B Y T TRNG I HC DC H NI

NGUYN TH THU H

TNG QUAN V C TNH DC NG HC/DC LC HC

V KH NNG T MC TIU AUC/MIC CA VANCOMYCIN

TRN LM SNG

KHA LUN TT NGHIP DC S

H NI 2013

B Y T

TRNG I HC DC H NI

NGUYN TH THU H

TNG QUAN V C TNH

DC NG HC/DC LC HC V KH NNG T MC TIU AUC/MIC CA VANCOMYCIN

TRN LM SNG

KHA LUN TT NGHIP DC S Ngi hng dn:

TS. Nguyn Th Lin Hng Ni thc hin:

B mn Dc lm sng

H NI 2013

LI CM N Li u tin ti xin c by t lng bit n chn thnh v su sc

ti TS. Nguyn Th Lin Hng - Trng b mn Dc lm sng trng

i hc Dc H Ni - ngi thy ng kinh tn tnh hng dn, ch

dy v ng vin ti trong sut qu trnh thc hin kha lun tt nghip

ny.

Ti cng xin gi li bit n su sc ti ThS. Trnh Trung Hiu -

ngi thy ch dy, gip ti trong giai on u lm kha lun -

cng nh cc thy c gio trong b mn Dc lm sng to iu kin

cho ti ti c th hon thnh kha lun ny.

Ti cng xin chn thnh cm n DS. ng Th Xun Phng v

ThS. Hong H Phng - nhng ngi ch lun tn tnh gip ti

trong qu trnh thc hin ti.

Cui cng, ti xin c by t lng bit n v hn n gia nh v

ngi yu ti lun st cnh cng ti trong sut qu trnh hc tp v

nghin cu. Cm n nhng ngi bn thn thit c v ng vin ti.

Mt ln na ti xin chn thnh cm n.

H Ni, ngy 20 thng 5 nm 2013

Sinh vin

Nguyn Th Thu H

MC LC

T VN 1

PHN 1: TNG QUAN V C IM DC NG

HC/DC LC HC CA VANCOMYCIN

3

1.1. i cng v vancomycin 3

1.1.1. Ngun gc ra i v cng thc ha hc 3

1.1.2. V tr v vai tr ca vancomycin 3

1.1.3. c im dc ng hc 4

1.1.4. c im dc lc hc 6

1.1.4.1. C ch tc dng 6

1.1.4.2. Tc dng hu khng sinh - PAE 7

1.1.4.3. Tc dng ph 8

1.1.5. Khng thuc v tht bi trong iu tr 9

1.1.5.1. Cc chng khng v xu hng ca MIC vi

vancomycin

9

1.1.5.2. Tht bi trong iu tr 12

1.2. Cc ch s dc ng hc/dc lc hc ca vancomycin 13

1.2.1. Cc ch s PK/PD ca khng sinh 13

1.2.2. Ch s PK/PD ca vancomycin t m hnh in vitro v m

hnh in vivo nh gi trn ng vt

15

1.2.3. Ch s PK/PD ca vancomycin t cc nghin cu trn ngi 17

1.3. Mt s hng dn liu dng vancomycin 19

PHN 2: TNG QUAN H THNG HA V KH NNG T

MC TIU AUC/MIC CA VANCOMYCIN TRN LM SNG

22

2.1. Gii thiu chung 22

2.2. Phng php tng quan h thng 23

2.2.1. Chin lc tm kim 23

2.2.2. Quy trnh la chn nghin cu 24

2.2.3. Trch xut v phn tch thng tin 24

2.3. Kt qu nghin cu 24

2.3.1. Kt qu la chn nghin cu vo tng quan 24

2.3.2. c im ca cc nghin cu 26

2.3.2.1. Thit k nghin cu 26

2.3.2.2. i tng nghin cu 27

2.3.2.3. Phng php tnh AUC 31

2.3.2.4. Vi khun v phng php xc nh MIC 32

2.3.2.5. Liu dng vancomycin 34

2.3.2.6. Gi tr ch AUC/MIC 35

2.3.2.7. Phng php nh gi kh nng t mc tiu AUC/MIC 36

2.3.3. Lin quan gia ch liu v kh nng t mc tiu

AUC/MIC

37

2.3.3.1. Trn i tng bnh nhn ngi ln 37

2.3.3.2. Trn i tng bnh nhn tr em 44

2.3.4. Cc yu t nh hng n kh nng t mc tiu AUC/MIC 46

2.4. Bn lun 48

2.4.1. c im ca cc nghin cu 48

2.4.1.1. Thit k nghin cu 48

2.4.1.2. i tng nghin cu 49

2.4.1.3. Phng php xc nh MIC 50

2.4.2. nh gi kh nng t mc tiu AUC/MIC 51

2.4.2.1. Gi tr mc tiu AUC/MIC 51

2.4.2.2. Kh nng t mc tiu AUC/MIC 52

2.4.2.3. Cc yu t nh hng n kh nng t mc tiu

AUC/MIC vi vancomycin

54

2.4.3. ngha v hn ch ca ti 56

PHN 3: KT LUN V XUT 58

3.1. Kt lun 58

3.1.1.Tng quan ti liu v c im dc ng hc/dc lc hc

ca vancomycin

58

3.1.2. H thng ha cc kt qu nghin cu nhm tm hiu kh nng

t mc tiu AUC/MIC ca vancomycin trn lm sng

58

3.2. xut 60

DANH MC K HIU, CH VIT TT

Ch vit

tt Phin gii ting Anh Phin gii ting Vit

AGA Appropriate for gestational age Tr c cn nng bnh thng so

vi tui thai

APACHE Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation

Ch s nh gi sc khe mn

tnh v sinh l cp tnh

ASHP American Society of Health-

System Pharmacists Hi dc s M

AUC Area under the concentration-

time curve

Din tch di ng cong nng

- thi gian

BN Bnh nhn

BSAC British Society for Antimicrobial

Chemotherapy Hip hi khng sinh Anh

Cp Peak concentration Nng nh

Css Steady state concentration Nng trng thi n nh

Ctr Trough concentration Nng y

CFR Cumulative fraction of response Ch s p ng tch ly

CFU Colony forming units S n v khun lc

Clcr Creatinin clearance thanh thi creatinin

Clv Vancomycin clearance thanh thi vancomycin

CLSI Clinical and Laboratory

Standards Institute Vin chun thc lm sng M

CNS Coagulase-negative

Staphylococci T cu coagulase m tnh

CVVH Continuous venovenous

hemofiltration

Lc mu tnh mch-tnh mch

lin tc

EPIC

European Prevalence of

Infection in Intensive Care

Nghin cu t l nhim khun

trong khoa hi sc cp cu

chu u

EUCAST

The European Committee on

Antimicrobial Susceptibility

Testing

y ban v th nghim nhy

cm chu u

f

Tin t ng trc cc ch s

PK/PD ca khng sinh th hin

nng thuc c xt dng

t do

ICU Intensive care unit Khoa hi sc cp cu

IDSA Infectious Diseases Society of

America Hip hi bnh nhim khun M

LD Loading dose Liu ti

MD Maintenance dose Liu duy tr

MIC Minimal inhibitory

concentration Nng c ch ti thiu

MRSA Methicillin resistant

Staphylococcus aureus T cu vng khng methicilin

MSSA Methicillin - sensitive

Staphylococcus aureus

T cu vng nhy cm vi

methicilin

NNIS National Nosocomial Infections

surveillance

Bo co gim st quc gia v

nhim khun bnh vin M

PAE Post-antibiotic effect Tc dng hu khng sinh

PAP/AUC Population analysis profile - area

under the curve

Thng tin phn tch qun th da

vo din tch di ng cong

PD Pharmacodynamic Dc lc hc

PK Pharmacokinetic Dc ng hc

PMA Postmenstrual age

Tui tnh t ngy u tin ca

chu k kinh nguyt cui n thi

im nh gi.

PTA Probability of target attainment Xc sut t mc tiu

RNA Ribonucleic acid Axit ribonucleic

SCr Serum creatinin Nng creatinin trong mu

SDHD Short daily hemidialysis Thm tch mu hng ngy

qung ngn

SGA Small for gestational age Tr c cn nng nh hn so vi

tui thai

SIDP Society of Infectious Diseases

Pharmacists

Hi dc s chuyn ngnh nhim

khun M

T1/2 Thi gian bn thi

VISA Vancomycin-intermediate

Staphylococcus aureus

T cu vng nhy cm trung

gian vi vancomycin

hVISA

heterogenerous Vancomycin-

intermediate Staphylococcus

aureus

T cu vng nhy cm trung

gian vi vancomycin khng

ng nht

VRE Vancomycin-resistant

Enterococci

Cu khun rut khng

vancomycin

VRSA Vancomycin -resistant

Staphylococcus aureus

T cu vng khng vi

vancomycin

DANH MC BNG

Tn bng Trang

Bng 1.1 Cc thut ng khc nhau m t S.aureus khng

cc khu vc khc nhau 10

Bng 1.2 Ch s PK/PD ca cc nhm khng sinh 15

Bng 1.3 Hng dn iu tr ca M 20

Bng 1.4 Hng dn iu tr ca Australia 20

Bng 2.1 Cc loi thit k nghin cu 26

Bng 2.2 c im ca nhm bnh nhn trong cc nghin cu 28-30

Bng 2.3 Vi khun ch c nghin cu 32

Bng 2.4 Phn b MIC ca cc chng S. aureus 33

Bng 2.5 Phn b MIC vi vancomycin ca cc vi khun theo

EUCAST 34

Bng 2.6 Gi tr mc tiu AUC/MIC ca cc nghin cu 35

Bng 2.7 Kh nng t mc tiu ti MIC xc nh ngi ln 38

Bng 2.8 Kh nng t mc tiu vi vi khun S.aureus 39

Bng 2.9 Kh nng t mc tiu trn vi khun MSSA v MRSA 41

Bng 2.10 Kh nng t mc tiu vi VISA 41

Bng 2.11 Kh nng t mc tiu vi Enterococcus.spp 42

Bng 2.12 Kh nng t mc tiu vi t cu coagulase m tnh 43

Bng 2.13 Kh nng t mc tiu ti MIC xc nh tr em 44

Bng 2.14 Kh nng t mc tiu trn tr em vi vi khun MRSA 46

Bng 2.15 nh hng ca cc yu t thuc v bnh nhn 47

DANH MC HNH

Tn hnh Trang

Hnh 1.1 Cng thc cu to ca vancomycin 3

Hnh 1.2 Cc ch s PK/PD d on hiu qu ca khng sinh 14

Hnh 1.3

Lin h gia cc ch s PK/PD vancomycin v hiu qu

dit khun i vi MRSA trn m hnh nhim khun

chut

17

Hnh 1.4 Thi gian loi tr hon ton vi khun theo biu

Kaplan Meler 18

Hnh 2.1 Qu trnh la chn cc nghin cu cho tng quan 25

1

T VN

Hin nay, khng thuc l mt vn rt c quan tm trong s dng

khng sinh. Trc s bng n ca nhiu vi khun khng v a khng thuc,

ngi ta phi t cu hi rng cch s dng khng sinh nh trc y liu c

thc s hp l. S kt hp cc thng tin dc ng hc (PK) m t thay i

ca nng thuc trong c th, v thng tin dc lc hc (PD) m t mi

quan h gia nng thuc v tc dng dc l c th gip ti u ha vic s

dng khng sinh. iu gip t c hiu qu iu tr, hn ch c tnh v

gim tnh trng khng thuc. Cc kt qu nghin cu a ra cc ch s

PK/PD d bo hiu qu ca nhiu nhm khng sinh, trong c vancomycin.

Vancomycin l la chn u tay trong iu tr nhim trng do t cu

vng khng methicilin (MRSA) - mt trong nhng vi khun khng thuc hay

gp. S gim nhy cm ca t cu vi vancomycin v nhng tht bi trong

iu tr a ra yu cu cn nhn li vic s dng vancomycin t gc

PK/PD. Trong hn hai thp k qua, cc nghin cu a ra nhng hiu bit

su hn v c im PK/PD ca vancomycin v nhiu tc gi trn th gii

cng cp n vn ny. Tuy nhin, vi cc ngun ti liu trong nc,

vic tip cn PK/PD ca khng sinh ni chung cng nh ca vancomycin ni

ring vn cn hn ch.

Mc d c s ng thun rng AUC/MIC l ch s PK/PD ph hp

nht ti u ha vic s dng vancomycin, song gi tr AUC/MIC cn t

c trn cc i tng c c im sinh l, bnh l khc nhau cha c

lm r. Ch liu no gip m bo t c mc tiu PK/PD ra v vic

p dng vo thc tin lm sng cng cn tip tc nghin cu. Bn cnh ,

hiu qu ca vancomycin trong cc trng hp nhim khun c nng c

ch ti thiu (MIC) nm cn trn ca gii hn nhy cm cng l mt vn

gy nhiu tranh ci. Cho n nay c nhiu nghin cu thc hin xc

2

nh kh nng t mc tiu AUC/MIC ca cc ch liu vancomycin trn

cc i tng khc nhau. Vic h thng li cc kt qu mt cch chnh xc

v tin cy tr thnh mt yu cu cp thit.

T nhng thc t trn, ti ny c thc hin vi mc tiu:

- Tng quan ti liu v c tnh dc ng hc/dc lc hc ca

vancomycin,

- H thng ha kt qu cc nghin cu nhm tm hiu kh nng t

mc tiu AUC/MIC ca cc ch liu vancomycin trn lm sng.

3

PHN 1: TNG QUAN TI LIU V C IM

DC NG HC/DC LC HC CA VANCOMYCIN

1.1. i cng v vancomycin

1.1.1. Ngun gc ra i v cng thc ha hc

Vancomycin c tm ra ln u tin vo nm 1953 bi nh ha hc

hu c E.C. Kornfeld (Cng ty dc phm ton cu Eli Lilly) khi ng phn

tch mu t do mt nh truyn gio l bn ng thu thp t rng rm

Borneo, Indonesia. l khng sinh t nhin do vi khun Streptomyces

orientalis phn lp c tng hp. Vo thi im , s khng penicilin ca

cc t cu l mt vn ni bt v chnh kh nng hn ch khng thuc ca

cht ny khin n c quan tm. Ban u hp cht c t tn da vo

mu sc - Mississippi mud. Sau khi c tinh ch v pht trin, hp cht

c t tn l vancomycin (bt ngun t vanquish- ngha l chin thng)

[42], [55].

Hnh 1.1. Cng thc cu to ca vancomycin

1.1.2. V tr v vai tr ca vancomycin

Vancomycin l mt khng sinh glycopeptid c s dng trong lm

sng gn 50 nm nh l mt thuc thay th penicilin trong iu tr

Staphylococcus aureus sinh penicilinase. D c Cc qun l Dc phm v

4

Thc phm Hoa K ph chun a vo s dng t kh sm, nhng do nhng

tc dng ph nghim trng lin quan n tp cht, ng thi cc penicilin

tng hp khng li t cu (methicilin, oxacilin,) xut hin vi t c tnh

hn, nn vancomycin khng c s dng rng ri. S ni ln ca t cu

khng methicilin vo nhng nm 1970 khin th gii t mi quan tm tr

li i vi vancomycin. n u nhng nm 1980, vi s gia tng ca cc cc

t cu khng methicilin c bit l t cu vng (MRSA), vancomycin c mt

vai tr quan trng trong iu tr nhng chng khng ny [55].

Vancomycin tc dng tt trn nhiu vi khun Gram dng nh t cu

gm S.aureus v S.epidemidis, lin cu, cu khun rut v Clostridium

difficile. Tuy nhin trnh khng thuc, vancomycin c ch nh trong

cc trng hp nhim khun nng, bnh tim v thn, khi cc khng sinh khc

khng c hiu qu hoc ngi bnh d ng vi penicilin [1]. D vy,

vancomycin vn l mt khng sinh quan trng trong chuyn ngnh iu tr

nhim khun. Thuc l la chn u tay trong cc trng hp nhim khun

nng do MRSA v l mt trong nhng khng sinh c s dng nhiu nht

M [45], [73]. Trong khoa hi sc tch cc (ICU), cc khng sinh c s

dng nhiu nht bao gm: khng sinh ph rng c bit l cephalosporin th

h III, aminoglycosid, penicilin ph rng v carbapenem, v cc thuc iu tr

nhim khun Gram dng a khng nh glycopeptid [4]. Theo bo co gim

st quc gia v nhim khun ti cc bnh vin ln M (NNIS) trong giai

on t 1992-2004 cng cho thy vancomycin c dng rng ri v vi s

lng ln trong tt c cc khoa ICU [61].

1.1.3. c im dc ng hc

Vancomycin l thuc c phn t lng ln, khng hp thu qua ng

tiu ha nn phi tim truyn trc tip. S bin i nng vancomycin trong

mu theo thi gian kh phc tp. Nhiu m hnh c s dng m t dc

5

ng hc ca vancomycin: m hnh 1 ngn, 2 ngn hoc 3 ngn. ngi c

chc nng thn bnh thng, pha phn b ko di t 30 pht n 1 gi, pha

thi tr thay i t 6 n 12 gi, th tch phn b l 0,4-1 L/kg. T l lin

kt vi protein kh bin i vi mc ph bin t 50% n 55%. Thuc hu

nh khng chuyn ha v c thi tr ch yu qua thn (80-90% trong vng

24 gi) [71].

pht huy c tc dng, khng sinh cn phi n c v tr

nhim khun. Hu ht cc vi khun sng trong dch k, cn li mt s t sng

trong t bo. Khng sinh t mu phn b vo trong dch k kh nhanh do s

khuch tn qua mng mao mch v nng thuc trong mu s cn bng vi

nng thuc ti v tr nhim khun. Tuy nhin s phn b v kh nng xm

nhp ca cc thuc vo cc m hay dch m khng ging nhau [63].

Vancomycin xm nhp vo m km hn nhiu khng sinh khc. Thuc vo

c hu ht cc m trong c th d nng t c rt khc nhau v ph

thuc vo tnh trng vim. S xm nhp vo xng, dch no ty v phi l

kh km v bin i ph thuc vo tnh trng bnh l. Khi mng no khng b

vim, nng thuc trong dch no ty t c rt thp, t l nng thuc

trong dch no ty/nng thuc trong huyt tng o c l 0-0,18. Trong

trng hp vim mng no, t l ny tng ln ng k v t 0,36-0,48 [71].

T l xm nhp vancomycin vo phi c bo co thay i t 9% n 41%,

ph thuc vo phng php xc nh. Trong trng hp c vim nhim, t l

thuc vo c trong m ch cng tng ln ng k. Nhng kt qu ny cho

thy, qu trnh sinh l bnh v p ng min dch cng c th nh hng ln

s bin i dc ng hc ca thuc [27]. iu ny cng c th gii thch cho

nhng tht bi trong iu tr thng gp vi cc trng hp nhim khun v

tr kh xm nhp: vim phi, vim mng no, vim ty xng

6

Nhiu nghin cu chng minh vi vancomycin cn t AUC/MIC

400 m bo iu tr thnh cng trong trng hp nhim khun nng. Ni

dung ny s c trnh by k hn mc 1.2. Tuy nhin mt s chuyn gia

cho rng t s ny l kh cao so vi nhiu khng sinh khc v kh t c

trong nhiu trng hp. Khi cn xem xt n t l lin kt vi protein

huyt tng v kh nng xm nhp vo m ca thuc. iu ny s gip nh

gi kh nng t mc tiu iu tr v a ra c quyt nh la chn thuc

v liu ph hp.

1.1.4. c im dc lc hc

1.1.4.1. C ch tc dng

Vancomycin ch c tc dng trn vi khun Gram dng m khng tc

dng ln vi khun Gram m, trc khun khng cn acid (mycobacteria) v

nm. C ch tc dng l c ch qu trnh tng hp thnh t bo ca vi khun

Gram dng bng cch gn vi D-alanyl-D-alamin ngn chn phn ng to

mng li lin kt di xc tc ca transglycosylase, do c ch qu trnh

hnh thnh peptidoglycan tip theo [2]. Ngoi ra vancomycin cn c tc dng

ph hy mng t bo cht v c ch qu trnh tng hp RNA ca vi khun

[80]. Tc dng dit khun din ra kh chm v b gim trong mt s iu

kin: s hnh thnh mng sinh hc khng (biofilm), pha tng trng n

nh, mt vi khun cao v iu kin hiu kh [82]. Tc dit khun in

vitro ca vancomycin vi t cu chm hn -lactam, c bit mt vi

khun cao (107-109 CFU). Trong trng hp t cu nhy vi methicilin v

trong nhim khun vim ni tm mc, tc dit khun ca vancomycin cng

km hn -lactam [45].

Do kh nng hp thu km qua ng tiu ha nn vancomycin c

tim hoc truyn tnh mch iu tr nhim khun do t cu v vi khun

Gram dng khc. ng ung c dng iu tr vim rut kt do s

7

pht trin qu mc ca C. difficile c lin quan n s dng sinh trong trng

hp khng p ng vi metronidazol [80].

1.1.4.2. Tc dng hu khng sinh - PAE

Tc dng hu khng sinh (PAE) l thut ng m t kh nng duy tr tc

dng c ch ln s pht trin ca vi khun sau khi phi nhim vi khng sinh.

PAE phn nh thi gian cn thit vi khun hi phc v tip tc pht trin

tr li sau khi tip xc vi thuc. Hin tng ny c m t ln u tin

trong cc nghin cu v penicilin trn t cu v lin cu vo nhng nm 1940.

PAE c nghin cu bao gm c s tip xc vi khng sinh nng cao

v sau c loi b bng phng php nhn to (PAE in vitro), cng nh

c nghin cu trn m hnh in vivo sau khi nng thuc gim xung di

gi tr MIC (PAE in vivo). Do PAE in vivo bao gm c tc dng ca khng

sinh nng di MIC [58].

Vancomycin l khng sinh ph thuc thi gian v c tc dng hu

khng sinh kh di. Trong nghin cu trn m hnh in vitro, PAE ca

vancomycin c th ko di vi gi ph thuc vo loi vi khun v nng

thuc ban u [63]. Khi tm hiu v c tnh dc lc hc ca vancomycin,

Lowdin v cng s ch ra khi tip xc vi nng thuc t 2 dn 64 ln

MIC, PAE vi S.aureus ko di t 0,6-2,0 gi v 4,3 - 6,5 gi i vi

S.epidermidis [51]. Mt nghin cu khc vi S.epidermidis cho thy khi nng

thuc tng t 0,5 ln 8 ln MIC, PAE tng t 0,2 ln 1,9 gi [79]. PAE

cng c chng minh trn m hnh in vivo v thng di hn khi o trn in

vitro . Nh vy, tc dng hu khng sinh cng vi cc thng s dc lc hc

khc gip a ra m t y hn v tc dng ca vancomycin, v l nhng

cn c quan trng ti u ha ch liu.

8

1.1.4.3. Tc dng ph

Cc tc dng ph ca vancomycin thng gp nht nh st, rt run,

vim tc tnh mch, hi chng ngi u khng lin quan n nng

thuc trong mu. Cc tc dng ph ny thng xy ra khi liu dng ln v

truyn qu nhanh. Do vancomycin nn c truyn tnh mch trong vng

t nht l 1 gi gim cc phn ng lin quan n qu trnh truyn. Vi liu

cao hn, thi gian truyn nn ko di t 1,5-2 gi. Cc tc dng ph khc t

gp hn nh gim bch cu trung tnh cng c v khng lin quan n nng

thuc [73].

Tc dng ph nghim trng nht i vi vancomycin l c tnh trn

thn v tai. c tnh trn thn c xc nh khi c s tng nng creatinin

huyt thanh 0,5 mg/dL hoc 50% so vi nng ban u v o c t

nht 2 n 3 ln lin tip sau khi s dng vancomycin m khng gii thch

c bng nguyn nhn no khc. Cc nghin cu trn ng vt cho thy s

hoi t t bo ng ln gn do tch ly vancomycin l c ch gy ra tn

thng thn. Mt s tc nhn chng oxy ha c cho l c th bo v thn

trc tn thng do vancomycin [73]. trn ngi khi ch dng vancomycin,

t l xy ra c tnh l 5-7% v hi phc c. T l ny c th tng ln khi

dng km vi tc nhn c trn thn khc (aminoglycosid). Tn thng thn

cng c tm thy c lin quan n nng y vancomycin >10 mg/L [20].

Tc dng ph trn tai xy ra t hn, ch yu gp ngi dng thuc

qu liu, bnh nhn gim thnh lc t trc hoc c dng km cc thuc

c vi thnh gic khc nh aminoglycosid [1]. D cc bo co lm sng u

a ra mi lin h gia nng vancomycin trong huyt tng v c tnh

trn tai nhng cha c m hnh trn ng vt no chng t c iu ny

[71].

9

1.1.5. Khng thuc v tht bi trong iu tr

1.1.5.1. Cc chng t cu khng v xu hng MIC vi vancomycin

C 2 cch chnh phn loi S.aureus da vo nhy cm vi

vancomycin l thang phn loi ca Vin chun thc lm sng M (CLSI) v

ca y ban v th nghim nhy cm chu u (EUCAST) (bng 1.1). Hin

nay, theo EUCAST, vi khun c MIC 2 mg/L c coi l nhy cm v vi

khun c MIC > 2 mg/L l khng vi vancomycin (VRSA)

(www.eucast.org). Nm 2006, CLSI cng iu chnh li gii hn nhy cm

phn loi t cu vng. Theo , vi khun c MIC 16 mg/L mi c

phn loi l khng thuc, MIC nm trong khong 4-8 mg/L l nhy cm trung

gian (VISA) [73]. Trong cc vi khun c MIC 2 mg/L c mt nhm vi

khun gi l t cu nhy cm trung gian vi vancomycin khng ng nht -

hVISA. y l nhng vi sinh vt vn nhy cm vi vancomycin nhng c

cha mt qun th nh th hin s khng vi vancomycin. Nhng bnh

nhn nhim hVISA thng c p ng km vi vancomycin v c nguy c t

vong cao. Vi nhng c im , hVISA c coi l d bo cho S.aureus

gim nhy cm vi vancomycin [7], [68].

Vancomycin c la chn trong trng hp t cu khng vi

methicilin. T khi xut hin ln u tin vo nhng nm 1960, nhim khun

do MRSA khng ngng tng ln. Nghin cu t l nhim khun trong khoa

hi sc cp cu chu u (EPIC) cng ch ra MRSA chim 57% tng s cc

ca nhim khun do S.aureus khoa ICU [29]. M, trong giai on t 1992-

2004, t l MRSA cc khoa ICU tip tc tng v t n gn 60% [60]. Mt

phn tch dch t hc ca MRSA cng ng ch ra t l nhim khun do

MRSA tng rt nhanh t gia nhng nm 1990 n nm 2005 v d on n

nm 2015 s chim 65% trong tng s ca nhim khun do t cu vng [19].

10

Bng 1.1. Cc thut ng khc nhau m t S.aureus khng cc khu vc

khc nhau [7]

1 2 4 8 16 S.aureus

vancomycin

MIC (mg/l)

Bc M

(CLSI) Nhy cm Nhy cm

Nhy cm trung gian

(VISA)

Khng

(VRSA)

Chu u

(EUCAST) Nhy cm Nhy cm Khng (VRSA)

ngha trn

lm sng

S dng

vancomycin

Xem xt thuc thay

th nu c bng

chng iu tr tht bi

S dng khng sinh thay th

vancomycin

Kim tra hVISA nu nhim khun

huyt ko di hoc b nhim

khun do MRSA. Nu xc nh l

hVISA v kt qu iu tr khng ci

thin, chn khng sinh thay th

Hin nay ang c xu hng tng gi tr MIC vi vancomycin ca cc

chng MRSA trong gii hn nhy cm, c gi l MIC creep. Mt nghin

cu da trn 6003 chng S.aureus thu c t cc bnh nhn ch ra t l

MRSA tng t 24,9% nm 2000 ln 45,1% nm 2004 [83]. Ho v cng s

xc nh nhy cm vi vancomycin ca cc chng MRSA phn lp t

mu mu thu thp Hng Kng trong giai on 1997-2008. Kt qu cho thy

t l MRSA c MIC = 1 mg/L tng t 10,4% ln 38,3% [31]. Mt nghin

cu khc cng xc nhn c s gim nhy cm ca MRSA vi vancomycin.

Trong vng 5 nm, t l chng MRSA c MIC 0,5 gim t 46% xung

5%, trong khi t l chng MRSA c MIC = 1 tng t 16% ln 69% [77]. Tuy

nhin, mt s nghin cu tng kt xu hng ca MIC qua cc nm li cho

11

thy phn b MIC khng c s thay i ln. Nghin cu ca Pitz v cng s

giai on 2000-2008 ch ra, d MIC xc nh theo phng php Etest c tng

nhng n bin thin qua cc nm v khng r rt v lm sng kt lun

v s gim nhy cm vi vancomycin. Tc gi cng cho rng c th s ph

bin ca mt s chng MRSA vi gi tr MIC cao t trc mt s ni

lm cho t l MIC cao tng ln, dn n quan im v xu hng gim nhy

cm chung ca tt c cc chng MRSA vi vancomycin [68].

Chng hVISA c bo co ln u tin ti Nht nm 1997 v sau

c pht hin nhiu ni trn th gii vi mc ph bin t 0 n 50%

[76]. Mt iu kh khn l hVISA vn c coi l nhy cm bng nhng

phng php xc nh MIC thng thng v cn nhng k thut phn tch

qun th vi khun c bit pht hin [7]. K thut tiu chun pht hin

hVISA hin nay l phn tch thng tin qun th vi khun da vo din tch

di ng cong PAP/AUC, tuy nhin phng php ny kh tn thi gian v

tn km nn cha c s dng rng ri trong cc phng th nghim. Sng

lc hVISA c khuyn co trong cc trng hp MIC = 2 hoc vi khun

p ng rt chm hoc khng c p ng lm sng vi vancomycin [45].

Nhiu tc gi cng nhn mnh n s gia tng cc chng nhy cm

trung gian vi vancomycin (VISA), l cc chng S.aureus c MIC = 4-8

mg/L [20], [34]. Chng VISA u tin cng c pht hin Nht nm 1997

v sau mt s nc khc nh M. Nhiu hng dn iu tr khuyn co

nn dng cc thuc khc trong iu tr VISA [45]. VRSA l chng hon

ton khng vi vancomycin v c MIC 16 mg/L. Cc chng ny t xy ra

hn v cho n nay ch gii hn trong mt s t cc trng hp c bo co

[7].

Ngi ta thy VISA v hVISA, qu trnh tng hp t bo c y

mnh v thnh t bo dy hn. Khi , cc phn t vancomycin b bt gi li

12

lp ngoi ca t bo v kh tip cn n ch tc dng. VRSA, ngoi s

tng dy thnh t bo, trao i gen khng thuc cng l mt c ch khng

thuc. Nhng bnh nhn c nguy c cao mc VRSA thng c s ng phi

nhim hoc ng nhim c MRSA v cu khun rut khng vancomycin

(VRE), cho php lan truyn gen khng thuc VRE -van A- sang MRSA qua

mi trng mng sinh hc dn n hnh thnh chng VRSA [50].

1.1.5.2. Tht bi trong iu tr

Nm 2006 CLSI h im gy nhy cm vi vancomycin ca

S.aureus t 4mg/L xung 2 mg/L. iu ny xut pht t nhng bng

chng lm sng cho thy kt qu iu tr km thnh cng hn vi vancomycin

khi MIC 4, c bit c lin quan n MRSA v hVISA [73]. Tht bi trong

iu tr bng vancomycin khng phi l khng ph bin ngay c khi MIC vn

nm trong gii hn nhy cm. Sakoulas v cng s ch ra t l iu tr

thnh cng l khng cao khi vancomycin c dng iu tr nhim khun

huyt do MRSA. Vi MIC 0,5, t l thnh cng l 55,6% trong khi t l ny

ch l 9,5% khi MIC 1 [75]. Nhm c MIC 1,5 c t l iu tr tht bi cao

gp 2,5 ln nhm c MIC < 1,5 [48]. T l t vong cng tng ln khi MIC

tng. Trong mt nghin cu trn bnh nhn nhim khun huyt do MRSA, t

vong khng xy ra MIC = 0,5 nhng t l ny tng ln n 80% khi MIC =

2 [85]. Mc d vy, s khc bit v t l t vong gia MIC = 2 v cc gi tr

MIC thp hn khng r rng trong cc nhim khun khc ngoi nhim khun

huyt [81].

Tht bi iu tr bng vancomycin thng c cho l do: tc dng dit

khun chm, nng thuc thp di gi tr c tc dng dit khun v s

khng ca vi khun [59]. Nhiu nghin cu cho thy nng y vancomycin

trong mu di 10 mg/L c th l d bo tht bi iu tr v nguy c xut

hin VISA [73]. Dng vancomycin theo kinh nghim vi cc chng MRSA

13

phn lp c c MIC = 2 v phc iu tr theo kinh nghim khng ph

hp trong nhim khun nng l hai yu t nguy c d dn n t vong [76].

iu tr tht bi do s dng vancomycin khng ph hp d dn n s

tng xut hin vi khun khng vancomycin. S tip xc khng vi thuc

c th to ra mi trng thch hp cho s la chn khng v hnh thnh vi

khun khng thuc. V vy phm vi s dng vancomycin b thu hp li

trong mt s nhim khun nng do MRSA hoc S.epidermidis khng

methicilin, mt s trng hp d ng vi penicilin, nhim khun nguy c cao

nh vim mng trong tim, d phng nhim khun trong cc trng hp phu

thut cy ghp c quan [82].

1.2. Ch s dc ng hc/dc lc hc ca vancomycin

1.2.1. Cc ch s PK/PD ca khng sinh

Na cui th k 20 u th k 21, khng khng sinh tr thnh mt vn

lm au u cc nh khoa hc v lm sng hc. Trc thc trng l c rt

t khng sinh mi hiu qu hn, cc khng sinh c, cc tc nhn c hn vn

tip tc c la chn. Tuy nhin vic s dng khng sinh theo truyn thng

thng da trn gc nhn v dc lc hc (PD) v mi lin h gia nng

v tc dng dit khun. Cn dc lc hc (PK) ch yu m t s bin thin

ca thuc trong c th theo thi gian m cha c s lin h gia liu v hiu

qu. S kt hp cc thng s PK v PD gip hiu r s thay i tc dng dit

khun ca khng sinh theo thi gian v iu ny c vai tr quan trng trong

vic ti u ha ch liu [63].

Vi khng sinh, thng s dc lc hc quan trng o lng tng tc

gia thuc vi khun l nng c ch ti thiu (MIC). Cc thng s dc

ng hc lin quan n hot ng dit khun ca khng sinh bao gm:

- Nng thuc trong mu: nng nh (Cp ), nng y (Ctr), nng

thuc trng thi n nh khi truyn lin tc (Css)

14

- Thi gian bn thi T1/2

- Din tch di ng cong nng - thi gian AUC

Cc ch s PK/PD chnh bao gm: thi gian nng thuc duy tr trn

MIC trong khong a liu (T >MIC), t s gia nng nh vi MIC

(Cp/MIC), t s gia din tch di ng cong nng - thi gian v MIC

(AUC/MIC) (Hnh 1.2). Thng thng AUC vi khng sinh c tnh l din

tch di ng cong nng - thi gian trong 24 gi. (Khi no AUC c

tnh khc i th s c s din gii i km)

Hnh 1.2. Cc ch s PK/PD d on hiu qu ca khng sinh

n nay rt nhiu khng sinh c nghin cu trn cch tip cn

PK/PD v a ra nhng iu chnh trong cch s dng ci thin hiu qu iu

tr: -lactam vi cch truyn ko di, aminoglycosid vi ch liu dng mt

ln/ngy, flouroquinolon cng c thit k li liu m bo nng v

mc tip xc vi thuc. Cc ch s PK/PD lin quan n hiu qu ca cc

nhm khng sinh c th hin trong bng 1.2.

Concentration

15

Bng 1.2.Ch s PK/PD ca cc nhm khng sinh [88]

Khng sinh Kiu dit khun Mc tiu Ch s

PK/PD

-lactam

Clindamycin

Oxazolidion

Erythromycin/

clarithromycin

Ph thuc thi gian

Ti u ha thi

gian tip xc vi

thuc

T >MIC

Aminoglycosid

Fluoroquinolon Ph thuc nng

Ti a ha nng

v lng thuc tip

xc

AUC/MIC,

Cp/MIC

Tetracyclin

Glycopeptid

Azithromycin

Ketolid

Ph thuc thi gian Ti u ha lng

thuc tip xc AUC/MIC

1.2.2. Ch s PK/PD ca vancomycin t m hnh in vitro v m hnh in vivo

nh gi trn ng vt

Vi vancomycin, c kh nhiu nghin cu phn tch c im dc

ng hc, nhng cc thng tin v dc lc hc v cc ch s PK/PD cn hn

ch, nht l cc nghin cu trn lm sng. V vancomycin tc ng ln thnh

t bo ging -lactam v l khng sinh dit khun ph thuc thi gian, ban

u T>MIC c cho l yu t d on hiu qu ca vancomycin [63].

Nghin cu m hnh in vitro vi S.aureus v cc t cu khc cho thy tc

dng dit khun ca vancomycin khng tng khi nng thuc tng t 2MIC

n 64MIC, v PAE cng ko di hn nng cao hn [82].Tuy nhin cc

ch liu hin ti u duy tr c nng thuc trong mu trn MIC trong

16

100% khong thi gian a liu nhng hiu qu vn khng t nh d on

[8]. Ngay c khi nng thuc c nng cao hn tng lng thuc xm

nhp mt s v tr kh tip cn c nh mng trong tim, dch no ty, cch

ny c v cng khng ci thin c t l dit vi khun [63]. Mt nghin cu

khc trn m hnh chut vim phc mc nhim khun do S.aureus v

Streptococcus pneumoniae li cho thy Cp/MIC ca vancomycin c mi lin

h c ngha vi kt qu u ra [37].

Nhiu nghin cu trn m hnh in vitro ch ra AUC/MIC l thng s

d bo hiu qu ca vancomycin. Nielsen v cng s phn tch mi lin h

gia c 3 thng s thi gian nng thuc dng t do ln hn MIC

(fT>MIC), t s gia din tch di ng cong nng thuc dng t do

theo thi gian v MIC (fAUC/MIC), t s gia nng nh ca thuc dng

t do v MIC (fCp/MIC) vi tc dng dit khun sau 24 gi. Kt qu cho thy

fAUC/MIC l yu t d bo tt nht hiu qu ca vancomycin. Tuy nhin vi

liu 1g x 2 ln/ngy khng t c tc dng dit khun sau 24 gi tip xc

vi thuc v fAUC/MIC phi t trn 54 mi t c tc dng km khun

[62]. Trn hVISA, Rose v cng s tin hnh nghin cu tc ng ca

vancomycin ln s khng ca cc chng ny trong mt m hnh in vitro.

Cc chng hVISA c la chn l Mu3, chng hVISA c xc nh u

tin Nht Bn, v 2 chng hVISA khc pht hin Anh. Vancomycin c

thit k ch 2 ln/ngy v to fAUC/MIC = 24-225. Kt qu cho thy ch

fAUC/MIC 164 mi t hiu qu dit khun i vi hVISA v fAUC/MIC

=225 t hiu qu dit tr 99,9% vi khun i vi c 3 chng. Tuy nhin vi

khun pht trin tr li sau 24 gi tip xc vi thuc d phi nhim vi

vancomycin bt c nng no trong khong c thit k. Thnh t bo

dy ln v MIC ca 2 trong 3 chng tng ln so vi trc khi phi nhim

[70].

17

Hnh 1.3. Lin h gia cc ch s PK/PD vancomycin v hiu qu dit

khun i vi MRSA trn m hnh nhim khun chut. th ny m t s

bin thin ca s n v khun lc (CFU) trn m hnh thc nghim gy

nhim khun chut bng MRSA theo s bin thin ca cc ch s PK/PD.

C th thy AUC/MIC l ch s ph hp nht d on hiu qu ca

vancomycin i vi MRSA [71].

1.2.3.Ch s PK/PD ca vancomycin t cc nghin cu trn ngi

Da trn c s kt qu t cc th nghim in vitro, cc nghin cu lm

sng cng ch ra mi lin h gia AUC/MIC v hiu qu ca vancomycin.

Trn bnh nhn vim phi dng vancomycin, Suzuki v cng s tm thy s

khc bit c ngha ca Ctr/MIC v AUC/MIC gia nhm p ng v khng

p ng iu tr [78]. Khi nghin cu su hn, Moise v cng s nhn mnh

vai tr d on hiu qu ca ch s AUC/MIC v a ra gi tr c th cho ch

s ny. Nhng bnh nhn t AUC/MIC 350 c kh nng iu tr thnh

cng cao gp 7 ln bnh nhn khng t v nu AUC/MIC 400 th thi gian

k t thi im cy mu dng tnh ln u n thi im cy mu m tnh

ngn hn rt nhiu. Hnh 1.4 biu din ngy iu tr v t l bnh nhn cn

cy mu dng tnh trong ngy . Thi gian trung bnh n khi cy mu m

tnh vi nhm c AUC/MIC 400 l 10 ngy, so vi nhm c AUC/MIC <

18

400 l hn 30 ngy (p =0,0402). Bn cnh , tt c cc bnh nhn trong

nghin cu u c %T>MIC =100% chng t T>MIC khng phi l ch s d

bo hiu qu ca vancomycin [56].

Treatment day

Hnh 1.4. Thi gian n khi cy mu m tnh theo biu

Kaplan Meler [56]

bnh nhn nhim khun mu, AUC/MIC > 373 lin quan vi gim t

l t vong. T l iu tr tht bi bnh nhn nhim khun huyt do MRSA c

AUC/MIC < 421 cao hn ng k so vi bnh nhn t AUC/MIC > 421

(61,2% so vi 48,6%, p = 0,038) [39]. Trong trng hp c sc nhim khun,

AUC/MIC 451 gip bnh nhn c kh nng sng st cao hn [87]. mt

nghin cu khc vi bnh nhn nhim khun huyt phc tp v vim ni tm

mc, nhm tc gi a ra ngng gi tr thp hn, AUC/MIC < 211 lin quan

vi t l t vong do nhim khun [10]. Tuy nhin, MIC trong nghin cu ny

c xc nh theo phng php Etest, phng php cho kt qu MIC cao

hn phng php vi pha long c s dng trong cc nghin cu trn.

Nh vy t cc nghin cu in vitro v in vivo, AUC/MIC l ch s

PK/PD ph hp nht d bo hiu qu ca vancomycin. Tuy nhin gi tr

AUC/MIC c lin quan n hiu qu iu tr a ra trong cc nghin cu li

cha thng nht. iu ny c th gii thch l do s khc nhau trong la chn

AUC/MIC

19

tiu ch nh gi kt qu iu tr v i tng bnh nhn ch khc nhau. Mc

d vy, Hi dc s (ASHP), Hip hi bnh nhim khun (IDSA) v Hi

dc s chuyn ngnh nhim khun (SIDP) ca M hp v i n mt

ng thun: khuyn co AUC/MIC cn t t nht l 400 ci thin hiu qu

iu tr vi vancomycin [73].

Trn thc t lm sng vic xc nh AUC l kh phc tp nn kh c

p dng. Vi vancomycin, nng y Ctr, ch s c cho l c gi tr d

bo thay th AUC chnh xc nht, c khuyn co theo di trong iu tr.

Nng y c khuyn co duy tr trn 10 mg/L nhm trnh pht trin vi

khun khng v nn mc 15-20 mg/L c th t c mc tiu

AUC/MIC 400 trong trng hp MIC =1 mg/L [73]. Tuy nhin hin nay

cha c mt nghin cu can thip no chng minh r rng s lin quan gia

kh nng t ch nng y v kh nng t ch AUC/MIC. Mt s

nghin cu ch ra rng mc tiu AUC/MIC 400 vn c th t c d Ctr <

15 mg/L, ngc li Ctr > 10 mg/L cng khng m bo lun t c mc

tiu PK/PD trn [41], [65]. Do vy vic nh gi liu thng qua nng y

c th khng phn nh ng kh nng t mc tiu AUC/MIC. Hn na trong

thc t gi tr MIC thng khng c bit trc khi dng thuc do kh

xc nh c cch hiu chnh liu vi mc tiu nng y nh trn c

t hiu qu hay l tha. Nhng nghin cu nh gi kh nng t mc

tiu PK/PD s cung cp c s quan trng cho vic ti u ha iu tr vi

vancomycin.

1.3. Mt s hng dn liu dng vancomycin

Da trn kt qu nghin cu PK/PD v khuyn co v theo di iu tr

vi vancomycin [73], nhiu ti liu a ra cc ch liu vi mc ch ci

thin hiu qu iu tr. Sau y l trch dn v liu khuyn co dng ca M

v Australia, hai ti liu uy tn c p dng nhiu ni trn th gii.

20

Theo Hng dn ca Hip hi cc bnh nhim khun M (IDSA),

liu vancomycin c tnh da theo cn nng thc t ca bnh nhn.

Bng 1.3. Hng dn iu tr ca M

i tng Hng dn liu

Ngi ln - 15-20 mg/kg/liu IV mi 8-12 gi, khng qu

2 g/liu.

- Trng hp nng, xem xt liu ti 25-30 mg/kg

- Hiu chnh liu theo thanh thi creatinin

Tr em 15 mg/kg tim tnh mch mi 6 gi

Nhim khun nng Khuyn co nng y cn t l 15-20 mg/L

Theo Hng dn iu tr ca Australia, tr em c chc nng thn

bnh thng, liu ban u thng thng l 30 mg/kg/12 gi da theo cn nng

thc t. ngi ln, liu ban u c xc nh da vo thanh thi

creatinin (Clcr) vi liu ti a l 1,5g/12 gi [21].

Bng 1.4. Hng dn iu tr ca Australia

i tng Liu ban u

Ngi ln v tr em 12 tui

Clcr > 90 ml/pht 1,5g/12 gi

Clcr = 60-90 ml/pht 1g/12 gi

Clcr = 20-59 ml/pht 1g/24 gi

Clcr < 20 ml/pht 1g/48 gi

Tr em

Tr s sinh < 34 tun tui 25mg/kg/24 gi

Tr s sinh t 34-44 tun tui 25 mg/kg/12 gi

< 12 tui 30 mg/kg (ti a 1,5g)/12 gi

21

Tm li, d c rt nhiu khuyn co v liu dng ca vancomycin

nhng cho n nay vn cha c nhng hng dn chnh thc da trn nguyn

tc PK/PD a ra ch liu thch hp cho vancomycin. Theo di nng

y vn l phng php c khuyn co theo di v hiu chnh liu.

Trong khi mi lin quan gia gii hn nng y a ra v kh nng t

mc tiu AUC/MIC cha c chng minh r rng. Do vy, cc nh nghin

cu cng nh cc nh lm sng vn ang tip tc trin khai nhng nghin cu

nh gi kh nng t mc tiu PK/PD ca cc ch liu khc nhau cng

nh trn cc i tng bnh nhn khc nhau. H thng ha c cc kt qu

ny s gp phn gii thch cho nhng tht bi trong iu tr hin nay v gip

ti u ha hiu qu lm sng thng qua kh nng t mc tiu tip xc vi

thuc. l ni dung chnh th hai c trnh by trong ti ny.

22

PHN 2: H THNG HA KT QU NGHIN CU NHM TM

HIU KH NNG T MC TIU AUC/MIC CA VANCOMYCIN

TRN LM SNG

2.1. Gii thiu chung

Nh trnh by phn trc, cc ti liu hin nay u cng nhn

AUC/MIC l ch s PK/PD d bo hiu qu iu tr ca vancomycin. Cc

chuyn gia khuyn co cn t gi tr AUC/MIC 400 c th iu tr

nhim khun thnh cng. Tuy nhin nhng hng dn chnh thc v liu

vancomycin da vo nguyn tc PK/PD li kh hn ch. Hin nay, trn lm

sng c nhiu ch liu c p dng, nhng mt ln na cn nhc li rng

vn tn ti cu hi v kh nng m bo t mc tiu ca nhng mc liu

ny, cng nh c hay khng s nh hng ca c im bnh nhn v c

im v bnh l n kh nng t mc tiu. ng thi trn cc vi khun c

nhy cm khc nhau vi vancomycin, liu kh nng t mc tiu c khc bit.

Nhiu nghin cu c thc hin trn i tng khc nhau gii quyt

nhng cu hi ny. Trc thc t , vic h thng ha cc kt qu nghin

cu v kh nng t mc tiu AUC/MIC ca vancomycin trn lm sng l rt

cn thit. Ni dung nghin cu trong phn ny ca ti c thc hin

nhm p ng yu cu .

Nghin cu c thc hin da theo hng dn tng quan h thng

PRISMA. y l mt hng dn chun v bo co trong tng quan h thng

v phn tch meta trn th gii. PRISMA gm cc vn cn cp v lm

r nhm m bo tnh minh bch ca cc loi nghin cu trn [44]. Vi mong

mun a ra cc kt qu mt cch khch quan, y v r rng, chng ti

p dng hng dn ny cho qu trnh nghin cu.

Mc tiu ca nghin cu: H thng ha kt qu nghin cu nhm tm

hiu kh nng t mc tiu AUC/MIC ca vancomycin trn lm sng. Cc

23

nghin cu s dng cho mc tiu ny c ly t c s d liu Pubmed. y

l c s d liu thuc Th vin y hc Quc gia M (NLM) vi nhiu bi bo

khoa hc v tp san y hc chn lc t cc quc gia trn th gii c lu gi

t nhng nm 1950.

2.2. Phng php tng quan h thng

2.2.1. Chin lc tm kim

Cc nghin cu a vo tng quan c tm kim trn c s d liu

Pubmed n thi im cui thng 3 nm 2013. Cc thut ng tm kim c

trch xut t mc tiu ca ti nghin cu vi 2 thut ng chnh l

"vancomycin" v "AUC/MIC". Trong qu trnh c ti liu, cc thut ng

tng ng c b sung tin hnh tm kim th. Thut ng a vo qu

trnh tm kim chnh thc gm "vancomycin" , "AUC:MIC", "AUC/MIC",

"AUC(0-24)/MIC", "AUC(0-24):MIC", "AUC24/MIC", "AUC24:MIC",

"area under the curve at 24h to MIC ratio ", "area under concentration-time

curve", "pharmacokinetic/pharmacodynamic", "pharmacokinetic and pharma-

codynamic", "pharmacokinetics/pharmacodynamics", "pharmacokinetics and

pharmacodynamics", "PK/PD", "PK-PD". Gii hn cc ti liu bng ting

Anh. Qu trnh tm kim c m t c th trong ph lc 1.

Tiu chun la chn nghin cu: 1) nghin cu trn ngi; 2) yu t

can thip l vancomycin; 3) kt qu ca nghin cu c a ra t l hoc s

bnh nhn t mc tiu AUC/MIC ca vancomycin vi mt ch liu xc

nh. Cc nghin cu khng gii hn bi tui bnh nhn, khu vc a l

hay cc bnh l mc km. Do cc nghin cu lm sng v PK/PD ch yu l

cc nghin cu quan st nn khng c gii hn v thit k nghin cu. Cc

bi bo l nghin cu quan st hoc can thip u c a vo phn h

thng ha.

24

2.2.2. Quy trnh la chn nghin cu

Ngi thc hin ti tin hnh c tiu v phn tm tt ca cc ti

liu tm c. Ti liu c xem l ph hp nghin cu nu l nghin cu

lm sng v hiu qu iu tr nhim khun ca vancomycin. Ti liu khng

ph hp nu c mt trong cc c im sau: l bi tng quan; nghin cu in

vitro hoc trn ng vt; mc tiu nghin cu khng tp trung vo dc ng

hc v dc lc hc ca vancomycin.

Cc ti liu ph hp c tip tc c bn y . Cc nghin cu

c la chn a vo tng quan nu c nh gi kh nng t mc tiu ca

vancomycin tng ng vi mt ch liu c th.

2.2.3. Trch xut v phn tch thng tin

Cc thng tin ca mi nghin cu c thu thp theo mu c trnh

by trong ph lc 2. Mu trch xut ny thit k ph hp vi cc thng tin

c th rt ra t cc ti liu ny. Thng tin trch xut gm: thit k nghin cu,

i tng bnh nhn (s lng, tui, gii tnh, tnh trng bnh, cc thng tin

c bn v dc ng hc s dng trong m phng Monte Carlo), yu t can

thip (ch liu), vi khun gy nhim khun (loi vi khun, phng php

xc nh nhy cm, phn b MIC), phng php tnh gi tr AUC/MIC, kt

qu u ra (s lng, t l bnh nhn t mc tiu AUC/MIC).

2.3. Kt qu nghin cu

2.3.1. Kt qu la chn nghin cu vo tng quan

Vi ln cp nht cui cng vo ngy 31/03/2013, c 178 bi bo c

xc nh, trong c 2 bi trng vi cc bi khc. Vy s bi c xem xt l

176. Qu trnh la chn cc nghin cu a vo tng quan c tng hp

trong hnh 2.1.

25

Hnh 2.1. Qu trnh la chn cc nghin cu cho tng quan

Sau khi c tiu v phn tm tt, 133 bi b loi v cc l do sau: 78

bi khng lin quan n vancomycin, 29 bi l cc bi tng quan, 26 bi l

cc nghin cu in vitro v trn ng vt. C 1 ti liu khng ly c bn y

[60], do cn li 42 bi bo c c bn y . Trong 26 bi b loi

vi cc l do sau: 1 bi khng lin quan n vancomycin [16]; 1 bi l tng

quan [66]; 15 bi khng cp n ch s AUC/MIC m tp trung vo ni

dung khc nh: MIC (1 bi) [35], tc dng ph (3 bi) [30], [49], [72], nng

y (3 bi) [25], [64], [86], m t dc ng hc (7 bi) [11], [12], [14],

178 bi bo xc nh t Pubmed

(2 bi trng vi cc bi khc)

176 bi bo c tiu v phn tm tt

43 bi bo c bn y

16 bi bo a vo tng quan

133 bi b loi: - khng lin quan: 78 bi - tng quan: 26 bi - nghin cu in vitro v trn ng vt: 26 bi

27 bi b loi: - khng ly c fulltext: 1 bi - tng quan: 1 bi - khng cp n AUC/MIC: 15 bi - khng a ra t l t mc tiu: 9 bi

26

[38], [47], [52], [54]; 9 bi cp n ch s AUC/MIC nhng khng a ra

t l t mc tiu ca ch liu [5], [10], [26], [32], [33], [39], [56], [78],

[87]. Mt s ti liu c thit k vi mc tiu nghin cu dc ng hc

qun th nhng c a ra t l t mc tiu AUC/MIC nn vn c gi li

trong tng quan [17], [46], [67]. Nh vy tng s bi a vo nghin cu tng

quan l 16 bi [6], [13], [17], [18], [22]-[24], [28], [40], [41], [43], [46], [53],

[65], [67], [69].

2.3.2. c im ca cc nghin cu

2.3.2.1. Thit k nghin cu

Cc loi thit k nghin cu c p dng th hin trong bng 2.1.

Bng 2.1. Cc loi thit k nghin cu

Loi thit k S lng T l (%)

Thun tp 14 87,5

Thun tp hi cu 11 68,75

Thun tp tin cu 2 12,5

Kt hp gia thun tp hi cu v thun

tp tin cu 1 6,25

Nghin cu can thip 2 12,5

Can thip khng i chng 2 12,5

Can thip c i chng 0 0

Tng 16 100

a s l nghin cu thun tp, trong c 11 nghin cu l hi cu, 2

nghin cu tin cu [28], [67], 1 nghin cu c 1 giai on hi cu v 1 giai

on tin cu [41]. C 2 nghin cu c s can thip khng i chng [17],

[43]. Khng c nghin cu no l nghin cu can thip ngu nhin c i

chng.

27

2.3.2.2. i tng nghin cu

C 6 nghin cu thc hin trn i tng bnh nhi (< 18 tui), trong

c 1 nghin cu thc hin trn i tng tr s sinh; 10 nghin cu vi i

tng l ngi ln ( 18 tui). Mt s nghin cu c thc hin trn cc i

tng c bit: 2 nghin cu trn cc bnh nhn suy thn cn bin php h tr

cho chc nng thn, 2 nghin cu trn bnh nhn khoa ICU, 1 nghin cu trn

i tng bnh mu c tnh, 1 nghin cu trn tr em bng nng do nhit, 1

nghin cu trn tr em b ung th/bnh mu c tnh. c im ca bnh nhn

trong cc nghin cu c tm tt trong bng 2.2.

28

Bng 2.2. c im ca nhm bnh nhn trong cc nghin cu

Ti

liu

S bnh nhn

(Nam/N)

Tui

(nm)

Cn nng

(kg) c im bnh l

Bnh nhn ngi ln ( 18 tui)

[6] 24 BN (14/10) 477 688 Nhim khun

[17] 6 BN thm tch mu hng

ngy qung ngn (5/1)

28-59

Trung v: 53,5

59-110

Trung v: 91

Bnh nhn v niu cn thm tch mu hng ngy

qung ngn (SDHD) vi tc 500 ml/pht

[18] 46 BN khoa ICU (30/16)

59,3 16,9 71,5 12,8

Nhim khun khoang bng, ng h hp,

mng bng, catheter, p xe, mng trong tim,

ng tit niu. a s l nhim khun huyt

[22] 215 BN b bnh mu c

tnh (119/96) 51,5 15,9 64,7 11,3 Nhim khun

80 BN ICU nhm trc

can thip (52/28) 50,2 15,8

65-90,8

Trung v: 80 [43]

31 BN ICU nhm sau can

thip (17/14) 54,9 17,8

62-90

Trung v: 78

Nhim khun trn bnh nhn chn thng, hu

phu, bng

29

[40] 37 BN

(26/11) 26-87 49-106

Nhim khun huyt, nhim khun tim v phi,

da v m mm, khoang bng

67 BN nhm ton

(42/23)

Nhm ton :

64,516,9 [53]

66 BN nhm i chng

(40/26)

Nhm i chng:

63,118,3

Nhim khun ng h hp di, da, mu,

ng tit niu

[65] 37 BN

(26/11) 26-87 49-106

Nhim khun huyt, nhim khun tim v phi,

da v m mm, khoang bng

[67] 17 BN suy thn cp (11/6) 28-79

Trung v: 58

58-120

Trung v: 90

Nhim khun trn bnh nhn cn lc mu tnh

mch-tnh mch lin tc (CVVH) vi tc : 45

ml/kg/gi

[69] 191 BN ICU

(126/65)

18-85

Trung bnh: 61,1

45-150

Trung bnh: 73

Nhim khun trn bnh nhn chn thng nng,

hu phu, vim phi v nhim trng ng h

hp, nhim khun mu

30

Bnh nhn tr em (< 18 tui)

[13]

31 BN ung th/ bnh mu

c tnh khoa ICU/cy

ghp ty xng

2 thng-13 nm

Trung bnh: 7 tui

5-62

Trung bnh: 22 Nhim khun mu, da v m mm, ng h hp

[23] 2-12 Nhim khun

[24] >1 Nhim khun xm ln do MRSA

[28] 13 BN bng nng do nhit

(10/3)

1-11

Trung v: 6

12-45

Trung v: 25 Nhim khun

[41] 702 BN (371/349) Trung v: 6,6

(IQR 2,2-13,4)

Trung v: 22,7

(IQR 12,6-46) Nhim khun

[46] 116 tr sinh non PMA: 23-34

tun tui 0,5-2 Nhim khun

Ch thch: PMA (postmenstrual age): tui tnh t ngy u tin ca chu k kinh nguyt cui n thi im nh gi.

IQR (interquartile) : khong t phn v

31

2.3.2.3. Phng php tnh AUC

AUC y c hiu l din tch di ng cong nng - thi gian

ca vancomycin trong 24 gi. Cc nghin cu u tnh AUC theo mt trong

hai cch sau:

- Da theo cng thc: AUC =

Trong , D(24h): liu dng vancomycin trong 24 gi, Cl(van): thanh thi

vancomycin. Cch tnh ny kh n gin v thun tin nn c p dng vi

a s cc nghin cu (11 nghin cu), c bit trong m phng Monte Carlo.

Liu dng cho bnh nhn trong 24 gi c cp mc 2.3.2.5. thanh

thi vancomycin c xc nh t cc m hnh dc ng hc hoc c tnh

c th i vi tng bnh nhn.

a s m hnh dc ng hc p dng l m hnh mt ngn v m hnh

ny c th m t kh tt c im ca vancomycin v d p dng trong lm

sng. Trong thc t, thanh thi vancomycin (Clv) c tnh theo thanh

thi creatinin (Clcr) da vo mt h thc xc nh trong m hnh dc ng

hc trc . Vi mi qun th bnh nhn khc nhau, h thc lin h c th

khc nhau do s khc bit gia cc bnh nhn v s bin i trong cng mt

bnh nhn. Ngoi ra, mt s tc gi phn tch cho thy thanh thi ca

vancomycin cn ph thuc vo cc thng s khc. Trn bnh nhn khoa ICU,

theo kt qu nghin cu ca Garcia v cng s, Clv ph thuc vo tui bnh

nhn, nng albumin huyt tng, thanh thi creatinin v ch s

APACHE II [18]. APACHE l ch s nh gi mc nng ca bnh v nguy

c t vong thng c p dng trong khoa hi sc tch cc [36]. Trong

nghin cu khc trn bnh nhn khoa ICU, Revilla v cng s li nhn mnh

n s nh hng ca yu t tui n Clv ca bnh nhn [69].

32

- S dng cc phn mm dc ng hc: cc chng trnh ny cho php xc nh cc thng s dc ng hc cn phn tch, ng thi c th s dng

xc nh liu cho tng bnh nhn. Gi tr AUC c tnh da vo cc nng

thuc trong mu o c ti cc thi im chnh xc c m t trong tng

nghin cu [28], [65]. Hoc mt m hnh dc ng hc s c phn tch

trc xc nh cc thng s dc ng hc ca qun th bnh nhn (nh

thanh thi, th tch phn b, thi gian bn thi). Da vo m hnh , vi

cc thng tin c nhn v liu c th ca mi bnh nhn s tnh c gi tr

AUC tng ng [17], [43], [67].

2.3.2.4. Vi khun v phng php xc nh MIC

Vancomycin vn l la chn hng u trong iu tr nhim khun do

S. aureus c bit l MRSA. Do vy S. aureus l i tng chnh trong cc

nghin cu. Ngoi ra mt s vi khun Gram dng khc cng c cp

n nh t cu coagulase m tnh (CNS), lin cu v khun cu rut. Ch c 7

nghin cu tin hnh xc nh nng c ch ti thiu trn cc chng vi

khun phn lp c.

Bng 2.3. Vi khun ch c nghin cu

Vi khun S nghin cu T l (%)

S. aureus 16 100

CNS 5 31,25

Enterococcus. spp 3 18,75

Streptococcus. spp 2 12,5

Phng php xc nh MIC gm E-test hoc s dng thit b xc nh

MIC t ng. Mt s nghin cu khc s dng kt qu phn b MIC c

cng b trn cc c s d liu chun (EUCAST hoc Hip hi khng sinh

33

Anh - BSAC). Phng php xc nh MIC ca cc c s d liu ny l xc

nh nhy cm trn a thch. Bng 2.4 tm tt kt qu phn b MIC ca

S. aureus vi vancomycin xc nh c t cc nghin cu.

Bng 2.4. Phn b MIC ca cc chng S. aureus

T l (%) ca MIC (mg/L)Ti

liu Mu vi khun

Phng php

xc nh < 1 1 1.5 2

[40] 119 chng

S.aurues Etest 0 53,8 -- 45,5

[23],

[24]

Cc chng phn

lp bnh vin

Thit b xc nh

MIC t ng 40 59 -- 1

39 chng MRSA

(bnh vin A) 51 35 12 2

[41] 77 chng MRSA

(bnh vin B)

Etest

41 27 11 21

[67] 3 bnh nhn Khng r 100 0 0 0

[18],

[69],

[22]

*

Phng php xc

nh nhy cm

trn a thch

16,17 74,29 9,54

[13]

Dng a thch/

thit b xc nh

MIC t ng

MIC = 1 ph bin nht

[53] Khng r MIC 1 chim 93%

[6] **

Phng php xc

nh nhy cm

trn a thch

Ch thch: * : kt qu phn b MIC ly theo d liu ca EUCAST

** : kt qu phn b MIC ly theo d liu ca BSAC

34

Vi S. aureus, chng c MIC = 1 kh ph bin v thng chim t l

cao nht. T l MIC = 2 bin i t 0% n cao nht l 45,4% cc chng thu

c t Brazil.

Trong tng s 16 ti liu, c 5 nghin cu cp n CNS [6], [18],

[22], [40], [67], 3 nghin cu cp n Enterococcus.spp [6], [18], [67] v 2

nghin cu c Streptococcus.spp [6], [67]. Vi CNS, nhn chung MIC cao

hn S. aureus vi a s trng hp MIC 1, c bit MIC = 2 chim t l kh

cao (87.8%). Vi cu khun rut v lin cu, do thng tin trch xut c qu

t nn kh c th a ra c nhn nh v MIC ca cc vi khun ny. Bng

2.5 th hin phn b MIC vi vancomycin ca mt s vi khun theo d liu

ca EUCAST.

Bng 2.5. Phn b MIC vi vancomycin ca cc vi khun theo EUCAST

[22], [67]

T l (%) MIC vi

vancomycin CNS S. epideridis S. haemolyticus

0,125 0 0 0,5

0,25 0,1 0,1 8,2

0,5 0,6 2,7 48,9

1 4,9 35,9 39,6

2 45,2 59,1 2,8

4 47,6 1,6 2,2

2.3.2.5. Liu dng vancomycin

V AUC/MIC l thng s lin quan n thnh cng iu tr vi

vancomycin nn tng liu hng ngy mi c ngha trong nh gi hiu qu.

Liu p dng cho bnh nhn c th da vo liu tnh cho tng kg cn nng

hoc liu chn l liu chn (9 nghin cu). Cc nghin cu c i tng tr

35

em u tnh liu da theo cn nng v liu nh gi t 15-100 mg/kg. Ch

chn liu p dng trong cc nghin cu c i tng l ngi ln v liu

dng c xem xt t 1g/ngy 6g/ngy.

Bnh nhn suy thn cn cc liu php h tr lc mu l i tng c

bit. Liu dng cho i tng bnh nhn ny ph thuc nhiu vo loi k

thut s dng v cc thng s cu qu trnh [17], [67].

2.3.2.6. Gi tr ch AUC/MIC

Bn ng thun ca ba hip hi ln trong ngnh y dc ca M a ra

khuyn co AUC/MIC 400 l mc tiu t c hiu qu iu tr lm

sng vi vancomycin [73]. a s cc nghin cu trong tng quan u nh

gi kh nng t AUC/MIC 400 tng ng vi cc ch liu. Khi nghin

cu trn bnh nhn thm tch mu hng ngy qung ngn th mc tiu t ra

l 48h-AUC/MIC 800 [17]. Do bnh nhn c tin hnh thm tch cch

ngy v vancomycin dng ngay sau khi thm tch nn mc tiu PK/PD c

nhn i t 400 thnh 800 cho 48 gi. Ngoi ra, mt nghin cu khc t ra

mc tiu cn t l AUC/MIC > 345 [40]. Mc tiu ny c da theo kt

qu nghin cu trn bnh nhn nhim khun ng h hp do S.aureus c

iu tr bng vancomycin, trong nhm bnh nhn t AUC/MIC >345 c t

l thnh cng v mt lm sng cao hn hn so vi nhm bnh nhn ch t

AUC/MIC 345 (78% so vi 24%) [57].

Bng 2.6. Gi tr mc tiu AUC/MIC ca cc nghin cu

ch PK/PD S nghin cu T l (%)

AUC/MIC 400 14 87,5

48h-AUC/MIC 800 1 6,25

AUC/MIC > 345 1 6,25

Tng 16 100

36

2.3.2.7. Phng php nh gi kh nng t mc tiu AUC/MIC

C 10 nghin cu thc hin nh gi da vo mt m hnh dc ng

hc ca qun th bnh nhn c phn tch trc . AUC c c tnh t

cc thng s dc ng hc qun th, kt hp vi MIC a ra t l t mc

tiu AUC/MIC ca tng ch liu. M phng Monte Carlo (t 1000 n

11000 i tng) s dng trong 9/10 nghin cu.

6 nghin cu cn li nh gi da trn AUC/MIC tnh ton hoc c

lng ca tng bnh nhn nghin cu. mi bnh nhn, gi tr MIC vi

vancomycin ca vi khun phn lp t mu bnh phm c xc nh hoc gi

nh. Sau khi dng vancomycin, AUC ca tng bnh nhn c tnh ton v

kt hp vi gi tr MIC a ra t l bnh nhn t mc tiu.

Cc phng php nh gi kh nng t mc tiu PK/PD c th chia

thnh hai loi:

- Kh nng t mc tiu ti gi tr MIC xc nh: Trong trng hp

ny, MIC ca vi khun vi vancomycin c xc nh r. Kt qu u ra

l t l bnh nhn t mc tiu ti mt gi tr MIC .

- Kh nng t mc tiu theo phn b MIC ca qun th vi khun: Kt

qu u ra l t l bnh nhn t mc tiu khi xt trn ton b cc gi tr

MIC c c ca qun th vi khun vi mt s phn b MIC no .

C 2 nghin cu dng m phng Monte Carlo cp n loi kt qu

th nht di cc khi nim Xc sut t mc tiu - PTA (Probability of target

attainment). PTA l xc sut t c mt gi tr c th ca ch s PK/PD

mt gi tr MIC xc nh [57]. Loi kt qu th hai c cp n vi thut

ng T l p ng tch ly - CFR (Cumulative fraction of response) trong 4

nghin cu s dng m phng Monte Carlo [6], [22], [40], [69]. CFR c

nh ngha l kh nng t mc tiu PK/PD ca mt ch liu xc nh cho

mt qun th vi khun xc nh, v c tnh da vo PTA ti mi gi tr

37

MIC v s phn b MIC ca qun th. N cho bit kh nng thnh cng khi

iu tr m cha bit nhy cm ca tc nhn gy bnh trn thc t [58].

2.3.3. Lin quan gia ch liu v kh nng t mc tiu AUC/MIC

2.3.3.1. Trn i tng bnh nhn ngi ln

Kh nng t mc tiu ti MIC xc nh

Kt qu nh gi kh nng t mc tiu ti cc gi tr MIC xc nh

c th hin trong bng 2.7.

- Khi MIC < 1 mg/L, liu dng theo kinh nghim 1g/12 gi t mc

tiu vi t l t 90% tr ln.

- Vi khun c MIC = 1 mg/L kh ph bin nhng t l t mc tiu vi

liu 2 g/ngy c bo co thng khng cao, ch mt nghin cu a ra t l

t ch l 90% [40]. Liu 3 g/ngy c t l bnh nhn t mc tiu trn 80%

trong tt c cc nghin cu. Vi cch tnh liu theo cn nng thc t ca bnh

nhn, liu ban u 20 mg/kg ch t mc tiu vi t l l 32,3%.

- Vi khun c MIC = 2 mg/L vn c coi l nhy cm vi vancomycin

nhng t l t mc tiu cn trn ca gii hn nhy cm l rt thp. Liu

hng ngy ln n 4 g cng ch t t l cao nht l 75% v liu 4,5 g/ngy

mi c th t mc tiu 81% s bnh nhn. Khi MIC > 2, vi khun

khng trung gian vi vancomycin v p ng rt km vi vancomycin trn

lm sng.

Vi bnh nhn v niu c thm tch mu hng ngy qung ngn

(SDHD), khi MIC 1, tt c cc ch liu vi liu ti 15-20 mg/kg + liu

duy tr 7,5-15 mg/kg sau mi ln thm tch u c kh nng t 48h-

AUC/MIC 800 vi t l > 90%, ngoi tr liu 7,5 mg/kg sau liu ti 15

mg/kg. Nhng trong trng hp MIC >1, khng ch liu no cho kh nng

t mc tiu trn 90% [17].

38

Bng 2.7. Kh nng t mc tiu ti MIC xc nh ngi ln

Kh nng t mc tiu

(%) ti MIC (mg/L) Ti liu Liu

90 0

20 mg/kg LD + 7,5 mg/kg MD 100 < 90 0 [17]b

20 mg/kg LD+ 10 mg/kg MD 100 97 0

2 g/ngy 100 90 0 [40]

3 g/ngy 100 100 20

Liu ban u 12,5 mg/kg -- 10 -- [43] a

Liu ban u 20 mg/kg -- 32,3 --

2 g/ngy 100 66 2

3 g/ngy 100 97 27

4 g/ngy 100 100 66

4,5 g/ngy 100 100 81

[6]

6 g/ngy 100 100 97

1 g/ngy 57 15 0,7

2 g/ngy 90 57 15

3 g/ngy 97 79 38 [65]

4 g/ngy 98 90 75

Ch thch: MD (maintenance dose) : Liu duy tr

LD (Loading dose) : Liu ti

a : i tng l bnh nhn khoa ICU

b : i tng l bnh nhn lc mu hng ngy qung ngn

39

Kh nng t mc tiu theo phn b MIC ca qun th vi khun

nhy cm ca cc vi khun khc nhau i vi mt khng sinh l

khc nhau. Do phn b MIC vi vancomycin ca cc vi khun c xt

ring bit. Kh nng t mc tiu theo phn b MIC cng c tnh cho tng

loi vi khun vi mt phn b MIC c th.

+ S. aureus nhy cm vi vancomycin: Bng 2.8 th hin kh nng t

mc tiu AUC/MIC i vi phn b MIC ca S.aureus trong cc nghin cu.

Bng 2.8. Kh nng t mc tiu vi vi khun S.aureus

Ti liu Liu Kh nng t mc tiu (%)

2 g/ngy 78% [18]a

3 g/ngy 89,5%

2 g/ngy 56,3%

3 g/ngy 79,9%

[22]c

4 g/ngy 90,5%

2 g/ngy 48% [40]

3 g/ngy 65,1%

2 g/ngy 33,4-95,5% ty theo tui v Clcr 3 g/ngy 70-99% ty theo tui v Clcr

[69]a

4 g/ngy > 80%

Ch thch: a : i tng l bnh nhn khoa ICU

c : i tng l bnh nhn bnh mu c tnh

Vi ch liu c bn 2g/ngy, mt nghin cu a ra t l p ng

tch ly l 78% [18] trong khi 2 nghin cu khc li a ra CFR rt dao ng

ph thuc vo Clcr [22], [69]. Nu Clcr 60 ml/pht, CFR t c t 90%

tr ln, ngc li CFR t thp, dao ng t 30-70% . Liu 3g/ngy c t l

t mc tiu l 80% tr trng hp Clcr > 120 ml/pht. Liu 4 g/ngy c kh

40

nng t mc tiu vi t l t 85% tr ln. Nghin cu vi cc chng Brazil

cho thy t l t thp, liu 2 g/ngy ch t 48% v liu 3 g/ngy t 65,1%

[40]. Nguyn nhn l do MIC ca cc chng ny kh cao, tt c u 1

mg/L.

C 2 nghin cu so snh kh nng t mc tiu PK/PD trn t cu vng

phn loi theo nhy cm vi methicilin. Kt qu a ra l tri ngc nhau:

nghin cu thc hin trn cc chng vi khun Brazil cho thy t l t ch

ca chng t cu nhy cm vi methicilin (MSSA) cao hn t cu khng

methicilin, trong khi nghin cu trn cc chng thu c Anh v Ireland

li cho kt qu ngc li [6], [40]. iu ny c th gii thch do s khc bit

ca chng qun th vi khun phn lp c dn n kt qu MIC ca MSSA

v MRSA khc nhau.

Trn MSSA, vi liu c bn 2 g/ngy t l t mc tiu u < 60%, liu

t 4 g/ngy tr ln mi t 80%.

Vi MRSA, Asin v cng s cho thy liu 2g/ngy ch t 55%, liu

3 g/ngy c th t 83%. Vi cc liu t 4 g/ngy tr ln cho t l t t 90%

tr ln [6]. Nhng nghin cu vi cc chng MRSA phn lp Brazil, liu

3 g/ngy ch t CFR = 44,9%. Nguyn nhn do vi khun c gi tr MIC cao

chim t l a s nn kh nng t mc tiu thp hn cc nghin cu khc.

Michalets v cng s tnh ton kh nng t mc tiu PK/PD gia nhm

c liu tnh theo cn nng 15-20 mg/kg/liu v nhm c liu theo ton da

vo cn nng v Clcr [53]. Vi hn 90% chng MRSA phn lp c MIC 1

mg/l, t l t mc tiu ca hai nhm ln lt l 36,1% v 79,4%.

41

Bng 2.9. Kh nng t mc tiu trn vi khun MSSA v MRSA

Kh nng t mc tiu (%) Ti liu Liu

MSSA MRSA

2g/ngy 29 55

3 g/ngy 56 83

4 g/ngy 80 93 [6]

4,5 g/ngy 89 96

2 g/ngy 59,9 24,6 [40]

3 g/ngy 75,3 44,9

Theo ton -- 79,4 [53]

15-20 mg/kg/liu -- 36,1

+ VISA: C 3 nghin cu a ra cc kt qu cho trng hp vi khun

l VISA [18], [22], [69]. Bng 2.10 a ra cc kt qu nghin cu trn VISA.

Bng 2.10. Kh nng t mc tiu vi VISA

Ti liu Liu Kh nng t mc tiu (%)

2g/ngy 30

4 g/ngy 70 [18]a

5g/ngy 80

2 g/ngy 2,9

3 g/ngy 14,8 [22]c

4 g/ngy 33,2

[69]a 2 g/ngy 0,2 23,9

Ch thch: a : i tng l bnh nhn khoa ICU

42

c : i tng l bnh nhn bnh mu c tnh

VISA l vi khun gim nhy cm vi vancomycin nn cc ch

liu thng thng kh c th t ch v cn liu rt cao (t 4 g/ngy tr ln)

mi c th t mc tiu vi t l cao. Liu 2 g/ngy kh nng t mc tiu

AUC/MIC 400 l rt thp ( 30%). Nghin cu trn bnh nhn khoa ICU

cho thy liu t 5 g/ngy tr ln mi t CFR = 80% trong khi , mt nghin

cu khc cng trn bnh nhn khoa ICU v cc bnh nhn b bnh mu c

tnh cho thy liu 4 g/ngy c th t mc tiu 80% s bnh nhn.

+ Cu khun rut: Vi nghin cu s dng phn b MIC theo

EUCAST, liu 2g/ngy c kh nng t mc tiu l 82% vi E.faecium v

liu 3 g/ngy t 76,5% vi E.faecalis [18]. Tuy nhin theo phn b ca

BSAC, kh nng t ch l kh thp. Vi liu 4,5g/ngy ch t 64% c 2

vi khun [6].

Bng 2.11. Kh nng t mc tiu vi Enterococcus.spp

Kh nng t mc tiu (%) Ti liu Liu

E. faecium E. faecalis

1 g/ngy 50 26

2 g/ngy 82 58 [18]a

3 g/ngy 91,5 76,5

2g/ngy 38 17

3 g/ngy 57 37

4,5 g/ngy 64 64 [6]

6 g/ngy 65 78

Ch thch: a : i tng l bnh nhn khoa ICU

43

+ Lin cu: ch c 1 nghin cu ch ra r t l t mc tiu PK/PD ca

cc ch liu vi lin cu [6]. Liu 2g/ngy t ~ 90% vi Strep. pyogenes,

Strep. oralis v Strep. pneumonia. Vi Strep. anginosus v Strep. agalactiae

t l t tng ng l 69% v 77%.

+ T cu coagulase m tnh: cc nghin cu ch ra kh nng t vi

cc ch liu thng thng u rt thp. Liu 3 g/ngy ch t t l t 30-

55%, liu t 5 g/ngy tr ln mi t > 80% [6], [22], [40]. Ch c mt nghin

cu a ra t l cao hn: liu 3g/ngy t 79% [18].

Bng 2.12. Kh nng t mc tiu vi t cu coagulase m tnh

Ti liu Liu Kh nng t mc tiu (%)

2 g/ngy 6-8

3 g/ngy 29-33

4 g/ngy 63-65 [6]

4,5 g/ngy 76-78

2 g/ngy 61 [18]a

3 g/ngy 79

2 g/ngy 32,7

3 g/ngy 57,7 [22]c

4 g/ngy 73,6

2 g/ngy 10,9 [40]

3 g/ngy 31,3

Ch thch: a : i tng l bnh nhn khoa ICU c : i tng l bnh nhn bnh mu c tnh

Petejova v cng s thc hin mt nghin cu trn bnh nhn tn

thng thn cp c lc mu tnh mch - tnh mch lin tc (CVVH). Vi khun

gy nhim khun gm t cu, lin cu v cu khun rut, a s a s trng

44

hp c MIC 1. Vi ch liu s dng cho cc bnh nhn l 1g/12h v

c hiu chnh nu cn, kh nng t mc tiu AUC/MIC 400 nhm

bnh nhn ny ch t 55% n 67% [67].

2.3.3.2. Trn i tng bnh nhn tr em

Kh nng t mc tiu ti MIC xc nh

Vi tr em, liu vancomycin c tnh da theo cn nng. Kt qu

nh gi kh nng t mc tiu ti MIC xc nh vi tr em c th hin

trong bng 2.13.

Bng 2.13. Kh nng t mc tiu tr em

Kh nng t mc tiu (%) ti MIC (mg/L) Ti

liu Liu

2

[13]d 40-60 mg/kg/ngy -- 50 -- --

40 mg/kg/ngy 100 0 0 -- [23]

60 mg/kg/ngy 100 Ty theo tui 0 --

40 mg/kg/ngy ~100 35

45

Khi MIC < 1 mg/L, liu 40 mg/kg c th t AUC/MIC 400 hu

ht cc bnh nhn nhng khi MIC tng ln bng 1mg/L th liu ny t ra

khng . Ngay c vi liu 60 mg/kg th t l t mc tiu cng rt khc nhau

ty theo tng nghin cu v ph thuc vo nhiu yu t ca qun th. T l

t cao nht c bo co l 88%. tr em b bng, ch liu trung bnh

ln n 98 mg/kg/ngy cng ch t t l AUC/MIC 400 l 66,7% khi MIC

= 1 mg/L.

Ch c mt nghin cu thc hin vi i tng l tr s sinh. i

tng ny, liu 20 mg/kg c kh nng t mc tiu vi t l gn 80% khi MIC

= 1. Tc gi cng a ra ton liu v kh nng t mc tiu c nh gi

l > 90% [46].

Vi MIC 2 mg/L, cc liu cp trn gn nh khng t mc tiu

ci thin hiu qu iu tr. T l t ch bo co trong cc nghin cu bin

thin t di 5% n 33,3%

Kh nng t mc tiu xt theo phn b MIC

C 2 nghin cu a ra kt qu t l p ng tch ly theo phn b MIC

trn i tng tr em. Trong c 2 nghin cu ny, vi khun ch u l

MRSA. Vi liu 40-45 mg/kg/ngy, t l p ng tch ly dao ng trong

khong t 60% n 70%. Vi liu 60 mg/kg/ngy, t l t mc tiu tng ln

v t cao nht l 98%. Cc tc gi ny cng a ra khuyn co nn bt u

vi liu t 60-70 mg/kg/ngy cho tr em c th t c mc tiu trn gn

75% i tng [41]. Frymoyer v cng s nhn mnh s tc ng ca t l

vi khun MIC = 1mg/L v 2 mg/L n kh nng t mc tiu trong nghin

cu ca mnh. Khi t l MIC = 2 gi n nh l 1% v t l MIC =1 bin i

th liu 60mg/kg/ngy cng lun t t l cao > 90%. Tuy nhin khi t l

MIC=2 tng ln th t l t cng gim nhanh chng v c th khng t 70%

[24].

46

Bng 2.14. Kh nng t mc tiu trn tr em vi vi khun MRSA

Ti liu Liu Kh nng t mc tiu (%)

40 mg/kg/ngy 58-66 [24]

60 mg/kg/ngy 88-98

45 mg/kg/ngy 58-63

60 mg/kg/ngy 70-80 [41]

70 mg/kg/ngy 75-85

2.3.4. nh hng ca yu t thuc v bnh nhn n kh nng t mc

tiu AUC/MIC

Mt s nghin cu lm r s nh hng ca mt s yu t thuc v

bnh nhn n kh nng t mc tiu PK/PD. Cc yu t c cp phn

tch su hn c tng hp trong bng 2.15.

- thanh thi creatinin: V vancomycin thi tr ch yu qua thn nn

chc nng thn l thng s dc ng hc c nh hng ln nht n tc

dng ca thuc. Chc nng thn c th hin qua thanh thi creatinin.

Vi cng mt ch liu, bnh nhn c thanh thi creatinin thp th kh

nng t mc tiu cao hn. Trng hp MIC = 1 mg/L, liu 2 g/ngy c th

t CFR > 75% nu Clcr 60 ml/pht. Vi MIC = 2 mg/L, liu 3 g/ngy c

th t PTA > 75% nu Clcr 40 ml/pht v liu 4g/ngy t c khi Clcr

60 ml/pht [65]. Trong trng hp nhim khun do S.aureus nhy cm vi

vancomycin, bnh nhn c Clcr 60 ml/pht kh nng t mc tiu

AUC/MIC 400 l t 80 - 90% nhng bnh nhn c Clcr > 60 ml/pht t l

ny lun < 70%. t t l t mc tiu > 80%, cn dng liu 3 g/ngy

bnh nhn c Clcr = 60-120 ml/pht v liu 3,5 g/ngy bnh nhn c Clcr >

120 ml/pht. Trong trng hp nhim khun do VISA, liu 4g/ngy bnh

47

nhn c Clcr 60 ml/pht t CFR = 75-85% cn bnh nhn c Clcr > 60

ml/pht, t l p ng tch ly < 40% [22], [69].

Bng 2.15. nh hng ca cc yu t thuc v bnh nhn

Ti liu Yu t Tm tt nh hng

[22] Clcr

Kh nng t mc tiu cao nht nhm bnh nhn c

Clcr < 60 ml/pht v thp nht nhm bnh nhn c

CrCl > 120 ml/pht

[23] Tui Kh nng t mc tiu tng theo tui ca tr em.

SCr

SCr cao tng kh nng t mc tiu. Ngng lin

quan n kh nng 75% bnh nhn t mc tiu l

0,46-0,65 mg/dL [41]

Tui Nn bt u vi liu 60 mg/kg cho bnh nhn nhi trn

12 tui v 70 mg/kg cho bnh nhn t 2 n 12 tui

[65] Clcr Kh nng t mc tiu gim theo s tng ca Clcr

Clcr CFR bnh nhn c Clcr 60 ml/pht cao hn hn so

vi bnh nhn c Clcr > 60 ml/pht. [69]

Tui Bnh nhn < 65 tui cn liu cao hn bnh nhn > 65

tui t c mc tiu.

Nng creatinin trong mu (SCr) cng l mt yu t phn nh chc

nng thn. Le v cng s ch ra liu 60 mg/kg/ngy c t l t mc tiu di

75% nu SCr bnh nhn ln hn 0,46-0,65 mg/dL. Tc gi cng khuyn co

cn liu 70 mg/kg/ngy khi nng creatinin trong mu nh hn 0,46-0,65

mg/dL t mc tiu 75% s bnh nhn, ph thuc vo phn b MIC ca

bnh vin [41].

- Tui: Nghin cu ca Frymoyer v cng s cho thy kh nng t

mc tiu AUC/MIC tng ln theo tui i tng tr em [23]. Le v cng s

48

lm r hn s bin thin ca kh nng t mc tiu theo tui. Liu

60mg/kg/ngy c th t mc tiu t 79-88% cc bnh nhn >12 tui,

nhng bnh nhn t 2 n

49

Nghin cu v nh gi khng sinh t s kt hp gia PK v PD gip

sm a ra c ch liu ti u nht. Hin nay cng c nhiu nghin cu

v kh nng t mc tiu PK/PD vi vancomycin c thc hin. Song do

nhiu yu t khch quan m hu ht cc nghin cu PK/PD u l nghin cu

quan st, i a s l thun tp hi cu, nghin cu tin cu hoc can thip v

liu rt t v cha c nghin cu ngu nhin c i chng. Do vy mnh

ca cc kt qu a ra cn thp.

2.4.1.2. i tng nghin cu

n nay cc nghin cu nh gi kh nng t mc tiu PK/PD vi

vancomycin c thc hin vi nhiu i tng khc nhau vi tui t vi

tun tui n gn 90 tui. Phn ln cc nghin cu thc hin trn i tng

bnh nhn ngi ln (>18 tui), chim 62,5% tng s cc nghin cu. Bnh

l c quan tm ti y l nhim khun. V tr nhim khun cng rt a

dng: nhim khun huyt, nhim khun da v m mm, nhim khun tim,

nhim khun ng h hp, nhim khun do chn thng Bn cnh c

mt s nghin cu thc hin trn cc i tng bnh nhn c bit nh bnh

nhn khoa ICU, bnh nhn suy thn cn cc liu php lc mu h tr, bnh

nhn bng, tr sinh non. Tnh trng sinh l v bnh l ca nhng i tng

ny c th nh hng n kh nng t mc tiu PK/PD. Tuy nhin s lng

cc nghin cu trn mi i tng c bit cn t (1-2 nghin cu) nn cha

th h thng ha kt qu trn cc i tng ny.

Vancomycin l thuc thi tr ch yu qua thn nn chc nng thn ca

bnh nhn c nh hng quan trng n nng thuc trong mu v s tip

xc vi thuc. Tc thi tr vancomycin Clv c ngha quyt nh n gi

tr AUC v do nh hng n kh nng t mc tiu ca liu. Nhn chung,

trn m hnh qun th, Clv c xc nh ph thuc vo thanh thi

creatinin. Ty theo tng qun th bnh nhn v thit k nghin cu m mi

50

quan h ny c th hin qua cc cng thc xc nh (Ph lc 3). Nhng

thng tin dc ng hc s dng trong cc nghin cu cho thy dc ng

hc ca qun th l mt cng c quan trng gip ti u ha hiu qu iu tr

ca thuc.

2.4.1.3. Phng php xc nh MIC

C nhiu phng php xc nh nhy cm v gi tr MIC ca mt

vi khun. Rt nhiu nghin cu a ra v nhy cm ca MRSA vi

vancomycin nhng li khng ch r phng php xc nh i km. Kt qu

MIC thu c t cc phng php khc nhau c th khc nhau v c trng

hp gi tr MIC tng nhng li khng c pht hin. Trong khi mt s

nghin cu bo co MIC tng nhng mt s nghin cu khc li cho thy t l

cc chng nhy cm dng nh khng thay i. iu dn ti kh c th

a ra kt lun MIC creep c phi l xu hng tht s hay khng, hay l

do s khc bit gia cc phng php o, hoc ch l kt qu ca s pht trin

ca mt s chng km nhy cm mt vi trung tm [45].

MIC vi vancomycin c th khc nhau ph thuc vo phng php

c s dng. Phng php chun c m t trong CLSI xc nh

nhy cm ca vi khun vi vancomycin l vi pha long trn mi trng thch

hoc canh thang. Nhng hin nay nhiu phng th nghim vi sinh li s dng

phng php E-test. Mt nghin cu dng E-test xc nh c 1050 trong

s 1800 chng MRSA c MIC = 1mg/L v 568 chng c MIC = 2 mg/L. Khi

dng phng php vi pha long, ch c 2,7% s chng trn cho kt qu MIC

> 1 [74]. Phng php E-test thng cho kt qu MIC cao hn khi xc nh

theo vi pha long, ng thi E-test cng c cho l c th pht hin c

hVISA tt hn. Nh vy vi cng mt qun th vi khun nhng khi xc nh

nhy cm vi khng sinh theo phng php khc nhau s cho gi tr MIC

v phn b MIC khc nhau. iu dn n kt qu nh gi kh nng t

51

mc tiu PK/PD ca mt liu l khc nhau theo tng phng php. S khc

bit c nh hng ln n iu tr lm sng v l mt thng s gip

nh gi kh nng t hiu qu ca khng sinh [7]. Mt khc, a s cc

nghin cu xc nh mc tiu PK/PD u s dng phng php vi pha long

nn trong cc nghin cu dng phng php khc cn c s chuyn i gi tr

tng ng. S khc bit ny c th thy r trong nghin cu ca Holmes v

cng s [32]. MIC c o bng c phng php vi pha long trn canh

thang v Etest. Kt qu cho thy AUC/MIC = 400 xc nh bng phng

php vi pha long tng ng vi AUC/MIC = 226 khi xc nh MIC bng

Etest. Do vy nu p mc tiu ny vo trng hp E-test c th dn n

khng p ng c mc tiu hoc qu liu gy c tnh.

2.4.2. nh gi kh nng t mc tiu AUC/MIC

2.4.2.1. Gi tr mc tiu AUC/MIC

C 14/16 nghin cu a ra mc tiu l AUC/MIC 400 v mt nghin

cu cng da trn c s ny nhng mc tiu t ra l AUC/MIC trong 48 gi.

Ch c mt nghin cu a ra ch khc l AUC/MIC > 345. Qua cho thy

ch PK/PD t ra ca cc nghin cu kh thng nht v cc nghin cu c xu

hng i n mt ng thun chung v mc tiu PK/PD ca vancomycin. Cc

nghin cu PK/PD ca vancomycin ch yu c thc hin trn i tng

ngi ln v cc kt qu ny c ngoi suy khi p dng cho tr em.

Mong mun ca cc nh nghin cu PK/PD l tm ra mt ch s PK/PD

c th p dng cho c nhm khng sinh nht nh vi cc vi khun nhy cm.

Ngoi t cu vng, vancomycin cng c dng iu tr nhim khun do

mt s vi khun Gram dng khc gy ra nh t cu coagulase m tnh, cu

khun rut v lin cu. Mc d vy, cc nghin cu v PK/PD trn ngi li

ch tp trung vo nhim khun do t cu vng. V vy vic ngoi suy gi tr

52

AUC/MIC = 400 sang cc trng hp vi khun khc cn phi c thm cc

nghin cu khc nh gi hiu qu thc s ca ch s ny.

2.4.2.2. Kh nng t mc tiu AUC/MIC

nh gi kh nng t mc tiu AUC/MIC ca vancomycin c th

hin thng qua kh nng t mc tiu ti gi tr MIC xc nh v theo phn b

MIC ca qun th vi khun. iu cho bit kh nng t c s tip xc

vi thuc tng ng vi mi ch liu c th thnh cng trong iu tr.

Theo mt s tc gi, t l t mc tiu cn t trn 80-90% mi c th t

c hiu qu iu tr trn lm sng [6], [17], [41].

- Lin quan gia liu v kh nng t mc tiu: Theo hng dn iu

tr ca Australia, liu vancomycin ngi ln c chc nng thn bnh thng

l 1g/12 gi [21]. Trong nghin cu ca Gatta v cng s trn bnh nhn

bnh mu c tnh, liu 2 g/ngy dn ti kh nng 43,7% bnh nhn khng t

mc tiu AUC/MIC 400 [22] . Kt qu tng t cng c th thy trong

nghin cu khc trn bnh nhn ICU [18], [69]. iu ny c th gii thch s

tht bi trong iu tr l do liu dng khng t s tip xc cn thit vi

thuc. Cng t cc nghin cu ny, liu 2 g/ngy ch c th t t l t 80%

tr ln bnh nhn b suy gim chc nng thn (Clcr < 60 ml/pht). Vi bnh

nhn c chc nng thn bnh thng, trong trng hp nhim khun nng,

liu bt u phi t nht l 3 g/ngy mi c th t hiu qu iu tr trn lm

sng. Liu cao hn (t 4 g/ngy tr ln) c th cho t l t mc tiu cao vi

nhiu vi khun. Song trong nhng trng hp ny, vn c tnh cn c

quan tm cn nhc la chn.

Trn tr em, liu c khuyn co t 40 n 60 mg/kg/ngy. Nhiu

nghin cu xc nhn liu ban u 40 - 45 mg/kg/ngy khng t mc

tiu iu tr. Kh nng t mc tiu ch khong 50-60% v ch t ra t mc

tiu tip xc trong trng hp xc nh r vi khun c MIC vi

53

vancomycin 0,5 mg/l. Vi cch tip cn khc, mt s tc gi khc cng ch

ra liu ny khng t mc tiu iu tr [12]. Vi liu 60 mg/kg/ngy,

mt vi nghin cu cho thy kh nng t mc tiu trn 70% [24], [41] song

mt nghin cu khc li cho thy kt qu tri ngc [13]. Cn c thm cc

nghin cu lm r thm liu ny c phi l ti u trn i tng tr em hay

khng.

Vi tr em b bng, Gomez v cng s ch ra vi liu trung bnh 98

mg/kg cng ch t mc tiu 67% khi MIC =1 v ngh liu ban u p

dng cho i tng ny l 90-100 mg/kg [28]. Liu ny cao hn rt nhiu so

vi liu c khuyn co trong cc hng dn cho tr em [21], [45], [80].

Trn nhng bnh nhn ny, qu trnh sinh l bnh nh hng lm tng tc

lc ca cu thn v tng bi tit ng thn, thi gian bn thi b rt ngn

so vi cc bnh nhn khc. Do vy, liu ban u cn cao hn t c s

tip xc trong khong iu tr [84]. Cn xem xt vn tng liu trn i

tng bnh nhn ny.

- Cch a liu tnh theo cn nng v theo ton : Liu dng vi

vancomycin c khuyn co nn tnh theo cn nng thc t ca bnh nhn

vi liu 15-20 mg/kg mi 8-12 gi bnh nhn c chc nng thn bnh

thng [73]. a s cc nghin cu u s dng cch tnh liu theo liu chn

v khng da trn cn nng ca bnh nhn. Trn i tng l ngi ln, liu

dng thng thng l 1g/12 gi. Ch c 1 nghin cu so snh hiu qu ca 2

cch a liu, mc d cch a liu cha hon ton tnh trn cn nng. Nhm

c tnh liu c xt n cn nng c t l t mc tiu cao hn c ngha so

vi nhm khng xt n yu t cn nng [43]. iu ny c th gii thch l do

Clcr nh hng bi yu t cn nng. Bnh nhn c cn nng ln s c Clcr ln

hn do tng liu dng cng ln hn. S dng ton xc nh liu cho

54

bnh nhn cng c th lm tng kh nng t mc tiu ca qun th khi liu

c tnh n s khc bit v cn nng v Clcr [53]

- Kh nng t mc tiu trn cc vi khun khc nhau: Vi cc vi

khun khc nhau c s khc bit v nhy cm vi vancomycin nn kh

nng t mc tiu PK/PD ca cng mt ch liu l khc nhau. T l CFR

trong trng hp vi khun l t cu coagulase m tnh v cu khun rut thp

hn so vi S.aureus nhy cm v lin cu. Ngay vi liu trn 4 g/ngy, t l

ny vn khng th t trn 80% (tr E. faecium). Vi cc vi khun ny, MIC

< 4 mg/L vn c coi l nhy cm vi vancomycin nn c mt t l vi khun

c MIC > 2 mg/L lm gim kh nng t mc tiu AUC/MIC 400

(www.eucast.org). Trn VISA, cc ti liu khuyn co cc liu hin ti rt

kh t mc tiu vi vi khun ny. Kt qu cho thy kh nng t mc tiu l

rt thp v cn liu cao t 4 g/ngy tr ln mi c th t c hiu qu. Tuy

nhin khi nguy c c tnh xy ra qu cao nn cn xem xt la chn khng

sinh khc.

2.4.2.3. Cc yu t nh hng n kh nng t mc tiu AUC/MIC vi

vancomycin

Liu: V AUC tnh trong 24 gi l thng s phn nh ton s tip

xc vi thuc nn tng liu dng hng ngy c nh hng quyt nh n kh

nng t mc tiu. Khi liu tng ln th kh nng t mc tiu cng tng ln

vi bt k mt qun th bnh nhn ch hay mt vi khun ch no. T kt qu

c th thy vi liu t 1 g/ngy n 6 g/ngy, kh nng t mc tiu tng

nhanh khi tng liu trong phn u ca khong liu. Sau , khi tng liu th

kh nng t mc tiu tng rt t v t n gi tr ti a.

MIC ca vi khun vi khng sinh: y l ch s dc lc hc quan

trng nht vi khng sinh nn c nh hng quyt nh n kh nng t mc

tiu PK/PD. Khi MIC tng, kh nng t mc tiu PK/PD gim v cn phi

55

dng liu ln hn c th t c hiu qu iu tr trn lm sng. Cc ch

liu t ra rt kh t AUC/MIC 400 khi MIC =2 mg/L v ch c th

t bnh nhn suy thn [65]. Phn b MIC ca qun th vi khun ti a

phng cng tc ng ln n kh nng t mc tiu PK/PD. Khi t l MIC

cao gia tng, tc l c nhiu vi khun km nhy cm vi vancomycin hn, th

t l t ch PK/PD ca qun th bnh nhn khu vc s thp i. cng

l mt trong nhng l do gii thch kt qu iu tr tht bi trong nhiu trng

hp bo co [48], [75], [85].

c im bnh nhn:

- Chc nng thn: vancomycin thi tr ch yu qua thn nn chc nng

thn th hin qua thanh thi creatinin l c im dc ng hc quan

trng nht. bnh nhn c chc nng thn gim, vancomycin chm b thi

tr lm nng thuc trong mu tng, d t mc tiu PK/PD hn nhng

bnh nhn c chc nng thn bnh thng. nhng bnh nhn c Clcr < 60

ml/pht, ch liu thng thng (2 g/ngy) t CFR cao vi a s cc vi

khun, ngoi tr VISA. Vi S.aureus, t l ny trong cc nghin cu cng b

lun > 70%. Ngc li bnh nhn c Clcr > 120 ml/pht, vi cng liu nh

trn, nguy c khng t mc tiu tip xc l rt cao. Do vy cn xem xt ti

yu t tng liu bnh nhn ny v vic gim st iu tr ngay t ban u

ti u ha liu l iu cn thit.

- Nng creatinin trong mu: Theo phn tch ca Le v cng s, nng

creatinin trong mu c nh hng ti s bin thin ca kh nng t mc

tiu AUC/MIC. SCr cao phn nh s suy gim chc nng thn, lm tng kh

nng t mc tiu v tc thi tr vancomycin gim [41].

- Tui: tr em cc c im dc ng hc c s khc bit so vi

ngi ln, c bit l tr s sinh v tr di 1 tui [3]. Chc nng thn tr

s sinh yu hn ngi ln, thuc c thi gian bn thi di hn v d t

56

c mc tiu AUC/MIC 400 [46]. Cn ch trnh qu liu nhng i

tng ny. Trong mt nghin cu, cc tc gi cng ch ra tr em < 12 tui s

cn liu cao hn tr em > 12 tui c c t l t mc tiu nh nhau [41].

Mt nghin cu khc ch ra ngng tui cn ch ngi ln l 65 tui [18].

C th thy ngi gi, chc nng thn bt u suy gim dn n thi

gian bn thi ca vancomycin nhng i tng ny tng ln. Do , trn i

tng bnh nhn ny c th xem xt gim liu trnh c tnh trn thn.

2.4.3. ngha v hn ch ca ti

Da trn nhiu nghin cu, ch s PK/PD lin quan n hiu qu iu

tr ca vancomycin l AUC/MIC. t c thnh cng th ch s ny cn

t c t nht l 400. iu ny rt c ngha trong vic s dng hp l

thuc nng cao thnh cng trong iu tr nhim khun v gim t l khng

thuc ca vi khun. Trong thc hnh, tnh AUC cn kh phc tp nn cha

c p dng nhiu v vic hiu chnh liu thng c da vo gi tr nng

y o c. Tuy nhin mi lin quan gia nng y v kh nng t

mc tiu cha thc s r rng v cha c cc nghin cu c mnh bng

chng cao chng t iu ny. Mt khc, vic s dng khng sinh ngay t

u khng ph hp c th dn ti tnh trng bnh trm trng hn v gia tng

tnh trng khng thuc. V vy, cc nghin cu s nh hng ca ch liu

n s tip xc vi thuc ca vi khun l rt cn thit v cp bch. Cc

nghin cu ny ch ra kh nng t mc tiu PK/PD v do l kh nng

thnh cng tng ng vi cc ch liu khc nhau ca mt qun th bnh

nhn nht nh. Ngoi ra, trong trng hp vi khun c MIC vi khng sinh

cao, s dng cc kt qu ny cho php la chn ch liu c kh nng thnh

cng trn lm sng cao nht. Mc d vy nhng hng dn ny cn c

nh gi thm thng qua kt qu iu tr ca bnh nhn.

57

Da theo cc ti liu cng b AUC/MIC l ch s PK/PD phn nh tc

dng ca vancomycin, nhiu nghin cu c thc hin nh gi kh

nng t ch ca cc ch liu trn nhiu i tng bnh nhn. ti ny

ln u tin h thng ha cc kt qu nghin cu v cho thy xu hng

chung v vn ny trn th gii n thi im hin ti. T kt qu nghin

cu ca ti c th thy kh nng t mc tiu PK/PD ca vancomycin bin

i ph thuc vo rt nhiu yu t, trong nhn mnh n c im ca

qun th bnh nhn v phn b MIC ca vi khun. nh gi c kh

nng t mc tiu cn xy dng c m hnh dc ng hc ca qun th

bnh nhn, trong quan trng nht l tc thi tr vancomycin. ng thi

cn xc nh c thng s dc lc hc ca khng sinh l MIC ca tng

qun th vi khun.

Bn cnh , ti cn mt s hn ch nh:

- thng tin tm c gii hn trong cc bi bo bng ting Anh v ch

trong trang d liu Pubmed,

- qu trnh tm kim ti liu c th b st mt s nghin cu do syntax

cha thc s y ,

- cha nh gi c mnh v tin cy ca kt qu a ra trong

cc nghin cu,

- qu trnh la chn nghin cu, trch xut thng tin mang tnh ch

quan, ph thuc nhiu vo cm quan v nhn thc ca ngi lm ti.

58

PHN 3: KT LUN V XUT

3.1. Kt lun

3.1.1. Tng quan ti liu v c im dc ng hc/dc lc hc ca

vancomycin

Vancomycin l khng sinh c s dng trn lm sng trong hn mt

na th k qua iu tr nhim khun do Gram dng trong nhng trng

hp nng hoc bnh nhn c d ng vi penicilin. Thuc khng hp thu qua

ng tiu ha v c thi tr ch yu qua thn di dng khng chuyn

ha. C ch tc dng ca vancomycin l c ch qu trnh tng hp vch t

bo. Cc vi khun iu tr chnh l t cu, lin cu v cu khun rut. Tuy

nhin hin nay c s tng cc chng vi khun gim nhy cm vi vancomycin

c bit l t cu vng vi s xut hin ca VISA, hVISA lin quan n nguy

c tht bi trong iu tr.

Vi vancomycin, cc nghin cu in vitro v in vivo ch ra ch s

PK/PD lin quan n hiu qu iu tr l AUC/MIC. t c hiu qu

trn lm sng, AUC/MIC khuyn co cn phi t trn 400.

3.1.2. H thng ha cc kt qu nghin cu nhm tm hiu kh nng t

mc tiu AUC/MIC ca vancomycin trn lm sng

C 16 nghin cu p ng cc tiu ch c a vo nghin cu h

thng ha v kh nng t mc tiu AUC/MIC ca vancomycin trn lm

sng.

c im ca cc nghin cu:

- a s l cc nghin cu quan st, t l nghin cu l thun tp hi cu

chim

- 10/16 nghin cu thc hin trn i tng l ngi ln, cn li l trn

tr em v tr so sinh. C 2 nghin cu thc hin trn bnh nhn c liu php

59

h tr chc nng thn, 2 nghin cu trn bnh nhn khoa ICU, 1 nghin cu

trn bnh nhn bng, 2 nghin cu trn bnh nhn c bnh mu c tnh.

- AUC c tnh theo cng thc hoc da vo cc phn mm v dc

ng hc.

- 100% cc nghin cu u cp n vi khun ch l t cu vng,

ngoi ra c cc vi khun khc: t cu coagulase m tnh, cu khun rut, lin

cu. Phng php xc nh MIC c cp l Etest, xc nh bng a

thch, b xc nh MIC t ng. Vi S.aureus, vi khun c MIC 1 mg/L ph

bin (8 nghin cu a ra t l vi khun c MIC =1 mg/L chim trn 50%).

- liu vancomycin nh gi trn ngi ln t 1-6 g/ngy, trn tr em

liu c tnh theo cn nng t 40 100 mg/kg/ngy.

- 87,5% cc nghin cu xc nh mc tiu PK/PD l AUC/MIC 400.

Hai nghin cu cn li c mc tiu tng ng l 48h-AUC/MIC 800 v

AUC/MIC > 345.

nh gi kh nng t mc tiu PK/PD:

- Kh nng t mc tiu c nh gi thng qua 2 phng php: nh

gi kh nng t mc tiu ti gi tr MIC xc nh v kh nng t mc tiu

theo phn b MIC.

- nh gi kh nng t mc tiu:

+ Vi ngi ln, nhn chung cc liu khuyn co hin ti c t l t

mc tiu khng cao v ch t yu cu khi vi khun c MIC thp hoc bnh

nhn suy thn. Liu 2 g/ngy cho t l t mc tiu di 70% v ch cho t l

cao trong trng hp MIC < 1 mg/L hoc bnh nhn c thanh thi

creatinin < 60 ml/pht. Kh nng t mc tiu ca liu 3 g/ngy c th t t

80% khi MIC = 1 mg/Lv trn 70% trong a s cc trng hp. Vi VISA v

vi khun c MIC vi vancomycin = 2 mg/L, liu rt cao (t 5 g/ngy tr ln)

mi c th t mc tiu.

60

+ Vi tr em, liu 40 mg/kg/ngy ch c th t mc tiu hu ht

cc bnh nhn khi MIC < 0,5 mg/L. Khi xt theo phn b MIC, t l t mc

tiu dao ng t 60 n 70%. Liu 60 mg/kg/ngy c th t mc tiu trn

70% s bnh nhn.

- Cch a liu tnh theo cn nng ca bnh nhn v vic p dng liu

theo ton da theo chc nng thn ( thanh thi creatinin) kt hp cn

nng lm tng kh nng t mc tiu so vi cch a liu chn liu.

- Kh nng t mc tiu ph thuc vo nhiu yu t: ch liu, vi

khun v phn b MIC ca vi khun, c im ca bnh nhn m quan trng

nht l thanh thi creatinin. Ngoi ra nng creatinin trong mu v tui

cng c nh hng mt mc nht nh.

3.2. xut

T kt qu ca qu trnh nghin cu, chng ti a ra mt s xut

nh sau:

- Cn thc hin thm cc nghin cu nh gi kh nng t mc tiu

PK/PD trn cc i tng khc nhau trong c s thng nht v phng

php xc nh MIC vi vancomycin hoc c thm cc nghin cu lm r mi

tng quan gia cc phng php ny.

- nh gi hiu qu iu tr thc t trn lm sng ca vic t c

mc tiu PK/PD trn cc i tng khc nhau.

- Thc hin nghin cu h thng trn nhiu c s d liu khc v c

nh gi mnh ca bng chng a ra.

TI LIU THAM KHO

Ting Vit

1. B Y t (2009), Dc th quc gia Vit Nam, Nh xut bn Y hc, H

Ni.

2. B Y t (2007), Dc l hc tp 2, Nh xut bn Y hc, H Ni.

3. B Y t (2006), Dc lm sng, Nh xut bn Y hc, H Ni.

Ting Anh

4. Alvarez-Lerma F., Palomar M., Grau S. (2001), "Management of

antimicrobial use in the intensive care unit", Drugs, 61(6), pp. 763-75.

5. Ampe E., Delaere B., Hecq J. D., Tulkens P. M., Glupczynski Y. (2013),

"Implementation of a protocol for administration of vancomycin by

continuous infusion: pharmacokinetic, pharmacodynamic and

toxicological aspects", Int J Antimicrob Agents.

6. Asin E., Isla A., Canut A., Rodriguez Gascon A. (2012), "Comparison of

antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints with

EUCAST and CLSI clinical breakpoints for Gram-positive bacteria", Int J

Antimicrob Agents, 40(4), pp. 313-22.

7. Avent M. L., Vaska V. L., Rogers B. A., Cheng A. C., van Hal S. J.,

Holmes N. E., Howden B. P., Paterson D. L. (2013), "Vancomycin

therapeutics and monitoring: a contemporary approach", Intern Med J,

43(2), pp. 110-9.

8. Bergman S. J., Speil C., Short M., Koirala J. (2007), "Pharmacokinetic

and pharmacodynamic aspects of antibiotic use in high-risk populations",

Infect Dis Clin North Am, 21(3), pp. 821-46.

9. Bradley J. S., Garonzik S. M., Forrest A., Bhavnani S. M. (2010),

"Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and