traitements anticoagulants et thrombose en oncogériatrie...dosage des facteurs du complexe...
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Traitements anticoagulants et thrombose en oncogeacuteriatrie
Annick Ankri
UF drsquoHeacutemostase Heacutematologie biologique
HU-Pitieacute-Salpecirctriegravere-CFX Paris
DIU Heacutematologie et canceacuterologie
du sujet acircgeacute
jeudi 20 Mai 2015
Cancer et thrombose
Relation bidirectionnelle
laquo Les patients atteints de cancer preacutesentent un risque augmenteacute de coagulopathies qui peut se traduire par des deacutesordres tels que thrombose veineuse EP CIVD raquo
Lrsquoincidence de la MTEV chez les patients atteints de cancer est de lrsquoordre de
10 agrave 15 (MTEV confirmeacutee)
35 agrave 50 (formes asymptomatiques drsquoEP deacutecouvertes sur autopsies)
Les patients canceacutereux preacutesentent
risque multiplieacute par 4-6 de deacutevelopper une MTEV par rapport aux sujets non canceacutereux (RR = 405 [ IC95= (193- 852])
risque est multiplieacute par 7 en cas de chimiotheacuterapie (RR = 653 [ IC95= 211- 2023])
risque de reacutecidive de MTEV plus eacuteleveacute chez le canceacutereux
bull OR = 32 agrave 12 mois
raquo Prandoni Blood 2002
Risque eacuteleveacute de maladie
thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer
3
La survenue insolite drsquoune TVP peut faire deacutecouvrir un cancer dans 10 agrave 25 des cas
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est ainsi 2 agrave 3 fois plus eacuteleveacute au cours de la 1egravere anneacutee chez les patients preacutesentant une TVP sans diagnostic connu de cancer
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est multiplieacute par 10 en cas de thrombose veineuse idiopathique reacutecidivante
Le Risque de deacutecouverte drsquoun cancer est eacuteleveacute chez les patients atteints drsquoune MTEV
idiopathique
4
La MTEV est la 2egraveme cause de deacutecegraves chez le patient canceacutereux
Le cancer triple le risque drsquoEP fatale
La survenue drsquoune MTEV est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patients avec un cancer
Impact Pronostique
5
Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer
White RH Thrombosis research 2007
AY C et al J Clin Oncol 2009
1-20 des patients avec un cancer deacuteveloppent une MTEV au cours de lrsquoeacutevolution du cancer
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Chimiotherapie
Risque de MTEV dans la population canceacutereuse
Reacutemission
Risque de MTEV dans la population geacuteneacuterale
Temps
diagnostic
Meacutetastases
Fin de vie Hospitalisation
Ris
que R
ela
tif de M
TE
V
Khorana et al Annals of Oncology 20 1619ndash1630 2009
Incidence au cours de la maladie
Un risque de MTEV variable au cours de lrsquohistoire naturelle du cancer
mais toujours important
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cancer et thrombose
Relation bidirectionnelle
laquo Les patients atteints de cancer preacutesentent un risque augmenteacute de coagulopathies qui peut se traduire par des deacutesordres tels que thrombose veineuse EP CIVD raquo
Lrsquoincidence de la MTEV chez les patients atteints de cancer est de lrsquoordre de
10 agrave 15 (MTEV confirmeacutee)
35 agrave 50 (formes asymptomatiques drsquoEP deacutecouvertes sur autopsies)
Les patients canceacutereux preacutesentent
risque multiplieacute par 4-6 de deacutevelopper une MTEV par rapport aux sujets non canceacutereux (RR = 405 [ IC95= (193- 852])
risque est multiplieacute par 7 en cas de chimiotheacuterapie (RR = 653 [ IC95= 211- 2023])
risque de reacutecidive de MTEV plus eacuteleveacute chez le canceacutereux
bull OR = 32 agrave 12 mois
raquo Prandoni Blood 2002
Risque eacuteleveacute de maladie
thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer
3
La survenue insolite drsquoune TVP peut faire deacutecouvrir un cancer dans 10 agrave 25 des cas
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est ainsi 2 agrave 3 fois plus eacuteleveacute au cours de la 1egravere anneacutee chez les patients preacutesentant une TVP sans diagnostic connu de cancer
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est multiplieacute par 10 en cas de thrombose veineuse idiopathique reacutecidivante
Le Risque de deacutecouverte drsquoun cancer est eacuteleveacute chez les patients atteints drsquoune MTEV
idiopathique
4
La MTEV est la 2egraveme cause de deacutecegraves chez le patient canceacutereux
Le cancer triple le risque drsquoEP fatale
La survenue drsquoune MTEV est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patients avec un cancer
Impact Pronostique
5
Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer
White RH Thrombosis research 2007
AY C et al J Clin Oncol 2009
1-20 des patients avec un cancer deacuteveloppent une MTEV au cours de lrsquoeacutevolution du cancer
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Chimiotherapie
Risque de MTEV dans la population canceacutereuse
Reacutemission
Risque de MTEV dans la population geacuteneacuterale
Temps
diagnostic
Meacutetastases
Fin de vie Hospitalisation
Ris
que R
ela
tif de M
TE
V
Khorana et al Annals of Oncology 20 1619ndash1630 2009
Incidence au cours de la maladie
Un risque de MTEV variable au cours de lrsquohistoire naturelle du cancer
mais toujours important
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Lrsquoincidence de la MTEV chez les patients atteints de cancer est de lrsquoordre de
10 agrave 15 (MTEV confirmeacutee)
35 agrave 50 (formes asymptomatiques drsquoEP deacutecouvertes sur autopsies)
Les patients canceacutereux preacutesentent
risque multiplieacute par 4-6 de deacutevelopper une MTEV par rapport aux sujets non canceacutereux (RR = 405 [ IC95= (193- 852])
risque est multiplieacute par 7 en cas de chimiotheacuterapie (RR = 653 [ IC95= 211- 2023])
risque de reacutecidive de MTEV plus eacuteleveacute chez le canceacutereux
bull OR = 32 agrave 12 mois
raquo Prandoni Blood 2002
Risque eacuteleveacute de maladie
thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer
3
La survenue insolite drsquoune TVP peut faire deacutecouvrir un cancer dans 10 agrave 25 des cas
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est ainsi 2 agrave 3 fois plus eacuteleveacute au cours de la 1egravere anneacutee chez les patients preacutesentant une TVP sans diagnostic connu de cancer
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est multiplieacute par 10 en cas de thrombose veineuse idiopathique reacutecidivante
Le Risque de deacutecouverte drsquoun cancer est eacuteleveacute chez les patients atteints drsquoune MTEV
idiopathique
4
La MTEV est la 2egraveme cause de deacutecegraves chez le patient canceacutereux
Le cancer triple le risque drsquoEP fatale
La survenue drsquoune MTEV est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patients avec un cancer
Impact Pronostique
5
Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer
White RH Thrombosis research 2007
AY C et al J Clin Oncol 2009
1-20 des patients avec un cancer deacuteveloppent une MTEV au cours de lrsquoeacutevolution du cancer
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Chimiotherapie
Risque de MTEV dans la population canceacutereuse
Reacutemission
Risque de MTEV dans la population geacuteneacuterale
Temps
diagnostic
Meacutetastases
Fin de vie Hospitalisation
Ris
que R
ela
tif de M
TE
V
Khorana et al Annals of Oncology 20 1619ndash1630 2009
Incidence au cours de la maladie
Un risque de MTEV variable au cours de lrsquohistoire naturelle du cancer
mais toujours important
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
La survenue insolite drsquoune TVP peut faire deacutecouvrir un cancer dans 10 agrave 25 des cas
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est ainsi 2 agrave 3 fois plus eacuteleveacute au cours de la 1egravere anneacutee chez les patients preacutesentant une TVP sans diagnostic connu de cancer
Le risque de deacutecouverte drsquoun cancer est multiplieacute par 10 en cas de thrombose veineuse idiopathique reacutecidivante
Le Risque de deacutecouverte drsquoun cancer est eacuteleveacute chez les patients atteints drsquoune MTEV
idiopathique
4
La MTEV est la 2egraveme cause de deacutecegraves chez le patient canceacutereux
Le cancer triple le risque drsquoEP fatale
La survenue drsquoune MTEV est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patients avec un cancer
Impact Pronostique
5
Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer
White RH Thrombosis research 2007
AY C et al J Clin Oncol 2009
1-20 des patients avec un cancer deacuteveloppent une MTEV au cours de lrsquoeacutevolution du cancer
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Chimiotherapie
Risque de MTEV dans la population canceacutereuse
Reacutemission
Risque de MTEV dans la population geacuteneacuterale
Temps
diagnostic
Meacutetastases
Fin de vie Hospitalisation
Ris
que R
ela
tif de M
TE
V
Khorana et al Annals of Oncology 20 1619ndash1630 2009
Incidence au cours de la maladie
Un risque de MTEV variable au cours de lrsquohistoire naturelle du cancer
mais toujours important
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
La MTEV est la 2egraveme cause de deacutecegraves chez le patient canceacutereux
Le cancer triple le risque drsquoEP fatale
La survenue drsquoune MTEV est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patients avec un cancer
Impact Pronostique
5
Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer
White RH Thrombosis research 2007
AY C et al J Clin Oncol 2009
1-20 des patients avec un cancer deacuteveloppent une MTEV au cours de lrsquoeacutevolution du cancer
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Chimiotherapie
Risque de MTEV dans la population canceacutereuse
Reacutemission
Risque de MTEV dans la population geacuteneacuterale
Temps
diagnostic
Meacutetastases
Fin de vie Hospitalisation
Ris
que R
ela
tif de M
TE
V
Khorana et al Annals of Oncology 20 1619ndash1630 2009
Incidence au cours de la maladie
Un risque de MTEV variable au cours de lrsquohistoire naturelle du cancer
mais toujours important
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer
White RH Thrombosis research 2007
AY C et al J Clin Oncol 2009
1-20 des patients avec un cancer deacuteveloppent une MTEV au cours de lrsquoeacutevolution du cancer
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Chimiotherapie
Risque de MTEV dans la population canceacutereuse
Reacutemission
Risque de MTEV dans la population geacuteneacuterale
Temps
diagnostic
Meacutetastases
Fin de vie Hospitalisation
Ris
que R
ela
tif de M
TE
V
Khorana et al Annals of Oncology 20 1619ndash1630 2009
Incidence au cours de la maladie
Un risque de MTEV variable au cours de lrsquohistoire naturelle du cancer
mais toujours important
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Chimiotherapie
Risque de MTEV dans la population canceacutereuse
Reacutemission
Risque de MTEV dans la population geacuteneacuterale
Temps
diagnostic
Meacutetastases
Fin de vie Hospitalisation
Ris
que R
ela
tif de M
TE
V
Khorana et al Annals of Oncology 20 1619ndash1630 2009
Incidence au cours de la maladie
Un risque de MTEV variable au cours de lrsquohistoire naturelle du cancer
mais toujours important
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
MTEV et acircge
ndash MTEV x2 tous les 10 ans apregraves 60 ans
ndash Preacutevalence bull 35 pour 1000 entre 60 et 74 ans
bull 1 par an apregraves 75 ans
Prandoni 2008 Br J Haematol
Montreal Thromb Res 2007 120 suppl 2 S62-3
ndash Vieillissement raquo =gt eacutetat prothrombotique
bull Alteacuteration de la fonction plaquettaire-gt activation plaquettaire
ndash TS raccourci βTG F4P PL
bull Coagulation
ndash f VIII V VII IX XIII fg pK et KHPM
bull Fibrinolyse
ndash PAI-1 et TAFI
Franchini M 2006 Crit Rev Oncol Hematol
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
MTEV-Age- Cancer
bull Preacutevalence de la MTEV avec lacircge
bull Incidence du cancer x 3 apregraves 65 ans
bull Cancer =gt eacutetat prothrombotique
bull sujet ageacute association TB et cancer plus freacutequente que dans le reste de la population
Enghers MJ J Thromb Haemost 2010
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Le cancer facteur de risque indeacutependant de maladie thromboembolique veineuse
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cancer et facteurs de risque de MTEV
Lieacutes agrave la maladie ndash Localisation
ndash Stade tumoral
ndash Deacutelai depuis le dg bull OR = 28 dans les heacutemopathies malignes
bull OR = 222 dans les cancers bronchiques
bull OR = 203 cancers gastro-intestinaux
ndash Histologie++ adenoK bronchique lt K epidermoide poumon
ndash Survenue dune MTEV x 3 risque de deacutecegraves
Lieacutes au patients ndash Age gt 65 ans
ndash Maladie ceacutereacutebrovasculaire OR = 313
ndash Diabegravete OR = 189
ndash HTA OR = 243
ndash Insuf cardiaque OR = 108 FA OR = 282
ndash Obeacutesiteacute OR = 226
ndash ATCD MTEV
ndash KT central
Frere C Seminars in Oncology 2014 Kadlec Scientific World journal 2014 Huang J Thromb Thrombolysis 2012
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Facteurs de risque de MTEV lieacutes au traitement
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Les laquo traitements anticanceacutereux raquo sont des FR de thromboses veineuses
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Relation bidirectionnelle entre cancer et heacutemostase
ldquoCercle vicieuxrdquo Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogeacuteneacuteciteacute de la neacuteoplasie Generation de thrombine-gt fibrine thrombus Cancer + chimiotheacuterapie eacutetat drsquohypercoagulabiliteacute Secretion expression de facteurs pro‐coagulants production de thrombine Coagulation facteur tissulaire thrombine cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifeacuteration cellulaire angiogeacutenegravese adheacutesion des cellules tumorales agrave la cellule endotheacuteliale aux plaquettes agrave la matrice extra cellulaire prolifeacuteration tumorale et la disseacutemination meacutetastatique DONGMEI DIAO J Surg Oncol 2013
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Rocircle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la disseacutemination meacutetastatique -1 via la thrombine
IIa thrombine
fibrinogegravene- fibrine
Prolifeacuteration et migration des cellules endotheacutelialesdvpt de neacuteo-vx indispensables agrave la croissance tumorale
Reacutegulation de lrsquoexpression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier leVEGF libeacutereacute aussi lors de lrsquoactivation plaquettaire lieacutee au IIa
Induit lrsquoexpression de proteacuteines adheacutesives αIIβ3 P seacutelectine et cd 40 ligant adheacutesion plaquettaire et des cellules tumorales agrave lrsquoendotheacutelium et agrave la matrice extracellulaire
Favorise permeacuteabiliteacute vasculaire et activation de meacutetalloproteacuteases deacutegradation de la membrane basale disseacutemination tumorale dans lrsquoespace extravasculaire
libeacuteration de f de croissance de chemokines et de proteacuteines extracellulaires qui favorisent la prolifeacuteration et migration des c tumorales
matrice proangiogenique facilitant lrsquoinfiltration vasculaire
FT
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Brick NEJM2003
Meacutecanisme drsquoactivation de la coagulation lieacutes au cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au
cancer
19
Hypercoagulabiliteacute
Causes
Leacutesion endotheacuteliale
Causes effraction des vaisseaux Traumatismes opeacuteratoires Catheacuteters Veineux Centraux Chimiotheacuterapies IV veinotoxiques Anti-angiogeacuteniques Radiotheacuterapie hellip
Stase sanguine
Causes
Immobilisation prolongeacutee Compression tumorale extrinsegraveque Hyperviscositeacute sanguine Deacuteshydratation hellip
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
Aggraveacutee chez le sujet ageacute par
insuffisance reacutenale Hypo albumineacutemie
Insuffisance veineuse Deacuteshydratation fqte
Insuffisance cardiaque Diabegravete
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
La Triade de VIRCHOW appliqueacutee au cancer
20
Stase sanguine
Conseacutequences
Accumulation des facteurs pro-coagulants
Concentration des facteurs activeacutes
Hypercoagulabiliteacute
Conseacutequences
Accroissement du potentiel pro-thrombotique
Diminution du potentiel anti-thrombotique
Leacutesion endotheacuteliale
Conseacutequences Exposition du tissu sous-
endotheacutelial =gt activation et adheacutesion plaquettaire
=gt thrombogenegravese Exposition de Facteur Tissulaire =gt
geacuteneacuteration de thrombine
Triade
de
Virchow
Triade
de
Virchow
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
La survenue drsquoune MTEV est multifactorielle
Thrombophilies acquises Age
ldquoSexerdquo
Grossesse
ATCD MTEV
Immobilisation
Chirurgie majeure
Chirurgie orthopeacutedique
Cancer Chimiotheacuterapie
Antiangiogeacuteniques immunomodulateurs
SAPL SMP HPN
Obeacutesiteacute COP THS
Tabac
Thrombophilies constitutionnelles Deacuteficit en AT
Deacuteficit en PC
Deacuteficit en PS
Facteur V Leiden
Prothrombine G20210A Dysfibrinogeacuteneacutemie
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Thromboses au cours du cancer
bull MTEV Thrombose veineuse profonde ndash embolie pulmonaire
bull Thrombose Arteacuterielle + rare IDM AVC (Imid antiangiogenique)
bull Diagnostic de MTEV doit ecirctre eacutetabli
ndash Echo-doppler
ndash Angioscanner pulmonaire
bull Deacutefinie
ndash symptomatique ou non
ndash localisation bull Proximale ou distale
ndash EP segmentaire ou bilateacuterale
ndash Reacutecidivante
ndash Extensive
ndash Mode de survenue insolite facteur deacuteclenchant et lequel symptomatique ou non
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Preacutesentation clinique de la MTEV
MTEV
TVP
bull Œdegraveme des extreacutemiteacutes 80
bull Douleur 75
bull Erythegraveme26
EP
bull dyspneacutee 85
bull Douleur thoracique 40
Thrombose sur catheacuteter
mecircme symptomatologie + dysfonctionnement du catheacuteter
JCO 2003 213665ndash75
Haematologica 2008 93273ndash278
Conseacutequences
Risque de mort preacutecoce
Influence la qualiteacute de vie
Consultations +freacutequentes
Risque heacutemorragique
Cout du traitement + eacuteleveacute
Syndr post-phleacutebitique
Risque de reacutecidive thrombotique
Modification de la prise en charge du cancer pfs
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer
Rappels
bull Heacutemostase
bull Les antithrombotiques
bull Meacutecanismes drsquoaction des antithrombotiques
Recommandations
bull les antithrombotiques utiliseacutes au cours de la maladie canceacutereuse
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
25 25
Scheacutema actuel de la coagulation
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
26 26
Coagulation scheacutema classique simplifieacute
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine
II Thrombine (IIa)
Fibrinogegravene
I
Fibrine soluble
Caillot de fibrine insoluble
Caillot sanguin
Facteur tissulaire
Va
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
laquo Voie endogegravene raquo laquo Voie exogegravene raquo
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes les facteurs V VIII XI XIII et la PC
Ca2+
PL = PhosphoLipide
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Les anticoagulants en 2015
Anticoagulants laquo classiques raquo indirects -Antithrombine deacutependant
ndash Heacuteparines ndash Voie parenteacuterale
bull Heacuteparine standard non fractionneacutee
bull Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire
ndash ex Lovenoxreg Innohepreg Fraxiparinereghelliphellip
ndash Fondaparinux sodique Arixtrareg ndash Danaparoiumlde sodique Orgaranreg
Antivitamine K ndash synthegravese facteurs vitK dpdt
bull coumadinereg previscanreg sintromreg
Nouveaux anticoagulants bullAntithrombine indeacutependant= Anti IIa direct
ndash Dabigatran etexylate Pradaxareg
ndash Argatroban Arganovareg - Hirudine recombinante (supprimeacutee)
bull antiXa direct
ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
27
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Objectif des traitements antithrombotiques
bull Antiagreacutegant plaquettaire ndash inhiber la fonction plaquettaire
28
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
But des traitements anticoagulants (Rappels)
Inhiber la thrombine (IIa) empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus limiter son extension
Inhiber le facteur Xa Diminuer la production de Xa et de IIa empecirccher lrsquoapparition drsquoun thrombus
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Traitements de la maladie thromboembolique veineuse
bull Aigue traitement curatif ndash Heacuteparine standard non fractionneacutee (HNF) ndash Heacuteparines de bas poids moleacuteculaires (HBPM) ndash Fondaparinux sodique (Arixtrareg) ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg
bull Preacutevention ndash HNF ndash HPBPM ndash Fondaparinux sodique Primaire ndash Rivaroxaban Xareltoreg Pradaxa apixaban Eliquis reg ndash Antivitamines K ndash Rivaroxaban Xareltoreg ndash Apixaban Eliquisreg Secondaire
bull Si TIH Curatif et preacuteventif
ndash Danaparoide sodique (Orgaranreg) ou Argatroban (Arganovareg)
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Sites drsquoaction des antithrombotiques utiliseacutes dans la MTEV
Fibrinogegravene
I
Monomegravere de fibrine
Caillot de fibrine insoluble
Va
Caillot sanguin
XII XIIa
XI XIa
X Xa X
Prothrombine II
IIa
Facteur Tissulaire
VIIICa
Ca2+
Ca2+
IX IXa
Ca2+
Voie endogegravene Voie exogegravene
VII
PK KHPM
PL
PL
XIIIa
La thrombine active les plaquettes le VIIIC le V le XIII le XI et la PC
PL = PhosphoLipide
HNF-AT
HBPM-AT
Fondaparinux-AT
AVK
AVK
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
32
Facteur VIIa Facteur
Tissulaire
Facteur Va
Facteur Xa
Thrombine
Fibrine
Facteur XIIa
Facteur XIa
Facteur VIIIa
Facteur IXa
HBPM bull Fragmine
bull Lovenox
bull Innohep
bullDanaparoide
sodique
AT
HNF bull Calciparine
AT
Antithrombotiques Classiques
(1916 amp 1976)
Anti Xa
Indirects bull Fondaparinux
AT
Antithrombotiques Intermeacutediaires
(2002)
Anti Xa Directs bull Rivaroxaban
bull Apixaban
Anti IIa Directs bull Dabigatran
bull Argatroban
bullHirudine r
Nouveaux Antithrombotiques
(2008-2014)
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en
routine les tests globaux
Variabiliteacute des reacutesultats en
fonction des reacuteactifs
bull Temps de Quick (TQ)
en secondes teacutemoin
- en Taux de prothrombine TP Valeurs normales 70- 110-
- en INR = International Normalized Ratio (TQ M TQ T) ISI
pour les traitements AVK uniquement bull Temps de Ceacutephaline + Activateur
(TCA) en seconde agrave un teacutemoin bull Ratio MT lt 12 (variable en fct des
laboratoires) 33
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Les tests d rsquoexploration de la coagulation en routine les tests analytiques
Temps de Thrombine TT en secondes teacutemoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II VIIX V valeurs normales 60 -110 Dosage des facteurs de la voie endogegravene - VIII IX XI XII 60-110 Dosage du fibrinogegravene 2 agrave 4 gl Dosage de lrsquoactiviteacute anti Xa variable - selon lrsquoantithrombotique utiliseacutee HNF HBPM Fondaparinux Rivaroxaban - zones theacuterapeutiques variables en fonction
des meacutedicaments utiliseacutes
34
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
HNF et les tests de coagulation
Temps de Ceacutephaline + Activateur TCA en sec T
TCA MTCA T valeur normale lt 118 (GHPS)
Veacuterifier la valeur normale du laboratoire
Temps de Thrombine prop quantiteacute drsquoheacuteparine circulante et aXa
Activiteacute anti Xa = anti IIa
Zone curative fct situation
TBV 03 agrave 07 UIml
Temps de Quick (TQ) sec T ou ratio MT
en Taux de prothrombine TP nles 70- 110-
- Reste normal car reacuteactif en geacuteneacuteral est
- insensible agrave lrsquoheacuteparine jusqursquoagrave 2UIml
35 Variabiliteacute des reacutesultats en fonction des reacuteactifs et des laboratoires
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Surveillance biologique drsquoun traitement
par HNF
HNF indications actuelles peacuteri opeacuteratoire et opeacuteratoire reacuteanimation insuffisance reacutenale - en principe controcircles quotidiens -A quel moment IV continue agrave nrsquoimporte quel moment mais de lrsquoautre coteacute de la perfusion SC discontinue entre 2 injections curatif preacuteventif
- activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = 03-07 UIml etou TCA x2 et 3 fois (T)
-activiteacute antiXa (heacuteparineacutemie) = lt02UIml -etou TCA isocoagulable
Surveillance numeacuteration plaquettaire 2 fois semaine
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
HBPM test de surveillance du traitement
bull HBPM preacuteventive ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone ne doit pas gtzone
observeacutees 4h apregraves lrsquoinjection en curatif (pas de recommandation)
bull HBPM curative ndash Non obligatoire ndash mesure aXa (HBPM) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection ndash Zone fct de lrsquoHBPM
-
37
HBPM ou HNF plaquettes 2 fois par semaine
aXa = activiteacute antiXa
Surveillance indiqueacutee que si personne acircgeacutee insuffisance reacutenale obeacutesiteacute ATCD ou situation agrave risque heacutemorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) veacuterifier les recommandations de lrsquoAMM pour chaque HBPM
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
HBPM aXa au pic raquo en traitement curatif
bull HBPM ndash Surveillance non obligatoire ndash mesure de lrsquoactiviteacute anti Xa
(aXa) ndash 4 h apregraves lrsquoinjection (2 inj) ndash 4-6h apregraves inj (si 1inj 24h
curatif) ndash Zone variable en fonction de
lrsquoHBPM
ndash Nrsquoest indiqueacutee que si bull personne acircgeacutee bull insuffisance reacutenale obeacutesiteacute bull ATCD ou situation agrave risque
heacutemorragique ou thrombotique ou Thrombose ou reacutecidive thrombotique sous HBPM
bull ou Heacutemorragie sous HBPM bull Grossesse (hors AMM)
bull veacuterifier les recommandations
de lrsquoAMM pour chaque HBPM
Tinzaparine
innohepreg
087plusmn015
Dalteacuteparine
fragminereg
059plusmn025
Nadroparine
fraxiparinereg
101plusmn018
Nadroparine
fraxodireg
134plusmn015
Enoxaparine
Lovenoxreg
120plusmn017
38 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de la situation clinque
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Pradaxareg et Xareltoreg Eliquis action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance
Apregraves traitement
ndash les tests standards
bull modifieacutes
bull fct des reacuteactifs utiliseacutes
bull En fonction du lieu drsquoaction
bull Dabigatran anti IIa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT allongeacute
ndash Anti IIa Dabigatran
bull Rivaroxaban anti Xa ndash TCA allongeacute
ndash TP diminueacute
ndash TT normal
ndash Anti Xa rivaroxaban
bull Apixaban pas de modification des tests standard
bull anti Xa apixaban
Dabigatran
Pradaxareg
Rivaroxaban
Apixaban
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM - ANSM 2011
bull Traitement preacuteventif ou curatif dans les situations suivantes ndash apregraves chirurgie ou traumatisme de moins de 3 mois
ndash en cas drsquoexposition preacutealable aux heacuteparines (HNF ou HBPM)
ndash en cas de comorbiditeacute importante
bull pendant toute la dureacutee du traitement
mais les thrombopeacutenies induites par lrsquoheacuteparine sont tregraves rares
bull En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problegraveme en canceacuterologie ougrave le controcircle des toxiciteacutes meacutedullaires induites par les traitements est freacutequent
bull Les autres situations ne neacutecessitent pas de surveillance plaquettaire systeacutematique
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Probleacutematique MTEV et oncogeacuteriatrie
Patient canceacutereux
bull TT atc le risque heacutemorragique ndash Potentialiseacute par thrombopeacutenie
ndash thrombopathies meacutedicamenteuse
ndash Insuffisance reacutenale
ndash Interactions meacutedicamenteuses
ndash Troubles digestifs
bull Cancer risque de reacutecidive thrombotique
ndash Escalade anticoagulante si reacutecidive sous atc
bull Risque heacutemorragique et thrombotique mieux maitriseacute par
ndash HBPM -HNF seule
ndash Que HBPM ou HNF relais AVK
Patient en geacuteriatrie fragiliteacute
bull Utilisation drsquoHBPM
ndash Fonction reacutenale
bull Interactions meacutedicamenteuses
ndash agrave risque heacutemorragiques
bull par ex antiagreacutegants plaquettaires
bull Si AVK
ndash Interaction s meacutedicamenteuses
bull Fonctions cognitives compliance
bull chutes
bull ++Aidants
bull Education theacuterapeutique dans tous les cas
Les HBPM meacutedicament de 1ere intention en preacutevention et en tt curatif au long cours chez les patients preacutesentant un cancer en eacutevolution (en lrsquoabsence de contreindication )
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Probleacutematique du tt anticoagulant du sujet acircgeacute atteint de cancer
bull Traitement recommandeacute quel que soit acircge ndash HBPM
ndash HNF
ndash Fondaparinux sodique
ndash Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux
bull Viellissement physiologique
bull Polypathologies et polymeacutedications
ndash Alteacuteration de la fonction reacutenale
bull Elimination reacutenale des HBPM et du fondaparinux risque drsquoaccumulation
surveillance biologique ++++ agrave discuter
Injections parenteacuterales organisation Horaires fixes Intervention drsquoun aidant -infirmier -famille
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Traitement anticoagulant et cancer
Comme pour tous les traitements anticoagulants
bull ++ car injections parenteacuterales (SC) quotidiennes
bull Information et implication du patient de sa famille ou de lrsquoaidant dans la deacutecision theacuterapeutique indispensable
bull Lettre mentionnant lrsquoanticoagulant choisi
bull HBPM la plupart du temps au cours du cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cas clinique 1
bull Femme de 85 ans hospitaliseacutee pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive
bull ATCD cancer du sein droit 2 ans auparavant sous tamoxifen
bull Œdegraveme du MI Dt suspicion de phleacutebite
bull Echodoppler veineux des M Inf
thrombose veineuse ilio-feacutemorale droite
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Prescriptions 48 premieres heures
bull Bilan biologique
bull Choix du traitement
bull Prescription non meacutedicamenteuses
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant
bull NFS plaquettes
bull Heacutemostase TCA TP Fibrinogegravene
bull Creacuteatinineacutemie
bull Clairance reacutenale selon Cockcroft
bull Bilan heacutepatique
bull D-Dimegraveres faut il les faire
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Inteacuterecirct du dosage quantitatif des D-Dimegraveres dans la strateacutegie diagnostique drsquoune MTEV
bull D-Dimegraveres marqueurs drsquoactivation de la coagulation
bull Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS)
ndash valeur seuil lt 500 ngml
bull Permet drsquoexlure une MTEV
ndash phlebite ou EP
bull en lrsquoabsence de traitement anticoagulant
bull VPN gt95 Dg drsquoexclusion de la MTEV
bull Taux gt 500 ng aucune conclusion
bull test non speacutecifique tous les eacutetats drsquoactivation de la coagulation
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cas clinique 1
bull Aucun inteacuterecirct au dosage des D-Dimegraveres
bull Echo-doppler reacutealiseacute
bull Age 85 ans
bull Insuffisance cardiaque foie droit
bull ATCD de cancer
bull Difficile drsquointerpreacuteter les D-Dimegraveres
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cas clinique 1 suite bull Fonction reacutenale
ndash clairance gt 60mlmim (Cockroft)
bull Fonction heacutepatique normale
Choix de lrsquoheacuteparine bull HNF
bull HBPM
ndash Enoxaparine Lovenox 100 UI10kg toutes les 12h
ndash Tinzaparine Innohep 175UI kg 24h
ndash Dalteacuteparine Fragmine 200 UIkg 24 h
bull Eleacutement du choix
bull Dureacutee
bull Relais AVK
bull Relais nouveaux ATC
bull Compression veineuse laquelle
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cas clinique 1
Agrave discuter
bull Etiologie de la thrombose veineuse ilio-feacutemorale
bull Faut il faire un bilan clinique Et lequel
bull Bilan biologique recherche de thrombophilie
bull Dureacutee du tt et quel traitement anticoagulant
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Traitement des thromboses veineuses chez le patient canceacutereux
bull HBPM gt AVK chez patient canceacutereux bull Etude CLOT
bull Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE HR 047 95 CI 032 to 071
Akl EA Cochrane Database Syst Rev 2011 Jun 15(6)CD006650
NEJM 2003 349146ndash153
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
RecommendationsThe definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B] Values and preferences LMWHs are easier to use than UFH 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D] Values and preferences fondaparinux is easier to use than UFH 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis with specific attention paid to contraindications especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy] Values and preferences an expert opinion is recommended before using thrombolytics
Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer
4 In the initial treatment of VTE vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation
Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe
Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients hellip 3 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients however patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A] Values and preferences daily subcutaneous injection may represent a burden for patients 4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in the absence of data] D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Alternatives aux HBPM
bull HNF si insuffisance reacutenale
ndash Cl Cr Cockroft lt 30mlmin
bull Fondaparinux sodique
ndash mais frac12 vie longue 17h
ndash risque heacutemorragique sans antidote
ndash CI si IR insuffisance reacutenale agrave moduler
bull Surveillance pas de recommandation
ndash Peut ecirctre discuteacute si TIH
bull Rivaroxaban et apixaban non recommandeacutes
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Dureacutee du traitement anticoagulant chez les patients porteurs drsquoun cancer
bull Evaluation risque heacutemorragique et du risque thrombotique
bull Etat du patient et stade du cancer
bull Type de traitement anticanceacutereux impact sur la qualiteacute de vie
ASCO 2013 ndash 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu agrave remission ou pendant toute la
dureacutee de la maladie
4 After 3ndash6 months termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio tolerability patients preference and cancer activity [Best clinical practice in theabsence of data]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
2 eacutetudes actuellement sur cette determination de la dureacutee
bull ALICAT (wwwcontrolled-trialscomISRCTN37913976)
bull select-d (wwwcontrolled-trialscom ISRCTN86712308)
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cas clinique 2
bull 85 ans
bull ACFA sous coumadine 5 mgj
bull INR = 26
bull Dyspneacutee++ douleur du mollet droit
bull Diagnostic Phleacutebite tibiale anteacuterieure droite +EP
bull attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Traitement des reacutecidives MTEV au cours du cancer
bull Risque de reacutecidive MTEV au cours cancer x 3
Blood 2002 1003473ndash88
Recommendation
bull In the event of VTE recurrence three options can be considered (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH and (iii) vena cava filter insertion
bull [Best clinical practice based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects]Values and preferences individual decision
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
En conclusion traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activiteacute
bull HBPM
bull HNF
bull En reacutemission ou si intoleacuterance SC ou allergies
ndash si neacutecessaire et en fonction de lrsquoindication
ndash AVK relais
ndash Nouveaux anticoagulants pas de recul en canceacuterologie Il est actuellement deacuteconseilleacute de les utiliser en cas de cancer actif
FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 Kuderer Lyman Thrombosis Research 2014
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Preacutevention de la MTEV au cours du cancer
bull Post-opeacuteratoire
bull En meacutedecine
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-1
1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients pharmacological prophylaxis should be started 12ndash2 h preoperatively and continued for at least 7ndash10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A] Values and preferences LMWH once a day is more convenient 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C] Values and preferences similar 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A] Values and preferences equal
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer- 2 Prevention post-opeacuteratoire en chirurgie carcinologique-2 4 - Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]
-- gt Values and preferences longer duration of injections
5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy [Best clinical practice based on a balance between desirable and undesirable effects indicating an increased bleeding risk]
Values and preferences daily injections Costs In some countries the price of LMWH may influence the choice
6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Preacutevention de la MTEV chez les patients canceacutereux en meacutedecine
bull Incidence de MTEV varie entre 5 et 15
Etude SAVE-ONCO
bull Semuloparin vs placebo NEJM 2012 366601ndash609)
bull Results VTE with semuloparin 12 vs 34 with placebo P=0001
bull but the FDA decided not to promote this ultra-LMWH as the results did not clarify which cancer patients would most benefit given the side-effect of bleeding
bull Major bleeding occurred at similar rates with placebo (11) and semuloparin (12)
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Comment eacutevaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer
Le risque thrombotique doit ecirctre systeacutematiquement eacutevalueacute ndash Avant la chimiotheacuterapie
ndash Au cours de la chimiotheacuterapie
ndash Pendant toute la dureacutee de lrsquoeacutevolution de la maladie
JCO 2013 312189ndash2204
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Autres scores non encore valideacutes
bull CATS (eacutetude australienne) et SENDO italienne Khorana modifieacute
bull D-Dimegraveres
bull P Selectine
bull Non encore valideacute
Blood 2010 1165377-82
bull Sexe +1
bull Site de la tumeur primitive +1
bull ATCD de MTEV +1
bull Cancer du sein -1
bull Stade 1 de la maladie -1
Circulation 2012
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Score Padua en meacutedecine
Babar S J Thromb Haemost 2010
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
1 - We recommend prophylaxis with LMWH UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections Costs In some countries price differences between LMWH UFH or fondaparinux may influence the choice helliphelliphelliphellip 3- In patients receiving chemotherapy prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections 4-Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B] Values and preferences subcutaneous injections
D FARGE et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-1
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients Recommendations-2 5 - Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]
bull Values and preferences subcutaneous injections
6 - In patients treated with IMiDs combined with steroids and or chemotherapy (doxorubicin) VTE prophylaxis is recommended in this setting VKA at low or therapeutic doses LMWH at prophylactic doses and low-dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE however the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]
bull Values and preferences subcutaneous injections
bull Patients traiteacutes par epo
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Complications des traitements heacutepariniques
bull Heacutemorragies
bull TIH de type 2 classique mais extrecircmement rare ndash HNF (1) gt HBPM (10 fois moins)
ndash Chute de 40 du chiffre des plaquettes chiffre anteacuterieur
ndash Thromboses arteacuterielles et ou veineuses
ndash Extension de la thrombose malgreacute tt bien conduit
ndash Score 4 T (Thrombopeacutenie temps de survenue Thromboses auTre)
ndash Impose lrsquoarrecirct du traitement substitution danaparoide sodique ou argatrobanhospitalisation
bull Intoleacuterance au points drsquoinjection
bull Allergie
bull Osteacuteoporose HNF gtgtHBPM
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Situations particuliegraveres 1
Thromboses sur catheacuteter
bull 1- Preacutevention par AVK petite dose ne sert agrave rien JCO 2005 234063ndash69
bull 2- Tt curatif thrombose sur catheacuteter
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Traitements curatif des thromboses sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Preacutevention de la thrombose sur catheacuteter
Debourdeau J Thromb Haemost 2013 11 71ndash80
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cas clinique 3
bull 75 ans Cancer du poumon sous chimiotheacuterapie
bull NFS
ndash HB 10g100ml
ndash GB 2800mm3
ndash Plaquettes 50000mm3
bull Survenue drsquoune embolie pulmonaire pendant cure de chimiotheacuterapie
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Situations particuliegraveres 2
bull In cancer patients with thrombocytopenia
ndash if the platelet count is gt 50 G L and no evidence of bleeding
ndash full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE
ndash If the platelet count below 50 G L
ndash decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs VTE risk]
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
6- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie des doses pleines drsquoanticoagulants peuvent ecirctre utiliseacutees pour le traitement de la MTEV constitueacutee si le taux des plaquettes est supeacuterieur agrave 50 GL-1 en lrsquoabsence de signe heacutemorragique Pour les patients avec un taux de plaquettes infeacuterieur agrave 50 GL-1 la deacutecision du traitement et des doses drsquoanticoagulants doit ecirctre prise au cas par cas avec la plus grande preacutecaution Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie+ 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopeacutenie modeacutereacutee la prophylaxie pharmacologique peut ecirctre utiliseacutee si le taux de plaquettes est supeacuterieur agrave 80 GL-1 si le taux de plaquettes est infeacuterieur agrave 80 GL-1 la prophylaxie pharmacologique doit ecirctre discuteacutee au cas par cas et une surveillance rapprocheacutee est recommandeacutee Avis drsquoexperts en lrsquoabsence de donneacutees en fonction du rapport beacuteneacutefice risque deacutependant des niveaux respectifs de MTEV et drsquoheacutemorragie
Traitements ATC et oncologie
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Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constitueacutees si plaquettes lt 50 Gl Dans tous les cas compression veineuse des Minf
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
1- Les tumeurs ceacutereacutebrales ne sont pas en elles mecircme une contre indication agrave un traitement anticoagulant pour une MTEV constitueacute [Grade 2C] Valeurs et preacutefeacuterences baseacute sur une eacutevaluation clinique individuelle 2- Les HBPM sont agrave privileacutegier pour le traitement drsquoune MTEV constitueacutee chez les patients atteints de cancer avec une tumeur ceacutereacutebrale Avis drsquoexperts baseacute sur le faible niveau drsquoeacutevidence des publications de faible qualiteacute et sur une eacutevaluation individuelle du rapport beacuteneacutefice risque en fonction du risque heacutemorragique] Valeurs and preacutefeacuterences diffeacuterentes suivant les membres du groupe de travail 3- Lrsquoinitiation des HBPM ou de lrsquoHNF est recommandeacutee en post opeacuteratoire pour la preacutevention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A] Valeurs et preacutefeacuterences injections sous cutaneacutees
Traitements ATC Situations speacuteciales 3
Drsquoapregraves THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES Traduction P Debourdeau 2012
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis
LEE ICHTIC 2014
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
Cas clinique 4
bull 80 ans
bull sous Xarelto 20mg pour TVP survenue 3 semaines auparavant
ndash Douleur du mollet gauche
ndash Œdegraveme
ndash Discregravete tachycardie
bull Commentaire
bull Attitude theacuterapeutique
bull Bilan
Reacutecidive sous tt atc -Resistance ou compliance defaillante - Pas de test de surveillance clair recommandeacute -Deacuteclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer
