tossina botulinica ed agopuntura - anircef
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Tossina Botulinica ed Agopuntura
Sabina Cevoli e Florindo d’Onofrio
Tentativo di relazione in sostituzione del Dr Allais
La tossina botulinica nell’emicrania cronica: la storia
�Tutto nasce dalla scoperta che le iniezioni di Tossina
botulinica di tipo A per il trattamento delle rughe iper-
funzionali del viso alleviavano i sintomi di emicrania nei
pazienti con emicrania episodica
�L’utilizzo della tossina botulinica nella distonia cervicale
determinava una riduzione del dolore prima della comparsa
degli effetti sulla muscolatura
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Pubblicato in Gazzetta Ufficiale (GU n.35 del 11-2-2013)
Autorizzazione all’immissione in commerciodel medicinale per uso umano «Botox».Estratto determinazione n. 68 /2013 del 23 gennaio 2013Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioniterapeutiche del medicinale BOTOX (Tossina Botulinica di tipo A) .Incontinenza urinaria.
Sollievo sintomatico in pazienti adulti che soddisfano i criteri diagnosticiper emicrania cronica (cefalee di durata ≥15 giorni al mese dicui almeno 8 giorni con emicrania) e che hanno mostrato una risposta
insufficiente o sono intolleranti ai farmaci per la profilassi
dell’emicrania.
La diagnosi dell’emicrania cronica e la somministrazione del BOTOX devono essere eseguite esclusivamente sotto la supervisione di
neurologi esperti nel trattamento dell’emicrania cronica.La dose raccomandata di BOTOX ricostituito per il trattamento dell’emicrania cronica è compresa tra 155 e 195 unità somministrate per via intramuscolare (IM), ogni 12 settimane tramite un ago da 30 gaugeda 0,5 inch con iniezioni da 0,1 ml (5 unità) da eseguire in 31 siti, estendibili a 39. Le iniezioni devono essere suddivise tra 7 aree specifiche dei muscoli della testa e del collo, come indicato nella tabella seguente.
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Meccanismo d’azione ipotizzato della Tossina Botulinica di tipo Asui sistemi sensoriali coinvolti nell’emicrania cronica
�Effetto sensoriale periferico
- Blocca il rilascio dei neurotrasmettitori associati con la sensibilizzazione periferica degli afferenti sensoriali, come il glutammato e il CGRP (1,2)
�Effetto afferente transcranico ? -Inibisce la trasmissione nei nervi sensoriali che
attraversano il cranio e presentano rami collaterali durali (3)
�Effetto riflesso trigeminale-autonomico
- Inibizione dell’attivazione del ganglio sfenopalatino,
anche noto come pterigopalatino (2,4)
1. Dodick D et al Headache 2006
2. Aoki KR Headache 2003
3. Kosaras et al. J Comp Neurol 2009
4. Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002
Prima del trattamento 24 ore Giorno 1 Giorno 3 Giorno 7 Fine
Tossina Botulinica di tipo A e il dolore alla testa
Uno studio ha analizzato l’effetto di Tossina Botulinica di tipo A sul dolore alla testa provocato dalla capsaicina
14 volontari maschi sono stati sottoposti a iniezioni di soluzione salina (placebo) o di 22 U di Tossina Botulinica di tipo A
Il dolore è stato simulato mediante quattro iniezioni intradermiche di capsaicina(100 µg/ml)
Gazerani P. et al. Pain 2009
BontA, Allergan
o placebo
Iniezione di
capsaicinaIniezione di
capsaicina
Iniezione di
capsaicina
Iniezione di
capsaicina
Sito d’iniezione della
capsaicina
Sito d’iniezione di
tossina botulinica di
tipo A Allergan
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Tossina Botulinica di tipo A ha ridotto, nell’uomo, l’intensità e la durata del dolore provocato dalla
capsaicina
Tossina Botulinica di tipo A sembra bloccare preferenzialmente il rilascio di neurotrasmettitore e successivamente ridurre il dolore e l’infiammazione neurogena
VAS = Visual Analogue ScaleGazerani P, et al. Pain 2009
tossina botulinica di tipo A
Allergan
Soluzione salinatossina botulinica di tipo A
Allergan
Soluzione salina
p<0.001
p<0.001 p<0.001
p<0.001 p<0.001
Le fibre durali marcate per il
CGRP mostravano dei rami
collaterali che oltrepassavano
l’aracnoide e entravano nella pia
madre nella parte frontale del
cervello dei cuccioli di topo1
Questo potrebbe far supporre
l’ipotesi di una interazione tra la
dura madre e la pia madre
Non è chiaro se ciò è presente
nel topo adulto ???
L’innervazione sensoriale delle ossa calvariali lascia
supporre un possibile effetto afferente transcranico ?
Kosaras B, et al. J Comp Neurol 2009
Occhio
Seni nasali
Pelle
Frontale Frontale
Sutura sagittale
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I siti anatomici d’iniezione seguono la distribuzione e le
zone innervate dal sistema sensoriale trigeminale
1. Binder WJ et al Facial Plast Surg Clin N Am. 2003
2. Blumenfeld A et al. Headache 2010
Nervo
sopraorbitale
Nervo
sopracocleare
PREEMPT: Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy –
Studio clinico di Fase III per valutare la terapia profilattica dell’Emicrania
con la Tossina botulinica di tipo A
Lo studio PREEMPTUso di Tossina Botulinica di tipo A per il trattamento
dei pazienti con emicrania cronica
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• Il programma clinico PREEMPT comprendeva due studi di Fase IlI in pazienti con
emicrania cronica1
– Il più vasto programma di sperimentazione clinica mai eseguito su pazienti con emicrania cronica (1384
pazienti)
– Studio condotto a livello mondiale in 122 centri in Nord America (106) e in Europa (16)
– Prima fase di 24 settimane, in doppio cieco, randomizzata (Tossina Botulinica di tipo A vs placebo)
– Successiva fase di 32 settimane, in aperto
– 155 U di Tossina Botulinica di tipo A, Allergan sono state somministrate per iniezione in dosi fisse in 31 siti
iniettivi
– Il placebo era rappresentato da iniezioni di soluzione salina negli stessi 31 siti iniettivi
– Fino a 40 U addizionali possono essere somministrate utilizzando una strategia "follow-the-pain" [segui il
dolore]
– I sintomi della cefalea e l’utilizzo di farmaci per il trattamento acuto si registravano mediante un diario
telefonico giornaliero
Disegno dello studio PREMPT
PREMPT = Programma clinico di fase IlI per valutare la terapia profilattica dell’Emicrania.
1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36
4 8 12 16 20 28 32 36 40 44 48 52 5624
Randomizzazione
End-point primario
Basale
Colloquio telefonico
Settimane
1
Trattamento
2
Trattamento
3
Trattamento
4
Trattamento
5
Trattamento
Fase in doppio cieco Fase in aperto
0–4
Analisi programmata dei dati PREEMPT aggregati
• Si è programmata un’analisi dei dati aggregati degli studi PREEMPT 1 e PREEMPT 2 per ottenere un maggiore potere statistico che assicura:1
– Robustezza dei risultati di efficacia, sicurezza e tollerabilità
– Identificazione delle differenze tra i gruppi
– Ulteriori importanti approfondimenti clinici
• 1.384 pazienti sono stati inclusi nell’analisi1
– La maggior parte dei pazienti era colpita gravemente dall’emicrania cronica e, al basale, presentava una ridotta qualità di vita dipendente dal loro stato di salute1
1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36
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p<0.05
SD = deviazione standard.
1. Aurora SK et al. Cephalalgia 2010;30:793–803
2. Diener HC et al. Cephalalgia 2010;30:804–14
Studio 11 Studio 22
Tossina
Botulinica
di tipo A
Allergan,
(n=341)
Placebo
(n=338) p value
Tossina
Botulinica
di tipo A
Allergan,
(n=347)
Placebo
(n=358) p value
Età media, anni 41.2 42.1 0.317 41.0 40.9 0.849
Anni, in media, dall’inizio
dell’emicrania
cronica
20.3 20.6 0.839 18.5 17.6 0.279
Donne (%) 89.1 85.8 0.187 86.2 84.6 0.565
Razza caucasica (%) 89.4 91.4 0.381 89.9 89.7 0.913
Numero medio dei giorni di
cefalea nel corso del basale
di 28 giorni (SD)
20.0 (3.7) 19.8 (3.7) 0.571 19.9 (3.6) 19.7 (3.7) 0.682
Media delle ore di cefalea
cumulative presenti nei
giorni
di cefalea (SD)
295.7*
(116.8)
274.9*
(110.9)0.022
296.2
(121.0)
287.2
(118.1)0.311
Popolazione del PREEMPT al basale
• Miglioramento molto
significativo della frequenza dei
giorni di cefalea rispetto al
placebo
(p<0.001 alla settimana 24)
• Il risultato si mantiene fino alla
fine della fase in aperto, a 56
settimane (p=0.019)1
Endpoint primario (Settimana 24 e Settimana 56) dei dati aggregati PREEMPT: frequenza dei giorni di cefalea1
.
Figura adattata da Aurora SK, et al. 2011
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Fase in doppio cieco:
Tossina Botulinica di tipo A Allergan , (n=688)
Fase in aperto: tutti i
pazienti trattati con Tossina
Botulinica di tipo A Allergan
Tossina botulinica di tipo A
Allergan, (n=688)
Placebo (n=696)
p<0.001
alla Settimana 24
p=0.019
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Efficacia secondo i dati aggregati PREEMPT (Settimana 24): riassunto
• Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Tossina Botulinica di tipo A, mostrava una diminuzione di almeno il 50%, rispetto al basale, della frequenza dei giorni di cefalea versus placebo
– 47,1% versus 35,1%; p<0,0011
• Il trattamento con Tossina Botulinica di tipo A ha mostrato una riduzione della:
– Frequenza degli episodi di cefalea
– Numero dei giorni di cefalea moderata/grave
– Numero dei giorni di emicrania e degli episodi d’emicrania
– Numero totale di ore di cefalea presenti nei giorni di cefalea a tutti i time points, compresa la Settimana 241
1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36
Efficacia secondo i dati PREEMPT aggregati (Settimana 56): riassunto
• Nel corso della fase in aperto, quando tutti i pazienti sono stati trattati con Tossina Botulinica di tipo A, gli intervalli di confidenza al 95% indicavano miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale all’interno del gruppo, per tutti gli endpoints1
• Quando i gruppi dei pazienti erano confrontati con la fase di trattamento in doppio cieco:1
– Le differenze erano a favore del gruppo che era stato trattato con Tossina Botulinica di tipo A sia nella fase in doppio cieco che in quella in aperto versus placebo
– Questa differenza era particolarmente evidente nella frequenza dei giorni d’emicrania, nella frequenza dei giorni di cefalea moderata/grave e nel totale di ore di cefalea presenti nei giorni di cefalea – tutti indicano l’efficacia sostenuta e cumulativa di Tossina Botulinica di tipo A nel lungo termine
(56 settimane)
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
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Endpoint
tossina botulinica di
tipo A Allergan, Allergan/Tossina
Botulinica di tipo A(n=688)
Placebo/Tossina Botulinica di tipo A(n=696)
p value*
Mean change from baseline in:
Frequency of headache days –11.7 –10.8 0.019
Frequency of migraine days –11.2 –10.3 0.018
Frequency of moderate/severe headache days –10.7 –9.9 0.027
Total cumulative headache hours on headache days –169.1 –145.7 0.018
EndpointBontA, Allergan/BontA, Allergan
(n=688)
Placebo/BontA, Allergan(n=696)
p value*
Variazione media rispetto al basale di:
Frequenza dei giorni di cefalea –11.7 –10.8 0.019
Frequenza dei giorni d’emicrania –11.2 –10.3 0.018
Frequenza dei giorni di cefalea moderata/grave –10.7 –9.9 0.027
Totale di ore di cefalea presenti nei giorni di cefalea –169.1 –145.7 0.018
Frequenza degli episodi di cefalea –7.4 –7.5 0.075
Frequenza degli episodi d’emicrania –6.8 –7.0 0.117
Frequenza di assunzione di farmaci per il dolore acuto da cefalea –15.4 –15.7 0.760
Frequenza d’uso di triptano –4.2 –3.8 0.08
Punteggio totale all’HIT-6 –7.7 –7.0 0.069
Pazienti con punteggio grave (≥60) all’HIT‐6 (%) 50.6 51.9 0.632
Variazione rispetto al basale del punteggio MSQ
Dominio "Role restrictive" 25.2 21.8 0.043
Dominio "Role preventive" 19.0 17.3 0.293
Dominio “Emotional Function” 25.0 22.1 0.051
Efficacia secondo i dati PREEMPT aggregati (Settimana 56): tutti gli endpoints1
Tabella adattata da Aurora SK, et al. 2011
*I valori di p derivano dall’analisi della covarianza (ANCOVA) considerando il basale come covariata. Gli effetti principali sono la stratificazione del trattamento e
dell’abuso dei farmaci
HIT = headache impact test; MSQ = Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire.
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Analisi dei dati PREEMPT aggregati: frequenza dei giorni d’emicrania1
Figura adattata da Aurora SK, et al. 2011
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Fase in doppio cieco:
Tossina botulinica di tipo A Allergan (n=688)
Fase in aperto:
tutti i pazienti trattati con Tossina botulinica di tipo A Allergan
tossina botulinica di tipo A
Allergan(n=688)
Placebo (n=696)
p<0.001
p=0.018
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Analisi dei dati PREEMPT aggregati: totale di ore di cefalea presenti nei giorni di cefalea1
Figura adattata da Aurora SK, et al. 2011
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Fase in doppio cieco:
Tossina botulinica di tipo A Allergan (n=688)
Fase in aperto:
tutti i pazienti trattati con Tossina botulinica di tipo A Allergan
tossina botulinica di tipo A
Allergan(n=688)
Placebo (n=696)
p<0.001
p=0.018
• Nessuna differenza significativa tra Tossina Botulinica di tipo A e placebo nella riduzione media totale di assunzione di farmaci per il dolore acuto (p=0.247)1
• Tuttavia l’assunzione di triptano era significativamente ridotta nel gruppo trattato con Tossina Botulinica di tipo A rispetto al placebo (p<0.001)*1
Analisi dei dati PREEMPT aggregati: effetto sull’ assunzione di farmaci per il dolore acuto
Figura adattata da Aurora SK, et al. 2011
*Datti non mostrati
1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36
p=0.069
p=0.151 p=0.329p=0.451
p=0.083p=0.247
Placebo (n=696)Tossina botulinica di tipo A
Allergan(n=688)
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Analisi dei dati PREEMPT aggregati: percentuali di risposta ≥50% e ≥75%
• Si sono notati miglioramenti significativi delle percentuali di risposta in ≥50% e ≥75% dei pazienti alla Settimana 24
Per
cent
uale
dei
paz
ient
i, %
Per
cent
uale
dei
paz
ient
i, %
≥50% di risposta alla Settimana 24
47.1
35.1
48.2
22.8
36.4
≥75% di risposta alla Settimana 24
15.5
p<0.001 p<0.001
p=0.002
1,21,2 3
BontA, Allergan
Placebo
1. Aurora SK, et al. Headache 2011;51:1358–73.
2. Dodick DW, et al. Headache 2010;50:921–36.
3. Dodick DW, et al. - Abstract book PSI-158 _15° Congress of IHS, June 23–26, 2011, Berlino, Germania http://www.ihs-
headache.org/frame_non_members.asp
.
Analisi dei dati PREEMPT aggregati: probabilità di risposta nei non-responders iniziali
• I risultati del PREEMPT suggeriscono che i pazienti che non rispondono al primo ciclo di trattamento con la Tossina Botulinica di Tipo A, possono rispondere ai cicli successivi di trattamento
Frequenza dei giorni di cefalea:
first time responders* ≥50%
Per
cent
uale
dei
paz
ient
i, %
49,3
11,3 10,3
1. Silberstein SD, et al. Abstract P03.230 Presentato al 64th Annual Meeting of the ANN, April 21-28 2012, new Orleans, USA. http://www.neurology.org/cgi/content/meeting_abstract/78/1_MeetingAbstracts/P03.230?sid=c96a6cf8-b2d2-4e29-a6f4-554dff7fd30b
*First-time responders ad un determinato
time-point: soggetti che non
avevano mai risposto nei precedenti
time-points.
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Analisi dei dati PREEMPT aggregati: valutazione dei risultati dell’Headache impact test (HIT-6)
• Il trattamento con Tossina Botulinica di tipo A ha mostrato un effetto rilevante e clinicamente significativo alla Settimana 24
– Differenza significativa del numero di pazienti con punteggio HIT-6 <60
– Tossina Botulinica di tipo A(32,4%) versus placebo (21,8%) p<0,0011,2
• Alla Settimana 56, circa metà di tutti i pazienti (48,8%) aveva ottenuto un punteggio medio HIT-6 <603
• Le differenze tra i trattamenti BontA, /BontA, e placebo/BontA, erano ancora presenti ma in modo ridotto e non più significativo3
HIT = headache impact test.
1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36
2. Coeytaux RR et al. J Clin Epidemiol 2006;59:374–80
3. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Risultati del PREEMPT sulla QoL(MSQ v2.1)
• Per tutti e tre i domini del questionario MSQ valutato alla Settimana 24 si sono riscontrate differenze significative tra i gruppi trattati con Tossina Botulinica di tpo A e con placebo (per tutti p<0,001)1
• Alla Settimana 56, sono state notate delle differenze all’interno dei gruppi; tuttavia, queste non erano statisticamente significative1
MSQ = Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire.
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Settimana 24 Settimana 56
Variazione rispetto al basale del punteggio MSQ
Differenza media tra i gruppi p value Differenza media
tra i gruppi p value
Dominio "Role restrictive" 8.4 <0.001 3.4 0.43
Dominio "Role preventive" 6.7 <0.001 1.7 0.293
Dominio “Emotional Function” 8.4 <0.001 2.9 0.051
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• La maggior parte degli eventi avversi a Tossina Botulinica di tipo A utilizzato per il trattamento profilattico dell’emicrania cronica erano di gravità da leggera a moderata1
Analisi dei dati PREEMPT aggregati: profilo degli eventi avversi di Tossina Botulinica di tipo A
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Dati PREEMPT aggregati degli AE attribuibili al trattamento riferiti da ≥2% dei pazienti (%)1
• Non sono stati identificati nuovi AE attribuibili al trattamento
Tossina botulinica di
tipo A Allergan
(n=687)
Placebo
(n=692)
AE totali attribuibili al trattamento 29.4 12.7
Dolore al collo 6.7 2.2
Debolezza muscolare 5.5 0.3
Ptosi palpebrale 3.2 0.3
Dolore muscoloscheletrico 2.2 0.7
Dolore al sito d’iniezione 3.2 2.0
Cefalea 2.9 1.6
Mialgia 2.6 0.3
Rigidità muscoloscheletrica 2.3 0.7Figura adattata da Dodick DW et al, 2010
La maggior parte degli AE erano di gravità leggera o moderata e si risolvevano senza alterazioni persistenti.
AE = eventi avversi.
1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36.
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Sicurezza nella fase in aperto1
*Gli eventi avversi totali includono tutti gli eventi avversi, senza valutarne una possibile relazione con il trattamento.†Gli eventi avversi attribuibili al trattamento sono quelli che, secondo l’opinione del ricercatore, potrebbero, con ragionevole possibilità, essere stati causati dal farmaco in studio.
Fase in doppio cieco
(24 settimane)
Fase in aperto
(32 settimane)
Tossina
botulinica di tipo
A Allergan
(n=687)
Placebo (n=692)
Tossina
botulinica di tipo
A Allergan
(n=1205)
Eventi avversi totali (%)* 429 (62.4) 358 (51.7) 703 (58.3)
Eventi avversi attribuibili al trattamento (%)† 202 (29.4) 88 (12.7) 245 (20.3)
Eventi avversi gravi (%) 33 (4.8) 16 (2.3) 46 (3.8)
Eventi avversi gravi attribuibili al trattamento (%) 1 (0.1) 0 1 (0.1)
Interruzione collegata agli eventi avversi (%) 26 (3.8) 8 (1.2) 31 (2.6)
Morte 0 0 0
Figura adattata da Aurora SK, et al. 2011
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
Dati PREEMPT aggregati: risultati relativi alla sicurezza
• Le percentuali di interruzione del trattamento sono state basse, e si sono riscontrati pochi eventi avversi gravi attribuibili al trattamento1,2
• Nel corso delle 56 settimane di studio, un solo evento avverso grave attribuibile al trattamento è avvenuto: peggioramento dell’emicrania tanto da necessitare il ricovero in ospedale.1
• Nella fase in doppio cieco, il 3,8% dei pazienti trattati con Tossina Botulinica di tipo A e l’1,2% dei pazienti trattati con placebo uscivano dallo studio a causa degli eventi avversi1
• Nel corso di tutto il periodo dello studio, della durata di 56 settimane, la percentuale totale degli eventi avversi diminuiva progressivamente nel corso dei successivi trattamenti con Tossina Botulinica di tipo A 2
1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36
2. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
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Riassunto del programma clinico PREEMPT
• Tossina Botulinica di tipo A era più efficace del placebo nella profilassi dell’emicrania cronica1,2
– Relativamente agli endpoints clinicamente significativi dell’efficacia (frequenza dei giorni di emicrania)
• Il trattamento a lungo termine con Tossina Botulinica di tipo A(ogni 12 settimane per 56 settimane) è:1,2
– Efficace
– Generalmente ben tollerato
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
2. Dodick DW et al. Headache 2010;50:921–36.
Aspetti controversi di Tossina Botulinica di tipo A
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Importante effetto placebo nel PREEMPT 1 e 2
• E’ noto che la percentuale di risposta del gruppo placebo è significativamente maggiore negli studi in parallelo rispetto a quelli in crossover1
• Gli studi clinici sul trattamento profilattico dei pazienti con emicrania hanno indicato un’elevata variabilità delle percentuali di risposta del placebo1
1. Macedo A et al. Eur J Pain 2008;12:68−75
32
Rischio di reazioni allergiche alla Tossina botulinica di tipo A
• Il trattamento è generalmente controindicato nei pazienti:
– con ipersensibilità accertata alla Tossina botulinica di tipo A, o ad uno qualsiasi degli eccipienti
– in presenza di infezione ai proposti siti d’inoculo
– per cui sono state riportate reazioni gravi e/o immediate di ipersensibilità:
– Anafilassi
– Malattie sieriche
– Orticaria
– Edema tissutale lieve
– Dispnea
• Se dovessero verificarsi tali reazioni, il trattamento deve essere terminato ed è necessario iniziare immediatamente un’appropriata terapia medica
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Range di somministrazione
• Nei pazienti con emicrania cronica, la dose raccomandata di Tossina Botulinica di tipo A, Allergan è pari a 155−195 Unità per trattamento1
• Non ci sono dati tratti da studi randomizzati e controllati a supporto dell’efficacia a dosaggi inferiori o superiori
1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:1406–18
34
Ritrattamento con la Tossina botulinica di tipo A
• Il programma di ritrattamento è ogni 12 settimane 1.
• Sono necessari ulteriori studi per analizzare l’efficacia a lungo termine 1
• E’ necessario valutare il profilo rischio-beneficio del paziente 1
1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:1406–18
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Slides di riserva per il PREEMPT
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Modifica dell’endpoint primario del PREEMPT 2
• Modificato prima dello smascheramento dello studio per nuove informazioni disponibili a supporto della frequenza dei giorni di cefalea:
– Conoscenza dei dati del PREEMPT 1
– Nuove linee guida dell’International Headache Society (IHS)1
– Preferenza espressa dall’FDA nell’usare la frequenza dei giorni di cefalea come variabile primaria d’efficacia2
• E’ ben nota la variabilità della durata degli episodi di cefalea in chi soffre di emicrania cronica1
• L’endpoint dei giorni di cefalea è più facile da valutare per i pazienti ed è potenzialmente meno variabile1
FDA = Food and Drug Administration.
1. Silberstein S et al. Cephalalgia 2008;28(5):484−95
2. Diener HC et al. Cephalalgia 2010;30:804−14
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Endpoints del PREEMPT 1 e 2(prima e dopo la modifica)
EndpointProtocollo originario
(PREEMPT 1 e 2)
Protocollo modificato
(PREEMPT 2)*
Primario Frequenza degli episodi di cefalea Frequenza dei giorni di cefalea
Secondario
Frequenza dei giorni di cefaleaFrequenza dei giorni di emicrania/probabile
emicrania
Frequenza dei giorni di emicrania/probabile
emicraniaFrequenza dei giorni di cefalea moderata/grave
Frequenza degli episodi di emicrania/probabile
emicrania
Ore totali cumulative di cefalea nei giorni di
cefalea
Ore totali cumulative di cefalea nei giorni di
cefalea
Percentuale di pazienti con punteggi gravi
dell'HIT-6
Frequenza degli episodi di cefalea
Tutti valutati all’endpoint primario della settimana 24 relativamente alla frequenza nei 28 giorni che finivano con la Settimana 24 rispetto ai primi 28 giorni della fase basale.
1. Aurora SK et al. Cephalalgia 2010;30:793–803.
2. Diener HC et al. Cephalalgia 2010;30:804–14.
*Si è usato un approccio «fixed-sequence gate-keeping» per le 5 variabili secondarie classificate alla visita primaria della settimana 24.
HIT = headache impact test.
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EndpointBontA, Allergan/BontA, Allergan
(n=688)
Placebo/BontA, Allergan(n=696)
p value*
Variazione rispetto al basale di:
Frequenza dei giorni di cefalea –8.4 –6.6 <0.001
Frequenza dei giorni d’emicrania –8.2 –6.2 <0.001
Frequenza dei giorni di cefalea moderata/grave –7.7 –5.8 <0.001
Totale di ore di cefalea presenti nei giorni di cefalea –119.7 –80.5 <0.001
Frequenza degli episodi di cefalea –5.2 –4.9 0.009
Frequenza degli episodi d’emicrania –4.9 –4.5 0.004
Frequenza di assunzione di farmaci per il dolore acuto da cefalea –10.1 –9.4 0.247
Frequenza d’uso di triptano –3.2 –2.1 <0.001
Punteggio totale all’HIT-6 –4.8 –2.4 <0.001
Pazienti con punteggio grave (≥60) all’HIT‐6 (%) 67.6 78.2 <0.001
Variazione rispetto al basale del punteggio MSQ
Dominio "Role restrictive" 17.0 8.6 <0.001
Dominio "Role preventive" 13.1 6.4 <0.001
Dominio “Emotional Function” 17.9 9.5 <0.001
Risultati d’efficacia dei dati PREEMPT aggregati(Settimana 24): tutti gli endpoints1
Tabella adattata da Aurora SK, et al. 2011
*I valori di p derivano dall’analisi della covarianza (ANCOVA) considerando il basale come covariata. Gli effetti principali sono la stratificazione del trattamento e
dell’abuso dei farmaci.
HIT = headache impact test; MSQ = Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire.
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
26/11/2018
20
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Analisi dei dati PREEMPT aggregati: responders al 50% (Week 24)1
Figura adattata da Aurora SK, et al. 2011
1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:1358–73
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.065 p<0.119
tossina botulinica di tipo A Allergan/tossina botulinica di tipo A Allergan
Placebo/tossina botulinica di tipo A Allergan
Settimana 24
40
Variazione media rispetto al basale del MSQ alla settimana 241
Figura adattata da Aurora SK, et al. Headache 2011;51:1358–73.
1. Aurora SK, et al. Headache 2011;51:1358–73
p<0.001
p<0.001
p<0.001tossina botulinica di tipo A
Allergan (n=688)
Placebo (n=696)
Sotto-scale del MSQMSQ: Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire
26/11/2018
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AGOPUNTURA e CEFALEE
Terapia Non Farmacologica/Terapie
Alternative e Complementari (CAM)
delle Cefalee:
• Preferenza del Paziente
• Intolleranza o controindicazione ai farmaci
• Farmacoresistenza
• Gravidanza e allattamento
Emicrania
Rilassamento
Biofeedback Termico + Rilassamento
EMG- Biofeedback
T. Cognitivo-Comportamentale
Agopuntura
Nutraceutica
Cefalea Tensiva
EMG- Biofeedback
Agopuntura T.
Cognitivo-Comportamentale
Rilassamento
26/11/2018
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Emicrania, Cefalea Tensiva: L’agopuntura
Evidenced-Based Guidelines For Migraine Headache:
Behavioral and Physical Treatments. US Headache Consortium
2000
AGOPUNTURA: CLASSE DI EVIDENZA A
Consistent evidence that acupuncture provides additional
benefit to treatment of acute migraine attacks only or to
routine care. The available studies suggest that acupuncture is
at least as effective or possibly even more effective than
prophylactic drug treatment, and that it has fewer side effects.
Acupuncture should be considered an effective treatment
option for patients willing to undergo this treatment.
Acupuncture could be a valuable non-pharmacological tool in
patients with frequent episodic or chronic tension-type
headache.
2009
A randomized controlled clinical trial on the
efficacy of acupuncture for migraine prophylaxis:
the ACUMIGRAN study
26/11/2018
23
DELIBERA GIUNTA DELLA REGIONE EMILIA ROMAGNA 741-2014
APPROVAZIONE DELLE LINEE GUIDA REGIONALI PER L'EROGAZIONE DI
PRESTAZIONI DI MEDICINE NON CONVENZIONALI NELLA REGIONE EMILIA-
ROMAGNA LA CUI EROGABILITÀ È A CARICO DEL FONDO SANITARIO
REGIONALE.
Agopuntura
- Dolore ricorrente o cronico muscoloscheletrico lombare, con o
senza sciatalgia
- Profilassi della cefalea muscolo-tensiva
- Profilassi della cefalea emicranica
Il neurologo del centro cefalee invia il paziente all’ambulatorio di
terapia del dolore in presenza dei seguenti criteri :
• Cefalee croniche farmaco resistenti alle terapie di terzo livello per
valutazione di eventuale indicazione alla terapia con oppiacei
• Cefalee croniche complicate da altre forme di algia cronica
(anche extracranica)
• Emicrania o cefalea tensiva con indicazione all’agopuntura per la
presenza di tutti i seguenti criteri:
- ≥ 6 giorni di cefalea al mese per almeno tre mesi consecutivi
- terapia farmacologica controindicata o non tollerata
- mancata risposta alla profilassi farmacologica
INTEGRAZIONE CENTRI TERAPIA DEL DOLORE E AGOPUNTURA
NELL’AUSL DI BOLOGNA
26/11/2018
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Tossina Botulinica ed Agopuntura
Sabina e Florindo
Tentativo di relazione in sostituzione del Dr Allais
Grazie