traitement des infections digestives Ã clostridium ......depuis la découverte de son rôle dans...

+ Models

ANTINF-13; No. of Pages 13

INFECTIONS BACTERIENNES - ANTIBIOTIQUES

Traitement des infections digestives à Clostridiumdifficile : anciennes et nouvelles approchesTreatment of Clostridium difficile infections: Old and new approaches

F. Barbut a,*,b, J.-L. Meynard c, C. Eckert b

aUnite d’hygiene et de lutte contre les infections nosocomiales, hopital Saint-Antoine, Assistance publique—Hopitaux de Paris,184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12, Franceb Laboratoire « Clostridium difficile » associe au CNR des anaerobies et du botulisme, faculte Pierre-et-Marie-Curie — Site Saint-Antoine, 27, rue de Chaligny, 75571 Paris 12, Francec Service des maladies infectieuses et tropicales, hopital Saint-Antoine, Assistance publique—Hopitaux de Paris, 184, rue duFaubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12, France

MOTS CLÉSClostridium difficile ;Diarrhée ;Colite ;Antibiotiques ;Traitement

Résumé Clostridium difficile est une des causes majeures de diarrhées associées aux soins.Ces dernières années ont été marquées par la dissémination mondiale d’une souche épidé-mique responsable d’infections sévères et d’une mortalité plus importante. Par ailleurs, letraitement de première intention par métronidazole semble être moins efficace qu’aupa-ravant. Des recommandations américaines et européennes pour le traitement des infections àC. difficile (ICD) ont été récemment publiées. Le métronidazole (500 mg 3�/j, 10—14 j) peros reste toujours la molécule de choix pour le traitement des formes peu à modérémentsévères d’ICD. La vancomycine (125 mg 4�/j, 10—14 j) per os (ou par voie rectale en casd’iléus) est réservée aux formes sévères d’infections. La chirurgie (colectomie) doit êtreenvisagée en cas de patient présentant des complications (mégacôlon, choc septique. . .). Letraitement de la première récidive est identique au traitement de l’épisode initial. Il n’y pasde consensus pour le traitement des récidives multiples mais l’administration de dosesdégressives et intermittentes de vancomycine est une stratégie fréquemment utilisée. Denouveaux traitements telles la fidaxomixine, l’immunothérapie passive ou la vaccination sonten cours d’évaluation.# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSClostridium difficile;Diarrhea;Colitis;Antibiotics;

Summary Clostridium difficile remains the most important cause of healthcare-associateddiarrhea. A more virulent strain has been identified and has been responsible worldwide formore severe diseases and for higher mortality rates. Clinical data also reported the decreasedeffectiveness of metronidazole for the treatment of severe disease. Recent American andEuropean guidelines have been published for the treatment of C. difficile infections (CDI).Oral metronidazole (500 mg � 3/d, 10—14 d) is still the drug of choice for the initial episode ofmild to moderate CDI. Vancomycin (125 mg � 4/d, 10—14 d) should be given orally (or per

Journal des Anti-infectieux (2011) xxx, xxx—xxx

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (F. Barbut).

2210-6545/$ — see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Barbut F, et al. Traitement des infections digestives à Clostridium difficile : anciennes et nouvelles approches.Journal des Antinfectieux (2011), doi:10.1016/j.antinf.2011.03.002

doi:10.1016/j.antinf.2011.03.002

http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2011.03.002


mailto:[email protected]


+ Models


Toxins;Treatment

rectum if ileus is present) in case of severe CDI. Colectomy should be considered in case ofseverely ill patients (megacolon, septic shock. . .). Treatment of the first relapse is usually withthe same drug as the initial episode. There is no consensus for multiple relapses treatment butvancomycin therapy using a tapered and/or pulse regimen is the preferred next strategy. Newdevelopments including new drugs (fidaxomixin) or passive or active immunization areongoing.# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

2 F. Barbut et al.

Abréviations

ICD infection à Clostridium difficileMTZ métronidazoleVA vancomycineCMI concentration minimale inhibitriceCPM colite pseudomembraneuseCRP protéine C réactive

Introduction

Depuis la découverte de son rôle dans les colites post-antibiotiques en 1978, Clostridium difficile est devenul’entéropathogène le plus fréquemment isolé en milieuhospitalier. Les souches toxinogènes sont responsablesde 10 à 25 % des diarrhées post-antibiotiques et de plusde 95 % des cas de colites pseudomembraneuses (CPM).C. difficile est également impliqué dans environ 10 % desdiarrhées associées aux soins. Depuis une dizained’années, C. difficile a bénéficié d’un regain d’intérêten partie lié à l’évolution épidémiologique tout à faitparticulière des infections à travers le monde : (i) denombreuses épidémies d’infections sévères ont été décri-tes, (ii) l’incidence des ICD a augmenté dans de nombreuxhôpitaux d’Amérique du Nord et d’Europe [1], (iii) unesouche hypervirulente (souche 027/NAP1/BI) a émergé etdiffusé rapidement [2,3] et (iv) davantage d’échecs clini-ques ont été rapportés avec le métronidazole [4].

En France, l’incidence des ICD a récemment été estiméeà 2,28 cas pour 10 000 patient-jours dans les hôpitaux decourt séjour et à 1,14 cas pour 10 000 patient-jours dans leshôpitaux de long séjour/soins de suite et rééducation(Eckert C., 50th ICAAC, 12—15 septembre 2010, Boston).Au regard des chiffres d’hospitalisations fournis par laDirection des recherches des études de l’évaluation etdes statistiques (DREES) (http://www.sae-diffusion.sante.-gouv.fr/) en 2008, on peut extrapoler à 24 350 le nombre decas d’ICD par an dont 3409 formes sévères (14 %) et 974 décès(4 %).

C. difficile est reconnu comme le principal agent respon-sable de diarrhée nosocomiale de l’adulte. C’est pourquoi, ilest recommandé de rechercher systématiquementC. difficile dans les selles des patients hospitalisés présen-tant une diarrhée au-delà du troisième jour d’hospitalisation(règle des « 3 jours ») [5—7]. Récemment, des recomman-dations concernant le diagnostic et le traitement des ICD ontété publiées sous l’égide de l’European Centers for DiseaseControl/European Study Group on C. difficile (ECDC/ESGCD)et de la Society for HealthCare Epidemiology of America/Infectious Diseaeses Society of America (SHEA/IDSA) [6,8].

Pour citer cet article : Barbut F, et al. Traitement des infections digeJournal des Antinfectieux (2011), doi:10.1016/j.antinf.2011.03.002

Rappels physiopathologiques

Le développement d’une ICD fait intervenir trois facteurs :un facteur déclenchant, les facteurs de virulence liés à lasouche et la réceptivité de l’hôte. Environ 90 % des ICDsurviennent au cours ou au décours d’une antibiothérapie[9,10]. Tous les antibiotiques peuvent être impliqués maiscertains sont plus à risque que d’autres, notamment ceuxqui agissent sur la flore anaérobie de barrière (amoxicilline-acide clavulanique, céphalosporines, clindamycine et plusrécemment les fluoroquinolones de dernière générationtelle la moxifloxacine ou la lévofloxacine). En détruisantle microbiote intestinal, les antibiotiques entraînent unediminution de la résistance à la colonisation qui permet àC. difficile (d’origine endogène ou exogène) de coloniser letube digestif. Hormis l’antibiothérapie, d’autres facteursde risque ont été identifiés : l’âge supérieur à 65 ans,l’administration de laxatifs ou d’anti-acides, les antécé-dents d’hospitalisation, la sévérité de la pathologie sous-jacente. . .

Si la souche est toxinogène (production des toxines A etB), les deux toxines sont sécrétées simultanément et détrui-sent les jonctions serrées des entérocytes (dépolymérisationdes filaments d’actine du cytosquelette). Elles induisent uneréaction inflammatoire intense avec recrutement de poly-nucléaires au niveau de la lamina propria. Des donnéesrécentes étudiant le pouvoir pathogène des mutants detoxines sur un modèle de colite du hamster, suggèrent quechacune des deux toxines séparément peut induire le décèsdes hamsters [11] mais des résultats contradictoires ont étéretrouvés par une autre équipe [12]. En clinique, les souchesne produisant que la toxine B (variants A�B+) peuvent êtreresponsables d’ICD parfois sévères. En revanche, les souchesnon toxinogènes (A�B�) sont considérées comme non patho-gènes.

D’autres facteurs pourraient intervenir dans la virulencedes souches : la sécrétion d’enzymes protéolytiques ouhydrolytiques, le pouvoir d’adhésion à la muqueuse digestive[13], la présence de capsule. . .

Le troisième facteur qui intervient dans la physiopa-thologie des ICD est la réceptivité de l’hôte et en parti-culier son immunité. Les travaux de Kyne et al. ont montréque les patients qui ont un faible taux d’anticorps sériquesanti-toxine A ont plus de risques de développer une infec-tion après avoir acquis une souche de C. difficile [14]. Parailleurs, les patients qui développent, au décours del’infection, une réponse immunitaire insuffisante sontégalement plus à risque de faire des récidives [15]. Lerôle de l’immunité a amené les cliniciens à envisager destraitements d’appoints par immunothérapie passive ou aconduit les industriels à mettre au point un vaccin anti-C. difficile.

stives à Clostridium difficile : anciennes et nouvelles approches.

http://www.sae-diffusion.sante.gouv.fr/

http://www.sae-diffusion.sante.gouv.fr/


+ Models


Traitement des infections digestives à Clostridium difficile 3

Présentations cliniques des ICD

Le portage asymptomatique

Moins de 3 % des adultes sont porteurs sains de C. difficile etmoins de 1 % sont porteurs de toxines libres dans les selles. Enrevanche, la fréquence du portage asymptomatique de sou-ches toxinogènes et/ou de toxines est beaucoup plus élevéechez le nourrisson et chez le patient hospitalisé [16].

Les différentes manifestations digestives

Les ICD sont habituellement classées en deux groupesdistincts : les diarrhées post-antibiotiques de sévéritévariable et les CPM [17,18].

Les diarrhées post-antibiotiques « simples » sanscolite avéréeLe tableau clinique consiste en une diarrhée fécale (au moinstrois selles non formées par jour, sans glaire ni sang visibles)et nauséabonde. Elle peut s’accompagner d’une fièvremodérée mais il n’y a pas d’altération marquée de l’étatgénéral. Si une endoscopie est pratiquée (elle n’est pasnécessaire dans ce contexte clinique), elle mettrait enévidence une muqueuse d’aspect normal ou, au plus, unérythème, sans pseudomembrane ni ulcération franche.

La colite pseudomembraneuse (CPM)La présentation clinique des CPM débute par une diarrhéeliquide abondante (plus de sept selles par jour), faite deselles hétérogènes en général non sanglantes. Elle est sou-vent accompagnée de fièvre (> 65 %) et de douleurs abdo-minales (70 %). Une hyperleucocytose et un syndromebiologique inflammatoire (élévation nette de la CRP) sonthabituels. La radiographie de l’abdomen sans préparationpeut montrer une aérocolie diffuse. À l’endoscopie, la


Figure 1 Pseudomembranes

muqueuse colique est recouverte de plaques surélevéesjaunâtres (pseudomembranes) éparses ou confluentes selonle stade de la maladie (Fig. 1) qui, en les mobilisant, laissentapparaître des ulcérations de la muqueuse. L’analyse histo-logique des biopsies de ces pseudomembranes met enévidence une nécrose superficielle de la muqueuse, un exsu-dat fibrinoleucocytaire, une accumulation de débris tissulai-res et de mucus. Dans plus de deux tiers des cas, les lésionsintéressent notamment le rectum et peuvent donc être vuesaussi bien par une simple rectoscopie au tube rigide que parune coloscopie [19].

Les formes sévèresLes principales complications de la CPM sont la colite fulmi-nante et le mégacôlon toxique qui doivent faire l’objet d’uneprise en charge médicochirurgicale. Plusieurs études ontsuggéré qu’un âge supérieur à 70 ans, les rechutes, laprésence d’au moins deux co-morbidités, une hyperleuco-cytose supérieure à 20 000/mm3, une hypoalbuminémieinférieure à 25 g/L, une augmentation de la créatinémie,un iléus ou une inflammation colorectale au scanner étaientdes facteurs associés de manière significative à une formesévère d’infection [20,21]. Greenstein et al. ont montré, aucours d’une analyse multivariée, que les facteurs prédicitfsde colite fulminante (nécessitant une prise en charge chi-rurgicale) étaient, au moment du diagnostic, une numérationleucocytaire supérieure à 16 000/mm3, des antécédents dechirurgie dans les 30 j, l’administration d’Ig polyvalentes oule fait d’être atteint de maladies inflammatoires du tubedigestif [22].

Les manifestations systémiques comprennent une altéra-tion profonde de l’état général avec diarrhée profuse etdéshydratation pouvant évoluer secondairement vers le chochypovolémique. L’abdomen est douloureux et tendu. Unehyperleucocytose supérieure à 20,000/mm3 est fréquente.Lorsque le diamètre du côlon transverse dépasse 6 cm sur lecliché de l’abdomen sans préparation ou à l’examen tomo-


à l’examen endoscopique.


+ Models


4 F. Barbut et al.

densitométrique, on parle de mégacôlon toxique [23]. Dansce cas, la diarrhée peut être absente. Le scanner abdominalmontre un épaississement des haustrations en « accordéon »dans 7 à 15 % des cas [24]. Il permet également de diag-nostiquer la présence d’une ascite, qui est un bon marqueurde sévérité de la colite, en association en général avec unehypoalbuminémie marquée (< 15 g/L) [25,26]. Enfin, lescanner, qui visualise constamment les pneumopéritoines,même minimes, permet de déceler les perforations coliquesen péritoine libre, qui constituent une indication chirurgicaleformelle de colectomie subtotale en urgence.

La classification des ICD en fonction des critères desévérité est essentielle pour (i) une prise en charge optimaledes patients, (ii) une catégorisation uniforme des patientslors des études cliniques, (iii) une comparaison internatio-nale des données épidémiologiques. À ce jour, il n’y a pas deconsensus international et les définitions américaines de« cas sévères » diffèrent des définitions européennes(Tableau 1). Par ailleurs, un score simple à calculer, sipossible au lit du malade au moment du diagnostic etprédictif d’une évolution sévère, permettrait d’ajuster lestraitements et diminuerait le risque de mortalité ou d’évolu-tion vers des formes compliquées. Des propositions de scoresont en cours de validation [27]. De plus, le délai entrel’apparition des symptômes et la confirmation du diagnosticd’ICD peut être de plusieurs jours et le retard d’un traite-ment approprié peut conduire à une détérioration de l’étatdu patient.

Les récidives

Environ 20 % des patients vont récidiver dans les deux moisqui suivent l’épisode initial. Un patient qui présente unepremière récidive a davantage de risque de faire des réci-dives ultérieures et multiples, posant alors un véritable défithérapeutique. Certaines études ont suggéré que le taux derécidives avait tendance à augmenter ces dernières années[4,28].

Dans environ 50 % des cas, les récidives sont liées à lapersistance, malgré un traitement efficace, de la souche


Tableau 1 Définition de la sévérité des infections à C. difficileDiseases Society of America (IDSA)/Society of Healthcare and EpSociety for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)

IDSA/SHEA (« Consensus d’experts ») [8]

ICD de sévérité moyenne à modéréeLeucocytes < 15 000/mm3 et créatinine < 1,5 � valeur de base

ICD sévèreLeucocytes > 15 000/mm3 ou créatinine > 1,5 � valeur de base

ICD compliquéeHypotension, choc, iléus ou mégacôlon

initiale dans le tube digestif sous forme sporulée (rechute)et, dans l’autre moitié, à une souche différente de la soucheinitiale (ré-infection), acquise le plus souvent au cours d’unehospitalisation [29]. Les facteurs de risque de récidivecomprennent un âge supérieur à 65 ans, l’administrationconcomitante d’antibiotiques, la sévérité de la maladiesous-jacente (index de Horn) et la durée prolongée d’hospi-talisation [30]. Un autre facteur particulièrement prédictifde rechutes est la faible réponse immunitaire après unpremier épisode [15,31].

Traitement

Les traitements proposés actuels ou futurs agissent à dif-férentes étapes de la physiopathologie des ICD : soit enempêchant la colonisation (probiotiques, souches non toxi-nogènes de C. difficile), soit en inhibant directementC. difficile (antibiotiques), soit en neutralisant ses toxines(chélateurs), soit encore en stimulant l’immunité spécifiqueanti-C. difficile (immunothérapie passive et vaccin). Cetterevue se propose de détailler les différentes approchesthérapeutiques, en laissant volontairement de côté toutce qui relève de la prévention primaire.

Mesures de base

Dès que le diagnostic d’ICD est posé, l’interruption du ou desantibiotique(s) inducteur(s) ou leur modification pour unantibiotique à moindre risque et à spectre d’action étroitdoit être envisagée. La restauration rapide du microbioteintestinal est un élément clé permettant la guérison despatients. L’administration de toute antibiothérapie (ycompris le métronidazole ou la vancomycine) augmente lerisque de récidives en perturbant l’écosystème digestif. Dansle cas de formes bénignes d’ICD, le simple retrait de l’anti-biotique inducteur permet une amélioration clinique dans15 à 20 % des cas et aucun traitement spécifique n’est alorsnécessaire [32,33]. En pratique, le retrait de l’antibiotiquen’est pas souvent possible.


(ICD) selon les recommandations américaines de l’Infectiousidemiology of America (SHEA) et européennes de l’European.

ESCMID (« Opinions d’experts ») [93]

Critères de sévérité (au moins un parmi les suivants)

Fièvre > 38,58 C

FrissonsInstabilité hémodynamique (incluant le choc septique)Signes de péritonite

Signes d’iléusLeucocytose > 15 000/mm3

Augmentation créatinine > 50 % de la valeur initialePseudomembranes à l’endoscopieDistension colique (radiologie)Épaississement paroi colique (radiologie)Densité de la graisse péricolique (radiologie)Ascite sans autre explication


+ Models



Il est recommandé d’arrêter tout agent antipéristaltique(lopéramide, diphénoxylate) qui peut favoriser une stasetoxinique et entraîner une aggravation du tableau clinique(mégacôlon). Enfin, il faut envisager la ré-équilibrationhydroélectrolytique quand elle est nécessaire.

Il n’y a pas d’indication à traiter les porteurs asympto-matiques. D’une part, les patients porteurs de C. difficile nesont pas à risque plus élevé de faire une infection àC. difficile, d’autre part, le métronidazole et la vancomycinese sont avérés inefficaces pour éradiquer définitivement leportage [34]. Enfin, les porteurs asymptomatiques représen-tent une source potentielle de dissémination de spores dansl’environnement, mais beaucoup plus faible que les patientssymptomatiques [35].

Tout patient symptomatique chez qui on suspecte une ICDdoit être isolé (isolement contact). Quand le diagnostic d’ICDest confirmé, des mesures d’hygiène complémentaires (portde gants, désinfection de l’environnement avec un désin-fectant sporicide) doivent être respectées.

Premier épisode

Les traitements « standard »Le traitement est guidé par la clinique (Fig. 2). L’antibio-gramme ne présente que peu d’intérêt car les souches sonthabituellement sensibles aux traitements standard. À cejour, aucun échec clinique n’a été relié aux rares souchesde sensibilité diminuée au métronidazole ou à la vancomy-cine.

Dans le cas où les symptômes sont modérément sévères oupersistants ou s’ils surviennent chez un patient fragilisé


Formes peu ou modérément sévères

Formes d’emsévères

MTZ per os500 mgx3 10 j*

(si v. orale impossible MTZ 500mg/8h IV)

Amélioration Persistance symptômes après 5- 7 j et/ou aggravation

VA per os125 x4 mg/j 10j*

Amélioration Persistance symptômes après 5- 7 j

VA per os125 x4 mg/j 1

Consultation spécialisée

Arrêter si possible l’antibiCorriger les troubles hydr

Éviter l’utilisation de ralentisseur

Figure 2 Traitement d’un premier épisode ou d’une premièreeuropéennes).

* Les recommandations américaines précisent que la durée du trait

** Les recommandations américaines précisent que la fréquence d’

(patient leucopénique, personne âgée) ou si l’interruptionde l’antibiothérapie responsable n’est pas envisageable, untraitement spécifique est alors nécessaire. Celui-ci reposeactuellement sur l’administration per os de métronidazole(500 mg 3�/j, 10—14 j) ou de vancomycine (125 mg 4�/j,10—14 j) [17,36]. Aux États-Unis, seule la vancomycine a uneindication pour le traitement des ICD.

La littérature est riche d’essais randomisés comparantdifférents traitements. Néanmoins, leur interprétation doitêtre prudente et critique pour plusieurs raisons :

� la définition de guérison (« end point ») varie d’une étudeà l’autre : les critères peuvent être cliniques oumicrobiologiques ;� la définition de guérison clinique et de récidive diffère

selon les études : par exemple il est rare que les étudesdifférencient les rechutes (même souche) des réinfec-tions (souches différentes) ;� le nombre d’inclusions est parfois faible ;� les résultats des études doivent être analysés en fonction

de la période où ils ont été réalisés (avant ou aprèsl‘émergence du clone épidémique) ;� les études ne précisent pas toujours la sévérité des

patients à l’inclusion ou excluent d’emblée les formestrès sévères.

MétronidazoleJusque dans les années 2000, l’efficacité du métronidazoleper os retrouvée dans les différentes études cliniques ran-domisées était de l’ordre de 95 % [33,37] ; cependant, les


blée

0j*

Formes compliquées(iléus, mégacôlon toxique choc…)

Métronidazole 500 mg/8h par voie IV, 10j

+Vancomycine 500 mg x 4/j, 10j

par voie entérale via sonde nasogastrique

et/ou rectale par lavements (500 mg dans 100 ml de sérum physiologique /4-12h)**

Discussion perfusion Ig

Consultation spécialiséeAvis chirurgical précoce

Voie orale impossible

+

Surveillance lactate,créatinine, leucocytes

otique inducteuro-électrolytiquesde la motilité intestinale

+

récidive d’infection à C. difficile (selon les recommandations

ement est de 10 à 14j.

administration est /6 heures.


+ Models


6 F. Barbut et al.

études ouvertes les plus récentes tendent à montrer que leséchecs thérapeutiques avec le métronidazole sont plusfréquents qu’auparavant, sans doute en raison de la sévéritéplus importante des malades infectés, en particulier depuisl’émergence et la dissémination du clone « hypervirulent027 » [4,28]. Musher et al. [28] ont montré que les CMI dumétronidazole vis-à-vis de souches isolées d’échecs cliniquesn’étaient pas différentes de celles isolées des patients quiont répondu au traitement.

L’absorption du métronidazole par la muqueuse digestiveest rapide, expliquant les concentrations assez faibles, voireindétectables, retrouvées dans les fèces. Néanmoins, lesconcentrations de métronidazole sont plus élevées chezles patients diarrhéiques (0,8—24 mg/g) [38]. Cela pourraitrésulter d’une augmentation de la vitesse de transit quiempêcherait le métronidazole d’être complètement absorbépar la muqueuse digestive.

Cette absorption est à l’origine d’effets secondaires (nau-sées, vomissements, goût métallique, éruption ou rashcutanés, effet antabuse lors de prise d’alcool, neuropathiepériphérique en cas de traitement prolongé).

Une étude européenne réalisée en 2005 a montré quetoutes les souches de C. difficile analysées étaient inhibéespar 0,5 mg/mL de métronidazole [39]. Ponctuellement, plu-sieurs équipes ont rapporté des souches de sensibilité dimi-nuée ou résistantes au métronidazole [40,41]. En utilisant laméthode des disques en milieu gélosé, une équipe espagnolea montré que 6,5 % des souches isolées dans leur hôpitalétaient résistantes au métronidazole [42]. Cette résistanceest instable puisque les souches redeviennent sensibles aprèsune étape de congélation-décongélation. En revanche, aprèsune incubation prolongée, des colonies résistantes apparais-sent dans la zone d’inhibition. Cette résistance dite« hétérogène » n’est pas liée aux gènes nim impliqués chezd’autres espèces bactériennes dans la résistance au métro-nidazole. L’impact clinique de cette hétérorésistance n’apas été exploré. Des souches de sensibilité intermédiaire aumétronidazole ont également été décrites en particulierchez les souches de PCR ribotype 001 et 027 [43,44]. Cessouches sont préoccupantes car une modeste élévation de laCMI pourrait suffire à rendre les faibles concentrations féca-les de métronidazole inefficaces sur les formes végétatives.

Les données concernant l’administration intraveineuse demétronidazole (500 mg/8 heures) pour le traitement des ICDsont assez éparses. Des concentrations allant de 6,3 à 24 mg/g ont été retrouvées dans les selles de patients [45]. L’élimi-nation biliaire de cette molécule et son exsudation dans lalumière du côlon à partir du compartiment sanguin sontsuffisantes pour atteindre des taux thérapeutiques dans lalumière colique. Aucune étude n’a comparé l’administrationintraveineuse et orale de métronidazole dans le traitementdes ICD.

VancomycineL’administration orale de vancomycine (125 mg quatre foispar jour pendant dix à 14 jours selon les études) a montré unemeilleure efficacité à la fois clinique et microbiologique.Aucune différence n’a été observée entre un traitement par500 mg/j et 2 g/j [46]. Par conséquent, le traitement habi-tuel repose sur l’administration de 125 mg quatre fois parjour sauf en cas d’iléus où l’on souhaite obtenir rapidement,en administrant la vancomycine par sonde nasogastrique, de


fortes concentrations de vancomycine dans la lumièrecolique. Administrée per os, la vancomycine n’est pratique-ment pas absorbée par la muqueuse digestive et n’induit pasles effets secondaires otoxiques et néphrotoxiques pouvantêtre observés lors d’un traitement intraveineux. In vitro lesCMI90 de la vancomycine varient entre 0,75 et 2 mg/mL. Uneétude espagnole a retrouvé 3 % de souches avec une sensi-bilité diminuée à la vancomycine (CMI allant de 4 à 16 mg/mL)mais aucune corrélation n’a pu être établie avec les échecscliniques [47]. Les concentrations de vancomycine mesuréesdans les selles vont jusqu’à 3100 mg/g, suggérant que lesniveaux de résistance rapportés à ce jour n’ont probable-ment pas de conséquences cliniques majeures.

La vancomycine a montré une efficacité supérieure aumétronidazole, en particulier pour les formes sévèresd’infections. Au cours d’une étude prospective randomiséedouble insu où la sévérité de la maladie était définie par unscore établi à partir de l’âge des patients, la température,l’albuminémie et la numération leucocytaire, le taux deguérison par vancomycine était significativement supérieurà celui par métronidazole (97 % versus 76 %, p = 0,02) [48]. Cerésultat a été confirmé par la suite au cours des essais dephase III du tolévamer comparant trois bras dont un avecvancomycine seule et un avec métronidazole seul [49]. Danscet essai, l’efficacité de la vancomycine était équivalente àla celle du métronidazole (respectivement 85,2 % et 75,5 %)pour les formes simples à modérées d’infections mais signifi-cativement meilleure pour les formes sévères (84,8 % vs64,9 %, p = 0,04). Une récente revue Cochrane n’a pasretrouvé ces résultats mais les études précédemment citéesn’étaient pas prises en compte dans cette revue.

Les inconvénients de la vancomycine sont son coût,l’absence de vancomycine en France dédiée à la forme oraleet le risque potentiel d’émergence d’entérocoques résis-tants à cet antibiotique.

Autres traitements antibiotiquesLa téicoplanine per os (100 à 200 mg, deux fois par jour) amontré une efficacité clinique équivalente à celle de lavancomycine pour le traitement des ICD (> 90 %). De Lallaet al. [50] ont retrouvé un taux de récidives plus faible avecla téicoplanine qu’avec la vancomycine (7,7 % vs 20 %) maisces résultats n’ont pas été confirmés par une étude multi-centrique suédoise. Une récente revue Cochrane concluaitque la téicoplanine représentait le traitement le plusefficace pour les ICD modérées à sévères.

La bacitracine présente une bonne activité in vitro surC. difficile et est faiblement absorbée par la muqueusedigestive. Cependant, les résultats des études cliniquesont montré une efficacité de l’ordre de 83 % et surtout untaux de récidives supérieur à 34 %. En outre, les patients sousbacitracine ont souvent des taux de portage de C. difficiledans les selles assez élevés à l’issue du traitement. Le goûtde la bacitracine est assez désagréable.

L’acide fusidique per os (0,5 à 1 g/j, pendant sept à dixjours) a été utilisé avec succès pour traiter certains cas dediarrhées ou colites à C. difficile [37,51] mais l’expérienceclinique reste limitée. Au cours d’une étude européennecomparant plusieurs molécules pour le traitement d’ICD,l’acide fusidique semblait entraîner davantage de récidives(30 %) et d’effets secondaires (31 %). Sur les 20 patientstraités par l’acide fusidique et qui avaient toujours des selles



+ Models


Tableau 2 Traitements en cours d’évaluation enregistrés au niveau du US Institute of Health (http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=clostridium+difficile&pg=2).

Laboratoires Nom Objectifs Étape du développement

Optimer Fidaxomicine Traitement des ICD Phase III terminéeSalix Rifaximine Traitement des ICD Phase III terminéeRomark Nitazoxanide Traitement des ICD Phase III terminéeMerck mAb anti-A + B Prévention des récidives Phase II terminéeAcambis, Sanofi-Aventis Vaccin Prévention des récidives Phase II en coursOscienta Ramoplanine Traitement des ICD Phase III ? En coursUniversity Health Network, Toronto Transplantation fécale Traitement des récidives multiples Phase II/IIICubist Pharmaceuticals CB183,315 Traitement des ICD Phase II en cours

ICD : infections à C. difficile.a Non enregistré.


positives en culture à l’issu du traitement, 11 (55 %) avaientune souche devenue résistante à cet antibiotique [52].

La tigécycline intraveineuse a été utilisée avec succèschez quatre patients soufrant d’ICD sévère et réfractaire àun traitement par métronidazole et vancomycine. Les obser-vations sont très peu nombreuses et des essais cliniquesseraient souhaitables pour mieux définir cette option théra-peutique dans les cas d’ICD sévères.

Perspectives (essais de phase II ou III)La fidaxomicine (OPT-80 ou PAR101) (Optimer Pharmaceu-ticals, San Diego, États-Unis) est un macrocycle à 18 atomesde carbone qui présente une spectre d’activité étroit (bac-téries à Gram positif) et une faible absorption digestive(même en cas d’inflammation colique) (Tableau 2). Elle agiten inhibant la transcription (en agissant sur l’ARN poly-mérase) et possède une activité bactéricide et un effetpost-antibiotique plus marqué que celui de la vancomycine[53]. Les CMI de la fidaxomicine varient de 0,015 à 0,25 mg/mL avec une CMI90 de 0,125 mg/mL [54]. Les concentrationsfécales de fidaxomicine après administration orale de 200 mgdeux fois par jour sont de 1225 � 759 mg/g selles. Lesconcentrations sanguines sont négligeables (< 161 ng/mL)après dix jours de traitement chez le volontaire sain. Aucunesouche résistante à cet antibiotique n’a été à ce jourpubliée. Deux études internationales randomisées doubleinsu de phase III comparant un traitement par fidaxomicineà la vancomycine (125 mg 4�/j, 10 j) ont abouti à desrésultats semblables [55]. L’efficacité clinique de la fidaxo-micine à la fin du traitement est équivalente à celle de lavancomycine (Tableau 3). En revanche, le traitement parfidaxomicine entraîne significativement moins de récidives à28 jours. Par ailleurs, le temps de résolution de la diarrhéeest plus court et la sélection d’entérocoques résistants à lavancomycine est moins fréquente par rapport au bras van-


Tableau 3 Résultats des essais multicentriques, double insu rfidaxomicine : comparaison des taux de guérison clinique (amél(= guérison clinique et absence de rechutes dans les 28 j qui suive

Essai 003 (n = 548)

Guérisonclinique (%)

Récidives(%)

Fidaxomicine (200 mg � 2, 10 j) 88,2 15,4Vancomycine (125 mg � 4, 10 j) 85,8 25,3

comycine (31 % versus 7 % au cours de l’essai 003 de phase III).Son positionnement futur au sein de l’arsenal thérapeutiquedes ICD (indication en première intention ou en cas de formessévères) n’est pas encore déterminé.

La ramoplanine (Tableau 4) (Oscient Pharmaceuticals,Waltham, Ma, États-unis) est un nouveau glycolipodepsipep-tide qui agit en bloquant la synthèse du peptidoglycane de laparoi en se fixant sur le Lipid II. Le mécanisme d’action de laramoplanine est différent de celui des glycopeptides et, parconséquent, il n’y pas de résistance croisée. Son spectred’activité est étroit : la ramoplanine exerce son activitébactéricide vis-à-vis des bactéries à Gram positif aérobies etanaérobies dont le C. difficile (CMI50 = 0,25 mg/mL etCMI90 = 0,5 mg/mL). Son efficacité s’est avérée comparableà celle de la vancomycine sur le modèle de colite du hamstermais les spores de C. difficile ont été isolées plus fréquem-ment dans le contenu cæcal des hamsters des animauxtraités par vancomycine que par ramoplanine (n = 19/23versus n = 6/23, p < 0,05). Cette observation suggère quela ramoplanine pourrait (i) réduire le risque de rechutesultérieures en éliminant les spores et (ii) diminuer la conta-mination environnementale. Un essai de phase III est encours.

Des dérivés de la rifamycine (rifampicine, rifaximine etrifalazil) ont montré une excellente activité in vitro sur lessouches de C. difficile (CMI90 de la rifaximine = 0,015 mg/mLet CMI90 de la rifalazil = 0,03 mg/mL) [54]. Néanmoins, desrésistances à haut niveau (CMI > 256 mg/mL) semblent émer-ger assez rapidement au cours du traitement [56]. Un essairandomisé double insu de phase III visant à comparer l’effica-cité de la rifaximine pour le traitement des ICD en compa-raison à la vancomycine a été terminé en décembre 2008 etles résultats sont en cours d’analyse.

La nitazoxanide (Tableau 4) est habituellement utiliséepour traiter les infections parasitaires digestives. Cette


andomisés, 003 (Amérique du Nord) et 004 (Europe) de laioration de la diarrhée), de récidives et de guérison globalent la fin du traitement).

Essai 004 (n = 535)

Guérisonglobale (%)

Guérisonclinique (%)

Récidives(%)

Guérisonglobale (%)

74,6 91,7 12,8 79,664,1 90,6 25,3 65,5


http://clinicaltrials.gov/ct2/results%3Fterm=clostridium+difficile%26pg=2

http://clinicaltrials.gov/ct2/results%3Fterm=clostridium+difficile%26pg=2

+ Models


Tableau 4 Résultats des essais randomisés de traitements d’ICD avec l’acide fusidique, la ramoplanine et le nitazoxanide.

n patients Guérison clinique (%) Récidives (%) Références

Ramoplanine 29 83 26,3 Pullman J, et al. (44th ICAAC)200 � 2 mg/j, 10 jRamoplanine 29 85 21,7400 � 2 mg/j, 10 jVancomycine 29 86 16,7125 � 4 mg/j, 10 j

Nitazoxanide 40 89,5 34 [58]500 mg 2�/j, 7 jNitazoxanide 36 89,5 26500 mg 2�/j, 10 jMétronidazole 35 82,4 421000 mg/j 7 j

Nitazoxanide 22 77 6 [57]1000 mg/j 10 jVancomycine 27 74 10500 mg/j 10 j

Acide fusidique 59 83 27 [51]250 mg 3�/j, 7 jMétronidazole 55 93 29400 mg 3�/j, 7 j

8 F. Barbut et al.

molécule agit en bloquant les voies du métabolisme anaé-robie. Elle présente une excellente activité in vitro sur lessouches de C. difficile (CMI90 = 0,125/mL) [54]. Chezl’homme, deux tiers de la molécule sont excrétées dansles fèces sous forme de métabolite actif, le tizoxanide(CMI90 = 0,125/mL). Un essai randomisé double insu compa-rant la nitazoxanide (500 mg 2�/j, 7 j) au métronidazole(250 mg 4�/j, 7 j) a montré des taux équivalents de guérisonclinique et de récidives. Ces résultats encourageants ont étérécemment confirmés en utilisant la vancomycine commecomparateur [57,58]. La nitazoxanide s’est égalementavérée efficace (taux de guérison 66 %) pour traiter despatients en échecs thérapeutiques avec le métronidazole[59].

Le REP3123 (Replidyne, Louisville, CO, États-Unis) est undiaryldiamine qui inhibe la méthionyl-tRNA synthetase(MetRS) de C. difficile. Cette nouvelle molécule a un spectred’action étroit couvrant C. difficile mais pas les anaérobies àGram négatif. Les premiers résultats indiquent que leREP3123 est capable d’inhiber la production de toxines etla sporulation [60,61]. Le REP3123 est bactériostatique. LesCMI50 et CMI90 sont respectivement de 0,5 et 1 mg/L [62].

Le CB-183,315 (Cubist Pharmaceuticals) est un lipopep-tide à spectre étroit, actif sur les bactéries anaérobies àGram positif (CMI90 vis-à-vis des souches deC. difficile = 0,5 mg/L). Il possède une activité bactéricidepuissante sans relargage de toxine. Son efficacité est compa-rable à celle de la vancomycine dans le modèle de colite duhamster. L’administration orale de 0,5 à 1 g n’entraîneaucune concentration détectable dans le sang et les urines.Les études de Phases II sont en cours (comparaison du CB-183,315 0,25 g et 0,5 g/j per os à la vancomycine 1 g/j).

Les résines échangeuses d’ions (colestipol, cholestyra-mine) ont la propriété de fixer les toxines de C. difficilesans modifier l’équilibre du microbiote intestinal ; elles ne


sont plus utilisées comme traitement adjuvant des ICD dufait de leur efficacité insuffisante et de la possibilité dechélater les molécules données pour le traitement (notam-ment la vancomycine).

Le tolévamer (Genzyme) est un polymère anionique(« résine ») qui « capte » les toxines A et B de C. difficilesans avoir d’activité antibactérienne. Des essais randomisésdouble insu de phase II avaient montré que le tolévamer àdose de 6 g/j entraînait une guérison clinique dans 83 % descas (versus 91 % pour la vancomycine, p = NS) et un taux derécidives plus faibles (10 % versus 19 % pour la vancomycine)[63]. Un essai de phase III comparant cette molécule (3 g3�/j, 14 j) à la vancomycine (125 mg 4�/j, 10 j) et aumétronidazole (375 mg 4�/j, 10 j) pour le traitement despatients ayant un premier épisode d’ICD a été interrompuprécocement en raison d’une analyse intermédiaire mon-trant une efficacité clinique inférieure à celle des deuxcomparateurs (47 % versus 81 % et 72 % respectivement).En revanche, le tolévamer semblait entraîner moins derechutes [64].

Des perfusions de gammaglobulines polyvalentes humai-nes (200 à 400 mg/kg, dose unique ou répétée) riches enanticorps anti-toxine A ont été utilisées pour traiter avec dessuccès variables des formes sévères d’ICD ou des colitesréfractaires à C. difficile [65—67].

Le mécanisme d’action consiste vraisemblablement en unpassage dans la lumière intestinale d’Ig G anti-toxine A,secondaire à l’inflammation colique. Une revue de la lit-térature sur l’utilisation des immunoglobulines polyvalentesdans cette indication a été récemment publiée [68]. Cestraitements sont toujours complémentaires d’un traitementstandard (vancomycine). La posologie, le rythme et le délaid’administration varient d’une étude à l’autre, expliquantsans doute l’hétérogénéité des succès thérapeutiques quivont de 43 à 100 %.



+ Models



Des études ouvertes chez l’homme ont indiqué qu’àl’issue d’un traitement standard, l’administration orale pen-dant 15 j d’IgA sécrétoires extraites du lait de vaches immu-nisées par les toxines A et B permettait de diminuer le tauxde récidives [69].

Recommandations [6,8]Le métronidazole (500 mg � 3, 10 j) est recommandé àl’heure actuelle comme le traitement de première intentiondes diarrhées simples et des colites peu sévères à C. difficile(Fig. 2).

Compte tenu du prix d’un traitement par vancomycine etdu risque potentiel d’émergence d’entérocoques résistants àcet antibiotique, les indications d’un traitement par la van-comycine (125 mg � 4, 10 j) sont limitées soit aux patientsprésentant une symptomatologie sévère, soit à ceux qui nerépondent pas au métronidazole ou qui ont une intolérance àcet antibiotique.

En cas de formes sévères et d’iléus, il est recommandé detraiter par métronidazole en intraveineux et par vancomy-cine par voie intracolique (lavement, sonde nasogastrique).En cas d’échec, la perfusion d’immunoglobulines (200—400 mg/kg) doit être discutée [66].

L’efficacité d’un traitement repose sur des critères cli-niques (amélioration de la symptomatologie digestive) etbiologiques (diminution très précoce en cas d’efficacitéthérapeutique de la CRP). Les différentes lignes thérapeu-tiques doivent s’envisager par période de 48/72 heures. Lescoprocultures de contrôles ne sont pas recommandées carenviron 40 % des patients qui sont considérés comme guériscliniquement, sont encore positifs en toxine et/ou en cultureà l’issu d’un traitement.

L’indication chirurgicale doit être discutée en cas decolite fulminante avec choc nécessitant l’utilisation de dro-gues vasopressives, de perforation, de mégacôlon toxique,de péritonite avec défaillance organique ou d’échec dutraitement médical. C’est un traitement de sauvetage,consistant en une colectomie subtotale avec double stomie(iléostomie et sigmoïdostomie). Néanmoins, la mortalitépériopératoire de cette chirurgie de sauvetage reste élevée,variant de 30 à 80 % [70,71]. L’utilisation de drogues vaso-


Vancomycine 125mg x4 pour 7 jours125mg 2x/j pour 7 jours125mg /j pour 7 jours125mg tous les 2 jours pour 7 jours125mg tous les 3 jours pour 14 jours

Autres op�ons possibles :- Va ou MTZ x 10 j + S. boulardii (Ultra-levure) x 30 j- Va ou MTZ x 10 j ± immunoglobulines polyvalentes- Transplanta�on de flore fécale

Consulta�on spécialisée

Récidives mul�ples

Figure 3 Traitement des récidives multiples (� 2) d’infectionà C. difficile.

pressives préopératoires est un facteur péjoratif d’évolu-tion.

Première récidive et récidives multiples àC. difficile

Une récidive répond bien en général à une nouvelle cureidentique au traitement initial (vancomycine ou métronida-zole ou même simple arrêt de l’antibiotique responsable).Cependant, certains patients présenteront des récidivesmultiples posant un véritable défi thérapeutique. Aucuneapproche consensuelle n’existe pour ces patients mais plu-sieurs schémas thérapeutiques ont été proposés [72] (Fig. 3).

Antibiothérapie prolongée à doses décroissantes puisintermittentes de vancomycine [73]Cette approche permettrait, en théorie, d’éradiquer pro-gressivement toutes les formes sporulées de C. difficile. Eneffet, à l’arrêt du traitement par vancomycine, les formessporulées peuvent retourner à l’état végétatif puis êtretuées lors d’un nouveau pulse de vancomycine. Le schémaproposé est le suivant : Semaine 1 : 125 mg 4�/j, Semaine 2 :125 mg 2�/j, Semaine 3 : 125 mg/j, Semaine 4 : 125 mg unjour sur deux, Semaines 5 et 6 : 125 mg trois fois par semaine.Tedesco et al. [74] ont traité avec succès 22 patients à l’aidede doses dégressives de vancomycine. À ce jour, aucuneétude randomisée prospective n’a été réalisée.

Combinaison de vancomycine et de rifampicineCette approche s’est avérée efficace dans quelques sériesnon contrôlées de cas [75]. Nomura et al. ont rapporté laguérison après une cure de rifampicine d’un patient atteintde lymphome non hodgkinien et d’une colite à C. difficileréfractaire à un traitement par vancomycine puis par métro-nidazole [76]. Plus récemment, Johnson et al. ont traité huitpatients ayant présenté quatre à cinq épisodes d’ICD parvancomycine puis par rifaximine 400 à 800 mg/j pendantdeux semaines [77] et sept (87,5 %) n’ont pas présenté derécidives ultérieures. La huitième patiente a répondu à unedeuxième cure de rifaximine mais une souche résistante àcet antibiotique a été isolée à l’issue du traitement [78]. Ledevenir de la rifaximine dans le traitement des ICD estassombri par l’émergence de résistance dont la fréquencesemble assez élevée (14,5 %) [79].

Probiotiques (Lactobacillus GG, Saccharomycesboulardii)Une récente méta-analyse (Cochrane review) [80] concluaità l’insuffisance de preuves pour recommander l’administra-tion systématique de probiotiques en même temps qu’untraitement antibiotique pour traiter les ICD. Toutefois, unessai contrôlé versus placebo chez des patients ayant déjàprésenté une ou plusieurs rechutes a montré que la co-administration d’une antibiothérapie standard (vancomycineou métronidazole) et de S. boulardii (1 g/j pendant quatresemaines) diminuait de 50 % le taux de rechutes ultérieures(35 % vs 65 %, p = 0,004) [81,82]. S. boulardii agirait parprotéolyse de toxines A et B de C. difficile et de leursrécepteurs et stimulation de la réponse immunitaire anti-toxine A [83]. Des cas de fongémies à S. boulardii ont étérapportés, liés à l’aérosolisation de la levure au moment de



+ Models


Tableau 5 Taux de récidives d’infection à C. difficile (ICD) dans les groupes de patients recevant le placebo ou les anticorpsmonoclonaux en association avec un traitement standard (d’après [84]).

Sous-groupes Anticorps monoclonaux (n = 101) (%) Placebo (n = 99) (%) p

Statut du patient à l’inclusionHospitalisé 14 25 0,21Non hospitalisé 0 26 < 0,001

Traitement antibiotique à l’inclusionVancomycine 10 32 0,08Métronidazole 6 23 0,003

Souche isolée à l’inclusion027/BI/NAP1 8 32 0,06Non-027/BI/NAP1 8 20 0,09

Antécédents d’ICDMultiple 7 38 0,006Unique 7 18 0,07

10 F. Barbut et al.

l’ouverture des sachets et à la colonisation des abordsvasculaires des patients.

Anticorps monoclonaux anti-toxines A et BTrès récemment, une étude multicentrique randomisée endouble insu versus placebo portant sur l’utilisation de deuxanticorps monoclonaux dirigés contre les toxines A et B dansla prévention secondaire des ICD a été publiée [84] (Tableau5). Deux cents patients ont été inclus dans cette étude. Lespatients, traités soit par métronidazole, soit par vancomy-cine, ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soitune perfusion d’immunoglobulines (10 mg/kg). Les résultatsont montré que le taux de récidives était de 7 % dans legroupe qui a reçu des anticorps et de 25 % dans le groupetémoin ( p < 0,001). Ce traitement semble efficace quel quesoit l’antibiotique utilisé, la vancomycine ou le métronida-zole, qu’il s’agisse d’une souche épidémique 027 ou non, etchez les patients souffrant d’un premier épisode ou demultiples récidives. Ces résultats sont encourageants entermes de prise en charge et de prévention secondaire desICD.

Transplantation de floreBien que difficilement acceptable pour le patient, l’adminis-tration de flore fécale d’un donneur sain par sonde nasogas-tique ou par lavements s’est avérée, dans quelques séries decas, efficace pour traiter des colites réfractaires ou desrechutes multiples [85—88].

Vaccination [89]Les laboratoires Acambis ont mis au point un vaccin fondé surl’utilisation d’une anatoxine. Ce vaccin candidat (rachetépar Sanofi-Aventis) a franchi les essais cliniques de phase I,qui ont porté sur plus de 200 sujets, visant à démontrer sasécurité et son immunogénicité. Le 17 février 2009, SanofiPasteur a lancé en Angleterre et aux États-Unis une étude dephase II pour évaluer l’efficacité de ce vaccin pour prévenirles récidives d’ICD après un premier épisode [90]. D’autrescibles vaccinales dirigées contre des molécules impliquéesdans l’adhésion (FliC, FliD et Cwp84), visant à empêcher lacolonisation de C. difficile dans le tube digestif, sont àl’étude [91,92].


Conclusion

Même si l’efficacité du métronidazole semble décliner, cettemolécule reste le traitement initial de choix des formes peuou modérément sévères d’ICD. La vancomycine est recom-mandée comme traitement initial des formes sévères oufulminantes d’ICD. De nouvelles approches thérapeutiquesse dessinent : la fidaxomicine s’est avérée, au cours de deuxessais de phase III, aussi efficace que la vancomycine mais aété associée à un taux de récidives significativement plusfaible. L’administration d’anticorps monoclonaux anti-toxi-nes A et B en combinaison à un traitement standard a aussipermis de réduire la fréquence des récidives. Le traitementdes récidives multiples reste encore aujourd’hui un défithérapeutique et aucune approche consensuelle n’existe.Des vaccins sont en voie de développement.

Déclaration d’intérêts

F.B. : interventions ponctuelles : activités de conseils pourles laboratoires Merck, Biocodex, Astellas, Sanofi-Aventis,Pfizer, Genzyme et Optimer.

Références

[1] Dubberke ER, Butler AM, Yokoe DS, Mayer J, Hota B, Mangino JE,et al. Multicenter study of Clostridium difficile infection ratesfrom 2000 to 2006. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:262—8.

[2] Kuijper EJ, Coignard B, Tull P. Emergence of Clostridiumdifficile-associated disease in North America and Europe. ClinMicrobiol Infect 2006;12(Suppl. 6):2—18.

[3] Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD, Michaud S,et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak ofClostridium difficile-associated diarrhea with high morbidityand mortality. N Engl J Med 2005;353:2442—9.

[4] Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clostridiumdifficile-associated disease: old therapies and new strategies.Lancet Infect Dis 2005;5:549—57.

[5] Barbut F, Leluan P, Antoniotti G, Collignon A, Sedallian A, PetitJC. Value of routine stool cultures in hospitalized patients withdiarrhea. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14:346—9.



+ Models



[6] Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, Kuijper EJ. EuropeanSociety of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESC-MID): data review and recommendations for diagnosing Clos-tridium difficile-infection (CDI). Clin Microbiol Infect2009;15:1053—66.

[7] Rohner P, Pittet D, Pepey B, Nije-Kinge T, Auckenthaler R.Etiological agents of infectious diarrhea: implications forrequests for microbial culture. J Clin Microbiol1997;35:1427—32.

[8] Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, Kelly CP, Loo VG, McDonaldLC, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficileinfection in adults: 2010 update by the society for healthcareepidemiology of America (SHEA) and the infectious diseasessociety of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol2010;31:431—55.

[9] Bartlett JG. Clostridium difficile: history of its role as anenteric pathogen and the current state of knowledge aboutthe organism. Clin Infect Dis 1994;18(Suppl. 4):S265—272.

[10] Barbut F, Gariazzo B, Bonne L, Lalande V, Burghoffer B, Luiuz R,et al. Clinical features of Clostridium difficile-associated infec-tions and molecular characterization of strains: results of aretrospective study, 2000—2004. Infect Control Hosp Epidemiol2007;28:131—9.

[11] Kuehne SA, Cartman ST, Heap JT, Kelly ML, Cockayne A, MintonNP. The role of toxin A and toxin B in Clostridium difficileinfection. Nature 2010;467:711—3.

[12] Lyras D, O’Connor JR, Howarth PM, Sambol SP, Carter GP,Phumoonna T, et al. Toxin B is essential for virulence ofClostridium difficile. Nature 2009;458:1176—9.

[13] Deneve C, Janoir C, Poilane I, Fantinato C, Collignon A. Newtrends in Clostridium difficile virulence and pathogenesis. Int JAntimicrob Agents 2009;33(Suppl. 1):S24—8.

[14] Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Asymptomatic carriage ofClostridium difficile and serum levels of IgG antibody againsttoxin A. N Engl J Med 2000;342:390—7.

[15] Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Association betweenantibody response to toxin A and protection against recurrentClostridium difficile diarrhoea. Lancet 2001;357:189—93.

[16] Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, Teasley DG, Gebhard RL,Schwartz ML, et al. Clostridium difficile-associated diarrheaand colitis in adults. A prospective case-controlled epidemio-logic study. Arch Intern Med 1986;146:95—100.

[17] Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridiumdifficile-associated enteric disease. Ann Intern Med2006;145:758—64.

[18] Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile infection. Annu RevMed 1998;49:375—90.

[19] Cleary RK. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis:clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Dis ColonRectum 1998;41:1435—49.

[20] Andrews CN, Raboud J, Kassen BO, Enns R. Clostridium diffi-cile-associated diarrhea: predictors of severity in patientspresenting to the emergency department. Can J Gastroenterol2003;17:369—73.

[21] Henrich TJ, Krakower D, Bitton A, Yokoe DS. Clinical risk factorsfor severe Clostridium difficile-associated disease. EmergInfect Dis 2009;15:415—22.

[22] Greenstein AJ, Byrn JC, Zhang LP, Swedish KA, Jahn AE, DivinoCM. Risk factors for the development of fulminant Clostridiumdifficile colitis. Surgery 2008;143:623—9.

[23] Taege AJ, Adal KA. Clostridium difficile diarrhea and colitis: aclinical overview. Cleve Clin J Med 1999;66:503—7.

[24] Boland GW, Lee MJ, Cats AM, Gaa JA, Saini S, Mueller PR.Antibiotic-induced diarrhea: specificity of abdominal CT for thediagnosis of Clostridium difficile disease. Radiology1994;191:103—6.

[25] Rubin MS, Bodenstein LE, Kent KC. Severe Clostridium difficilecolitis. Dis Colon Rectum 1995;38:350—4.


[26] Zuckerman E, Kanel G, Ha C, Kahn J, Gottesman BS, Korula J.Low albumin gradient ascites complicating severe pseudomem-branous colitis. Gastroenterology 1997;112:991—4.

[27] Miller M, Louie T, Mullane K, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, et al.Correlation of the ATLAS Bedside Scoring System and its compo-nents with cure and recurrence of Clostridium difficile infec-tion (CDI). In 50th ICAAC. Edited by Boston; 2010.

[28] Musher DM, Aslam S, Logan N, Nallacheru S, Bhaila I, Borchert F,et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridiumdifficile colitis with metronidazole. Clin Infect Dis2005;40:1586—90.

[29] Barbut F, Richard A, Hamadi K, Chomette V, Burghoffer B, PetitJC. Epidemiology of recurrences or reinfections of Clostridiumdifficile-associated diarrhea. J Clin Microbiol 2000;38:2386—8.

[30] Pepin J, Routhier S, Gagnon S, Brazeau I. Management andoutcomes of a first recurrence of Clostridium difficile-associa-ted disease in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2006;42:758—64.

[31] Hu MY, Katchar K, Kyne L, Maroo S, Tummala S, Dreisbach V,et al. Prospective derivation and validation of a clinical pre-diction rule for recurrent Clostridium difficile infection. Gas-troenterology 2009;136:1206—14.

[32] Olson MM, Shanholtzer CJ, Lee Jr JT, Gerding DN. Ten years ofprospective Clostridium difficile-associated disease surveil-lance and treatment at the Minneapolis VA Medical Center,1982—1991. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:371—81.

[33] Teasley DG, Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, Gebhard RL,Schwartz MJ, et al. Prospective randomised trial of metroni-dazole versus vancomycin for Clostridium difficile-associateddiarrhoea and colitis. Lancet 1983;2:1043—6.

[34] Johnson S, Homann SR, Bettin KM, Quick JN, Clabots CR,Peterson LR, et al. Treatment of asymptomatic Clostridiumdifficile carriers (fecal excretors) with vancomycin or metro-nidazole. A randomized, placebo-controlled trial. Ann InternMed 1992;117:297—302.

[35] McFarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, Stamm WE. Nosocomialacquisition of Clostridium difficile infection. N Engl J Med1989;320:204—10.

[36] Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management ofClostridium difficile-associated diarrhea and colitis. AmericanCollege of Gastroenterology, Practice Parameters Committee.Am J Gastroenterol 1997;92:739—50.

[37] Wenisch C, Parschalk B, Hasenhundl M, Hirschl AM, GraningerW. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole,and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1996;22:813—8.

[38] Bolton RP, Culshaw MA. Faecal metronidazole concentrationsduring oral and intravenous therapy for antibiotic associatedcolitis due to Clostridium difficile. Gut 1986;27:1169—72.

[39] Barbut F, Mastrantonio P, Delmee M, Brazier J, Kuijper E,Poxton I. Prospective study of Clostridium difficile infectionsin Europe with phenotypic and genotypic characterisation ofthe isolates. Clin Microbiol Infect 2007;13:1048—57.

[40] Barbut F, Decre D, Burghoffer B, Lesage D, Delisle F, Lalande V,et al. Antimicrobial susceptibilities and serogroups of clinicalstrains of Clostridium difficile isolated in France in 1991 and1997. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2607—11.

[41] Wong SS, Woo PC, Luk WK, Yuen KY. Susceptibility testing ofClostridium difficile against metronidazole and vancomycin bydisk diffusion and Etest. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:1—6.

[42] Pelaez T, Cercenado E, Alcala L, Marin M, Martin-Lopez A,Martinez-Alarcon J, et al. Metronidazole resistance in Clostri-dium difficile is heterogeneous. J Clin Microbiol 2008;46:3028—32.

[43] Baines SD, O’Connor R, Freeman J, Fawley WN, Harmanus C,Mastrantonio P, et al. Emergence of reduced susceptibility tometronidazole in Clostridium difficile. J Antimicrob Chemother2008;62:1046—52.



+ Models


12 F. Barbut et al.

[44] Kuijper EJ, Wilcox MH. Decreased effectiveness of metronida-zole for the treatment of Clostridium difficile infection? ClinInfect Dis 2008;47:63—5.

[45] Kleinfeld DI, Sharpe RJ, Donta ST. Parenteral therapy for anti-biotic-associated pseudomembranous colitis. J Infect Dis1988;157:389.

[46] Fekety R, Silva J, Kauffman C, Buggy B, Deery HG. Treatment ofantibiotic-associated Clostridium difficile colitis with oral van-comycin: comparison of two dosage regimens. Am J Med1989;86:15—9.

[47] Pelaez T, Alcala L, Alonso R, Rodriguez-Creixems M, Garcia-Lechuz JM, Bouza E. Reassessment of Clostridium difficilesusceptibility to metronidazole and vancomycin. AntimicrobAgents Chemother 2002;46:1647—50.

[48] Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison ofvancomycin and metronidazole for the treatment of Clostri-dium difficile-associated diarrhea, stratified by disease seve-rity. Clin Infect Dis 2007;45:302—7.

[49] Louie T, Gerson M, Grimard D. Results of a phase III clinical trialcomparing tolevamer, vancomycine and metronidazole inpatients with Clostridium difficile-associated diarrhea. In47th Annual ICAAC; Chicago, IL, USA; 2007.

[50] de Lalla F, Privitera G, Rinaldi E, Ortisi G, Santoro D, RizzardiniG. Treatment of Clostridium difficile-associated disease withteicoplanin. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:1125—7.

[51] Wullt M, Odenholt I. A double-blind randomized controlled trialof fusidic acid and metronidazole for treatment of an initialepisode of Clostridium difficile-associated diarrhoea. J Anti-microb Chemother 2004;54:211—6.

[52] Noren T, Wullt M, Akerlund T, Back E, Odenholt I, Burman LG.Frequent emergence of resistance in Clostridium difficile dur-ing treatment of C. difficile-associated diarrhea with fusidicacid. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:3028—32.

[53] Karlowsky JA, Laing NM, Zhanel GG. In vitro activity of OPT-80 tested against clinical isolates of toxin-producing Clostri-dium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:4163—5.

[54] Hecht DW, Galang MA, Sambol SP, Osmolski JR, Johnson S,Gerding DN. In vitro activities of 15 antimicrobial agents against110 toxigenic Clostridium difficile clinical isolates collectedfrom 1983 to 2004. Antimicrob Agents Chemother2007;51:2716—9.

[55] Bartlett JG. New antimicrobial agents for patients with Clos-tridium difficile infections. Curr Infect Dis Rep 2009;11:21—8.

[56] Johnson S, Schriever C, Patel U, Patel T, Hecht DW, Gerding DN.Rifaximin redux: treatment of recurrent Clostridium difficileinfections with rifaximin immediately post-vancomycin treat-ment. Anaerobe 2009;15:290—1.

[57] Musher DM, Logan N, Bressler AM, Johnson DP, Rossignol JF.Nitazoxanide versus vancomycin in Clostridium difficile infec-tion: a randomized, double-blind study. Clin Infect Dis2009;48:e41—6.

[58] Musher DM, Logan N, Hamill RJ, Dupont HL, Lentnek A, Gupta A,et al. Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficilecolitis. Clin Infect Dis 2006;43:421—7.

[59] Musher DM, Logan N, Mehendiratta V, Melgarejo NA, Garud S,Hamill RJ. Clostridium difficile colitis that fails conventionalmetronidazole therapy: response to nitazoxanide. J AntimicrobChemother 2007;59:705—10.

[60] Critchley IA, Green LS, Young CL, Bullard JM, Evans RJ, Price M,et al. Spectrum of activity and mode of action of REP3123, anew antibiotic to treat Clostridium difficile infections. J Anti-microb Chemother 2009;63:954—63.

[61] Ochsner UA, Bell SJ, O’Leary AL, Hoang T, Stone KC, Young CL,et al. Inhibitory effect of REP3123 on toxin and spore formationin Clostridium difficile, and in vivo efficacy in a hamstergastrointestinal infection model. J Antimicrob Chemother2009;63:964—71.


[62] Citron DM, Warren YA, Tyrrell KL, Merriam V, Goldstein EJ.Comparative in vitro activity of REP3123 against Clostridiumdifficile and other anaerobic intestinal bacteria. J AntimicrobChemother 2009;63:972—6.

[63] Louie TJ, Peppe J, Watt CK, Johnson D, Mohammed R, Dow G,et al. Tolevamer, a novel nonantibiotic polymer, comparedwith vancomycin in the treatment of mild to moderately severeClostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis2006;43:411—20.

[64] Weiss K. Toxin-binding treatment for Clostridium difficile: areview including reports of studies with tolevamer. Int J Anti-microb Agents 2009;33:4—7.

[65] McPherson S, Rees CJ, Ellis R, Soo S, Panter SJ. Intravenousimmunoglobulin for the treatment of severe, refractory, andrecurrent Clostridium difficile diarrhea. Dis Colon Rectum2006;49:640—5.

[66] Salcedo J, Keates S, Pothoulakis C, Warny M, Castagliuolo I,LaMont JT, et al. Intravenous immunoglobulin therapy forsevere Clostridium difficile colitis. Gut 1997;41:366—70.

[67] Wilcox MH. Descriptive study of intravenous immunoglobulinfor the treatment of recurrent Clostridium difficile diarrhoea. JAntimicrob Chemother 2004;53:882—4.

[68] Abougergi MS, Broor A, Cui W, Jaar BG. Intravenous immuno-globulin for the treatment of severe Clostridium difficile coli-tis: an observational study and review of the literature. J HospMed 2010;5:E1—9.

[69] van Dissel JT, de Groot N, Hensgens CM, Numan S, Kuijper EJ,Veldkamp P, et al. Bovine antibody-enriched whey to aid in theprevention of a relapse of Clostridium difficile-associateddiarrhoea: preclinical and preliminary clinical data. J MedMicrobiol 2005;54:197—205.

[70] Lipsett PA, Samantaray DK, Tam ML, Bartlett JG, Lillemoe KD.Pseudomembranous colitis: a surgical disease? Surgery1994;116:491—6.

[71] Jaber MR, Olafsson S, Fung WL, Reeves ME. Clinical review ofthe management of fulminant Clostridium difficile infection.Am J Gastroenterol 2008;103:3195—203 [quiz 3204].

[72] Thorpe CM, Gorbach SL. Update on Clostridium difficile. CurrTreat Options Gastroenterol 2006;9:265—71.

[73] McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle:treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridiumdifficile disease. Am J Gastroenterol 2002;97:1769—75.

[74] Tedesco FJ, Gordon D, Fortson WC. Approach to patients withmultiple relapses of antibiotic-associated pseudomembranouscolitis. Am J Gastroenterol 1985;80:867—8.

[75] Buggy BP, Fekety R, Silva Jr J. Therapy of relapsing Clostridiumdifficile-associated diarrhea and colitis with the combination ofvancomycin and rifampin. J Clin Gastroenterol 1987;9:155—9.

[76] Nomura K, Matsumoto Y, Yoshida N, Taji S, Wakabayashi N,Mitsufuji S, et al. Successful treatment with rifampin forfulminant antibiotics-associated colitis in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma. World J Gastroenterol 2004;10:765—6.

[77] Johnson S, Schriever C, Galang M, Kelly CP, Gerding DN. Inter-ruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrheaepisodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. ClinInfect Dis 2007;44:846—8.

[78] Garey KW, Salazar M, Shah D, Rodrigue R, DuPont HL. Rifamycinantibiotics for treatment of Clostridium difficile-associateddiarrhea. Ann Pharmacother 2008;42:827—35.

[79] O’Connor JR, Galang MA, Sambol SP, Hecht DW, Vedantam G,Gerding DN, et al. Rifampin and rifaximin resistance in clinicalisolates of Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother2008;52:2813—7.

[80] Pillai A, Nelson R. Probiotics for treatment of Clostridiumdifficile-associated colitis in adults. Cochrane Database SystRev 2008:CD004611.

[81] McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, Fekety R, Elmer GW,Moyer KA, et al. A randomized placebo-controlled trial of Sac-



+ Models



charomyces boulardii in combination with standard antibioticsfor Clostridium difficile disease. JAMA 1994;271:1913—8.

[82] Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, Rubin M, Fekety R,Mulligan ME, et al. The search for a better treatment forrecurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose van-comycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin InfectDis 2000;31:1012—7.

[83] Castagliuolo I, Riegler MF, Valenick L, LaMont JT, Pothoulakis C.Saccharomyces boulardii protease inhibits the effects of Clos-tridium difficile toxins A and B in human colonic mucosa. InfectImmun 1999;67:302—7.

[84] Lowy I, Molrine DC, Leav BA, Blair BM, Baxter R, Gerding DN,et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostri-dium difficile toxins. N Engl J Med 2010;362:197—205.

[85] Persky SE, Brandt LJ. Treatment of recurrent Clostridiumdifficile-associated diarrhea by administration of donated stooldirectly through a colonoscope. Am J Gastroenterol2000;95:3283—5.

[86] Borody TJ. ‘‘Flora Power’’: fecal bacteria cure chronicC. difficile diarrhea. Am J Gastroenterol 2000;95:3028—9.

[87] Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficilecolitis: case series involving 18 patients treated with donorstool administered via a nasogastric tube. Clin Infect Dis2003;36:580—5.


[88] Russell G, Kaplan J, Ferraro M, Michelow IC. Fecal bacterio-therapy for relapsing Clostridium difficile infection in a child:a proposed treatment protocol. Pediatrics 2010;126:e239—42.

[89] Sougioultzis S, Kyne L, Drudy D, Keates S, Maroo S, PothoulakisC, et al. Clostridium difficile toxoid vaccine in recurrentC. difficile-associated diarrhea. Gastroenterology2005;128:764—70.

[90] Study of a Clostridium difficile toxoid vaccin (Acam-CDIFF) insubjects with Clostridium difficile infection. On World WideWeb URL: http://clinicaltrials.gov/cta/show/NCT00772343.

[91] Janoir C, Pechine S, Grosdidier C, Collignon A. Cwp84, a sur-face-associated protein of Clostridium difficile, is a cysteineprotease with degrading activity on extracellular matrix pro-teins. J Bacteriol 2007;189:7174—80.

[92] Pechine S, Janoir C, Boureau H, Gleizes A, Tsapis N, Hoys S,et al. Diminished intestinal colonization by Clostridium difficileand immune response in mice after mucosal immunization withsurface proteins of Clostridium difficile. Vaccine2007;25:3946—54.

[93] Bauer MP, Kuijper EJ, van Dissel JT. European Society of ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment gui-dance document for Clostridium difficile infection (CDI). ClinMicrobiol Infect 2009;15:1067—79.


http://clinicaltrials.gov/cta/show/NCT00772343


traitement des infections digestives Ã clostridium ......depuis la découverte de son rôle dans...

Documents