traitement de lenfant infecté par le vih-1 dr albert faye hôpital robert debré, paris
TRANSCRIPT
Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1
Dr Albert Faye
Hôpital Robert Debré, Paris
Introduction (1)
• Impact majeur des multithérapies antirétrovirales chez l’enfant
• => Défi majeur : accès aux ARV des > 2 millions d’enfants infectés
• Difficultés des traitements => importance du renforcement de la collaboration Nord-Sud
Introduction (2)
• Indications thérapeutiques chez l’enfant
• Prise en charge du nourrisson infecté ?
• Quels sont les difficultés des traitements antirétroviraux ? – L’échec thérapeutique et la résistance– La toxicité
• Quel est le devenir long terme des enfants infectés par le VIH-1 ?
Evolution des recommandations OMS actuelles du traitement de l’enfant
Quels sont les indications de traitement antirétroviral
Chez l’enfant infecté par le VIH ?
Pourquoi de nouvelles recommandations OMS ?
• Dernières recommandations 2003• Tenir compte de l’objectif 2010 de l’OMS d’accès
aux ARV pour tous• Proposer un suivi standardisé adapté à la situation
de chaque pays • Insister sur l’importance du diagnostic précoce =>
accès aux traitements « à temps »
Une classification pédiatrique OMS révisée en 2005 (1)
4 Stades cliniques
I = ASYMPTOMATIQUE
II = MODEREMENTSYMPTOMATIQUE
III = AVANCE
IV = SEVERE
Pas de SptPoly-adnp
HSMGPrurigoChéiliteParotiditeInf ORL rep.Zona….
Malnutrition < -2DSDiarrhée, fièvre prol.Candidose oraleTB, inf. sévère, LIP…
Malnutrition > -2DSInf. sévères répétéesEncéphalopathieInfections opportunistes…
Une classification pédiatrique OMS révisée en 2005 (2)
> 35
30 - 35
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
CLINIQUE
IMMUNOLOGIE
Indications de traitement (1)
• Stade IV quelque soit les CD4• Stade III quelque soit les CD4 sauf pour TB, LIP, OHL,
thrombopénie (pour les >1 an) => voir CD4• Stade II et nbre de CD4 ou % de CD4 ou lymphocytes
totaux seuil « sévère »• Stade I et nbre de CD4 ou % de CD4 seuil « sévère
»• En l’absence de diagnostic précoce par PCR traitement
des nourrissons < 18 mois si signes présumés d’infection à VIH chez un NRS séro+
OMS, 2006
Indications de traitement (2)
OMS, 2006
Traitements disponibles en Pédiatrie : 11/20 !
• Inhibiteurs de la transcriptase inverse– Les « NUC »
• AZT, D4T, DDI, 3TC, Abacavir, (DDC), FTC
– Les « non NUC »• névirapine, efavirenz, delarvidine
– Les nucléotidiques : ténofovir
• Inhibiteur de la protéase (IP)• ritonavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, amprénavir,
indinavir, saquinavir, fosamprénavir, tipranavir, atazanavir
Quel traitement ? (1)
Quel traitement ? (2)
• 1ere ligne = 2 INRT «nuc» + 1 INNRT «non nuc»– AZT ou D4T ou ABC +3TC+ NVP ou EFV– Choix alternatif = AZT ou D4T +3TC+ABC
(Tuberculose)
• 2e ligne = échec clinique, immunologique après vérification de l’observance – => 2 nouveaux nuc dont ddI + IP (LPV/rtv, SQV/rtv,
NFV)
Prise en charge du nourrisson infecté : Il y a-t-il un bénéfice au traitement
précoce ?
Un risque : la survenue d’une forme sévère
• Avant l’ère des multithérapies : 15-20% des nourrissons– mortalité = 20% dans la première année Blanche et al , J
AIDS, 97
– constitution rapide d’un déficit immunitaire avec risque I.O et/ou encéphalopathie = 20%
• Diminution considérable de l’incidence à l’ère des multithérapies
Evolution des nourrissons infectés en Afrique
D’après Newell et al, Lancet 2004
Pro
bab
ilit
é cu
mu
lati
ve
de
déc
ès
Age à la dernière visite ou au décès (j)
Infectés
Global
Statut inconnu
Non infectés
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
100 200 300 4000 500 600 700 800 900
ESTIMATION GLOBALE DE LA MORTALITE
Facteurs prédictifs « classiques »
• SIDA, déficit immunitaire de la mère
• Transmission in utero : • Isolement viral + la première semaine RR=2,8
• CD4<30% à la naissance RR=3
• HMG et/ou SMG et/ou adénopathies à la naissance RR= 2,5 Mayaux et al, JAMA, 1997
• Co-infection CMV • RR 2,6, mauvaise croissance PC 36% vs 10%
Kovacs et al, N Engl J Med, 99
Difficultés d’interprétation de la charge virale chez le nourrisson
Shaerer et al, NEJM, 1996
Difficultés d’interprétation des CD4 chez le nourrisson
Dunn. Lancet 2003
Les nourrissons infectés : une situation de primo-infection
• Diagnostic proche du moment de la contamination
• Pic de charge virale dans les premiers mois• Particularité du nourrisson : difficulté de
«clairance» du virus (âge < 3 mois) Luzuriaga, J Virol 1999
Survie sans SIDA : traitement précoce vs traitement différé
Traitement précoce (N=40) ………Traitement différé (N=43) ______ Log-rank =0,01
Faye et al, CID 2004
Bénéfice du traitement précoce ? (1)
Survie sans encéphalopathie : traitement précoce vs traitement différé
Traitement précoce (N=40) ………Traitement différé (N=43) ______ Log-rank =0,08
Ciappini et al, AIDS 2006
Bénéfice du traitement précoce ? (2)
SURVIE SANS EVENEMENT A, B ou C
Traitement précoce ………Traitement différé _____
Bénéfice du traitement précoce ? (3)
Luzuriaga, NEJM, 2004
Les bases du traitement
Les mesures associées
Mesures préventives
• Dans tous les cas prévention de la pneumocystose par Bactrim® jusqu ’à l’âge de 1 an puis après en fonction des CD4 ou stade clinique
• Vaccinations: toutes, avec HiB+++, BCG (contre indication dans P.I)
• Vaccins anti-pneumococcique conjugué+++ associé au vaccin polysacharidique (rappels)
OMS, 2006
OMS, 2006
Traitement du nourrisson et de l’enfant : les difficultés
EPF : Multithérapie avec RTV et NFV, Faye et al, J Pediatr Inf Dis 2002PENTA 7 : D4T+DDI+NFV, Aboulker et al, AIDS 2003Pactg 356 : tri ou quadrithérapie avec NFV, NVP, ABC, Luzuriaga et al, J Virol 2000Borkowsky : traitement non précisé, Nikoloic-Djokic et al, JID 2002Saez-Llorens : Lopinavir/rtv +( DT4+3TC naif) ou (NVP+ 1 ou 2 INRT),Saez-Llorens et al Pediatr Inf Dis, 2003
Résultats globaux des traitements
Déterminants de l’échec en pédiatrie
– Particularités pédiatriques de la pharmacocinétique des antirétroviraux
– Puissance du traitement insuffisante– Difficultés accrues d’observance et
d’accession à des formulations réellement pédiatriques
Le risque : induction de mutations de résistance
Prévalence de la résistance chez les enfants/adultes avec CV>500 copies/ml
0
20
40
60
80
100
Any drug NRTI NNRTI PI 2 classes 3 classes
Drug resistance detected
Dru
g r
esi
sta
nce
Children
Adults
2001 -2003, Hôpital Necker, Paris
Cas clinique
– Emmanuel, 7 ans, 17 kg, TME VIH-1– ATCD : infections broncho-pulmonaires et
gastro-intestinales depuis l’âge de 2 ans – Prise en charge 2002, CD4 17% => pas de tt– 2004 : méningite à cryptoccoque => mise sous
D4T+3TC+EFV– Remontée des CD4 à 22%, amélioration
clinique
Cas clinique (suite et fin)
– Après 1 an de traitement ARV récidive des infections BP, AEG => CD4 ↓ 7% et CV >100.000 copies, observance OK
– Poursuite du tt : 6 mois → génotype– Résistance à tous les INTI (sauf TFV),
résistance aux INNTI, sensibilité aux IP– Aggravation clinique avec suspicion de
tuberculose => tt anti-BK
Critères d’échec thérapeutiqueAPRES 6 MOIS DE TRAITEMENT
Pas d’amélioration des CD4Retour des CD4 à la baseline
en l’absence d’infection intercurrenteDiminution des CD4 > 50% / pic de CD4
Progression
clinique
Charge virale
détectable
RISQUE : ACCUMULATION DE MUTATIONS DE RESISTANCE
Prise en charge de l’échec thérapeutique : les questions
DoseEffets II ndmineursOBSERVANCE Dosage
Nutrition Infection intercurrente
Génotype
SWITCH
Par quelles molécules switcher ? (1)
• Difficultés dans les pays à ressources limitées : limitation même du choix de 1ere ligne
• Difficultés logistiques / réfrigération pour les IP boosté par le ritonavir
• Si possible 3 nouvelles molécules (pas moins de 2) si possible une molécule ou plus d’une nouvelle classe
Par quelles molécules switcher ? (2)
OMS 2005
Dans notre observation
–Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP
-Introduction de TFV → difficile
-Multi avec INTI et LPV/rtv ou NFV ou SQV/rtv seul = monothérapie -SQV + NFV et maintien du 3TC (Grub et al, 2002)
-NFV + RTV et maintien du 3TC (PACTG 406)
LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?
• 20 enfants : 5 à 10 ans
• 63% > 4 mutations aux INTI (dont TAM)
• LPV/rtv 230/57.5 mg/m2 + SQV 50 mg/kg x 2 + 3TC
• Tolérance : 1 arrêt/20
• PK (limite supérieure)
Ananworanich et al, 2005
LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?
Caractéristiques baseline S24 p
Stade A/B/C % 5/85/10 -
CV médiane 4.9 2.6 (80%<400)
<0.001
CD4 médian % 6.5 11.5 <0.001
TG mg/dL 111 161 <0.001
CT mg/dL 150 188 <0.001
Résistance quelques questions…
• NNRTI en première ligne ?• Quand switcher ?
– Attendre l’échec clinique ou immunologique ? – Obtenir une mesure de charge virale
systématique à M6 ?
• Place de – double IP boosté ?– la nouvelle formulation de lopinavir/rtv ?
Toxicité des ARV (1)
• Toxicité → complexité d’utilisation des multithérapies en pédiatrie
• Gravité dans les pays à ressources limitées– Difficultés d’accès aux soins de santé primaire
– Impact de la dénutrition
– Impact des co-infections
– Traitements pédiatriques alternatifs limités
– Utilisation de galénique adulte amenant parfois à un surdosage
Toxicité des ARV (2)
• Quels types de toxicité ?
• Quelle surveillance et prise en charge ?
• Quelle toxicité long terme ?
Cas clinique
-Noureen, diagnostic VIH à l’âge de 12 mois
-Antécédents : abcès - ostéo-arthrite
-Examen : dénutrition modérée, candidose OP, atteinte neurologique
-Biologie : CD4 9%, CV 1.900.000 copies/ml
-Co-infection : primo-infection à CMV
Cas clinique (suite)
-Traitement initial AZT+3TC+ABC+LPV/rtv
+ bactrim, triflucan, cymévan oral
-J6 : éruption urticarienne généralisée
=> Arrêt définitif de l’ABACAVIR
-M2 : pâleur intense, érosion amygdalienne et ulcération vulvaire (à pyocianique)
Biologie : Hb 4 gr/100 ml – PN 500/mm3
=>Transfusion + ATB + G-CSF + arrêt du cymévan
Cas clinique (suite et fin)
-M3 : récidive de l’anémie à 7,3 gr/100 ml
=> nouvelle transfusion – arrêt AZT et 3TC remplacement par D4T+ddI+NVP (associé au LPV/rtv)
-M16 (âge 28 mois): CV <50 copies/ml depuis M6, CD4> 25%, encéphalopathie (+ marquée sur le plan moteur)
« crampes aux pieds » => suspicion de neuropathie
=>Arrêt ddI remplacement par 3TC => amélioration rapide
EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (I)
Hématologiquesmyélosupression
Dysfonction mitochondriale
Anomalies métaboliques
Allergie
Anémie+++Neutropénie++ThrombopénieLymphopénie
Acidose lactiqueHépatitePancréatiteNeuropathie périph.
EruptionHyper-sensibilité
LipodystrophieMétabolismeGlucido-lipidiqueOs, Rein
Troubles digestifs Troubles SNC
EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (II)
Hématologiquesmyélosupression Dysfonction
mitochondriale
Anomalies métaboliques
Allergie
Troubles digestifs Troubles SNC
-Tout ARV-IP+++
EFV
-Nuc.AZT>3TC>D4T
-Nuc : ABC-Non nuc :NVP>EFV-IP
-IP-D4T-TFV
-Tous les Nuc.AZT, 3TC…
Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (1)
• L’effet secondaire même mineur = lit de «l’inobservance» => dépistage + + +
• Interrogatoire, clinique
• Biologie minimale :– NFS-P /mois, 3 mois puis/ 6 mois– ASAT, ALAT /mois, 3 mois puis/6 mois– Biochimie complète / 6 mois
Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (2)
Effet secondaire
1) Gradation
2) Imputabilité
3) Pathologie autre
IV: Potentiellement létaleIII: SévèreII: ModéréeI: Peu sévère
Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (3)
Grade IV
Grade III
Grade II
Grade I
-Arrêt de la multithérapie-Prise en charge de l’effet secondaire-Multithérapie modifiée après stabilisation
-Substituer l’ARV responsable
-Traitement symptomatique -Si échec substitution
-Pas de changement de traitement-Mais attention = lit de l’inobservance
OMS 2005
Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (4)
• AZT → D4T ou ABC – anémie,troubles digestifs, neutropénie
• D4T →(AZT) ou ABC – acidose, pancréatite, neuropathie, lipoatrophie
• ABC → AZT ou Non Nuc ou IP– hypersensibilité
• NVP → EFV ou IP– Hépatite, rash, SJS (switch pour 1 IP)
• EFV → NVP– Toxicité SNC, tératogénicité potentielle
Ténofovir et troubles de l’ossification
• 15 enfants en échappement thérapeutique
• 12 ±2 ans
• ↓ D.O chez 6 enfants (les plus jeunes)
• A 24 semaines : ↑ de calciurie
• 2 enfants : arrêt du traitement pour déminéralisation osseuse à 48 semaines amélioration à 96 semaines
R. Gafni–CROI 2006 –(Hazna–Pédiatrics2005)
Effets secondaires et interactions médicamenteuses
• Traitement anti-tuberculeux + ARV ± dénutrition => risque de toxicité hépatique majeure (mais aussi neuropathie)
• Dans la mesure du possible traiter la tuberculose complètement avant le VIH
• Si ARV nécessaires rapidement :– Stabilisation tuberculose 15j – 8 semaines
– Multithérapie avec EFV (> 3 ans), trithérapie de Nuc. (< 3 ans) si possible avec ABC
OMS, 2005
Complications long terme
lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (1)
24,622
19
1513,6
0
5
10
15
20
25
30
po
urc
enta
ge
Lypodystrophies
↑ cholestérol↑ TG
↓ HDL
Insulino-résistance
Beregszaszi et al, AIDS 2005
N= 130, age Med.10 ans
Anomalie biologique
= 42%
-Lipoatrophie du visage-Hypertrophie graisseuse de la nuque-Pseudoveinomegalie
Arrêt du traitement par D4T 3TC Nelfinavir
• Stabilité sur 2 ans : lipodystrophie, TG, cholest.• ↑ insulino-résistance• FDR lipodystrophie : ethnie, gravité initiale, durée de
l’infection, INRT• FDR tb métabolique : stade V de Tanner, gravité
initiale, IP
lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (2)
Beregszaszi et al, AIDS 2005
Prise en charge lipodystrophie
• Switch des ARV impliqués => disparition partielle à complète
• Mesures diététiques
• Activité sportive
• Anti-cholestérolémiant : expérience limitée chez l’enfant infecté
Non invasive measurements of arterial properties
D. Bonnet, Hôpital Necker, Paris, unpublished
Le virus lui-même: un facteur de risque d’athérosclérose ?
• 49 enfants infectés (34 traités, 15 non traités, 13,5 ans [3,5-19]) / 24 contrôles– Evaluation propriétés mécaniques carotide et de
l’endothélium par échographie
• Chez les enfants VIH+:– ↓ variation systolo-diast. diamètre carotidien
– ↓ compliance, distensibilité, dilatation dépendante de l’endothélium et ↑rigidité pariétale vasculaire
– Constations indépendantes du traitement par ARV
Bonnet et al, AIDS 2004
Rapport bénéfice / risque à évaluer constamment
Impact du HIV vs Toxicité et résistance
Organisme en développement
20 à 30 années de + que l’adulte
Quel maladie à très long terme ?
Devenir long terme
Situation actuelle en France: répartition des âges et des traitements (N = 701)
05
1015202530354045
< 2 an
s
2 –
6 an
s
6 –
12 a
ns
12 –
18 an
s
> 18 a
ns
Po
urc
enta
ge
12%8%
70%
7% 3%
Non traités Bithérapie Trithérapie
Quadrithérapie > 4 molécules
Données issues d’une enquête au sein des 10 grands centres du groupe pédiatrique sur l’infection à VIH
Devenir long terme des adolescents
Caractéristiques des adolescents dans l’EPF (1)
• 155 patients né entre 1986 et 1992 (90-92 = 75%), sex ratio :1.1
• 1/3 origine Afrique sub-saharienne
• 20% stade C dans l’évolution
• Exposition au moins à une multithérapie = 86%
• Aucune exposition aux ARV = 4%
• Sous multithérapie :– Charge virale indétectable = 63%– CD4>15% = 86%– CD4>25% = 57%
Caractéristiques des adolescents dans l’EPF (2)
Problème du passage à l’âge adulte
• Difficultés d’observance• Accompagnement dans l’annonce du
diagnostic (réticence/mots, question de la transmission maternelle…)
• Sexualité• Passage en service adulte (désir du patient,
maturité, évènements scolaires…)• Projection dans l’avenir
Conclusion
Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ?
Survie très long terme dans l’EPF
2000 (n=43)
1994-1995 (n=55)
1993 (n=343)
1996-1999 (n=78)
Survie globale
Profil évolutif et indications de traitement antirétroviral
• Les indications des AR sont basées sur une évaluation pronostique clinique, virologique et immunologique de chaque enfant
• Difficultés d'interprétation de certains éléments pronostiques
• Limitation du nombre d'études et d'enfants inclus
Quand débuter un traitement Enfant >1an
TRAITEMENT A INITIER• Enfant symptomatique au stade B ou C
• et /ou CD4 < 15%
ABSTENTION THERAPEUTIQUE- Enfant asymptomatique ou peu symptomatique (CDC N, A)
• et CD4 > 20%
• et Charge virale < 100.000 copies/ml
• La situation clinique et biologique est réévaluée environ tous les trois à six mois.
TRAITEMENT A DISCUTER- Enfant asymptomatique ou peu symptomatique (CDC N, A)
• et CD4 compris entre 15 et 20%
• ou charge virale > 100.000 copies/ml.
• Dans cette situation une surveillance rapprochée peut permettre de retarder la mise sous traitement.
Rapport Delfraissy 2002-2004
Quand débuter un traitement Nourrisson (1)
• Nourrisson présentant des signes cliniques et/ou biologiques de forme sévère = INDICATION CERTAINE
• Adnp et/ ou HSMG
• CD4 < 30% avant le 7e jour
• Culture ou PCR ou AgP24 + à la naissance
• Co-infection à CMV
• => traitement lourd (tri voire quadrithérapie) débutée en centre spécialisé et hospitalisation +/- sonde gastrique
Rapport Delfraissy 2002-2004
Quand débuter un traitement Nourrisson (2)
• Nourrisson asymptomatique => 2 OPTIONS
* Option 1 : pas de traitement systématique mais surveillance +++ traitement si CD4<25%, CV>1.000.000 copies/ml
* Option 2 : traitement de tous le nourrissons par analogie à la primo-infection de l ’adulte et avec pour objectif la prévention de l’atteinte neurologique
Rapport
Delfraissy 2002-2004
Quels principes de traitement ?
• Dans tous les cas une multithérapie AR avec pour objectif : CV indétectable
• Petit et grand enfant : – association de 2 « NUC » + un Inhibiteur de Protéase ou
1 « Non NUC »• Nourrisson : tenir compte du traitement de la mère +++ =>
indication du génotype +++– même schéma avec cependant plus de prudence dans
l'emploi des IP
Associations habituelles chez le nourrisson infecté
• NUC :– 3TC+ABC– AZT+DDI ou 3TC– D4T+3TC
• + 1 IP– LPV/RTV +++ ou NFV ou RTV
ou 1 Non NUC– EFV ou NVP
NUC (1)• AZT, ZDV, zidovudine, Retrovir*, susp.10 mg/ml, IV 10
mg/ml, gel 100 mg et 250 mg, bon goût
• posologies : 360 mg/m2 en 2 ou 3 prises naissance 2 mg/kg/6h, prématuré 1,5 mg/kg/12 h jusqu'à J15 puis 2 mg/kg/8h
• effets secondaires : les plus fréquent : hématotoxicité et céphalées, moins fréquent : myopathie, myosite, toxicité hépatique, rares mais sévères : acidose lactique, stéatodse hépatique
• peu d ’interactions médicamenteuses, antagonisme avec D4T
• bonne pénétration du SNC
• administration pendant ou en dehors des repas
NUC (2)
• DDI, didanosine, Videx*,
• susp. 10 mg/ml, cp 25, 50 , 100 mg, goût moyen, gel gastro-protégée 125, 200, 250, 400 mg
• posologies : 200 mg/m2 en 2 prises, < 3 mois : 50 mg/m2/12h
• 2 cp/prise sauf pour forme GP
• reconstitution un peu complexe
• problème de la prise à jeûn pour le nourrisson (30 min pré ou 2h post prandial)
• 1 prise possible mais non validé chez l'enfant
• diarrhée, dA, nausées vomissements>,neuropathie, pancréatite>acidose lactique
• pas de bonne pénétration CNS
NUC (3)
• D4T, Stavudine, Zérit*
• susp. 1 mg/ml, gel 15, 20, 30, 40 mg
• bon goût,
• posologie : 2 mg/kg en 2 prises, posologie NN en cours d'évaluation (ACTG 332)
• effets sec : céphalées, tb digestifs, rash cutané, neuropathie <<adulte, pancréatite, très rare acidose lactique, HMG avec stéatose.
• Administration en dehors ou pendant les repas
• bonne pénétration CNS
NUC (4)
• 3TC, Lamivudine, Epivir* : susp. 10 mg/ml, bon goût, cp 150 mg, posologie : 8 mg/kg en 2 prises, NN et < 30j : 4 mg/kg en 2 prises
– effets sec; : pancréatite, neuropathie, hématotoxicité (association avec AZT)
• DDC, Zalcitabine, Hivid : susp. 0,1 mg/ml (ATU), bon goût, moins employé posologie : 0,03 mg/kg en 3 prises
– céphalées, tb digestifs, neuropathie, pancréatite
NUC (5)
• Abacavir, Ziagen* : susp. 20 mg/ml, cp 300 mg, bon goût
• posologie : 16 mg/kg/j en 2 prises
• très efficace, bonne pénétration du CNS
• comme chez l'adulte : problème majeur des réactions d'hypersensibilité (comportant des signes comme une éruption mais aussi fièvre, dyspnée….)
– => non recommandé en 1ère ligne
– interdiction formelle de réintroduction, port de carte, pas de traitement discontinu
• prise avant ou pendant le repas
Non NUC (1)• Névirapine, Viramune* : susp. 10 mg/ml, bon goût , cp 200 mg
• posologie : – néonatale : 120 mg/m2 x 1 les 15 premiers jours puis 120 mg/m2x2/j
– enfant < 8 ans : 4 mg/kg x 1/j pdt 15j puis 7 mg/kg x 2/j, enfant > 8 ans : 4 mg/kg x 1/j puis 4 mg/kg x 2/j
• effets secondaires les plus fréquents :réactions cutanées, cytolyse, plus rarement hépatite (jusqu ’à plus de 12 semaines de traitement), hypersensibilité
• multiple interactions médicamenteuses car induit le Cytochrome P450 3A
• bonne pénétration du SNC
• prise avant ou pendant le repas
Non Nuc (2)
• Efavirenz, Sustiva* : suspension 30 mg/ml, petites gelules à 50 et 100 mg
• posologie en fonction de tranche de poids allant de 10 à 40 kg (200 à 600 mg) en une prise
• 1ères études : bonne efficacité, fq des rash>adulte, tb neurosensoriels<adultes
• attention aux interactions médicamenteuses car à la fois inducteur et inhibiteur du cytochrome P450 3A4
• éviter prise avec repas riche en graisse, à donner plutôt le soir au coucher la gélule peut être ouverte
Inhibiteurs de protéase (1)
• Nelfinavir, Viracept*: poudre 50 mg/gr, cp 250 mg, goût vanillé amer ! posologie : 75-90 mg/kg en 3 prises à 150 mg/kg en 2 prises !
• IP présenté comme "pédiatrique", choisie dans le cadre du protocole PENTA 7/ ANRS0 87
• problème du goût, de la préparation, de la quantité (enfant de 10 kg => 6 CM x 3/j!)
• diarrhée, tb digestifs, rash, CI phénylcetonurie
• métabolisé par le CYP3A4
• prise pendant le repas +++
Inhibiteurs de protéase (2)
• Ritonavir, Norvir*
• susp. 80 mg/ml, gout très amer, forte alcoolisation, grosses gel à 100 mg
• posologie : 700-800 mg/m2 en 2 prises atteinte en 5j
• comme chez l'adulte pb des interactions médicamenteuses
• pb de l'alcoolisation chronique ?
• comme chez l'adulte tb digestifs essentiellement
• métabolisme par CYP3A4 +++
• prise pendant les repas
Inhibiteurs de protéase (3)
• Amprénavir, Agénérase*
• enfant >3 ans (car présence de propylene glycol et vitamine E dans la suspension)
• susp. 15 mg/ml goût apprécié de façon variable, gel 50 et 150 mg (taille suppo)
• posologie susp : 22.5 mg/kgx 2/j ou 17 mg/kg x 3/j pour gelules 20 et 15 mg/kg.
• bonne tolérance, tb digestifs, rash
• inhibiteur et métabolisme par CYP3A4
• problème du volume d ’administration
Inhibiteurs de protéase (4)
• Lopinavir/Ritonavir, ABT378, Kaletra*
• enfant>6mois
• susp : 80 mg/ml LPV, 20 mg/ml RTV, gel : 133,3/33,3 mg
• posologies en fonction de SC et de l ’association ou non à l ’EFV et à la NVP : 230 mg/m2 x 2 à 300 mg/m2
• effets secondaires principaux : diarrhée, céphalées, nausées, vomissements
• métabolisme par CYP3A
• prise avec le repas
Inhibiteurs de protéase (5)
• IP en cours d’évaluation
• Fosamprénavir (Telzir) : susp 50 mg/ml association au boost RTV : dose pédiatrique non déterminée
• Tipranavir : susp 100 mg/ml association au boost RTV : dose pédiatrique en cours d’évaluation
Molécules sans forme pédiatrique
• Les formes combinées => intérêt adolescent /observance– Combivir (AZT+3TC)– Trizivir (AZT+3TC+ABC)– Kivexa (3TC+ABC) : possibilité prise unique (2 cp)
• INN :– Délarvidine : n'est pas utilisée chez l'enfant en France (essai en
cours US)
• Inhibiteur nucléotidique : Ténofovir
• IP : – Saquinavir HG et SGC– Indinavir : problème de l'hydratation– Atazanavir (prise unique)