Traitements des NAF : état des connaissances (1)

NAF à TTR : histoire naturelle Neuropathie évolutive Sensitive

Motrice

Végétative

Atteinte multiviscérale : Par dépôts : cœur, rein, œil

Fonctionnelle par commande nerveuse : tube digestif, appareil genitosphinctérien, régulation tension artérielle

Engage les pronostics fonctionnel et vital

2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 2

Traitements NAF : état des connaissances (2)

La place de la greffe hépatique : > 1400 réalisées dans le monde NAF met30 : Depuis 1991 (Suède), 1993 (France- Villejuif)

Supprime source de synthèse hépatique

Réduction biologique de 98% de TTR sérique

A long terme : stoppe la progression de neuropathie 62% cas ou améliore dans 8% des cas

Double la survie : 10.8 ans 21 ans

N’évite pas la progression de la cardiopathie chez sujet âgé (TTR sauvage)

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4

Survie des patients avec NAF Met30TTR après TH (série Bicêtre-Villejuif)

0 5 10 15 20

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Survivorship Function

Pro

babi

lity

of S

urvi

val

Survival Time

Years

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

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O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o O r i g i n D e m o

La médiane de survie depuis début de maladie est de 21 ansversus 10,8 a. (P. Coutinho et al, 1980)

La place de la greffe hépatique

NAF TTR non met30

Stoppe la progression de la neuropathie dans forme

très précoce (sans troubles de marche)

Pas d’amélioration nette de la survie.

recours { double greffe Cœur –Foie dans 11% des

cas

Progression fréquente de cardiopathie au décours

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NAF à TTR : Pourquoi les médicaments ?

Proposer un traitement aux patients qui ne peuvent être candidats à la Transplantation Hépatique Du fait des Contre-Indications : Âge : 70 ans co morbidité (cancer), … Stades trop avancés

Lutter contre la progression à long terme : des neuropathies 30% NAF met30TTR Fréquentes non met30TTR

De cardiopathie

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Traitements NAF à TTR :

Questions posées aux médicaments ?

Possibilité de remplacer un jour la Greffe Hépatique ?

Effet complémentaire à la TH ?

Permettre la récupération neurologique et/ou cardiaque (régression d’amylose) ?

Mais quelle tolérance à long terme ?

Sujet non greffé

Sujet greffé hépatique : interactions médicamenteuses avec anti-rejets

2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 7

Inhibiteur de FibrilloformationTafamidis

Principes d’action : Liaison au tétramère TTR, prévenir dissociation en intermédiaires toxiques

- Etudes in vitro : oui

- Etudes expérimentales

(chez l’animal) : non

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Inhibiteur de FibrilloformationTafamidis Essai clinique Phase II/III : 128

patients

Etude en double aveugle contre placebo

20 mg/j pendant 18 mois

Conception de l’étude

Etude multicentrique, randomisée contre placebo 2 Critères de jugement primaire : Réponse au traitement à 18 mois :

Augmentation <2 points de NIS-LL, Modification l’échelle de qualité de vie (TQOL)

Critères de réponse secondaire : Indice de masse corporelle modifié (mMBI)

2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 9

Tafamidis : étude Fx-1006ARésultats Cohorte :

Age moyen : 39 ans

Score médian NIS-LL 4/88 groupe traité ; 6 groupe placébo Efficacité évaluable : 87

Effet sur la maladie : Pas de progression de la neuropathie 60% versus 38%

placebo (p=0.041) Moindre variation de TQOL groupe tafamidis vs placebo

(p=0.045) Amélioration du statut nutritionnel ; p<0.001.

Effets indésirables (+ de 5% des traités) diarrhée, douleurs abdominales, infections urinaires,

grippe, douleurs des extrémités, myalgie

2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 10

Tafamidis : étude Fx-1006A

ATU depuis décembre 2009

Indications : NAF met30 amylose prouvée, symptomatique, ambulatoire Score de Karnovsky >50 En attente de TH Et aussi CI à TH : âge, autre maladie (K)

Condition (pour renouvellement) : efficacité, bonne tolérance

Analyse critique

Il s’agit de formes débutantes Effet positif mais modeste par rapport au placebo : 60% vs 38% Recul court : 18 mois

Questions : Quelle efficacité dans formes classiques (+ avancées) ? À long terme ? Quelle tolérance chez non greffés, greffés (infection) ?

2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 11

Autres perspectives : doxycycline

Doxycycline : antibiotique propriétés de « briseur de fibrilles » in vitro

Traitement per os 3 mois à des souris transgénique agées de 26 mois

Effet : TTR non fibrillaire tissulaire idem

Dépôts Congo Rouge-positive dans groupe contrôle uniquement

SAP absent dans animaux traités

Taux MMP9 + bas dans grpe traité,

Doxycycline interrompt les dépôts rouge Congo et mais ne détruit pas les agrégats de TTR ; Doxy diminue marqueurs standards associés à dépôts fibrillaires

2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 12

SAP

TTR Rouge Congo

TUDCA : acide tauroursodesoxycholique

TUDCA : Agent anti-apoptotique et anti-oxydant

Modèle de souris transgénique de NAF KO/huTTRmet30 âgé de 3 mois; 3 mois de traitement

Réduction significative des agrégats TTR toxiques de 75% (Immunohistochimiesemi-quantitative et Western Blot)

Dimininue biomarqueursapoptose et oxydation

Effet via stress oxydatif ?

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TTR

NAF : Approches thérapeutiquesFoie : source de synthèse hépatique de TTR mutée

Suppression et remplacement : GREFFE HEPATIQUE

Tétramère de TTR

• Stabilisation : TAFAMIDIS

Fibrilles amyloïdes

• Interruption : DOXYCYCLINE

Tissus avec amylose

• Réduction de l’apoptose et stress oxydatif : TUDCA

ARN messager hépatiques TTR mutée et sauvage : ALN-TTR

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Essais Thérapeutiques

Approche Médicament CandidatsNAF-TTR

Typed’étudeDate début

Site de recrutement prévu

StabilisateurTétramère

Tafamidis met30 ATU – 01 2010

Bicêtre (NNERF)RéseauCornamyl

Inhibiteur synthèse ARNTTRm et TTRs

ALN-TTR Toutes mutationsNon greffés

Phase 1-- 2ème

semestre 2010

Bicêtre (NNERF)

Interruptionfibrilles et réduction stress oxydatif

TUDCA-DOXY Toutes mutations greffés ou non

Phase 22ème semestre

2010

Bicêtre (NNERF)Réseau Cornamyl

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Conclusions

Développement de médicaments pour mieux combattre la maladie en agissant aux différentes étapes de l’amyloidoformation et des conséquences délétères des tissus et organes

Seront-ils aussi efficaces que la greffe ? Compléteront-ils son action ?

Nouvelle ère des essais cliniques pour les patients avec NAF : pour confirmer les résultats expérimentaux et vérifier l’innocuité

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