Toxicología y Terapéutica.

Agosto 2015 UPE Medicina

Terapéutica antimicrobiana.

Selección de agentes antimicrobianos.

A. Terapéutica empírica antes de identificar el microorganismo: 1-Paciente con enfermedad aguda.2- Selección del fármaco.

B. Identificación y sensibilidad el microorganismo.C. Métodos de identificación del laboratorio.D. Efectos del sitio de la infección sobre la terapéutica:

1.Barrera hematoencefálica.2.Próstata.

E. Condición del paciente:1- Sistema inmunitario.2- Disfunción renal.3- Disfunción hepática.4- Riego sanguíneo deficiente.5- Embarazo.6- Lactancia.7- Edad.

F. Seguridad del paciente.G. Costos del tratamiento.

FARMACOS ANTIBACTERIANOS

1- Medicamento.2- Mecanismo de acción.3- Indicaciones terapéuticas.4- Posología.5- Contraindicaciones.6- Advertencias y precauciones.7- Interacciones.

PENICILINAS (PCN)

Se unen de forma irreversible a las proteínas receptoras de PNC de las paredes bacterianas y produce su muerte mediante rotura osmótica de la bacteria.

Las PNC siguen siendo fármacos de elección para el tratamiento de la Sífilis, de infecciones por estreptococos del grupo A, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida, Actinomyces especies de enterococos susceptibles y algunas infecciones por anaerobios.

Fármacos:

* Penicilina G acuosa (2,4 millones de unidades I.V cada 4hs o 1,8-2,4 millones de unidades diarias en infusión continua) es la forma IV de las PCN. Es el tratamiento de elección de la neurosífilis.

*Penicilina G procaína: es una forma I.M depot , se utiliza como alternativa para neurosífilis a dosis de 2,4 millones de unidades I.M diarias en combinación con el Probenecid, 500mg V.O 4x/d durante 10-14 dias.

* Penicilina benzatina: es una forma I.M depot de acción larga de la penicilina G que se utiliza para el tratamiento de la Sífilis latente precoz (de duración [1 dosis, 2,4 millones de unidades IM]) y de la Sífilis latente tardía ( duración desconocida o 1año [2,4 millones de unidades I.M cada semana, tres dosis en total).

PENICILINAS* Penicilina V: 250-500 mg V.O 4x/d. Es la forma oral de las PCN que se usan sobre todo

para el tratamiento de la faringitis por estreptococo del grupo A.* Ampicilina: ( 2-3 g I.V cada 4-6 hs ) es el fármaco de elección para el tratamiento de las

infecciones producidas por especies de enterococos susceptibles, estreptococos del grupo B o L. monocytogenes. Se utiliza en casos no complicados de sinusitis, faringitis, otitis media e infecciones del tracto urinario (ITU), aunque el tratamiento preferente es la amoxicilina.

* Ampicilina/sulbactam: (1,5 – 3,0 g I.V /6hs ) es una combinación de ampicilina con un inhibidor de la -lactamasa, el sulbactam, de modo que se amplia su espectro y es eficaz contra Staphylococcus aureus sensible a meticilina (MSSA, methilcillin-sensitive Staphylococcus aureus), los anaerobios y muchas enterobacterias. Se puede utilizar para infecciones de tracto respiratorio superior e inferior, tracto genitourinario, así como para infecciones abdominales, pélvicas y polimicrobianas de paredes blandas.

* Amoxicilina: ( 250-500 mg V.O 3x/d ) es un antibiótico de vía oral similar a la ampicilina que se utiliza para sinusitis , faringitis, otitis media, ITU no complicadas. La combinación amoxicilina/ácido clavulánico (875 mg V.O 2x/d, o 500 mg V.O 3x/d o 90 mg/kg/d divididos cada 12hs [Augmentine ES-600 suspensión], o 2.000 mg V.O /12hs [Augmentine XR ®]) es un antibiótico parecido a la ampicilina/sulbactam, ya que combina la amoxicilina con el clavunato que es inhibidor de la -lactamasa. Se utiliza para el tratamiento de la sinusitis, otitis media, infecciones de la piel complicadas y es el tratamiento de elección por V.O para las mordeduras de personas y animales después de realizar el tratamiento local adecuado.

PENICILINAS* Nafcilina y Oxacilina: (2g I.V /4-6hs) son PCN sintéticas resistentes a las penicilinas y el tratamiento de

elección para las infecciones de MSSA . Tiene escasa actividad contra los enterococos o las bacterias gramnegativas. En caso de hepatopatía se debe reducir la dosis a la mitad.

* Dicloxacilina y Cloxacilina: (250-500 mg V.O 4x/d) son antibióticos orales con espectro similar al de la nafcilina y oxacilina que se utilizan para el tratamiento de infecciones localizadas en la piel.

* Piperacilina: (3g I.V /4hs o 4g I.V /6hs) es un derivado de las PCN con espectro amplio que tiene actividad frente a gramnegativos y a enterococos.

*Ticarcilina/ácido clavulánico: (3,1g I.V /4-6hs) se combina la ticarcilina con el inhibidor de la -lactamasa ácido clavulánico ampliando así el espectro de modo a que se incluyen la mayoría de las enterobacterias, MSSA, y anaerobios convirtiéndose así en un fármaco eficaz contra las infeccione intraabdominales y de las partes blandas complicadas. Tiene un papel único en tratamiento de las infecciones por Stenotrophomonas. Ticarcilina/ácido clavulánico tiene alto contenido en sodio, por lo que se debe utilizar con precaución en caso de sobrecarga de líquidos.

* Piperacilina/tozobactam: (3,375g I.V /6hs o la dosis superior de 4,5g I.V para Pseudomonas) es una combinación de Piperacilina con tazobactam, que es inhibidor de la -lactamasa. Su espectro y dosificación son semejantes a los de la ticarcilina/ácido clavulánico pero tiene también actividad contra enterococos sensibles a ampicilina. En caso de infección grave por Pseudomonas aeruginosa o de neumonía nosocomial es conveniente añadir un aminoglucósido.

Efectos adversos:Con el uso de los derivados de PCN se han descripto anafilaxia,

nefritis intersticial, anemia y leucopenia. La Oxacilina y la Nafcilina pueden producir hepatitis. La ticarcilina/ácido clavulánico puede agravar una hemorragia por que interfiere con los receptores plaquetarios de adenosindifosfato. Los tratamientos prolongados a dosis altas (>2 semanas) se deben vigilar semanalmente con determinaciones de concentraciones séricas de creatinina y recuentos celulares( con la Oxacilina y la Nafcilina se tiene que determinar también las determinaciones hepáticas.) Hay que preguntar a todos los pacientes si tiene antecedentes de alergias a las PCN o a las cefalosporinas. Hay que evitar el empleo de estos fármacos en pacientes de episodios graves de alergias sin realizar antes una prueba cutánea, una desensibilizacion o ambas.

CEFALOSPORINASMecanismo de Acción:Las Cefalosporinas destruyen a las bacterias al interferir con la sintesís de la pared celular por un mecanismo similar al de las Penicilinas.Baja Toxicidad y su amplio espectro de actividad .

Clasificación: CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION

Son activas frente a estafilococos,, estrectococos y a algunas especies de Escherichia coli, Klebsiella y Proteus.Indicaciones: Se utilizan frecuentemente para el tratamiento de infecciones de la piel y partes blandas, ITU e infecciones por Staphylococus aureus sensible a oxacilina. CEFAZOLINA 1 a 2 g I.V. o I.M. cada 8 horas Cefadroxilo 500 mg a 1 g V.O. Cefalexina 500 mg V.O. cada 6 horas

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION

Mayor cobertura para los bacilos entéricos gramnegativos

Cefuroxima 1,5 g I.V. O I.M. cada 8 horas se utiliza en infecciones de la piel y partes blandas , ITU complicadas y neumonías adquiridas en la comunidad. La Cefuroxima NO cubre de forma apropiada al Bacteroides fragilis. Cefoxitina 1 a 2 g I.V. cada 4 a 8 horas Tiene actividad frente a aerobios y anaerobios gramnegativos, incluyendo al Bacteroides fragilis. Además infecciones intraabdominales y ginecológicas , incluyendo diverticulitis y enfermedad pélvica inflamatoria. Cefuroxima 500 mg V.O. cada 12 horas, Cefprozilo 500 mg y el Cefaclor son cefalosporinas orales para tratamiento de Bronquitis, Sinusitis, Otitis Media , ITU e Infecciones de partes blandas localizadas.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Ceftriaxona 1 a 2 g I.V. o I.M. cada 12 o 24 horas y Ceftizoxima 1 a 4 g I.V. o I.M. cada 8 o 12 horas se puede utilizar como tratamiento empírico de pielonefritis, sepsis urinaria, neumonía, infecciones intraabdominales, gonorrea y meningitis.

Cefpodixima proxitilo 100 a 400 mg V.O. 2x/d, el Cefdinir 300mg V.O. 2x/d, el Ceftibuteno 400mg V.O. al día y Cefditoreno pivoxilo 200 a 400 mg V.O. 2x/d utilizados en tratamientos de bronquitis y sinusitis, otitis media e ITU complicadas.

Ceftazidima 1 a 2g I.V. o I.M. cada 8 horas sirve para tratar cepas susceptibles de P.aeruginosa.

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION

Cefepima 500 mg I.V. o I.M. cada 8 a 12 hs utilizado para el tratamiento empírico de neutropenia febril.

EFECTOS ADVERSOS Se han descripto anafilaxia, nefritis intersticial, anemia y leucopenia. La tasa de reacción de hipersensibilidad cruzada con cefalosporinas en los pacientes con alergias a PCN es del 5 a 10 %. Hay que evitar el empleo de estos fármacos en pacientes con antecedentes de episodios graves de alergia sin realizar antes una prueba cutánea, una desensibilización o ambas. En caso de tratamiento prolongado (>2 semanas) se deben vigilar semanalmente la concentración sérica de creatinina y recuento celular. La Ceftriaxona puede producir obstrucción biliar y enfermedad vesicular sintomática. En este caso, se debe discontinuar el tratamiento.

MONOBACTAMESAztreonam: 1 a 2g I.V. o I.M./6-12hs. Monobactan. Un antibiótico peculiar. El único betalactámico con prácticamente nula reacción alérgica cruzada con las penicilinas, buena actividad frente a gram negativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Constituye una buena alternativa en pacientes con infección intraabdominal o respiratoria que son alérgicos a penicilina y presentan una insuficiencia renal que hace poco apetecible el tratamiento con aminoglucósidos. Generalmente se utiliza como tratamiento en combinación, pocas veces en monoterapia.

Se puede utilizar en pacientes con alergias a PCN o cefalosporinas ya que no puede presentar reactividad cruzada.

CARBAPENEMESEfecto bactericida interfiriendo con la sintesis de la pared celular, de forma similar a como actúan las PCN y las Cefalosporinas.* De elección para las infecciones producidas por organismos productores de lactamasasAmpC.• Son activos contra la mayoria de las bacterias grampositivas y algunas

gramnegativas, incluyendo las anaerobias.• Son fármacos importantes para el tratamiento de infecciones por bacterias

resistentes en la mayoria de las localizaciones; como ser infecciones polimicrobianas graves, Gangrena de Fournier, Catástrofes intraabdominales y Sepsis en pacientes comprometidos.

* El Meropenen es el cárbapenem recomendado en caso de infecciones del SNC.Fármacos:-Imipenem: 500mg a 1g I.V. o I.M. cada 6 a 8hs.

-Meropenem: 1g I.V. cada 8h-Ertapenem: 1g I.V. cada 24hs.

Otros: Doripenem: poco utilizado en nuestro medio.

EFECTOS ADVERSOSLos carbapenemes pueden precipitar la actividad comicial, sobre

todo en pacientes mayores, con insuficiencia renal o convulsiones previas o enfermedades del SNC. Los cuales deben evitarse en estos pacientes a no ser que no exista otra alternativa razonable. Igual que las Cefalosporinas, los Carbapenemes se han asociado con Anafilaxia, Nefritis intersticial, Anemia y Leucopenia.

Los pacientes con alergia a PCN o Cefalosporinas pueden presentar reacción de hipersensibilidad cruzada con los Carbapenemes, por lo que estos fármacos no se deben utilizar en pacientes con alergia documentada grave a PCN sin realizar antes una prueba de sensibilidad cutánea, desensibilización o ambas.

En caso de tratamiento prolongado (>2semanas) se debe controlar semanalmente concentraciones séricas de creatinina, enzimas hepáticas y recuento celular.

AMINOGLUCÓSIDOS• Ejercen su efecto Bactericida al unirse al ribosoma de la bacteria

( subunidad ribosomal 30 S ) , lo que produce una traducción incorrecta del ARN mensajero en proteínas.

• Sólo son eficaces contra microorganismos Aerobios, puesto que los anaerobios carecen del sistema de transporte que requiere oxígeno.

• Estos fármacos se suelen utilizar en combinación con fármacos que actúan sobre la pared bacteriana ( Atb Beta lactámicos )para el tratamiento de infecciones producidas por aerobios grampositivos y gramnegativos.

• Fármacos:-Gentamicina: 2mg/kg I.V. cada 8hs.- Tobramicina: 2 mg/kg

- Amikacina 7,5 mg/kg - Estreptomicina 15 mg/kg

Aminoglucosidos

Farmacos:•

-Gentamicina: 2mg/kg I.V. cada 8hs.- Tobramicina: 2 mg/kg

- Amikacina - Estreptomicina 15 mg/ kg ( mas ototoxico )

EFECTOS ADVERSOSNefrotoxicidad es el efecto adverso más importante de los

aminoglucósido, esta patología es reversible si se detecta precozmente, pero puede llegar a ser irreversible sobre todo en pacientes con función renal previamente afectada por otras enfermedades.

Los aminoglucósidos deben ser administrados con precaución o evitar, si es posible en pacientes con enfermedad renal descompensada.

La ototoxicidad (vestibular o coclear) es otro de los efectos adversos , por lo que se debe hacer una valoración semanal dela audición en caso de tratamiento prolongado (>14dias). La estreptomicina tiene la peculiaridad de que produce más ototoxicidad que nefrotoxicidad. Hay que evitar en la medida de lo posible la administración concomitante de aminoglucósidos con otros fármacos nefrotóxicos (anfotericina B, pentamidina, polimixinas, cidofovir y cisplatino)

VANCOMICINA* La vancomicina: 15 mg/kg I.V. cada 12hs; hasta 30 mg/kg I.V. cada 12hs para la meningitis.* Es un antibiótico glucopeptídico. Ejerce su acción al interferir con la síntesis de la pared celular mediante su unión al precursor D-alanil -D-alanina, que es esencial para el establecimiento de puentes peptidoglucano en la pared celular de la mayoría de las bacterias grampositivas.* La concentración valle objetivo es al menos 10-15 g/ml y quizas hasta 20g/mlo superior en caso de infección grave. Las concentraciones pico se miden generalemente sólo en pacientes en estado grave o con endocarditis, osteomielitis, meningitis y otras infecciones localizadas graves y el objetivo es de 30-45 g/ml.* A los pacientes con enfermedad renal en estado terminal se les administra una dosis única de 15 g/ml y luego se le administra la siguiente una vez que la concentración disminuye por debajo de 10-15 g/ml.* Algunos factores como la presencia de patógenos nosocomiales resistentes, la toxicidad baja y la facilidad de administración han llevado al empleo excesivo de vancomicina y a la aparición de resistencia bacteriana (S. aureus).

RESISTENCIA* En la actualidad la mayoria de los hospitales tienen problemas con Enterococcus fecium resistente a vancomicina (VRE), y ultimamente se ha descrito el aislamiento de S.aureus con resistencia intermedia (VISA) y resistencia a la vancomicina (VRSA).

INDICACIONES DE USO-Tratamiento de infecciones graves producidas por Staphylococcus aureus resistente a oxacilina (OSSA)- Tratamiento de infecciones graves producidas por enterococos resistentes a ampicilina.- Tratamiento de infecciones graves producidas por bacterias grampositivas en pacientes con alergias a otros tratamientos posibles.- Tratamiento oral de la colitis por Clostridium difficile que no responde a dos ciclos de tratamiento con metronidazol , o de la colitis potencialmente mortal durante el tratamiento con metronidazol.- Profilaxis de cirugía de implantación de prótesis en centros con alto riesgo conocido de OSSA, o en pacientes en quienes se ha demostrado colonización por OSSA