traitement des néphropathies lupiques en 2010 pr eric daugas hôpital bichat université paris 7...
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Traitement des néphropathies lupiques en 2010
Pr Eric DAUGASHôpital Bichat
Université Paris 7INSERM U699
Types d’atteinte rénale
1. Néphropathies glomérulaires +++
2. Néphropathie interstitielle
3. Néphropathies vasculaires
Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006
Prévalence # 40%
> 50% = III ou IV
Néphropathie lupique sévèreavant 1970
Survie à 5 ans = 25%!
Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973
Mortalité: Cohorte Eurolupus 1990-2000Importance de l’atteinte rénaleImportance de l’atteinte rénale
Cervera R Medicine 2003; 82; 299
Déterminants du pronostic rénal
• CLINIQUE
Diagnostic tardif => dépistage++++Age début: > 55 ans ou enfance, ↑
créatininémie,Nb critères ARA, Race noireRéponse initiale au tt: rémission Rechutes….
• BIOLOGIE : Anémie, Thrombopénie,↓ C4, anti DNA
Amélioration du pronostic : diagnostic précoce ou traitement?
1980-1989 (group I)
1990-2000 (group II)
p Value
Patients (n) 15 41 Histological classification (WHO)
IV=9, II=2, III=1, V=2, VI=1
IV=32, II=7, V=2
Ns
High chronicy index 5 (33) 4 (10) 0.01 High activiy index 2 (13) 10 (24) 0.03 Crescent 5 (33) 20 (49) 0.04 Interstitial fibrosis 11 (73) 24 (59) 0.03 Tubular atrophy 12 (80) 30 (73) Ns Glomerulosclerosis 10 (67) 17 (41) 0.002
1980-1989(group I)
1990-2000(group II)
pValue
Patients (n) 15 41Cyclophosphamide 8 (53) 25 (61) Ns Oral 2 4 Bolus 6 15 Both 6Corticosteroids 15 (100) 41 (100) Ns Intermediate dose 9 24 Initial bolus 6 17Azathioprine 4 (27) 16 (39) NsCyclosporin A 3 (20) 4 (10) NsHydroxychloroquine 2 (13) 11 (27) NsMycophenolate mofetil - 1 (2)Antihypertensive 12 (80) 21 (51) 0.026ACE inhibitors 3 (20) 11 (27) NsStatins 3 (20) 10 (24) Ns
FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435
Traitement des glomérulonéphrites prolifératives actives
ISN/RPS 2003: III ou IV A +/-C+/-V
Mortalité à long terme => toxicité
Lupus 28.9%Infections 28.9%Thromboses 26.7%Cancers 6.7%Autres 26.6%
Cervera et al, Ann Med Interne, 2002
Aménorrhée
Boumpas et al Ann Int Med 1993
Objectifs néphrologiques du traitement
1. Rémission rapide 2. Prévenir les rechutes 3. Limiter la toxicité4. Prévenir l’insuffisance rénale chronique5. Réduire la mortalité
Schéma princeps=
Donadiopuis
« NIH »
CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdespour prévention des rechutes
Donadio NEJM 1978
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
+Cyc 2mg/kg/j
6 mois
n=24
Différence après 4 ans
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
n=26
Pas de différence à 6 mois
CYC IV + Stéroïdes?
Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991
Différence après 6 ans
>= 4 ans
Référence = CYC IV + Stéroïdes
Prednisone PO et
CY-LBolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
MPBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
EntretienEntretienRéduction risque de rechute avec CY-L
Prednisone PO et
CY-LBolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
Affinement 1
Supprimer le cyclophosphamide en
entretien
EntretienEntretien
Contreras NEJMed 2004; 350: 971
EntretienEntretien
Contreras NEJMed 2004; 350: 971
MAINTAINF Houssiau; ACR octobre 2009
Supériorité du mycophénolate mofétil sur l’azathioprine pour le maintien de la rémission des néphropathies lupiques prolifératives?
Etude randomisée, ouverte.
105 patients la plupart caucasiens. Tous avaient une néphropathie proliférative de classe III, IV ou Vc ou d traitée selon le schéma Euro-Lupus.
Les patients étaient ensuite randomisés pour recevoir soit l’azathioprine à la dose de 2 mg/kg ou le MMF à la dose de 2 g/j à la semaine 12 pour une période totale de 60 mois.
L’objectif principal était le temps écoulé jusqu’à la 1ère rechute rénale.
Vingt-quatre patients sont sortis d’étude essentiellement pour un souhait de grossesse (n = 10, 2 du groupe AZA et 8 du groupe MMF) ou pour toxicité (5 du groupe AZA et 2 du groupe MMF).
Une poussée rénale a été observée chez 13 patients du groupe AZA et 9 du groupe MMF.
Affinement 2
Réduire le cyclophosphamide
EUROLUPUSEUROLUPUS
Entretien = AZA – 2 ans
Houssiau FA Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934
CYC = 500 mg – 750 mg/m2
CYC/mois – 6moisCYC/3mois 6 mois
=8.5 g
500 mg CYC/2s 3mois= 3 g
85% caucasiens
EUROLUPUSEUROLUPUS
EUROLUPUSEUROLUPUS
Affinement 3
Supprimer le cyclophosphamide:
L’azathioprine?
Azathioprine en induction?
Stéroïdes IV et PO faible AZA (2mg/kg/j) 4 ansAZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
CY-L relaisStéroïdes PO seulementAZA (2mg/kg/j) – 2 ansAZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Azathioprine en induction?
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
Affinement 4
Supprimer le cyclophosphamide:
Le MMF?
MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-
NR = 34% NR = 50%
SteroidsW0: 48 mg/dW12: 24 mg/dW24: 13 mg/d
SteroidsW0: 49 mg/dW12: 23 mg/dW24: 14 mg/d
56% AfricansAmericans
MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-
0
10
20
30
40
50
60
RC RP RC+RP
MMF IVC
16/71
4/69
21/7117/69
37/71
21/69
p = NSp = 0.005
p = 0.009
%
Analyse en intention de traiter
Aspreva Lupus Management Study
Response?
MMF
CYCRandomise
INDUCTION6 months
R1
370 patients
MMF CYC
Réponse 56.2% 53%
Arrêt pour intolérance 24 13
Arrêt pour infection 12 4
Décès 9 5
Appel G JASN 2009, 20: 1103-
Aspreva Lupus Management Study
MMF
AZA
Response?
MMF
CYCRandomise
Exit study
Re-randomise
MAINTENANCEUp to 3 years
INDUCTION6 months
Yes
No
R1 R2
Maintain
Utilisation duRituximab
au cours du Lupus
Systémique
LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo
• 144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil)
• traitement en première intention d’une 1ère poussée ou d’une rechute
• Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB)• Rituximab en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle
répétées à 6 mois
• Objectif principal = %RC ou RP à 1 an
Mars 2009LUNAR trial did not meet its primary endpoint of
significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response.
A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan.
leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in
the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm).
Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité
• En plus des stéroïdes
• « Eurolupus » + entretien• Si facteur de gravité « NIH » + entretien• Si CYC non souhaité: alternative = MMF +
stéroïdes en attaque• 3e intention Rituximab en attaque, en
entretien?• ++++ traitements associés dont HCQ
MERCI