toxikológiai ismeretek 1
DESCRIPTION
Toxikológiai ismeretek 1. A biotranszformáció I. fázisa Dr. Pálovics Ágnes Tel.: 309-1027 e-mail: [email protected]. Toxikológia Anyag jellemzői- Xenobiotikum Élő szervezet tulajdonságai Fázisok Expozíció Toxikokinetika/farmakokinetika Toxikodinámia /farmakodinámia. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Toxikológiai Toxikológiai ismeretekismeretek
1.1.A biotranszformáció I. fázisa
Dr. Pálovics ÁgnesTel.: 309-1027
e-mail: [email protected]
2
Toxikológia
Anyag jellemzői- Xenobiotikum Élő szervezet tulajdonságai
Fázisok Expozíció Toxikokinetika/farmakokinetika Toxikodinámia /farmakodinámia
3
Expozíció útjai
Nem inváziv utakBőrön átNyálkahártyákon át (tápcsatorna, tüdő, egyéb nyálkahártyák)
Inváziv utakinjekcióInfúzióDialízis kezelésBeültetett gyógyszer adagoló
4
Szájon át bejutó anyagok
Kulcsfontosságú tulajdonságok:
Méret oldékonyság
5
Molekulasúly és felszívódás
00,5
11,5
22,5
33,5
44,5
5
glice
rin a
ldehíd
, 85
arab
inóz,
110
mann
óz, 1
90
laktó
z,320
inulin
, 500
0
kem
ényít
ő, 100
000
molekulasúly
mik
rom
ol/1
00 g
szö
vet
6
Néhány vegyület oldékonysága és sejtekbe jutása (alga sejteken) P=Coctanol/Cwatervegyület Pow logPow Mikrog/m3
propán 570 2,756 24 000
glikoll 50 1,699 12000
urea 15 1,176 1000
glicerin 7 0,845 210
szukróz 3 0,477 4
etanol 0,4898 -0,31 Nincs adat
7
A vékonybél nyálkahártyájaA vékonybél nyálkahártyája
8
9
Diffúzió típusok és aktív transzportDiffúzió típusok és aktív transzport
10
Az endocitózis típusaiAz endocitózis típusai
pinocitózis fagocitózis receptor-függő endocitózis
11
Gyógyszermolekulák biológiai membránokon történőGyógyszermolekulák biológiai membránokon történőátjutásának lehetséges mechanizmusaiátjutásának lehetséges mechanizmusai
Mechanizmus Hajtóerő Milyen molekulára jellemző
Passzív diffúzió a lipid membránon át
Molekulák hőmozgása koncentráció gradiens mentén
Hidrofób molekulák (etanol, amidopirin
Amfetamin, lidokain)
Diffúzió a membrán pórusain át
Molekulák hőmozgása koncentráció gradiens mentén
Kis, hidrofil molekulák (122 – 188 Da ; anionok, kationok, acetil-szalicilsav, antipirin)
Beáramlás a membrán pórusain át
Folyadékáramlás hidrosztatikus vagy ozmotikus gradiens miatt
Kis, hidrofil molekulák
Facilitált diffúzió Molekulák hőmozgása Karrierhez kötődő molekulák
Aktív transzport Szervezet energiabefektetése Karrierhez kötődő molekulák (tápanyagok, penicillinek)
Pinocitózis, fagocitózis
Szervezet energiabefektetése Nagyobb molekulák (ritka ; botulintoxin, ellenanyagok újszülött korban
Diffúzió a sejtek között
Molekulák hőmozgása hidrosztatikai vagy ozmotikus gradiens mentén
gyógyszer átjutása a vérből a szövetnedvbe
12
Felszívódás: a testidegen molekulák bejutása a vérbeFügg: méret Oldékonyság Szférikus jellemzők Közeg pH-ja (savas vagy bázikus jellegű
molekuláknál)
A gyógyszerek többsége gyenge szerves bázis.
13
A közeg pH-jának hatása néhány molekula felszívódására Nikotin
pK=8,5 száj nyálkahártyáján át (pH:6,2-7,2) jól felszívódik
Nitrogliceringyenge bázis (koronaér tágító)-nyelv alá téve kell elszopogatni
Acetil szalicilsavgyenge sav a szájból nem, de a gyomorból jól felszívódik
14
pH értékek a szervezetben Vér 7,35-7,45 Szájüreg 6,2-7,2 Gyomor 1-3 Patkóbél (Duodénum) 4,8-8,2 Éhbél (Jejunum) 6,3-7,3 Csípőbélbél (Ileum) 7,6 Vastagbél 7,8-8,0 Végbél 7,8 Agyfolyadék 7,3-7,4 Hüvely 3,4-4,2 Vizelet 4,8-7,5 Izzadság 4,0-6,8 Tej 6,6-7,0
15
gyógyszermolekula
erősen lipofil lipofil poláros hidrofilmetabolikusan stabil
felhalmozódás(zsírszövet)
I. fázis bioaktiváció vagy inaktivációoxidáció, redukció, hidrolízis
poláros
II. fázis bioinaktivációkonjugáció
hidrofil
extracelluláris mobilizáció
keringés vérplazmával
kiválasztás epével kiválasztás vizelettel
A biotranszformációs lépések áttekintéseA biotranszformációs lépések áttekintése
16
gyógyszermolekula
erősen lipofil lipofil poláros hidrofilmetabolikusan stabil
felhalmozódás(zsírszövet)
I. fázis bioaktiváció vagy inaktivációoxidáció, redukció, hidrolízis
poláros
II. fázis bioinaktivációkonjugáció
hidrofil
extracelluláris mobilizáció
keringés vérplazmával
kiválasztás epével kiválasztás vizelettel
A biotranszformációs lépések áttekintéseA biotranszformációs lépések áttekintése
17
A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakcióiA biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói I.I.reakció típusa szubsztrát termék(ek)
A. Oxidáció (MFO)
aromás hidroxiláció
alifás hidroxiláció
epoxidáció
N-hidroxiláció
O-dealkiláció ROH + CH2O
N-dealkiláció R-NH2 + CH2O
S-dealkiláció R-SH + CH2O
deamináció + NH3
S-oxidáció
R R OH
R CH3 R CH2 OH
R CH CH R1CH CH
O
R R1
NH2 HOHN
O CH3R
NH CH3R
S CH3R
CH3R
NH2
S R1R
R C CH3
O
R S R1
O
18
Deklorináció CCl4 [CCl3.] CHCl3
oxidatív deszulfuráció
P
O
S O
O
R3
R2R1
P
O
O O
O
R3
R2R1
19
A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakcióiA biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói II.II.
reakció típusa szubsztrát termék(ek)
A.Oxidáció ( nem MFO)
II. Amino oxidáció R – CHO + NH3
III. Dehidrogenáció CH3CHO + CH3COOH
B. Redukció
Azoredukció R – N = N – R1 R – NH2 + R1 – NH2
nitroredukció R – NO2 R – NH2
karbonil redukció
C. Hidrolízis
Észterek +
amidok R – CONH2 R – COOH + NH3
R CH2 NH2
CH3 CH2 OH
R C R1
O
R CH R1
OH
R C O
O R1
R C OH
O
R1 OH
20
Cl CH2 C NH2
CH3
CH3
Cl CH2 C NHOH
CH3
CH3
A klórfentermin és az amfetamin biotranszformációja A klórfentermin és az amfetamin biotranszformációja I. fázisI. fázis
CH2 CH NH2
CH3
CH2 C O
CH3
+ NH3
klórfentermin
amfetamin
21
kofaktorok xenobiotikum
A kevert funkciójú oxidáz rendszer elhelyezkedéseA kevert funkciójú oxidáz rendszer elhelyezkedésea sima endoplazmás retikulumbana sima endoplazmás retikulumban
fp1, fp2: flavoproteinekb5: citokróm b5
22
A citokróm P–450 abszorpciós spektrumaA citokróm P–450 abszorpciós spektruma(szénmonoxid differencia spektruma)(szénmonoxid differencia spektruma)
23
A vas–protoporfirin IX. beépülése a citokróm P-450 molekulábaA vas–protoporfirin IX. beépülése a citokróm P-450 molekulába
Cys (a P-450 molekulából)
víz
N
N
N
N
CH3
CH2
CH2CH3
CH3
CH3
OH
O
OH
O
Fe
24
A citokróm P–450A citokróm P–450 monooxigen monooxigenáz működésének vázlataáz működésének vázlata
2+, 3+: a vas ion vegyértékee: elektronSH: szubsztrát
SH + NADPH + H+ + O2 SOH + NADP + H2O
25
A citokróm P–450 A citokróm P–450 molekulmolekulához kötődött I. és II. típusúához kötődött I. és II. típusúszubsztrát molekula differencia spektrumaszubsztrát molekula differencia spektrumaI. fehérjéhez, II. HEM-hez (III. reverz I és II.)I. fehérjéhez, II. HEM-hez (III. reverz I és II.)
26
A benzol átalakulása fenolláA benzol átalakulása fenollá
OH
HC+
H
O-
H
OHH
OH
benzol epoxid NIH-SHIFT
fenol
27
Reaktív köztes termékek keletkezése xenobiotikumokbólReaktív köztes termékek keletkezése xenobiotikumokbólkevert funkciójú oxidáz enzimek segítségévelkevert funkciójú oxidáz enzimek segítségével
Vegyület
neve képlete feltételezett köztes termék toxicitás típusa
bróm-benzol májsejtek nekrózisa
vinil-klorid májdaganat
anilin methemoglobinémia
dimetil-nitrózamin H3C+ karcinogenezis
szén-tetraklorid CCl4.CCl3
májsejtek nekrózisa
kloroform CHCl3 vesesejtek nekrózisa
Br Br
OH
H Cl
H H
H Cl
HO
NH2 NH
OH
N N
CH3
CH3 O
28
Néhány citokróm P-450 enzim jellemzőjeNéhány citokróm P-450 enzim jellemzője
CYP 1 A-1 (bél) • Indukálhatók: PAH, dohányfüst, de novo fehérjeszintézis• Gy.j.: nem genotox karcinogén (omeprazol ind., mégis
forgalomban van)• Szubszt.: teofillin, koffein, prekarcinogének aktiválása
(karcinogének inaktiválása)• Int. akció: flavonoidok gátolják működésüket
CYP 1 A-2 (máj)
CYP 2 A-6 • Kis mennyiségben van, nem jelentős• Szubsztrátja: kumarin, nikotin
CYP B-6 • Rágcsálókban van nagyobb jelentősége• Szubsztrátja: ciklofoszfamid prodrug-aktív daganatellenes szer
CYP 2 C-9 • Gyengén indukálható (fenobarbitál, rifampicin)• Szubsztrátja: tolbutamid, warfarin
CYP 2 C-19 • Polimorf enzim• Szubsztrátja: mefenitoin, thalidomide
29
CYP 2 D-6 • Polimorf (debrizokvint a kaukázusi populáció 8%-a gyengén
metabolizálja – nincs elegendő aktív enzim)• Nem indukálható• Szubsztrátja: bétablokkolók (propranolol)• Gyógyszer.jelölt:: van-e más metabolikus út
CYP 2 E-1 • Indukálható: alk, aceton: fehérjét st., izoniazid mRNS stab.• Szubsztrátja: kis molekulák, oldószerek
CYP 3 A • Legtöbb gyógyszer átalakítása, legnagyobb mennyiségben
jelenlevő citokróm P-450• Indukálható: fenobarbitál, dexametazon, rifampicin• Bélfalban is nagyon aktív
CYP 4 A • Rágcsálókban indukálható peroxiszóma proliferátokkal (klofibrát),
embernél: a fibrátok receptora nem fejlődik ki olyan mértékben,
nincs jelentősége
CYP 26 A 1 all transz retinoic acid fő metabolizáló enzimje a bőrben
További citokróm P-450 enzimek jellemzőiTovábbi citokróm P-450 enzimek jellemzői
30
Biotranszformáció a májon kívül
Biotranszformáció a szervezet minden sejtjében történhet.
Bélfal Légutak bőr
31
A citokróm P 450 molekulák jellemzői
Négy molekulacsaládba tartoznak, izoformák száma az ember májában >40
Katalizált reakciók száma >60 Gyenge szubsztrát-specificitás
egy enzim több szubsztrátot is átalakíthategy szubsztrátot több enzim is átalakíthat (az enzimek átvehetik egymás szerepét)
32
Nem az MFO által katalizált, de a biotranszformáció 1.
fázisához tartozó reakciók Nem az MFO katalizált oxidációs reakciók
aminooxidációdehidrogenáció
RedukcióAzo-nitro-karbonil-vegyületek
Hidrolízis: észterek amidok