tigeciclina para infecciones por BGN multi-resistentes• Infecciones por A baumannii (10) o

Enterobacterias productoras de BLEE (8)

Anthony KB. Clin Infect Dis 2008; 46: 567=570

Resultados

30%

10%60%

PositivaNegativa Incierta

50%40%

10%

PositivaNegativaIncierta


Respuesta clínica

Respuesta microbiológica

Mortalidad relacionada con la CMI• En 9 aislamientos de A baumannii se testó tigeciclina

antes del inicio de tratamiento• De ellos, 5 tenían CMI >2 g/mL

40

1008060

20

p=0,048

0/04/5

CMI> 2 CMI 2


Serie retrospectiva en UK• 34 pacientes con TGC. Todas las cepas con

CMI < 2 g/mL. Desarrollo de resistencias en 1 paciente

• Curación clínica 68%– Bacteriemia: 56%

Gordon NC. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 775-780

Tigeciclina para NAVM tardía por A baumannii

• Estudio prospectivo observacional• 73 pacientes con NAVM en 7 UCIs de Argentina

– 60% resistente a carbapenemes– 40% sensibles a carbapenemes

• Seis pacientes con bacteriemia (8%)• Todos los pacientes recibieron tigeciclina (100%

S) a dosis estándar• Tratamiento dirigido tras aislamiento de A

baumannii . Retraso de inicio de inicio de tratamiento 1,5 d (rango 0-3)

Curcio D. J Chemother 2009; 21: 58-62

Tigeciclina para NAVM tardía por A baumannii

• Curación clínica en el 69,9% de los pacientes (51/73)

• Similar respuesta en pacientes con monoterapia o terapia combinada.

• No diferencias en la curación clínica en los pacientes con episodios causados por A baumannii susceptible o resistente a carbapenemes.

• La curación clínica fue del 33% en los pacientes con neumonía bacteriémica.

Curcio D. J Chemother 2009; 21: 58-62

Limitaciones actuales

• No disponemos de estudios que hayan comparado en NAVM por A baumannii MR tigeciclina con otra opción terapéutica (colistina)

• No hay resultados clínicos sobre la utilidad de tigeciclina en tratamiento combinado (rifampicina)

ESQUEMA• Acinetobacter baumannii: Un problema mundial • Viejas opciones





Conclusiones (I)

• La colistina es una alternativa válida y con un aceptable nivel de seguridad para el tratamiento de las infecciones por A baumannii resistentes a carbapenemes

• Queda por determinar el valor terapéutico de la colistina nebulizada para el tratamiento de la neumonía por A baumannii.

• Nunca debe emplearse monoterapia con colistina nebulizada en caso de neumonía

Conclusiones (II)

• La tigeciclina constituye una nueva alternativa, especialmente para foco no pulmonar, para las infecciones por A baumannii

• Debe aún precisarse su papel exacto de la terapia combinada en el tratamiento de las infecciones graves por A baumannii

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