toxicite mitochondriale des inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse
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TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE. DIU de Bujumbura Novembre 2008 Médecins promotion 3. Dr Cédric Arvieux – CHU de Rennes. généralités. Effet secondaire des ARVs particulièrement des INTI (NUC) Problème de toxicité à long terme des ARVs - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Dr Cédric Arvieux – CHU de Rennes
DIU de Bujumbura
Novembre 2008
Médecins promotion 3
DIU 2008
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généralités
Effet secondaire des ARVs particulièrement des INTI (NUC) Problème de toxicité à long terme des ARVs Problème clinique de diagnostique difficile
Présentations diverses et atypiques
• Forme aiguë : acidose lactique
• Forme chronique avec atteinte d’organe(s)
– Nerfs, muscles, foie, …
• Forme chronique systémique : asthénie, lipodystrophie Pronostic vital parfois en jeu
Intérêt d’un diagnostic précoce
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1.Fonctions mitochondriales
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Cellule
Qu’est-ce qu’une mitochondrie ?
• Usine énergétique
• Une cellule renferme des centaines de mitochondries
• Possède son propre ADNmt
Mitochondrie
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Dans la mitochondrie
Phosphorylation oxydative :
glycolyse aérobie
Production performante d’ATP (1 glucose 36 ATP)
Energie
Dans le cytoplasme
Glycolyse : métabolisme anaérobie
Production peu performante d’ATP (1 glucose 2 ATP + lactates)
Peu d’énergie
La mitochondrie génère la majorité de l’énergie cellulaire
Production de l’énergie cellulaire
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6mitochondrie cytoplasme mitochondrie cytoplasme
Lorsque la production d’énergie passe de la mitochondrie au cytoplasme, il y a plus de production d’acide lactique
Production d’énergie : ATP Production d’acide lactique
Production d’énergie : mitochondrie vs cellule
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2.Biogenèse
des mitochondries
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L’ADN mitochondrial
Les mitochondries possèdent leur propre ADN (ADNmt)
Réplication de l’ADNmt
uniquement d’origine maternelle
propre système de réplication
indépendant du cycle de la cellule
mode semi-conservatif
par l’ADN polymérase mitochondriale
L’ADNmt code pour des enzymes (protéines) intervenant dans la phosphorylation oxydative
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Réplication mitochondriale
L’ADNmt se réplique plus souvent que l’ADN nucléaire.
Il y a donc plus de risque de voir apparaître des erreurs de réplication
Le taux de mutation de l’ADN polymérase est 17 fois plus élevé que celui des ADN polymérases nucléaires
A l’état normal, il existe un mélange d’ADN sauvage et d’ADN muté dans la mitochondrie
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L’ADN mitochondrial ne se divise pas également,il se répartit au hasard entre les cellules filles
ADN Mt Normal
ADN Mt Mutant Normal
Anormal
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Séparation des mitochondries normales et mutantes
Lors de la division cellulaire, chaque cellule fille obtient le même ADNn mais un ADNmt différent
Cellule mère
Mitochondrie
normale
Mitochondrie
mutante
80% mutants
MALADIE
60% mutants
NORMAL
40% mutants
NORMAL
0% mutant
NORMAL
Seuil
70% mutant
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3.Impact des NRTI sur la mitochondrie in vitro
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Transcriptase inverse du VIH
Responsable de la synthése de l’ADN viral
Capacité du NRTI à inhiber la réplication virale
Polymérase mitochondriale
Responsable de la synthése de l’ADNmt
Capacité du NRTI à inhiber la synthèse de l’ADNmt
Capacité à induire une toxicité mitochondriale
La fonction ADN polymérase
ADN polymérases
Inhibées par les NRTI
Brinkman K. & al. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. The Lancet : vol 354, Sept 25, 1999.
ADNmt
Polymérase
ADNmt
NRTIPolymérase
fonction
dysfonctionnement
mitochondrie
ADNmt Protéines codées par l’ADNmt
Protéines codées par l’ADN nucléaire
Protéines codées par l’ADNmt
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Conséquences de l’inhibition de la réplication de l’ADNmt
Dans un premier temps
déficit de production d’énergie
accumulation d’acide lactique
Dans un second temps
mort cellulaire
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3,6
9
11
0,01 0,02 0,03 0,040
2
4
6
8
10
12
ABC ZDV ACV 3TC d4T ddI ddC
Cap
acit
é re
lati
ve d
’in
hib
itio
n d
e la
p
oly
mer
ase
*
*1/Ki/Km
NRTI et inhibition de la l’ADN polymérase
Métabolites actifs triphosphorylésMartin JL & al. Effects of antiviral nucleoside analogs on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 : 38; 2743-2749
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Inhibition de la synthèse de l’ADNmt
IC50 (µM) ADNmt
3TC >200
ABC* >100
ZDV >100
d4T 10
ddC 0.002
ddI indéterminé
Martin JL & al. Effects of antiviral nucleoside analogues on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 : 38; 2743-2749* Daluge S & al. 1592U89, a Novel Carbocyclic Nucleoside analog with Potent, Selective Anti-Human Immunodeficiency Virus Activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, 451 : 1082-1093
ddC > d4T > ZDV = ABC > 3TC
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NRTI et production d’acide lactique in vitro
0
20
40
0 5
Chen CH & al. Effects of anti-human immunodeficiency virus nucleoside analogues on mitochondrial DNA and its implication for delayed toxicity. Molecular Pharmacology 1991 : 39; 625 - 628K.Brinkman & al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors : mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998, 12 : 1735-1744
% d
’au
gm
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tio
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aux
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e la
ctiq
ue
Jours de culture
ddC
d4T
AZTddI
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Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (1)
Exposition aux ARVs : INTI surtout
Risque différent selon les INTI
• Les plus à risque : ddc > ddi > d4T> AZT
• Les moins à risque : 3Tc, FTC, TDF, ABC
Dose des ARVs
Durée d’exposition : > 1 an
Associations : d4T + ddi ; ddi + TDF
Association à ribavirine (ddi et d4T ++) et peut être interféron (in vitro)
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Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (2)
Âge dysfonctionnement mitochondrial préexistant
Sexe : F Grossesse (dernier trimestre) Surpoids Prédisposition génétique ??? Survenue d’une IO ou évènement intercurrent : favorise la
décompensation clinique
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4.Manifestations cliniques
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Pathologies mitochondriales
Interaction between Genes Encoded by Nuclear DNA and Those Encoded by Mitochondrial DNA is Oxidative Phosphorylation
(NEJM September 7, 1995 Vol. 333, No. 10 Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston: Mitochondrial DNA and Disease, Donald R. Johns)
CœurTrouble de la
conduction, Wolff -Parkinson-Syndrome
blanc CardiomyopathieMuscle
squelletique Faiblesse,fatique
myopathie, neuropathie
Cerveau
crises myocloniques, ataxie, AVC,
démence, migraine
ADN nucléaire
ColonPseudo-
obstruction
Oreille interne
Perte audiotion neuro-sensorielle
SangSyndrome de
Pearson
PancréasDiabète
ReinsSyndrome de
Fanconi, glomérulopathie
FoieHépatopathie
Oeil
neuropathie optique,
ophtalmoplégie rétinopathie
ADN mitochondrial
ADN nucléaire
S/unitésPhospho-rylation oxydative
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Différence de toxicité en fonction des tissus (in vitro)
Pour chaque tissuPour chaque tissu
Division cellulaire différente
Variation de production d’ADN mitochondrial
Rôle de la mitochondrie plus ou moins important
Atteinte mitochondriale variable selon le niveau de phosphorylation intracellulaire des NRTI
Comportement pharmacocinétique différent selon les NRTI
concentration de drogues différente
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Neurologique polyneuropathie d4T, ddI myopathie ZDV
Musculaire cardiomyopathie ZDV,ddI
Hépatique stéatose, acidose lactique ZDV, ddI, d4T, 3TC (+/-)
Gastro-intestinal pancréatite ddI, d4T, 3TC (+/-)
Hématologique pancytopénie ZDV, ddI
Métabolique Lipoatrophie ZDV, d4T, ddI
Dysfonctionnements mitochondrial dûs aux NRTI
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Troubles hématologiques
AZT
anémie, neutropénie et leucopénie
réversible à l’arrêt de l’AZT
nécessité d’une transfusion dans certains cas sévères
effets liés à l’ inhibition de la synthèse des cellules sanguines
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Forme aiguë : Acidose lactique
TRES RARE mais sévère (50% de mortalité) Défaillance multiviscérale
AEG ++
Dyspnée
Atteinte cardiaque, digestive, hépatique,
Insuffisance rénale
Atteinte neurologique (?) : Sd Guillain-Barré like
Signes d’alerte : Amaigrissement rapide
asthénie musculaire
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Acidose lactique (suite)
Diagnostic biologique : CliniqueLactates veineux : > 5 mmol/L, acidose métabolique, stéatose
hépatique micro/macrovacuolaire)
Diagnostics différentiels :Acidocétose diabétiqueChoc septique Intoxications à l’éthylène glycolToxémie gravidique
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Acidose lactique : Conduite à tenir
En cas de prodromes digestifs ou respiratoires
Bilan biologique sanguin [lactates, lipase, bicarbonates, créatinine, transaminases, amylase,
CPK, ionogramme, gaz du sang]
Arrêter les NRTI tant que le diagnostic d ’acidose lactique n ’a pas été exclu
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Formes chroniques avec atteintes d’organes
Myopathies : AZT ++ Fatigabilité et myalgies puis amyotrophie et déficit moteur Bio : ↑ CPK (en l’absence d’effort) Anapath. : fibres musculaires altérées/mitochondries anormales
Cardiomyopathies (AZT, autres INTI possibles) Diagnostic parfois difficile car autres causes possibles : VIH, hypovitaminose
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Atteintes d’organes (suite)
Neuropathie périphérique : D4T, ddi, (ddc)
Axonale, sensitivo-motrice Ascendante, symétrique
Dysesthésie/paresthésie orteils, plantes
• Test sensibilité épicritiqu (EMG) CAT : NE PAS LAISSER EVOLUER +++
• Sinon : extension ascendante et douloureuseArrêt ARV responsable et remplacement par une autre molécule, pas de
baisse de posologieTTT symptomatique
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Atteintes d’organes (suite)
Sd de Guillain Barré
asthénie musculaire intense et rapide
atteinte respiratoire possible
Aggravation possible pdt qq jours malgré arrêt ARV
Diagnostic différentiel avec VIH
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Atteintes d’organes (suite)
Pancréatite ddi ++, d4T
devenue rare depuis trithérapie (?)
Atteinte rénale Tenofovir
Tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi)
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Atteintes d’organes (suite)
Atteinte hépatique inhibition de la β oxydation : accumulation de triglycéride
stéatose macrovacuolaire
stéatohépatite (micro & macrovacuolaire)
• Fréquence mal connue
• Sous estimation probable : diagnostic difficile
• Cytolyse inconstante
– évocatrice si inexpliquée et persistance
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Formes chroniques systémiques
Tableau variable souvent « torpide » fatigabilité musculaire
• effort devenant difficile, myalgies, crampes, …
nausées, douleurs abdominales
amaigrissement inexpliqué rapide
lipoatrophie (apoptose du tissu adipeux)
diminution de la libido
sensation de vieillissement accéléré
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5.Traitements
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Principes thérapeutiques (1)
Curatif : acidose lactique : arrêt de tous les ARVs +++
• Puis reprise en évitant si possible les INTI : 2 IP ; 1 IP + INNTI formes chroniques : arrêt de l’exposition à/aux ARVs en cause modification du traitement :
• Éviter particulièrement AZT, d4T, ddi
• Privilégier les moins toxiques
• Voire si possible éviter les INTI
• Si pas d’amélioration : arrêt de tout TTT ~ 1 mois, puis reprise sans INTI si possible
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Principes thérapeutiques (2)
efficacité variable :
• Régression en qq semaines des manif. chroniques systémiques
• Régression lente voire nulle pour lipoatrophie et atteinte d’organe
• régression rapide dans l’acidose lactique (pas trop évoluée!)
aucune preuve d’efficacité des antioxydants, Vit B2, carnitine
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6.Conclusions