tratamentul sindromului oavrelor polichistice – importanta i
TRANSCRIPT
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
1/52
TRATAMENTUL SINDROMULUI
OVARELOR POLICHISTICE
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
2/52
SCOPURI
MENTINEREA UNUI ENDOMETRU NORMAL
ANTAGONIZAREA ACTIUNII ANDROGENILOR ASUPRA
TESUTURILOR TINTA
REDUCEREA REZISTENTEI LA INSULINA
CORECTAREA ANOVULATIEI
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
3/52
PACIENTELE CARE NU DORESC SARCINA
Medroxiprogesteron 5-10mg , 10-14 zile/luna
Impiedica proliferarea anormala a endometrului
Nu suprima secretia excesiva de androgeni ovarieni
COC
Contraceptie
Previn proliferarea endometrului
Normalizeaza ciclurile menstruale
Tratament al hirsutismului si acneei
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
4/52
HIRSUTISMUL SI ACNEEA
Ciclul cresterii parului se intinde pe 6-24 luni
Odata stimulata cresterea firului de par prin exces androgenic, mentinerea ratei
de crestere necesita valori androgenice mult mai mici
Terapia medicamentoasa se adreseaza opririi cresterii de noi foliculi pilosipina cind cei deja initiati intra in stadioul catagen sau sunt indepartati prin alte
metode
Pacientele trebuie avizate ca raspunsul la terapie trebuie asteptat 6-12 luni si ca
terapia este eficienta atita timp cit este administrata; in cele mai multe cazuri
se inregistreaza o agravare a simptomelor dupa oprierea medicatiei
Pacientele cu istoric de mai scurta durata par sa respunda mai repede si maibine la tratament
Daca supresia androgenilor s-a obtinut timp de 6-12 luni fara ca reducerea
pilozitatii sa fie semnificativa, trebuie incercate alte metode
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
5/52
HIRSUTISMUL SI ACNEEA
COC
De electie pentru formele moderate
Sunt utile preparate care contin progesteron fara activitate androgenica sau
chiar antiandrogeni (ciproteron acetatul)
Estrogenii determina supresia gonadotropinelor, stimuleaza secretia de
SHBG, reduc secretia suprarenala de androgeni (1/3din pacientele cu SOP ausi exces de androgeni suprarenalieni)
DHEAS se reduce 30-60%
Sunt necesare minim 3 cicluri terapeutice pentru obtinerea unor valori
hormonale reduse stabile
Se reduce volumul ovarian
Efect favorabil posibil asupra fertilitatii ulterioare
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
6/52
HIRSUTISMUL SI ACNEEA
ANTIANDROGENII
Interfera cu androgenii la nivelul tesutului tinta prin blocarea unor sisteme enzimatice
sau a receptorilor pentru androgeni
Ciproteron acetatul
Cel mai folosit antiandrogen din Europa
Steroid derivat din 17OHprogesteron Efect central antigonadotropic
Efect antiandrogenic la nivelul tesutului tinta
Creste metabolismul hepatic al androgenilor prin inductie enzimatica
Are efect progesteronic pe termen lung
Cel mai frecvent se utilizeaza in cadrul COC
100mg/zi, doza se poate reduce la fiecare 3-luni cu 25 mg dupa ameliorarea
simptomatologiei
Trebuie intrerupta administrarea cu minim 3 luni innaintea unei sarcini (este lipofilic)
RA : crestere in greutate, scaderea libidoului, migrene, greata, hepatotoxicitate la doze
mari timp indelungat
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
7/52
HIRSUTISMUL SI ACNEEA
ANTIANDROGENII
Spironolactona
Antagonist aldosteronic
Se leaga competitiv de receptorii androgenici
50-200mg/zi (in medie 100mg/zi) efect bun in 75% din cazuri la 6 luni
RA gastrointestinale, iregularitati menstruale, menoragii, rarereori hipotensiune,hiperpotasemie in cazul functiei renale alterate
Flutamida
Agent nesteriod cu efecte periferic antiandrogenic
Date recente arata ca ar putea fi chiar inhibitori ai sintezei androgenilor si sadetermine metabolizarea lor in metaboliti inactivi
250mg de trei ori pe zi reduce hirsutismul in 3 luni Efect mai bun sau similar spironolactonei
Cel mai rapid antiandrogen privind reducerea diametrului firului de par
RA : greata, varsaturi, afectare hepatica
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
8/52
HIRSUTISMUL SI ACNEEA
ANTIANDROGENII
Finasteridele
Agent competitiv enzimatic care nu se leaga de receptorii androgenici
Blocheaza conversia testosteronului in DHT (mai potent)
Reduce DHEAS si creste nivelul testosteronului
Efect similar spironolactonei si flutamidei dar cu cea mai lenta instalare a efectului
5mg/zi Proscar
Agonistii de GnRH
Dupa 6 luni de tratament reducerea pilozitatii si scaderea seboreei este prezenta in
majoritatea cazurilor
RA importante legate de menopauza indusa medicamentos Asocierea cu administrarea de estrogeni reduce aceste inconveniente si permite o
durata mai mare de tratament
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
9/52
OBEZITATEA SI HIPERINSULINEMIA
Este clasica asocierea intre obezitate, hiperinsulinemie si hirsutism dar
obezitatea nu este o conditie esentiala pentru hiperinsulinemie in cadrul SOP
Obezitatea singura este asociata cu o rata reduse de conceptie, cu frecventa
crescuta de avort spontan si raspuns prost la tratamentele de stimulare aovulatiei
Productia crescuta periferica de estrogeni determina si o functionare anormala
a intregului ax hipotalamo-hipofizo-ovarian
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
10/52
OBEZITATEA SI HIPERINSULINEMIA
SCADEREA IN GREUTATE
Determina reaparitia spontana a menstruatiei si reducerea niveluluiandrogenilor
Reducerea BMI cu doar 7% are efecte benefice
Asociata cu exercitii fizice reduce nivelul insulinei la femeile cu DZ tip II
Eficienta maxima in cazurile de obezitate centrala (care au si nivele crescutede LH, androstendion, insulina , TG si LDL redus)
Frecventa si pulsatiile LH nu par a fi modificate de scaderea in greutate
La pacientele la care se restabileste ovulatia prin scadere in greutate valorileLH si insulinei sunt semnificativ mai reduse decit la cele care raminanovulatorii
Desi este evident ca insulina revine la valori mai mici odata cu scaderea ingreutate, este evident ca valorile sale la femeile cu SOP ramin peste normalprin secretie inadecvata pancreatica
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
11/52
OBEZITATEA SI HIPERINSULINEMIA
MEDICAMENTELE ANTIDIABETICE
Sunt agenti care reduc nivelul insulinei prin cresterea sensibilitatii la insulina
Metformina
Suprima gluconeogeneza hepatica,ceea ce reduce insulinemia
Determina si scadere in greutate
500mg de 3 ori/zi pe termen lung
Ameliorarea anomaliilor menstruale in 50% din cazuri
Reduce hiperinsulinemia si hiperandrogenemia chiar si independent demodificarea BMI
Creste rata sarcinii prin asociere cu CC la pacientele la care s-a inregistratrezistenta la CC
RA: gastrointestinale, gust metalic, acidoza lactica
Troglitazona
Produs recent aparut, cu reactii adverse mai reduse
efect dependent de doza (150, 300, 600mg/zi)
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
12/52
INDUCEREA OVULATIEI IN SOP
CLOMIFEN CITRATUL
GONADOTROPINE
AGONISTI DE GnRH
ANTAGONISTI DE GnRH
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
13/52
CLOMIFEN CITRATUL
CC, singur sau in combinatie cu alte metode terapeutice, ramine in continuareprima linie de tratament pentru anovulatia din cadrul SOP
Mecanism de actiune
Compus steroidian cu slaba activitate estrogenica
Prin legare de receptorii hipotalamici , inlocuieste estrogenii endogeni, scade feedbackulnegativ al acestora si reduce replanismentul receptorilorsecretie crescuta de GnRH
secretie crescuta de FSH si LHstimulare ovariana Administrare
Uzual50mg/zi din ziua 5-ziua 9 a ciclului menstrual
Monitorizare foliculara prin eco TV in ziua 7,9,11,13
Inducerea ovulatiei cu 5000-10000 UI HCG la un diametru folicular de 18-20mm
Doza poate fi crescuta pina la 250mg/ciclu, doze mai mari nu par sa ameliorezeprognosticul
Rata ovulatiei 80% si a sarcinii 40% - efect antiestrogenic al CC la nivelul coluluisi endometrului
5% sarcina multipla
SHO apare extrem de rar
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
14/52
CLOMIFEN CITRATUL
Factori de care depinde raspunsul la CC
Fractia libera de androgeni (T/SHBG)raportul crescut sugereaza un raspuns mai prost
Nivelul crescut al leptineiraspuns slab
BMI>30kg/m
Lungimea CMoligo/amenoree au raspuns prost
Volumul mediu ovarian (N=3cm)peste 8 cm raspuns prost
Nivelul LHmasurarea in ziua 8,9valori peste 10UI/l indica un raspuns prost
Pacientele cu SOP au premizele unui raspuns slab la inducerea ovulatiei cu
CC
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
15/52
CLOMIFEN CITRATUL
Rezistenta la CC
Paciente care nu ovuleaza la doza maxima de 250mg/zi, timp de 5 zile
In general daca nu se obtine raspuns la 3 cicluri de 150mg/zi, 5 zile sansele sunt foarte reduse
Cea mai frecventa cauza de rezistenta la CC este SOP 25% din SOP nu ovuleaza
Esecul conceptiei cu CC
Discrepanta mare intre rata ovulatiei si a sarcinii
Rata sarcinii depinde de virsta, severitatea anomaliilor menstruale, alte cauze de infertilitate
75% din sarcinile cu CC apar in primele 3 luni
Efectul antiestrogenic periferic modifica mucusul cervical, afecteaza transportul spermei,supravietuirea spermatozoizilor si implantarea
Valoarea optima a grosimii endometriale pentru implantare este controversata; in cazul CCnu exista relatie cu doza si pare ca se datoreaza si unui raspuns idiosincrazic care reducerata sarcinii la acest grup de paciente
Suplimentarea cu estrogeni este controversata
In plus, sarcina la aceste paciente ar trebui sa apara in contextul unui mediu cu nivel crescutde LH si androgeni, ambele exacerbate de CC si care au impact negativ asupra calitatiiovocitului si implantarii
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
16/52
CLOMIFEN CITRATUL
Alternative in cazul eseculul la CC
Prelungirea perioadei de administrare 7-10-15 zileefecte incerte, nu exista factori
care sa prezica un efect pozitiv al acestei alternative la unele paciente
COC timp de 2-3 luni dupa care reluarea terapieiar cobori valorile FSH si LH si ar
restabili axul
Administrarea de progesteron 5 zile innaintea CCreduce FSH si LH Adaugarea de GCbenefica la cele cu hiperandrogenie CSR; s-a dovedit eficineta si
la paciente cu SOP si valori normale de DHEAS
0,5mg dexametazona zilnic
Adaugarea de metformina500mg X3/zi
Adaugarea de bromocriptinas-a observat o rata crescuta de ovulatie chiar si in
absenta hiperprolactinemiei Adaugarea de estrogenipentru anularea efectului antiestrogenic periferic
Adaugarea de GnRH pulsatilmecanism sinergic ; este o varianta mai putin agresiva
si mai ieftina decit administrarea de gonadotropine exogene
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
17/52
GONADOTROPINELE
Exista 4 protocoale pentru inducerea monofoliculara a ovulatiei cu gonadotropine la
pacientele cu SOP:
1. Protocolul cu doze mici administrate cronic
2. Protocolul standard step-up
3. Protocoul step-down
4. Protocolul secvential step-up, step-down
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
18/52
Protocolul cu doze mici administrate cronic
Principiu: adinistrare de doze mici de FSH pina ce se obtine raspuns, care esteapoi mentinut la aceeasi doza
Incepe din ziua 2 cu 50-75 UI HMG sau FSHrec
Monitorizarea minim ecografica, de preferat in combinatie cu dozarea de estradiol
Semn al dezvoltarii foliculare : un folicul de minim 12mm sau nivel de estradioldublu fata de valoarea bazala; daca se observa acest lucru doza se mentine, nu secreste
Stimularea continua pina la diametrul folicular de 18mm cind se adm. 5000-10000UI HCG
HCG nu se adm. daca in acest moment exista peste 3 foliculi >16mm sau peste 6foliculi >13mm sau daca estradiolul >3000pg/mlrisc de SHO
Daca dupa 10zile nu exista semnele dezvoltarii foliculare doza de FSH se creste cu flacon , repetind acest lucru la fiecare 7 zile in lipsa raspunsului
Daca sarcina nu se obtine la primul ciclu, la ciclul urmator se incepe cu o doza maimica cu de flacon fata de doza maximala de la primul ciclu, mentinuta 7 zile
Fara suport luteal cu HCG sau progesteron
Fara folosirea GnRHa
Durata mare de timp, risc mic de sarcina multipla si de SHO, nu are rezultate maibune ca alte protocoale
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
19/52
Protocolul standard step-up
Principiu: recrutarea foliculara incepe in ziua primele 6 zile sub influenta FSH, iar dinziua 6-9 un singur folicul va fi destinat ovulatiei
Ecografie in ziua 2
75UI/zi din ziua 2 timp de 5 zile
Ecografie si estradiol in ziua 6 si daca nu s-a obtinut raspuns se creste doza
Repeta ecografia si estradiolul la fiecare 48 ore si creste doza la fiecare 4 zile pina se
obtine raspuns
Inducerea ovulatiei cu HCG sau GnRHa
Protocolul step-down
Principiu: creste nr. de receptori de FSH ceea ce face ca doza ulterioara necesara
dezvoltarii foliculare sa fie mai mica
Incepe cu doze mari de 37,5 X 3 UI FSH timp de 5 zile
Ecografie in ziua 6 si daca exista foliculi de 10mm se reduce doza cu 37,5UI
Dupa alte 3 zile se reduce cu alte 37,5UI pina la diametrul de 18mm
Daca dupa primele 5 zile nu exista raspuns se creste doza cu 37,5 UI
Inducerea ovulatiei cu HCG sau GnRHa
Risc crescut de SHO, durata mare de stimulare
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
20/52
Protocolul secvential step-up, step-down
Se incepe cu doze mici crescatoare
Doza de FSH se reduce la cind diametrul folicular atinge 14mm
Daca in ziua 8 exista >7 foliculi, ciclul se anuleaza
Reduce semnificativ riscul SHO si al sarcinii multiple
Are o rata acceptabila de sarcina comparativ cu protocolul cu doze mici fiind mai bine
tolerata si acceptata de pacienti
Este schema cea mai folosita in prezent
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
21/52
GONADOTROPINELE
Precautii si dificultati in terapia cu gonadotropine la pacientele cu SOP
Principala problema la aceste paciente este cresterea foliculara multipla datorita unei
recrutari foliculare multiple in cursul fazei foliculare timpurii
Incepe cu doze mici
Prefera produsele cu FSH fata de HMG
Creste doza treptat la 4-6 zile daca raspunsul este inadecvat
Prefera inceperea cu doze de 37,5 FSHrec
Identifica pacientele cu risc de dezvoltare a SHO care necesita monitorizare atenta
Daca exista risc de SHO anuleaza ciclul si prefera un program de RA
Daca nu s-a folosit supresia hipofizara cu GnRHa , acesta poate fi folosit in locul
HCG pentru inducerea ovulatiei, ceea ce scade riscul SHO
Pacientele care au antecedente de SHO trebuie sfatuite ca innaintea terapiei sa
opteze pentru drilling ovarian sau tratamentcu metformin
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
22/52
PROTOCOALE DE STIMULARE OVARIANA IN SOP IN
CADRUL REPRODUCERII ASISTATE
SCOPURI
1. Dezvoltarea sincrona a unui numar crescut de foliculi ovarieni maturi
2. Evitarea aparitiei SHO
3. Endometru optim pentru nidatie in momentul ET
4. Costuri de pret reduse
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
23/52
RASPUNSUL OVARULUI POLICHISTIC LA STIMULAREA
OVARIANA PENTRU RA
Tinde sa fie exploziv cu risc cresut de SHO si aparitia de chiste foliculare Exista deja la nivelul ovarului nr. crescut de foliculi care au inceput dezvoltarea
Hiperplazia tecala produce cantitati crescute de androgeni, substrat al secretiei de
estrogeni
Receptorii foliculari sunt stimulati de excesul local de estrogeniraspuns crescut la
FSH exogendezvoltare foliculara multipla
Hipersecretia de insulina care, in ciuda rezistentei generale la insulina, stimuleazalocal ovarul prin receptorii IGF-I (actiune co-gonadotropa)
In SOP exista expresia crescuta a genei VEGF care este un mitogen al celulelor
endoteliale ce creste permeabilitatea vascularavalori crescute de VEGF atit
innainte cit si innaintea administrarii de gonadotropine
In ovarul normal exista o redistributie a fluxului sangvin intii de la ovarul
nedominant la cel dominant si apoi de la foliculii nedominanti la cel dominant,ceea ce duce la atrezia primilor si dezvoltarea aceentuata a celui din urma prin
aport crescut de FSH la acesta
VEGF impiedica aceasta redistributie sangvinaun numar mare de foliculi
beneficiaza de cantitati crescute de FSHpierderea mecanismului autoreglator
intraovarian in SOP
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
24/52
Este important de diagnosticat SOP innaintea stimularii ovariene pentru FIV
Intre SOP exista un numar mai mic de paciente care raspund slab decit cele cu
raspuns exagerat
Pacientele care raspund slab la stimularea cu gonadotropine au prognostic prost
chiar la doze mari
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
25/52
AGONISTII DE GnRH (GnRHa)
GnRH este produs de celulele hipotalamice si eliberat in sistemul port in maniera
pulsatila, absolut necesara pentru secretia de FSH si LH
Pulsatilitatea GnRH este 1/ora in faza foliculara si 1/3ore in faza luteala
Timpul de injumatatire este 2-4 minutestimulare gonadala fara sa se produca
efectul de down regulation asupra receptorilor hipofizari prin nivelul tonic
Receptorii de GnRH au trei situri:
Extern legare de hormonul specific
Portiune transmembranara
Interncontroleaza procesul de internalizare
Stimularea continua a receptorilor determina efectul de down regulation prin
fenomenul de internalizare, ceea ce limiteaza efectul propriu hormonal
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
26/52
AGONISTII DE GnRH (GnRHa)
GnRHa au structura chimica similara cu molecula nativamodificarea aa. Inpozitia 6 si 10 determina o mai mare afinitate stabilitate la legarea de receptor(100-200 X mai mare)
Efectul imediat(12 ore) este de flare-up cu stimulare marcata a secretiei de FSHsi LH, cresterea numarului de receptori pentru FSH(5X) , LH (10X) si estradiol(4X)up regulation
Administrarea continuainternalizarea receptorilordown regulationanularea
efectuluiblocarea secretiei de FSH si LH Efectul este complet reversibil
BUSERELINA, TRIPTORELINA, GOSERELINA
Forme de adm. zilnica sau depot, i.m., s.c., intranasala
GnRHa se leaga si la nivelul celulelor luteale, reducind sinteza de progesteron
Suportul fazei luteale este obligatoriu in toate ciclurile de stimulare ovariana in
care s-au folosit GnRHa
GnRHa sunt folositi in toate protocoalele de RA
Impiedica cresteri premature ale LH in faza foliculara cu luteinizare prematura
Stimularea foliculara este rezultatul doar administrarii exogene de gonadotropine,cu o manevrabilitate mai buna
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
27/52
AGONISTII DE GnRH (GnRHa)
PROTOCOALE FOLOSITE
1. PROTOCOLUL LUNG
2. PROTOCOLUL SCURT
3. PROTOCOLUL ULTRASCURT
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
28/52
PROTOCOLUL LUNG
GnRHa se administreaza in mijlocul fazei luteale a ciclului care precede stimularea ovariana (ziua 21-22) in cazul
formelor depot de 3,75mg (doza unica)
Zinic, din ziua 1 a ciclului de stimulare 0,3mg
Stimularea ovariana cu FSH sau HMG se incepe in momentul atingerii supresiei
hipofizare (estradiol
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
29/52
PROTOCOLUL SCURT
GnRHa se adm. in ziua 1 a ciclului de stimulare pt. folosirea efectului de flare-up
Dupa 24-36 ore se adm. o noua doza care amplifica acelasi efect si care se continua
zilnic impreuna cu FSH (ziua 3) pina in momentul adm.HCG
Foloseste efectul precoce de flare-up sinergic cu adm. de FSH
Este protocolul folosit cel mai frecvent pentru pacientele cu raspuns prost
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
30/52
PROTOCOLUL ULTRASCURT
GnRHa se adm. in ziua 1, 2 si 3 a ciclului de stimulare
Gonadotropinele se adiministreaza din ziua 3
Foloseste efectul de flare-up
Nu induce o supresie marcata a LH
Minimizeaza dozele de FSH necesare
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
31/52
ANTAGONISTII DE GnRH
Folosirea intiala a fost umbrita de reactiile adverse histaminice frecvent intilnite
Modern : cetrorelix, generelix cu structura modificata si fara efecte sistemice
Se leaga competitiv de receptorii pt. GnRH, impiedicind hormonul endogen sa-si
exercite functia
Secretia de gonadotropine este reduse in citeva ore, se evita efectul de flare-up
Efectul este dependent de doza Administrare
Protocolul Lubeck0,25mg/zi din ziua 2 sau 5,6 a ciclului menstrual, paralel cu
gonadotropinele pina la ovulatie (mimeaza protocolul lung)
Protocolul francezdoza unica 3mg cind estradiolul este 150-200pg/ml sau diametrul
folicular >14mm
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
32/52
ANTAGONISTII DE GnRH
Avantaje Metoda simpla, scurta , bine tolerata
Fara efect de flare-up
Fara semne de deprivare estrogenica
Reduce riscul SHO
Reversibilitate imediata
Doze reduse de gonadotropine
Rezultate similare cu protocolul lung
Pret de cost redus
Teoretic nu sunt luteotrofi si nu necesita suport luteal
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
33/52
PROBLEME ALE RA IN SOP
CALITATEA OVOCITARA Desi se recolteaza un numar mare de ovocite, rata de fertilizare este redusa
Exista studii care arata ca in cazul donarii de ovocite de la aceste paciente , rata de
fertilizare este similara grupului de control
Rata redusa de fertilizare si sarcina la pacientele cu rezistenta crescuta la insulina si BMI
crecut
IMPLANTAREA
Efectele nivelului seric crescut de estradiol si LH in ziua adm. HCG
Nivele mari de estradiol si progesteron la pacientelele care raspund exagerat la stimulare
dar rata redusa de implantare si sarcina fata de cele cu raspuns normal
Daca se folosesc aceste ovocite pentru donare rata implantarii si sarcinii este bunanu
este alterata calitatea ovocitelor ci a endometrului la estradiol >2500pg/ml
Pentru rezultate bune la aceste paciente trebuie redus nr. de ovocite dezvoltate
tratament individualizat - protocol step-down SHO
Profilul clasicpacienta tinara cu BMI scazut care recruteaza nr. mare de foliculi mici,
nivele crescute de estradiol la doze mici de FSH
Sarcina agraveaza sindromulcrioprezervare
Evitarea adm. HCG si anularea stimularii la pacientele cu risc inalt
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
34/52
INFLUENTEAZA TRIGGERUL OVULATOR RISCUL
APARITIEI SHO?
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
35/52
SHO
Cea mai redutabila complicatie a inducerii de ovulatie atit pentru
reproducerea pe cale naturala cit si pentru RA
Primum non nocere (Hippocrates)
Stabilirea balantei risc/beneficiu
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
36/52
SHO
SHO spontan extrem de rar, asociat intotdeauna sarcinii
molare sau multiple
SHO usor este exclus in prezent din clasificari pentru ca el este regula in
toate stimularile pentru RA
Observatii practice : SHO se coreleaza cu nivelul HCG si cu numarul de
celule care produc acel mediator ovarian inca necunoscut sub stimulul
reprezentat de HCG
Metode preventive pentru aparitia SHO care sa actioneze la acest nivel
Reducerea dozei de HCG Inlocuirea HCG
Crioprezervarea embrionilor
Suport luteal cu progesteron
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
37/52
Influenteaza in vreun fel inducerea ovulatiei cu HCG sau LH aparitiaSHO?
sau altfel spus
Apare SHO daca in cazurile depistate/cunoscute a avea risc mare deraspuns exagerat in cursul ciclului de stimulare nu administramHCG?
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
38/52
PEAK-UL SPONTAN DE LH/FSH IN CICLURILE NATURALE
3 faze Crestere rapida1-4ore
Platou1-4 ore
Descrestere20 ore
Progesteronulcreste cu 12 ore innainte de maximul LH si atinge un
platou pina la ruptura foliculara care se insoteste de o noua crestere de
progesteron
HCGcel mai folosit produs pentru inducerea rupturii foliculare
SarcinaHCG endogen inlocuieste doza exogena la valori mult mai
mari SHO tardiv sever
Anularea adm. HCG elimina complet SHO
folosirea in cazurile cu risc de doza redusa de HCG
doza minima care induce o maturare foliculara adecvata este 3300UI
reduce incidenta aparitie SHO fara a-l elimina complet
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
39/52
ALTE VARIANTE DE INDUCERE A OVULATIEI
LHrec5000IU, 15000UI sau 30000UI
nu se oberva incidenta semnificativ redusa a SHO fata de HCG
GnRH nativ
are acelasi efect luteotrop marcat
GnRH antagonisti
supresie mai redusa si mai usor reversibila
reduce riscul SHO prin folosirea dozei unice de GnRHa pentru
inducerea ovulatiei0,25mg ganirelix, cetrorelix
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
40/52
ALTE VARIANTE DE INDUCERE A OVULATIEI
GnRH agonist
efect de flare-up cu cresterea FSH si LH la 4,respectiv 12ore si care dureaza
24-36ore
amplitudinea cresterii similara celei din ciclul natural dar are doar doua
faze (ascendenta >4ore si descendenta>20ore) valori de estradiol si progesteron mai reduse fata de HCG
In continuare are loc eliberarea continua de nivele de LH fara pulsatilitate
fiziologica impunind suport luteal cu P in primele luni de sarcina
Elimina complet riscul SHO
200-500g buserelin intranasal, 0,2mg triptorelin s.c.
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
41/52
STUDIU CLINIC
65 paciente cu raspuns exagerat la stimulare in cadrul programelor dereproducere asistata
Valori ale estradiolului >2500pg/ml dar 11mm la momentul adm.HCG
In toate cazurile a existat un ciclu precedent de stimulare in care s-aobservat acest raspuns exagerat si s-a declansat ovulatia cu 10000UI HCG
Doua loturi
1. I39 pacienteinhibitia axului cu 3,75mg triptorelin, stimulare cu doze sipreparate diferite de gonadotropine, monitorizare ecografica + estradiol,inducerea ovulatiei cu 5000UI HCG
2. II26 de pacienteinhibitia axului cu 0,25mg cetrorelix zilnic din ziua 5de stimulare, stimulare cu doze si preparate diferite de gonadotropine,monitorizare ecografica+estradiol, inducerea de ovulatie cuGnRHa 0,2mgtriptorelin
NU au fost incluse in studiu cazurile la care s-a recurs la coasting sauanularea ciclului din cauza raspunsului exagerat
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
42/52
STUDIU CLINIC
Evaluarea activitatii secretorii a CGdeterminarea estradioluluiseric (s-a adm. P exogen in toate cazurile)
Numar similar de ovocite recoltate23,4 lotul I, respectic 23,5 lotul II
Estradiolul la momentul ovulatiei
Lotul I (HCG)490pg/ml
Lotul II (GnRHa)45pg/ml LUTEOLIZA COMPLETA CU
Ciclu natural160pg/ml GnRHa
0
200
400
600
800
1000
12001400
1600
1800
5 9 13
ziua de la peackul de LH
estradiol(pmol/L
)
HCG
GnRHa
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
43/52
STUDIU CLINIC
Casper si Yen (1979)valorile progesteronului in faza luteala dupaGnRHa fata de HCG fara adm. de suport luteal5 voluntari
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 2 10 13 16
numarul de zile de la HCG
progesteron(n
mol/l)
GnRHa
HCG
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
44/52
STUDIU CLINIC
Folosirea GnRHa pentru inducerea ovulatiei in ciclurile in care supresia
se face cu antagonisti determina o completa si marcata luteoliza
Daca apare sarcina si , odata cu ea, secretia endogena de hormoni sexuali ,
CG este la limita resuscitarii prin secretia de hormoni sexuali endogeni
SHO este semnificativ si rapid agravat de aparitia sarcinii este
foarte important sa inducem ovulatia cu un trigger care sa omoare CG
innainte ca HCG endogen sa apara = GnRHa
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
45/52
STUDIU CLINIC - rezultate
Lotul I (HCG) Lotul II (GnRHa)
Nr.foliculi >11mm in
ziua triggerului25,14,5 24,63,7
Nr.mediu ovocite
recoltate
23,415,4 23,512,5
% ovocite mature
(metafazaII)
83% 84,2%
Estradiol mediu in
ziua triggerului
3675pg/ml 3756pg/ml
LH mediu la 12 oredupa trigger
219UI/l 227UI/l
SHO sever 12% 0
Rata sarcinii 15,3% 16,6%
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
46/52
In cazul pacientilor cu raspuns exagerat la stimulare (in special SOP,femei foarte tinere) este util urmatorul protocol terapeutic care eliminacomplet SHO sever
1. Inceperea stimularii cu gonadotropine 150-225UI/zi
2. Inxibitia axului cu antagonist de GnRH din ziua 5-6 de stimulare
3. Ignorati nivelul seric de estradiol !!! Nu este nevoie de regim step-down
care reduce dramatic estradiolul si creste procentul de cicluri anulate!!!Oferiti foliculilor tot suportul de FSH necesar!!!
4. Triggerul ovulator 0,2mg triptorelin sau 0,5mg leuprolin la cel putin 12 orede la ultima injectie de antagonist
5. Inceperea suportului luteal cu progesteron si estradiol din ziua recoltariiovocitare
Reducerea ratei sarcinii la pacientele cu raspuns exagerat fata de celecu raspuns normal (15% fata de 21%) nu este un pret prea mare caretrebuie platit pentru siguranta deplina a pacientelor si obtinerea unuinr.mare de ovocite de calitate care pot fi folosite la cicluri ulterioare.Rata sarcinii la cumularea ciclurilor este chiar superioara fara a puneviata pacientei in pericol.
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
47/52
GnRHa ca trigger ovulator este parasuta care reuseste saaduca incet pe pamint pacientele cu raspuns exagerat fara sase produca crash-ul sindromului de hiperstimulare !!!
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
48/52
TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL SOP
1972PALMER SI COHEN au facut primele incercari de biopsie
perlaparoscopica
Laparoscopia este in prezent metoda de electie
1. Electrocauterizarea
Punctii multiple folosind microelectrocauterulrata ovulatiei 92%, a
sarcinii 62% si a avortului 15%
4-5 punctii pe fiecare ovar, cite 4-5 secunde cu 40-50W
Cu forcepsul de biopsierata sarcinii 31,8% in decurs de 1 an
Cauterizarea cu foarfeca
Cauterizarea unilaterala
Incizii la suprafata ovariana
2. Laser drilling
Laser CO2 argon sau YAG
5-8 cauterizari de 5-10mm lungime si 4mm adincime
Ovulatie in 50-70% din cazuri si a sarcinii 60%
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
49/52
TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL SOP
Nu este de prima intentie in SOP dar poate fi utila in cazul rezistentei laCC sau gonadotropine
Nu exista diferente intre nivelele hormonale ale pacientelor care au
raspuns sau nu la aceasta terapie
Mecanismul prin care se restabileste ovulatia ramine neclar
Reducerea nr. de celule tecale si deci secretia de androgeni
Efect asupra feedback-ului hipotalamo-ovariancauterizarea unilaterala este
urmata de restabilirea functiei normale a ambelor ovare
Injuria locala ovariana descarca o cascada de factori locali care are ca rezultat
intreruperea cercului vicios fiziopatologic
Se reduce nivelul de androgeni secundar scaderii Lh, se amelioreaza
hirsutismul
Sensibilitatea la insulina ramine nemodificata
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
50/52
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
51/52
-
5/28/2018 TRATAMENTUL SINDROMULUI OAVRELOR POLICHISTICE IMPORTANTA I
52/52