trait med fev07 - chu-besancon.fr
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Traitement médicamenteux
ChimiothérapieMédicaments immuno-modulateurs
Thérapeutiques ciblées
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Cycle cellulaireCycle cellulaire
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MitoseMitose
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Principes de la
chimiothérapie
anti-cancéreuse
Principes de la
chimiothérapie
anti-cancéreuse
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Classification
�Alkylants�Intercalants�Antimétabolites�Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2�Poisons du fuseau�Autres
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Action / cycle cellulaireAction / cycle cellulaireAntibiotiques
Antimetabolites
S(2-6h) G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
Agents Alkylants
G1
(2-¥h)
G0
Vinca alkaloides
Inhibiteurs de la Mitose(Poisons du Fuseau)
Taxoides
Agents Intercalants
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Sites d’action cellulairesSites d’action cellulaires
Synthèse d’ADN
Antimetabolites
ADN
Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN
Mitose
Agents Alkylants
Poisons du fuseauAgents Intercalants
Inhibiteurs des Topoisomérases
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Polychimiothérapie
�Objectif = améliorer le pronostic�Rationnel
�effet additif ou synergique�cibles différentes�prévenir résistances�synchronisation / recrutement
�Facteur limitant = toxicité
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Intensification thérapeutique
� Rationnel = relation dose-effet� Principe = augmentation du rapport dose-
intensité� Toxicité hématologique ++
�FCH�Greffe CSH
� Domaines application�hématologie� tumeurs solides
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Résistance aux anticancéreux
�diminution entrée�défaut activation / désactivation�altération cibles�altération mécanismes mort cellulaire�Gène MDR
� Augmentation efflux (glycoprotéine P)� Modification enzymatique� Modification des enzymes de détoxification
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Bases de la chimiothérapie
� Traitement systémique
� Rapport bénéfice / risque
� Notion de sensibilité
� Acceptabilité
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Place chimiothérapie / stratégie
� Exclusive� leucémies...
� Adjuvante�éradiquer d'éventuelles micro-métastases
� Neo-adjuvante� faciliter l'acte chirurgical�éradiquer d'éventuelles micro-métastases
� Métastatique�majorité des indications
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Place chimiothérapie / tumeur
� Chimio-sensibilité variable�hémopathies, testis, pédiatrie +++�sein, colon-rectum, bronches, ORL.. +� rein, pancréas +/-
� Extension�métastatique�hémopathies
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Radio-chimiothérapieRadio-chimiothérapie
� Deux approches�Séquentielle�Concomitante
� Agents radio-sensibilisants�Sels de Pt…
� Domaines d’applications�VADS, canal anal, pancréas, vessie,
bronchiques…
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Classification
Principales molécules
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Alkylants
� Premières molécules (moutardes N)� Nombreux médicaments� Multiples indications
� Mécanisme général = forment des liaisons covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins) = altération de la réplication
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Alkylants : oxazophorines
� Cyclophosphamide ENDOXANIfosfamide HOLOXAN
� Indications multiples � LMNH, sein...� immunosuppression
� Toxicité vésicale� formation acroléine = cystite hématurique� prévention
� hydratation� mesna UROMITEXAN
� Per os ou injectable
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Alkylants : sels de platine
� Cisplatine� molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...� toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire)
� Hydratation (12h avant et 36h après chimio)� Neurotoxicité
� Carboplatine PARAPLATINE� moindre néphrotoxicité
� Surveillance fonction rénale
� Oxaliplatine ELOXATINE� colon-rectum� Pas de néphrotoxicité� Neurotoxicité
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Intercalants : anthracyclines
� Intercalation double hélice (structure plane)� Doxorubicine ADRIBLASTINE
Epi-adriamycine FARMORUBICINEIdarubicine ZAVEDOS
� Classe majeure : sein, LMNH, LA...� Cardiotoxicité cumulative � respect Dose Maximale Cumulative
� Doxo : 550 mg/m²� Farmo : 900 mg/m²� Zavedos : 400 mg/m²
� cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE
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Intercalants : anthracyclinesIntercalants : anthracyclines
� Cardiotoxicité�Formes liposomales : Caelyx et Myocet
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Intercalants : anthracène-diones
� Mitoxantrone NOVANTRONE
� K sein, prostate, LA� Autre indication = certaines formes de
SEP (Elsep)� Egalement cardiotoxique� Leucémogène
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Antimétabolites
� Inhibition de la synthèse des nucléotides = structures proches bases puriques, pyrimidiques ou folates
� Antifolates�Methotrexate
� Antagonistes pyrimydiques�5 FU / Cytarabine / Gemcitabine
� Antagonistes puriques�mercaptopurine, thioguanine�cladribine, fludarabine
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Antimétabolites : 5 Fluoro-Uracile
� Drogue majeure�Colon-rectum + autres K digestifs�ORL�Sein
� Administration ambulatoire courante�systèmes administration continue
� Voie orale� Risque photosensibilisation
�Protection bras perfusé
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Antimétabolites : Méthotrexate
� Hémopathies +++� Immuno-suppression� Antidote = acide folinique
�Utilisation séquentielle
� Toxicité rénale�hyper-hydratation�alcalinisation urines
� Photosensibilisation
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Antimétabolites : cytarabine
� Leucémies Aiguës +++� Traitement entretien (ex LMC) en
ambulatoires : voie sous-cutanée
� Toxicité hématologique dose-dépendante
� Conjonctivite : collyre corticoïde
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Inhibiteurs topo-isomérases
� TI : enzymes de réparation ADN indispensables (torsion excessive)
� Inhibiteurs TI 2�Etoposide Vépeside
� Inhibiteurs TI 1� Irinotecan Campto�Topotecan Hycamtin
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Inhibiteur TI 2 : etoposide
� Indications larges�K bronchiques� testis�hémopathies
� Toxicité cardio-vasculaire�hypotension
� Forme orale� Forme phosphate
� Intérêt stabilité / concentration
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Inhibiteurs TI 1
� Irinotecan CAMPTO�colon-rectum ++�syndrome cholinergique
� Hypersalivation, hypotension, hypersudation, malaise, troubles de l’accomodation
� Topotecan HYCAMTIN�K ovaire avancé
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Poisons du fuseau
� Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée sur la tubuline
� Taxanes = inhibition dépolymérisation
� Vinca-alcaloïdes = inhibition de la polymérisation
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Poisons du fuseau : alcaloïdes de la pervenche
� Vincristine ONCOVIN VindesineELDISINE Vinblastine VELBE�hémopathies ++
� Vinorelbine NAVELBINE�K bronchique NPC�Sein�Voie orale
� Neurotoxicité, hématotoxicité� Extravasation
![Page 31: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/31.jpg)
Poisons du fuseau : taxanes
� Paclitaxel TAXOL� K sein� K ovaire� K bronchique
� Docetaxel TAXOTERE� K sein� K bronchique� Prostate…
� Hypersensibilité� prémédications ++
� Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax) et H2 (raniplex)
![Page 32: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/32.jpg)
Autres
� Bléomycine� agent scindant ADN� testis, Hodgkin
� L-asparaginase Kidrolase� inhibition synthèse protéique� LAL� Pb : intolérance :
� Crisantaspase Erwinase (ATU)� Pegasparaginase Oncaspar (ATU)
![Page 33: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/33.jpg)
PerspectivesPerspectives
� Poisons du fuseau� Taxoïdes
� Pharmacocinétique � Récupérer des résistances� Liposomes
� Epothilone
� Sels de Pt / tolérance (neuro)� Nouvelles cibles
� Proteasome VELCADE � Produits marins (ET-743)
� Chimiothérapie in-situ
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Administration des cytotoxiques
� Intra-veineuse +++�bolus / perfusion / perfusion continue
� Autres� IM, SC� intra-thécale� locale (externe ou interne)
![Page 35: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/35.jpg)
Administration des cytotoxiquesAdministration des cytotoxiques
� Extravasation� Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-
hypodermique� Risques variables selon molécules
� Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes pervenche
� Irritation : Taxanes, Endoxan, Holoxan, …� Prise en charge
� Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place� Aspirer le sang (5ml)� Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de
liquide� Délimiter les contours de l’extravasation� Appliquer pommade calmante (hémoclar, cold cream,…)� Surveillance clinique
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Formes oralesFormes orales
![Page 37: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/37.jpg)
Analogues du 5-FUAnalogues du 5-FU
� Capecitabine XELODA�K colo-rectal et K sein�1 250 mg/m² - matin et soir�14 jours – 1 semaine repos
� Tegafur-uracile UFT�K colo-rectal�100 mg/m² tegafur – matin midi soir�+ acide folinique�28 jours – 1 semaine de repos
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Analogues du 5-FUAnalogues du 5-FU
� Toxicité�Digestive�Hématologique (retardée)�Syndrome mains-pieds (Xeloda)
� Intérêt / perfusion continue
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VinorelbineVinorelbine
� Substitution injection IV unique�25 ou 30 mg/m² IV : 60 ou 80 mg/m² PO
� Intérêt�Monothérapie�J8, J15 des schémas d’association
� Problème�Faible marge thérapeutique�Toxicité hématologique
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AutresAutres
� Etoposide CELLTOP…�Hématologie
� Temozolomide TEMODAL� Estramustine ESTRACYT� PURINETHOL, LANVIS, NATULAN…� HydroxyUrée HYDREA� CHLORAMINOPHENE, ALKERAN
![Page 41: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/41.jpg)
Chimiothérapie à domicile ?Chimiothérapie à domicile ?
![Page 42: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/42.jpg)
Rationnel - IntérêtsRationnel - Intérêts
� France en retard�Mais HDJ…
� Confort du patient� Optimiser les moyens hospitaliers
�« engorgement » des services�Extension des indications CT
� Réduction des coûts de traitement ?
![Page 43: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/43.jpg)
Organisations envisageablesOrganisations envisageables
� Cure HDJ+ambulatoire�Perfusions continues (5FU, VAD…)�J1 versus suite
� HAD
� Tout ambulatoire
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QuestionsQuestions
� Responsabilités� Quelles CT ?� Quels patients ?� Préparation des CT
� loi Santé Publique�PUI
� Statut du médicament�Décret rétrocessions
� Contexte financier
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Médicaments
Immuno-modulateurs
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Interféron alpha
�ROFERON, INTRONA
�Propriétés�antivirales�activation + stimulation NK et
macrophages�antiprolifératives
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Interféron alpha
� Indications�hépatites C et B�maladies de système� lymphomes, LMC, myélome, mélanome, K
rein métastatique...
� Effets secondaires�syndrome pseudo-grippal� troubles hématologiques�dysthyroïdies�syndrome dépressif
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Autres exemple
� Interleukine 2 PROLEUKIN�cancer du rein métastatique� infection VIH
� BCG lyophilisé IMMUCYST�K vessie�voie endovésicale
� Avenir = vaccinothérapie ?
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Thérapeutiques ciblées
une révolution en marche …
Thérapeutiques ciblées
une révolution en marche …
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L’angiogenèse tumorale : une nouvelle cible thérapeutique en cancérologieL’angiogenèse tumorale : une nouvelle cible thérapeutique en cancérologie
� Angiogenèse� Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant� Nécessaire
� croissance tumorale � phénomène métastatique
� L’angiogenèse = phénomène complexe� Interaction coordonnée entre différentes
protéines, différentes voies signalétiques et différents types cellulaires
� Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle
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Angiogenèse tumoraleAngiogenèse tumorale
� Après division anarchique� Tumeur de petite taille s’arrête de croître
� Déclenchement de l’angiogenèse � La formation de centaines de nouveaux
capillaires� La transformation du petit amas
cellulaire en grosse � Capacité à disséminer
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Angiogenèse tumoraleAngiogenèse tumorale
� La tumeur produit un signal (dont le VEGF) qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants
![Page 53: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/53.jpg)
Croissance et invasion tumoralesdépendent du processus angiogénique
Croissance et invasion tumoralesdépendent du processus angiogénique
� Données précliniques� La croissance tumorale est tributaire du processus angiogénique au-delà de 1 à 2 mm3
� Dans les modèles animaux, l’inhibition de l’angiogenèse � ralentit ou bloque la croissance tumorale� limite l’accès des cellules tumorales à la circulation � prévient la croissance tumorale aux sites
métastatiques� Données cliniques
� La densité des microvaisseaux est souvent corrélée � à la progression tumorale � et à la survie des patients
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Avantages théoriques de l’approche anti-angiogenèseAvantages théoriques de l’approche anti-angiogenèse
� Sélectivité (néo-vaisseaux)� Activité potentielle dans tous les types
tumoraux� Risque limité de voir apparaître des
mécanismes de résistance (stabilitégénétique des cellules endothéliales)
� Accès direct des médicaments à leur cible� Association possible avec d’autres approches
thérapeutiques (anti-proliférative…)� Effet thérapeutique non cytotoxique
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Deux approches pour cibler les vaisseaux de la tumeurDeux approches pour cibler les vaisseaux de la tumeur
�Thérapie angiostatique�Inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux
�Blocage de la croissance tumorale�Ciblage vasculaire par thérapie
angiotoxique�Destruction de vaisseaux tumoraux pré-existants
�Phénomène de nécrose tumorale
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VEGFVEGF
� Facteur de croissance des cellules endothéliales
� Produit par tous les types tumoraux� Propriétés :
� Augmente la perméabilité capillaire � Favorise la migration des cellules endothéliales� Augmente la synthèse des enzymes
protéolytiques, � leur sécrétion et leur activation� Rôle dans la maturation et la survie des cellules � endothéliales
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Stratégies pour inhiber l’angiogenèse tumoraleStratégies pour inhiber l’angiogenèse tumorale
� Ciblage des molécules impliquées dans la formation des néo-vaisseaux� Facteurs angiogéniques de l’hôte / tumeur (cg VEGF, � FGF, PDGF)� Stimulateurs des facteurs angiogéniques (cg COX-2, � oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs…)
� Ciblage des facteurs de survie des cellules endothéliales� VEGF� VEGF-R� Intégrines� Angiopoietin-1
� Ciblage des MMP (Matrix Metallo Proteases)
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Applications pratiquesen 2007
Applications pratiquesen 2007
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Imatinib GLIVECImatinib GLIVEC
� Inhibiteur des tyrosyne-kinases� Inhibition prolifération� Induction d’apoptose� Indications
�LMC Phi+�Échec Inf alpha, ou en phase accélérée�Première intention si greffe non envisagée
�Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
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Erlotinib TARCEVAErlotinib TARCEVA
�Inhibiteur des tyrosine-kinases�EGF
�Indication (ATU)�KBNPC troisième ligne�Nombreuses autres cibles
![Page 61: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/61.jpg)
Cetuximab ERBITUXCetuximab ERBITUX
�Anticorps monoclonal� Inhibe liaison ligand – REGF
�Cible majeure� Cancer colorectal métastatique
� Association irinotecan / éloxatine�Cancer ORL
�Association à la radiothérapie
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Trastuzumab HERCEPTINTrastuzumab HERCEPTIN
� Ac monoclonal dirigé HER 2� Inhibition de la prolifération� Médiation de la cytotoxicité cellulaire� Propriétés angiogéniques
� Révolution : K sein sur-exprimant HER2�Métastatiques�Adjuvant
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Bevacizumab AVASTINBevacizumab AVASTIN
� Anti-VEGF
� Aujourd’hui�K colo-rectal métastatique
� Association CT
� Demain ?�K bronchique ?�K sein ?�K rein…
![Page 64: trait med fev07 - chu-besancon.fr](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062515/62b258d08d95e4139b459f63/html5/thumbnails/64.jpg)
En résuméEn résumé
�Virage monumental +++�Concepts�Pronostic
�Axe traitement – biologie K +++�Avenir proche
�On ne traite plus des entités cliniques�On traite des entités cellulaires…
�Traitement « à la carte »
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Anticorps Monoclonaux
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Principes
� Voie de recherche +++� Anticorps dirigés contre des antigènes /
marqueurs spécifiques de la tumeur� 2 mécanismes possibles
�Effet direct�Modification voies cancérogénèse
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PrincipesPrincipes
� Intérêts�action sélective�nouvelles cibles�action complémentaire
� Tolérance�Degré humanisation�Risque de choc
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Applications actuelles
� Rituximab MABTHERA� Ac Anti-CD20� LMNH folliculaires, de haut grade (+CT)
� Trastuzumab HERCEPTIN� HER2 Neu� K sein (+CT)
� HER2 +++ = 20% cas
� Cetuximab ERBITUX� EGF / K colorectal
� Bevacizumab AVASTIN� VEGF / K colorectal