toksikologija endosulfana - ffsa.unsa.ba · pdf filepojam ukljuĉuje i supstance namenjene za...
TRANSCRIPT
![Page 1: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/1.jpg)
UNIVERZITET U SARAJEVU
FARMACEUTSKI FAKULTET
KATEDRA ZA FARMACEUTSKU ANALITIKU
TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA
ZAVRŠNI RAD INTEGRIRANOG STUDIJA I I II CIKLUSA
Mentor: Doc. dr. Aleksandra Marjanović Kandidat: Crvĉanin Edita
Sarajevo, novembar 2017. Godine
![Page 2: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/2.jpg)
ZAHVALA
Zahvaljujem se cenjenoj mentorici dc.dr Aleksandri Marjanović koja mi je svojim
stručnim savetima pomogla oblikovati ideju rada kao i na korisnim predlozima u pisanju ovog
završnog rada.
Zahvaljujem se i članovima komisije prof.dr Miroslavu Šoberu i prof.dr.Jasmini
Đeđibegović na izdvojenom vremenu i stručnoj pomoći,te izuzetno korektnom odnosu i saradnji.
Posebnu zahvalnost dugujem svojim roditeljima,Šefćetu i Hajriji, kao i sestri i bratu,
Šejli i Edisu koji su zajedno sa mnom prolazili kroz sve što ovaj studij nosi sa sobom.
Veliko hvala i Azri, Admiru, Denisu, Enesu, Delili, Eniti, Merimi i Anesi, najboljim
prijateljima koje neko može imati,na podršci i pruženoj ljubavi.
![Page 3: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/3.jpg)
Sadržaj
1. UVOD ........................................................................................................................................ 1
1.2. Pesticidi ................................................................................................................................... 2
1.2.1. Organohlorni pesticidi ................................................................................................................... 3
1.2.2. Osnovne karakteristike organohlornih pesticida ....................................................................... 3
1.2.3. Toksiĉnost organohlornih pesticida ........................................................................................... 4
1.3. Stokholmska konvencija ................................................................................................................... 6
1.4. Endosulfan ........................................................................................................................................ 8
1.4.1. Hemijska struktura endosulfana ................................................................................................ 8
1.4.2. Hemijske i fiziĉke osobine endosulfana .................................................................................... 9
1.4.3. Sinteza endsulfana ................................................................................................................... 12
1.4.4. Formulacije endosulfana ......................................................................................................... 13
1.5. Sudbina endosulfana u prirodnom okruţenju ................................................................................. 14
1.5.1. Transport i distribucija ............................................................................................................ 14
1.5.2. Degradacija .............................................................................................................................. 15
1.5.3. Bioakumulacija i biomagnifikacija .......................................................................................... 16
2. CILJEVI RADA ....................................................................................................................... 17
![Page 4: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/4.jpg)
3. MATERIJAL I METODE ........................................................................................................ 18
4. REZULTATI I DISKUSIJA .................................................................................................... 19
4.1. Akutna toksiĉnost ........................................................................................................................... 19
4.2. Subhroniĉna toksiĉnost................................................................................................................... 20
4.3. Hroniĉna toksiĉnost ........................................................................................................................ 20
4.4. Toksikokinetika .............................................................................................................................. 22
4.4.1 Apsorpcija ................................................................................................................................ 23
4.4.1.1. Inhalaciona izloţenost .......................................................................................................... 24
4.4.1.2 Oralna izloţenost ................................................................................................................... 24
4.4.1.3 Dermalna izloţenost .............................................................................................................. 25
4.5. Metabolizam endosulfana ............................................................................................................... 25
4.6. Distribucija ..................................................................................................................................... 28
4.6.1. Oralna izloţenost ..................................................................................................................... 29
4.7. Mehanizam toksiĉnog dejstva ........................................................................................................ 29
4.7.1. Imunotoksiĉnost ...................................................................................................................... 31
4.7.2. Uticaj na endokrini sistem ....................................................................................................... 32
4.7.3. Uticaji na nervni sistem ........................................................................................................... 34
4.7.4. Reproduktivni i razvojni efekti ................................................................................................ 35
4.7.5. Kancer ..................................................................................................................................... 36
4.7.6. Toksiĉne interakcije ................................................................................................................ 37
![Page 5: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/5.jpg)
4.7.7. Osetljive populacije ................................................................................................................. 38
4.7.8. Genotoksiĉnost ........................................................................................................................ 39
4.8. Podloţnost dece delovanju endosulfana ......................................................................................... 45
4.9. Metode za redukciju toksiĉnih efekata ........................................................................................... 48
4.9.1. Smanjivanje maksimalne apsorpcije po izlaganju ................................................................... 48
4.9.2.. Smanjivanje telesnog opterećenja pesticida ........................................................................... 49
4.9.3. Interferiranje sa mehanizmom toksiĉnog dejstva .................................................................... 49
4.10. Biomarkeri .................................................................................................................................... 50
5. ZAKLJUĈCI ............................................................................................................................ 51
6. POPIS TABELA I SLIKA: ...................................................................................................... 53
7. LITERATURA: ........................................................................................................................ 54
![Page 6: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/6.jpg)
1
1. UVOD
Demografska istraţivanja pokazuju da će našu planetu sredinom 21. veka nastanjivati
preko 8 milijardi stanovnika. ObezbeĊivanje dovoljne koliĉine hrane, vode zadovoljavajućeg
kvaliteta i odeće za populaciju tog obima moţe predstavljati ozbiljan problem. Budući da su
biljke glavni izvor hrane na planeti, jasno je da se rešenje moţe naći upravo u ulaganju u
proizvodnju i zaštitu biljnih kultura. Štete koje svake godine prouzrokuju razliĉite štetoĉine,
bolesti biljaka i korovi predstavljaju iznose koji se mere stotinama biliona dolara. Naĉin da se
ovi gubici smanje jeste upotreba sredstava za zaštitu od štetoĉina, pesticida. Imajući u vidu
savremene smerove kretanja i napredovanja tehnologije, moţe se oĉekivati da će se procenat
površine poljoprivrednog zemljišta, kojeg i sada nema dovoljno, dodatno smanjivati. Obezbediti
dovoljno hrane biće moguće jedino intenziviranjem poljoprivredne proizvodnje i zaštite bilja.
Ukoliko nauka ne ponudi neka humanija rešenja, u procesu zaštite bilja moraće se i dalje
primenjivati pesticidi u obliku kakav mi danas poznajemo. Svako potencijalno pesticidno
jedinjenje danas se detaljno ispituje hemijski, biološki i toksikološki pre nego što se njegova
primena odobri. Posebna paţnja se posvećuje mogućim štetnim efektima na ĉoveka, korisne
organizme i ţivotnu sredinu. Jedan od najvećih problema koji prate primenu pesticida jeste
potencijalno štetno dejstvo na ĉoveka, kako neposredno, tako i posredno, preko zagaĊivanja
voda, kako površinskih tako i podzemnih, što je posebno nepovoljno ako se zna koliki je znaĉaj
podzemnih voda za ţivot na Zemlji. Poznato je da samo jedan minimalni deo upotrebljenih
pesticida napada ciljani štetni organizam, dok najveći njihov deo, na ţalost, odlazi u površinske
i podzemne vode i zemljište.
U ovom radu biće opisane osobine endosulfana, jedinjenja iz grupe organohlornih
insekticida i njegovi toksikološki aspekti. Na našem podruĉju bio je u upotrebi u periodu od
1970. do 2007., a zabranjen je 31.12.2007. dok je u zemljama u okolini zabranjen ranije, što
dodatno govori o njegovom uticaju. Klasifikovan je kao dugotrajna organska zagaĊujuća
supstanca (POPS).
![Page 7: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/7.jpg)
2
1.2. Pesticidi
Pesticidi predstavljaju sredstvo za kontrolu štetoĉina ili korova (1). Generalno, to su
hemijski ili biološki agensi koji teraju,onesposobljavaju,ubijaju ili na drugi naĉin deluju na
štetoĉine. Ciljne štetoĉine ukljuĉuju insekte,biljne patogene,korove,mekušce,ptice,ribe, valjkaste
crve i mikrobe,koji uništavaju imovinu,izazivaju neprijatnosti ili šire bolesti i predstavljaju
vektore za njihovo prenošenje. Iako imaju korisna svojstva,pojedini takoĊe imaju i nedostatke,
kao što su potencijalna toksiĉnost za ljude ili ţivotinje. Prema Stokholmskoj konvenciji o
perzistentnim organskim zagaĊivaĉima, 9 od 12 najopasnijih organskih hemikalija su
organohlorni pesticidi (2, 3).
Prema definiciji Organizacije za hranu i poljoprivredu Ujedinjenih Nacija (Food and
Agriculture Organization, FAO), pesticid je bilo koja supstanca ili smeša supstanci, namenjena
spreĉavanju, uništavanju ili kontroli bilo koje štetoĉine, ukljuĉujući i vektore humanih ili
animalnih bolesti,neţeljene vrste ţivotinja ili biljaka koje nanose štetu ili na drugi naĉin ometaju
proizvodnju,obradu,ĉuvanje,transport ili trgovinu hranom,poljoprivrednom robom,drvetom i
proizvodima od drveta,hranom za ţivotinje ili supstance koje se mogu primeniti na ţivotinjama
za kontrolu insekata,arahnida ili drugih parazita u njihovom telu. Pojam ukljuĉuje i supstance
namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje
voća ili spreĉavanje preranog opadanja voća. TakoĊe, obuhvata supstance kojima se tretiraju
usevi bilo pre ţetve,bilo posle,da bi se roba zaštitila od propadanja tokom ĉuvanja i transporta
(4).
Svi pesticidi se mogu klasifikovati na nekoliko naĉina – prema ciljnom organizmu
(herbicidi, insekticidi, fungicidi, rodenticidi, acaricidi i miticidi, moluskicidi, baktericidi, avicidi
i virucidi), naĉinu delovanja (nesistemski i sistemski) ili prema hemijskoj strukturi. Po
hemijskoj strukturi, pesticidi se mogu podeliti na sedam grupa, ukljuĉujuĉi organohlorna
jedinjenja, organofosfate, karbamate, piretroide, amide, aniline i azotna heterocikliĉna jedinjenja
![Page 8: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/8.jpg)
3
(5). Prema preporuci Svetske Zdravstvene Organizacije, pesticidi se klasifikuju prema
toksiĉnosti. Podela je navedena u tabeli 1 (6).
Tabela 1. Klasifikacija pesticida prema toksiĉnosti, po preporukama WHO
LD50 za pacova (mg/kg)
Oralni put unošenja Dermalni put unošenja
Grupa Ĉvrsti Teĉni Ĉvrsti Teĉni
Ia Izuzetno toksiĉni ≤5 ≤20 ≤10 ≤40
Ib Visoko toksiĉni 5-50 20-200 10-100 40-400
II Umereno toksiĉni 50-500 200-2000 100-1000 400-4000
III Malo toksiĉni >500 >2000 >1000 >4000
III+ Verovatno netoksiĉni
posle oralne upotrebe >2000 >3000 - -
1.2.1. Organohlorni pesticidi
Organohlorni pesticidi su grupa hlorovanih jedinjenja, koja su široko zastupljena kao
pesticidi. Ova jedinjenja pripadaju klasi organskih zagaĊivaĉa koji se jako dugo zadrţavaju u
okolini. Ranije su sa uspehom korišćeni za kontrolu malarije i tifusa, ali su sada zabranjeni u
najvećem broju razvijenih zemalja (7). Pregled statistike upotrebe pesticida ukazuje da su 40%
svih korišćenih pesticida organohlorna jedinjenja. Zbog niske cene i uĉinkovitosti na razliĉite
štetoĉine, organohlorni insekticidi, kao što su endosulfan, DDT, heksahlorcikloheksan (HCH),
aldrin i dieldrin, najĉešće su korišćeni u zemljama u razvoju, pogotovo u Aziji (8, 4).
1.2.2. Osnovne karakteristike organohlornih pesticida
Osnovno svojstvo organohlorniih pesticida su visoka perzistencija, niska polarnost, mala
rastvorljivost u vodi i velika rastvorljivost u lipidima. U okolinu mogu dospeti posle primene
pesticida, izlivanjem kontaminirane vode na zemljište i ispuštanjem iz industrjskih postrojenja
koja proizvode navedena jedinjenja. Ona su isparljiva i stabilna, pojedina se vezuju za zemljište,
![Page 9: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/9.jpg)
4
povećavajući na taj naĉin verovatnoću visoke perzistencije u okolini i smatraju se agensima
kojima su ljudi i ţivotinje hroniĉno izloţeni.
Organohlorni pesticidi imaju sliĉnu hemijsku strukturu, u kojoj su alifatiĉni ili
aromatiĉni prstenovi supstituisani hlorom. Zbog strukturnih sliĉnosti, ova jedinjenja imaju
zajedniĉke odreĊene fiziĉko – hemijske karakteristike, kao što su perzistencija, bioakumulacija i
toksiĉnost. Osnovna osobina koju dele je perzistencija, koja je definisana kao poluţivot duţi od
dva meseca u vodi ili šest meseci u sedimentu tla. Perzistencija organohlornih jedinjenja varira
od umerene, sa poluţivotom od 60 dana, do visoke, sa poluţivotom i do 10 – 15 godina.
Najĉešće korišćeni pesticid iz ove grupe je dihlorodifeniltrihloretan (DDT), koji je umereno
opasan, sa visokom perzistencijom i poluţivotom od 2 – 15 godina. Upotreba DDT je
zabranjena, osim prema Stokholmskoj konvenciji,u situacijama kada benefit prevazilazi
rizik,odnosno dozvoljen je za kontrolu vektora bolesti kao na primer komaraca malariĉara
uglavnom u zemljama u Africi. Ovo se takoĊe odnosi i na endosulfan, veoma opasan insekticid
umerene perzistencije, sa poluţivotom od 50 dana i koji se koristi u proizvodnji indijskog oraha
(9).
1.2.3. Toksičnost organohlornih pesticida
Toksiĉnost organohlornih pesticida najvećim delom potiĉe od stimulacije centralnog
nervnog sistema. TakoĊe, epidemiološke studije pokazale su korelaciju u etiologiji nastanka
Parkinsonove bolesti i organohlornih zagaĊivaĉa. Ciklodieni, kao što su GABA antagonisti
endosulfan i lindan, inhibiraju influks jona kalcijuma i Ca – zavisnu i Mg – zavisnu ATP – azu,
izazivajući oslobaĊanje neurotransmitera (10). Uz to, pokazano je da endosulfan kod pacova
dovodi do imunosupresije, neuroloških oboljenja, kongenitalnih uroĊenih defekata,
hromozomskih abnormalnosti, mentalne retardacije, oteţanog uĉenja, gubitka memorije i
glomerulonefritisa. Kod ljudi, situacija je još teţa, jer dovodi smanjenja broja leukocita i
migracije makrofaga, ima negativne posledice na humoralni i ćelijama posredovani imunitet,
![Page 10: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/10.jpg)
5
utiĉe na kvalitet semene teĉnosti, broj spermatozoida, spermatogonijske ćelije, morfologiju
spermatozoida, dovodi do defekata muških polnih hormona, oštećenja DNK i mutacija (9).
Pokazano je da organohlorni pesticidi deluju kao supstance koje ometaju endokrini
sistem, interferirajući sa molekulskim putevima i funkcijama endokrinog sistema. Na primer,
zaposleni na farmama i njihove porodice, kao i oni koji prolaze kroz oblast u kojoj se
organohlorni pesticid primenjuje, mogu apsorbovati znaĉajne koliĉine pesticida. Prisustvo
organohlornih jedinjenja moţe se detektovati u njihovoj krvnoj plazmi. Direktrna ili indirektna
izloţenost dovodi do neuromišićnih poremećaja i stimulacije metabolizma steroida i lekova
(11).
Još jedan vid izlaganja organohlornim pesticidima jeste putem hrane. Posebno hrana
koja sadrţi masti, kao što su meso, riba, ţivinsko meso i mleĉni proizvodi sluţe kao glavni
izvori (9). Mnogi organohlorni molekuli su kancerogeni i neurotoksiĉni, a pogotovo su izraţeni
problemi koji se javljaju kao posledica upotrebe endosulfana. On se u okolini zadrţava duţi
vremenski period i bioakumulira u biljkama i ţivotinjama, što dovodi do kontaminacije hrane
koju konzumiraju ljudi (12). Najviše pogaĊa centralni nervni sistem, a uoĉeno je da ima veću
inhalacionu toksiĉnost, u odnosu na dermalnu, kao i veoma visoku gastrointestinalnu apsorpciju
(13).
Organohlorni pesticidi povećavaju i rizik od hormon – zavisnih kancera, kao što su
kanceri dojke, prostate, ţeluca i pluća. Nedavno su dioksini naĊeni u humanoj teĉnosti folikula
jajnika, što moţe izazvati endometriozu. Izlaganje ovim agensima moţe izazvati ozbiljna
autoimuna oboljenja, ukljuĉujući ekcem i multiplu sklerozu. Organohlorna jedinjenja deluju kao
ksenoestrogeni, a takoĊe inhibiraju sintezu i povećavaju degradaciju tiroidnih hormona (9).
Zbog visoke perzistencije i biakumulacionog potencijala, Stokholmska konvencija
klasifikovala je većinu organohlornih jedinjenja kao visoko riziĉna po zdravlje i prirodnu
sredinu, ali se ona u pojedinim zemljama u razvoju i dalje koriste, što zabranu ĉini
neefektivnom.
![Page 11: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/11.jpg)
6
1.3. Stokholmska konvencija
Stokholmska konvencija o perzistentnim organskim zagaĊivaĉima jedan je od kljuĉnih
propisa vezanih za opasne materije. Kako su bili svesni da perzistentni organski zagaĊivaĉi (POPs)
predstvaljaju sve veću opasnost po zdravlje ljudi i ţivotinja, savet guvernera UNEP-a (Program
Ujedinjenih Nacija za ţivotnu sredinu) je u maju 1995-te godine, u svojoj odluci 18/32, zatraţio da
se sprovede postupak meĊunarodne procene prvobitne liste 12 perzistentnih organskih zagaĊivaĉa te
da MeĊuvladinski forum za hemijsku sigurnost (IFCS) izradi preporuke o meĊunarodnim akcijama
za razmatranje od strane Upravnog odbora UNEP-a i Svetske zdravstvene skupštine najkasnije do
1997.godine (2).
1997. godine u februaru, Savet upravnog odbora UNEP-a je pozvao UNEP u svojoj odluci
19/13C da pripremi i sazove meĊuvladinski pregovaraĉki odbor (INC), sa mandatom da pripremi
meĊunarodni,pravno obavezujući instrument za sprovoĊenje meĊunarodnih akcija koje poĉinju sa 12
POP-a te je od njih zatraţeno da obrazuju ekspertnu grupu za izradu kriterijuma i procedure za
identifikaciju novih perzistentnih organskih zagaĊivaĉa. Prvi sastanak INC-a za izradu pravno
obavezujućeg instrumenta za provoĊenje meĊunarodnih akcija o POPs-u je odrţan u junu 1998
godine u Montrealu, Kanada, gde je uspostavljena Kriterijska ekspertna grupa (CEG) (2).
Konvencija je usvojena i otvorena za potpisivanje na Konferenciji opunomoćenika od 22. do
23. maja 2001. godine u Stokholmu, Švedska, a stupila je na snagu 17. maja 2004. godine. Prvobitno
12 organskih zagaĊivaĉa je bilo ukljuĉeno u Konvenciju, zbog štetnih efekata na ljude kao i na
ekosistem i bili su razvrstani u tri kategorije:
Pesticidi: aldrin, klordan, DDT, dieldrin, endrin, heptahlor, heksahlorobenzen,
mireks i toksafen;
Industrijske hemikalije: heksahlorobenzen,polihlorirani bifenili
Sporedne produkte: heksahlorobenzen, polihlorirani-dibenzo-p-dioksini,
polihlorirani dibenzofurani i polihlorirani bifenili (2).
![Page 12: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/12.jpg)
7
Konvenciju saĉinjavaju tri Aneksa,pri ĉemu su u Aneksu A svrstane hemikalije ĉija
proizvodnja i upotreba moraju biti obustavljene, u Aneksu B hemikalije ĉija je upotreba ograniĉena,
a u Aneksu C hemikalije koje su nenamerno proizvedene. Od svog ĉetvrtog sastanka, Konvencija je
donela odluku o izmeni Aneksa A,B i C dodajući im 16 novih hemikalija navedenih u tabeli:
Tabela 2: 16 novih hemikalija dodatih u Anekse A,B i C Konvencije
Alfaheksocikloheksan Heksabromociklododekan Dekabromodifenileter Kratkolanĉani
hlorirani parafini
Betaheksocikloheksan Heksahlorobutadien Heksabromodifenileter
Heptabromodifenileter
Tehniĉki endosulfan i
i njegovi izmeri
Klordekon Lindan Perfluorooktan
sulfonska kiselina i soli
Tetreabromodifenileter
Pentabromodifenileter
Heksabromobifenil Pentahlorofenol i soli Polihlorirani naftaleni Pentahlorobenzen
Endosulfana, kao jednog od široko rasprostranjenih organskih zagaĊivaĉa, karakteriše dugo
zadrţavanje u zraku,vodi i sedimentu. Podloţan je bioakumulaciji i nakon razmatranja profila rizika
utvrĊeno je da ima štetne efekte na široki spektar vodenih i kopnenih organizama.Zbog toga,na svom
petom sastanku,odrţanom 2011 godine, Stranka Konvencije odlukom SC 5/3 je usvojila amandman
Aneksa A kojim se u listu ukljuĉuje endosulfan i njegovi srodni izomeri,izuzev u situacijama kada se
koristi kao pesticid. Odlukom SC-5/4 se takoĊe usvaja program rada na endosulfanu gde se
prepoznaje potreba za upotrebom odgovarajućih,isplativijih i sigurnijih alternativa endosulfana (14).
![Page 13: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/13.jpg)
8
1.4. Endosulfan
Endosulfan spada u organohlorne insekticide. Ova bezbojna ĉvrsta supstanca podigla je
mnoge kontroverze zbog svoje toksiĉnosti, endokrinih efektata i potencijala za bioakumulaciju.
Iako je zabranjena u više od 50 zemalja, ukljuĉujući zemlje Evropske Unije i nekoliko azijskih i
zapadnoafriĉkih zemalja, još uvek je u upotrebi u Indiji, Brazilu ili Australiji. U junu 2010,
ameriĉka Agencija za zaštitu zivotne sredine (EPA) objavila je zabranu endosulfana, uz
obrazloţenje da predstavlja neprihvatljiv rizik za radnike u poljoprivredi i ţivi svet, pošto se
dugo zadrţava u okolini. Zbog štetnosti i rizika po okolinu, globalna zabrana za upotrebu i
proizvodnju dogovorena je Stokholmskom konvencijom. Prema WHO klasifikaciji, svrstan je u
grupu II, umereno toksiĉnih supstanci.
1.4.1. Hemijska struktura endosulfana
Prema IUPAC nomenklaturi, endosulfan je 6,7,8,9,10,10-heksahloro-1,5,5a,6,9,9a-
heksahidro- 6,9-metano-2,4,3-benzo-o-dioksatiepin-3-oksid, sa racionalnom formulom
C9H6Cl6O3S. Javlja se u obliku dva izomera, kao α endosulfan (endosulfan I) i β endosulfan
(endosulfan II). α endosulfan postoji u obliku dva asimetriĉna stereoizomera, dok je β
endosulfan simetriĉno jedinjenje. Struktura oblika endosulfana prikazana je na slici 1.
![Page 14: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/14.jpg)
9
Slika 1. Oblici endosulfana
1.4.2. Hemijske i fizičke osobine endosulfana
Tehniĉki endosulfan sadrţi najmanje 94% ĉistih izomera α i β endosulfana i sadrţi 70%
α izomera i 30% β – izomera. Kao reakcioni proizvod u tehniĉkom endosulfanu javlja se
endosulfan sulfat (endosulfat), koji takoĊe, nastaje i u prirodi, biotransformacijom. α i β izomeri
endosulfana znaĉajno se razlikuju po svojim osobinama. Vaţne funkcionalne grupe koje sadrţi
endosulfan su dienska i sulfatna (15).
α – Endosulfan je bezbojna kristalna supstanca, skoro bez mirisa, molekulske mase (oba
izomera) 406,93 g/mol. Topi se na 108 – 110°C i ima veoma nisku rastvorljivost u vodi (na
22°C pri pH 7,2 u vodi se rastvara samo 0,15 mg/L), dok se rastvara u organskim rastvaraĉima.
β – izomer je kristalna supstanca svetlo smeĊe boje koja se topi na 208 – 210°C, skoro
nerastvorna u vodi (a 22°C pri pH 7,2 u vodi se rastvara 0,33 mg/L), rastvorna u organskim
rastvaraĉima. Na višim temperaturama, lagano se konvertuje u stabilniju α formu. Oba izomera
se vodenim rastvorima kiselina i baza sporo hidrolizuju, uz nastanak diola i sumpor dioksida.
![Page 15: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/15.jpg)
10
Komercijalni endosulfan je ĉvrsta supstanca smeĊe boje, mirisa na terpentin i blago na sumpor
dioksid (15, 16).
Od posebnog znaĉaja jesu naponi pare izomera endosulfana. α – Endosulfan ima
dvostruko veći napon pare od β – endosulfana, što ga ĉini znaĉajno isparljivijim. Pod
laboratorijskim uslovima, β – endosulfan se iz vodenih rastvora preferencijalno adsorbuje na sve
površine u odnosu na α – izomer.
Znaĉajno je i to da smeša α i β izomera ne pokazuje intermedijerne vrednosti za najveći
broj fiziĉkih osobina, što bi trebalo uzeti u obzir prilikom razmatranja pojedinaĉnih izomera sa
komercijalnom smešom endosulfana. Tako je, na primer, pokazano da je taĉka topljenja
komercijalne formulacije endosulfana znaĉajno niţa od bilo kog od pojedinaĉnih izomera
(88°C, što je 20°C manje za u odnosu na α izomer i ĉak 122°C manje u odnosu na β izomer).
Uz to pokazano je i smanjenje u koliĉini energije koja je potrebna za prevoĊenje izomera u
parnu fazu (15).
Do izomerizacije endosulfana moţe doći pod razliĉitim uslovima. Izomerizacija β u α
izomer lakše se odvija u prelaznom stanju i dešava se na dodiru vodene faze i vazduha, kao i
dodiru ĉvrste i teĉne faze. Po zagrevanju, takoĊe dolazi do izomerizacije β u α izomer, a
povratna reakcija nije uoĉena (17). Nasuprot tome, do preferencijalne izomerizacije α u β
izomer dolazi posle ozraĉivanja UV svetlom. Posle izlaganja UV svetlu, u sistemu rastvaraĉa
heksan/aceton 40% α izomera prelazi u β izomer, a samo 5% se izomerizuje u suprotnom
smeru. Stepen interkonverzije zavisi od upotrebljenog rastvaraĉa, pri ĉemu je manje izraţena u
alternativnim rastvaraĉima (15). Pošto endosulfan slabo apsorbuje u UV oblasti, smatra se da ne
dolazi do znaĉaje fotodegradacije u rastvoru, bez prisustva senzitizujućeg sredstva (18). Sliĉna
interkonverzija, samo u manjem obimu, α endosulfana u β izomer javlja se posle izlaganja
suncu. Pokazano je da se posle 20 dana izloţenosti suncu 10% ukupno nanetog α endosulfana
konvertuje u β endosulfan, dok povratna reakcija nije uoĉena. Na listovima biljaka zaštićenim
endosulfanom, uoĉava se razliĉit stepen interkonverzije, kao i u oba smera (15).
![Page 16: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/16.jpg)
11
Brzina hidrolize i dekompozicije β endosulfana veće su u odnosu na α izomer. Hidroliza
je pH zavisna, pri ĉemu β izomer lakše podleţe hidrolizi od endosulfan diola u vodenim
rastvorima. Poluţivot α izomera na pH 4,5 i 9,5 iznosi 93,3 i 0,043 dana, dok je za β izomer
nešto kraći i iznosi 87,7 i 0,036 dana. Poluţivot β izomera pri fotolitiĉkoj degradaciji na
sunĉevoj svetlosti iznosi 33 ĉasa i manji je u odnosu na α izomer, koji ima poluţivot od 48
ĉasova.
Prirodnom atenuacijom, hidrolizom, fotodegradacijom i biodegradacijom dobija se niz
jedinjenja tj. metabolita endosulfana , kao što su endosulfan sulfat (ES-S), endosulfan lakton
(ES-L), endosulfan etar (ES-E) i endosulfan alkohol (ES-A). Struktura ovih metabolita
prikazana je na slici 2. Svi poznati prirodno dobijeni atenuacioni proizvodi endosulfana imaju
oĉuvanu hlorovanu strukturu prstena i toksiĉni su i potencijalni kancerogeni. Ne postoje dokazi
da se prirodnim atenuacionim procesima, hemijskim ili biološkim, bilo aerobnim, bilo
anaerobnim, moţe narušiti endosulfanski skelet. Toksiĉnost polihlorovanih jedinjenja u
direktnoj je vezi sa brojem atoma hlora u jedinjenju. Sa brojem atoma hlora raste i hidrofobnost
i stabilnost hlorovanog jedinjenja, što dovodi do intenzivnije akumulacije i veće perzstencije
polihlorovanog jedinjenja u prirodi. TakoĊe, sa brojem atoma hlora raste i jaĉina
intermolekulskog vodoniĉnog vezivanja, što dodatno povećava toksiĉnost i oteţava
biodegradaciju (19).
Slika 2. Degradacioni proizvodi endosulfana
![Page 17: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/17.jpg)
12
1.4.3. Sinteza endsulfana
Sinteza endosulfana ukljuĉuje nekoliko koraka. Dobija se Diels – Alderovom adicijom
heksahlorociklopentadiena i cis – buten – 1,4 – diola u ksilenu. Adukt se potom hidrolizuje da bi
se dobio cis – diol ili dihidroksilni alkohol. U reakciji sa tionil hloridom dobija se finalni
proizvod, kao na slici 3. U ovom postupku dobija se smeša pribliţno 70% α izomera i 30% β
izomera. Da bi se dobila veća koliĉina preferencijalno jednog izomera potrebno je modifikovati
proces dodavanjem drugog izomera, koji sluţi kao stereoselektivni agens. Pri tome, selektivnost
zavisi od koliĉine stereoselektivnog agensa (15).
Izdvajanje ţeljenog izomera iz reakcione smeše neophodno je da bi se dobio i preparat
koji sadrţi bilo koji od izomera. Proces separacije frakcionom kristalizacijom zaštićen je
patentom iz 1966. godine, a ove metode su relativno jeftine i pokazale su se kao pogodne za
komercijalnu produkciju formulacije sastavljene od jednog izomera endosulfana (15).
Drugi mogući put dobijanja jeste hidroliza endosulfandiol diacetata, proizvoda Diels –
Alderove sinteze heksahlorociklopentadiena i cis-l,4-diacetoksibutena, pri ĉemu se dobija
endosulfandiol, koji reaguje sa tionil hloridom.
Slika 3. Sinteza endosulfana
![Page 18: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/18.jpg)
13
1.4.4. Formulacije endosulfana
Endosulfan se u prodaji nalazi pod više komercijalnih naziva, kao što su Agrisulfán,
Afidan, Aikido, Benzoepin, Thionate, Tiodan, Thiosulfan itd. Insekticid Tiodan jedan je od
najkorišćenijih sa endosulfanom kao glavnom komponentom. Postoji u razliĉitim
formulacijama.
Tiodan prah, koji sadrţi 1,3 ili 4% tehniĉkog endosulfana koristi se za aplikaciju sa
zemlje i iz vazduha. Za primenu iz vazduha potrebna je veća koliĉina kao i gustina da bi se
spreĉilo rasejavanje. Njegova upotreba je u znaĉajnom opadanju i više se koristi u vidu granula
ili teĉne formulacije.
Tiodan granule sa 1,3,4 ili 5% tehniĉkog endosulfana primenjuju se ruĉno ili
mehanizacijom, sa zemlje ili iz vazduha, protiv štetoĉina pirinĉa, šećerne trske, kukuruza i
kineske šećerne trske. Kod pirinĉa, granule se primenjuju u stajaćoj vodi u poljima, dok se kod
šećerne trske, kukuruza i kineske šećerne trske primenjuje folijarna aplikacija.
Tiodan vlaţne granule koje sadrţe 35 ili 50% tehniĉkog endosulfana primenjuju se
prskanjem iz vazduha avionom ili helikopterom, ali su primarno namenjenji aplikaciji
mehanizacijom sa zemlje.
Tiodan emulzioni koncentrat koji sadrţi 35% tehniĉkog endosulfana moţe se primeniti
raspršivanjem, kao vlaţne granule. MeĊutim, pogodniji je za aplikaciju iz vazduha, pošto ne
zaĉepljuje mlaznice za prskanje, ĉak i kada se koristi minimalna koliĉina vode.
Tiodan ULVL, koji sadrţi 25% tehniĉkog endosulfana je specifiĉno namenjen za
aplikaciju u ultra maloj zapremini, bilo mehanizacijom sa zemlje, bilo iz vazduha. Ova
formulacija omogućava da se aktivni sastojak primeni u ţeljenom spektru od 50 – 100
mikrometara u preĉniku, bez rizika od isparavanja, a dodatni aditivi nisu potrebni (20).
![Page 19: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/19.jpg)
14
1.5. Sudbina endosulfana u prirodnom okruženju
Endosulfan se moţe naći u svim oblastima prirodne sredine širom sveta. α izomer je
isparljiviji i lakše se širi, dok je β perzistentniji i jaĉe se adsorbuje. Umerena isparljivost
omogućava endosulfanu da se transportuje kao aerosol ili para, dok mu umerena adsorptivnost i
perzistentnost omogućavaju da ostane u okolini produţeni vremenski period (23).
1.5.1. Transport i distribucija
Monitoring kvaliteta vazduha ukazuje da endosulfan moţe isparavati sa površine vode,
zemljišta i biljaka u toku 1 do 11 dana posle primene. Na površinu vode se moţe transportovati
putem klizišta ili kao fino dispergovana prašina u udaljene predele, a detektovan je i u oblastima
u kojima nije nikada korišćen. Fotoliza i izdvajanje iz zemljišta su zanemarljivi (23).
Transport i particionisanje endosulfana generalno je komplikovan proces, koji zavisi od
brojnih uslova koji vladaju u prirodnom okruţenju. Endosulfan se primenjuje direktno na
zemljište kroz aplikaciju na useve i biljne kulture vazdušnim putem, ruĉno ili razliĉitim
tipovima sistema za prskanje (16).
Zadrţavanje na zemljištu opisuje sorpcioni koefeicijent (Koc), koji predstavlja
tendenciju neke supstance da se veţe za ĉestice zemljišta. Sorpcija usporava kretanje i moţe
povećati perzistenciju, zbog toga što se pesticid štiti od degradacije. Što je Koc veći, veći je i
sorpcioni potencijal. Realna sorpcija, meĊutim, zavisi od brojnih faktora, kako zemljišta tako i
samog insekticida (16). Na osnovu sorpcionih koeficijenata, moţe se zakljuĉiti kolikog obima je
zadrţavanje na zemljištu. Izmerene vrednosti Koc za α i β izomere bili su 10,600 i 13,500 ml/g ,
što ukazuje na ograniĉenu pokretljivost u zemljištu. Stoga, izluĉivanje u površinske vode iz
zemljišta nije glavni put zagaĊenja. Ove podatke potvrĊuju i podaci monitoringa podzemnih i
površinskih voda. Endosulfan se u zemljištu metaboliše u endosulfan sulfat, za koji se takoĊe
oĉekuje na osnovu Koc od 9,800 ml/g da bude imobilisan na zemljištu. Iako se endosulfan ne
![Page 20: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/20.jpg)
15
primenjuje direktno u vodu, do nje se transportuje strujanjem vazduha, atmosferskom
depozicijom ili klizištima i erozijom, odakle se deponuje u sedimente (16).
Za organohlorne pesticide kao što je endosulfan, poznat je fenomen „hladnog
zarobljavanja na planinama― (cold mountain trapping―), gde niske temperature i visoka koliĉina
padavina u umerenim klimatskim zonama dovode do povećane depozicije, uglavnom kroz sneg.
1.5.2. Degradacija
Degradacija endosulfana moţe se odigravati abiotiĉkim ili biotiĉkim procesima, u
aerobnim ili anaerobnim uslovima i dešava se prvenstveno oksidacijom i hidrolizom (23). α i β
endosulfan mogu se oksidovati biotiĉkim metabolizmom do endosulfan sulfata, koji je po
toksiĉnosti komparabilan sa α i β endosulfanom, ali je dvostruko perzistentniji, sa duţim
vremenom poluraspada (t1/2) (t1/2 = 100–2148 dana). Vrednosti t1/2 za α i β endosulfan u
razliĉitim zemljištima i uslovima prirodne sredine kreću se u opsegu 19–124 do 42–265
dana,one za kombinaciju izomera i endosulfan sulfat zajedno od 9 meseci do 6 godina (23).
U vodi se kombinacija izomera i endosulfan sulfat mogu abiotiĉki ili biotiĉki
hidrolizovati do endosulfan diola. Ovo jedinjenje je hidrofilnije i manje je toksiĉno. Hidroliza je
favorizovan proces u neutralnom ili blago baznom medijumu. Pri temperaturi od 25°C,
procenjen poluţivot α i β endosulfana je 11 i 19 dana respektivno na pH 7 i 4 i 6 dana
respektivno na pH 9. MeĊutim, na pH 5, vremena poluţivota iznosila su više od 200 dana za oba
izomera (23).
U biljkama, endosulfan se translocira u koren posle primene na listove i metaboliše
unutar biljke, tako da se u korenu nalazi sulfatna forma endosulfata. Transport iz listova u
korenove je brţi pod uslovima koji vladaju u staklenicima, u poreĊenju sa uslovima na
ambijentalnoj temperaturi (23).
![Page 21: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/21.jpg)
16
Degradacija endosulfana u zemljištu se moţe odvijati kao i u vodi, biotiĉkim i
abiotiĉkim procesima, u aerobnim i anaerobnim uslovima. Gljive i bakterije koje nastanjuju
zemljište u anaerobnim uslovima degraduju endosulfan produkujući sulfatni metabolit (kod
gljiva) ili diol (kod bakterija). U potopljenom zemljištu pod anaerobnim uslovima,
mikroorganizmi zemljišta metabolišu endosulfan primarno do endosulfan diola (2-18%),
endosulfan sulfata (3-8%) i endosulfan hidroksietra. Hidroliza se povećava sa povećanjem pH,
tako da je poluţivot endosulfana zbog hidrolize smanjen sa 150 dana na pH 5,5 do 1 dan na pH
8. TakoĊe, endosulfan se fotolizuje, a poluţivot iznosi pribliţno 7 dana pri ĉemu nastaje
endosulfan diol.
Smatra se da su u atmosferi, za razliku od zemljišta i vode i α i β izomer stabilni na
direktnu fotolizu, zbog toga što ne apsorbuju svetlost kompetentne talasne duţine (>300 nm). α
izomer podleţe izomerizaciji u β, koji je stabilniji termodinamiĉki. Oba izomera se oksiduju u
endosulfan sulfat, na nekoliko naĉina u prirodnoj sredini. U atmosferi, oĉekuje se da doĊe do
fotooksidacije α i β endosulfana hidroksil radikalima (23). Ova reakcija predstavlja jedan od
naĉina uklanjanja endosulfana iz atmosfere.
1.5.3. Bioakumulacija i biomagnifikacija
Bioakumulacija i biomagnifikacioni potencijal endosulfana varira u zavisnosti od
organizma, ali generalno se smatra da on poseduje potencijal da se bioakumulira i tako naĊe u
lancima ishrane. Ovaj potencijal najviše je ispitan kod vodenih organizama. Da bi se opisala
bioakumulacija i biokoncentrovanje koriste se faktori bioakumulacije (BAF) i faktori
biokoncentrovanja (BFC) (16). Bioakumulacija α izomera, β izomera i endosulfan sulfata
dešava se kod vodenih organizama kao što su školjke, ribe, raĉići i alge. Metaboliĉki se obraĊuje
kod kopnenih ţivotinja (komarci, puţevi) kao i vodenih organizama. MeĊutim, ukoliko se
ţivotinje prebace u ĉistu vodu, nivoi brzo padaju do granica detekcije (23). Vrednosti BMF
predstavljaju odnos nivoa neke supstance u prediktoru prema koncentraciji u hrani koju jede.
Vrednosti BMF veće od 1 ukazuju na potencijal za biomagnifikaciju uz lanac ishrane. MeĊutim,
BMF vrednosti se mogu preceniti, pošto ne uzimaju u obzir metabolizam.
![Page 22: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/22.jpg)
17
2. CILJEVI RADA
Ciljevi ovoga rada su bili sledeći:
- Upoznati se sa mehanizmima toksiĉnosti endosulfana na ciljna tkiva, kao i posledicama
delovanja;
- Predstaviti najznaĉajnije studije u kojima je ispitana toksiĉnost endosulfana i rezimirati
rezultate tih studija
- Upoznati se sa posledicama upotrebe endosulfana na ţivotnu sredinu-ekotoksikološki znaĉaj;
- Upoznati se sa naĉinom tretmana intoksikacije endosulfanom;
![Page 23: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/23.jpg)
18
3. MATERIJAL I METODE
Materijal koji je korišten za pisanje završnog rada integrisanih studija I i II ciklusa
prikupljen je pretragom baza podataka dostupnih na internetu, relevantnih za oblast medicine,
NCBI, Pubmed i Medline. Kao osnovna literatura korišteni su udţbenici toksikologije,
monografije posvećene insekticidu od interesa, kao i informacije prikupljene iz ostalih struĉnih
knjiga i ĉasopisa i web stranica relevantnih za datu oblast.
Završni rad napisan na osnovu prikupljene literature predstavlja teorijsko istraţivanje na
zadatu temu i nema karakter eksperimentalnog laboratorijskog ni terenskog rada.
![Page 24: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/24.jpg)
19
4. REZULTATI I DISKUSIJA
4.1. Akutna toksičnost
Endosulfan je veoma toksiĉan ako se unese oralnim putem, sa prijavljenim srednjim
letalnim dozama (LD50) u opsegu od 18 do 160 mg/kg za pacove, 7,36 mg/kg za miševe i 77
mg/kg kod pasa. TakoĊe, veoma je toksiĉan ukoliko se primeni dermalno, pri ĉemu prijavljivane
LD50 kod pacova variraju od 78 do 359 mg/kg (21, 22). Endosulfan je umereno toksiĉan
inhalaciono, pri ĉemu je prijavljena inhalaciona LD50 21 mg/l za 1 ĉas i 8 mg/l za 4 ĉasa (21).
Nije pokazano da dovodi do iritacije koţe ili oĉiju kod ţivotinja. Smatra se da je α izomer
toksiĉniji u odnosu na β izomer (21). Podaci dobijeni ispitivanjem na ţivotinjama ukazuju da na
toksiĉnost endosulfana varira u zavisnosti od ţivotinjske vrste, kao i da na nju utiĉe nivo
proteina u ishrani. Pacovi iz ĉije su ishrane iskljuĉeni proteini dvostruko su podloţniji toksiĉnim
efektima endosulfana (21). Rastvaraĉi i emulgatori koji se koriste u formulisanim proizvodima
sa endosulfanom mogu uticati na apsorpciju u sistem preko svih puteva. Tehniĉki endosulfan se
sporo i nekompletno apsorbuje u organizam, dok je apsorpcija mnogo brţa u prisustvu alkohola,
ulja i emulgatora (21).
Glavna karakteristika trovanja endosulfanom jeste stimulacija centralnog nervnog
sistema (16). Simptomi koji se javljaju kod akutno izloţenih ljudi karakteristiĉni su za trovanje
ciklodienima, kao što su loša koordinacija, neravnoteţa, teškoće sa disanjem, gušenje,
povraćanje, dijareja, agitacija, konvulzije i gubitak svesti. Reverzibilno slepilo dokumentovano
je kod krava koje su pasle u polju zaprašenom endosulfanom, a ţivotinje su se oporavile mesec
dana po izlganju. U sluĉajnom izlaganju, kod ovaca i svinja hranjenih kontaminiranom hranom
javilo se slepilo i gubitak mišićne koordinacije (21).
![Page 25: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/25.jpg)
20
4.2. Subhronična toksičnost
U studiji prehrane, CD pacovima dodavan je endosulfan u hranu u toku 13 nedelja, u
koncentracijama od 0-;0,64 mg/kg-; 1,92 mg/kg-;3,85 mg/kg- i 23,41 mg/kg dnevno, za
muţjake i 0,75 mg/kg-;2,26 mg/kg-;4,59 mg/kg- ili 27,17 mg/kg/ dnevno za ţenke, praćeno
ĉetvoronedeljnim periodom oporavka. Kliniĉki znaci, hematološki efekti, uvećani bubrezi i
granulisani pigment u bubrezima i jetri uoĉeni su pri srednjim dozama i većim, kod oba pola.
Uoĉeni su i uvećana masa epididimisa i bubrega i smanjen unos vode i odnos unete vode prema
hrani. Najniţa doza koja ne izaziva efekat (NOEL) bila je 1,92 mg/kg na dan za muţjake i 2,26
mg/kg na dan za ţenke (23)
U studiji u kojoj je endosulfan primenjen kao nazalni aerosol na ĉetiri do šest nedelja
starim Wistar pacovima 21 put u toku 29 dana, doze su iznosile 0 (samo vazduh), 0 (etanol–
polietilen 400 [1:1]); 0,0005 mg/l-;0,0010 mg/l- i 0.0020 mg/l vazduha (0,097-;0,194- i 0,387
mg/kg dnevno) za ĉime je sledila 29-dnevna observacija. NOEL je iznosila 0,0010 mg/l (0,194
mg/kg dnevno). Pri koncentraciji od 0,0020 mg/l (0,387 mg/kg dnevno) uoĉeni su kliniĉki znaci
neurotoksiĉnosti i smanjen rast telesne mase, pri ĉemu je i unos hrane takoĊe bio
smanjen.Endosulfan je uticao na kliniĉko hemijske parametre krvi SGOT (serumska glutamat
oksaloacetat transaminaza), kreatinin i Cl-. Posle 29 dana oporavka, svi efekti izuzev
neurotoksiĉnosti vratili su se na normalne vrednosti.
4.3. Hronična toksičnost
Subakutne i hroniĉne studije uticaja endosulfana na ţivotinje ukazuju da su ciljni organi
za toksiĉnost bubrezi, jetra, imuni sistem i testisi. Dugotrajno izlaganje dejstvu endosulfana
vezano je sa imunosupresijom, neurološkim poremećajima, kongenitalnim uroĊenim defektima
(pogotovo izraţeno u populaciji Indije – endosulfan bebe, slika 4), hromozomskim
abnormalnostima, mentalnom retardacijom, nemogućnošću uĉenja i gubitkom memorije (24).
![Page 26: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/26.jpg)
21
Histopatološke promene uoĉene su u jetri, bubrezima i mišićima pacova izloţenih smeši
izomera endosulfana u razliĉitim vremenskim intervalima. Ispitivanja su pokazala
hepatotoksiĉne, nefrotoksiĉne i mišićne nekrotiĉne efekte kod pacova izloţenih pesticidima
(24).
Slika 4. UroĊeni deformiteti kod dece kao posledica izloţenosti endosulfanu
Kod pacova, oralne doze od 10 mg/kg dnevno dovele su do visoke stope mortaliteta u
toku 15 dana, dok su doze od 5 mg/kg dnevno izazvale uvećanje jetre i druge efekte, u
navedenom vremenskom periodu. Ova doza dovela je do pojave napada, koji su se javljali 25 do
30 minuta po primeni doze, a trajali su do 60 min (21). Postoje dokazi da je primena ove doze
tokom dve godine kod pacova dovela do smanjenog rasta i preţivljavanja, promene strukture
bubrega i hemijskog sastava krvi (16, 21).
Endosulfan menja aktivnosti nekih enzima, kao što su laktat dehidrogenza, glukozo- 6
fosfat dehidrogenaza i alkalna fosfataza i smanjuje produkciju energije u mitohondrijama
miševa. Postoje indikacije da endosulfan moţe imati štetne efekte na imuni sistem i pri niskim
koncentracijama. Mnogi dokazi ukazuju na to da organohlorni insekticidi deluju i kao hormoni,
![Page 27: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/27.jpg)
22
kao i da su uzrok povećanja incidence defekata muških polnih organa, karcinoma testisa,
prostate i dojke koja je uoĉena u prethodnih pedeset godina (24). Mnoge studije pokazale su
mutageni i genotoksiĉni potencijal, kao i dokaze kancerogenosti, kako kod laboratorijskih
ţivotinja, tako i kod izloţene humane populacije (25).
4.4. Toksikokinetika
Najveći deo endosulfana se, bez obzira na naĉin unosa brzo izluĉuje fecesom i ne
zadrţava se u tkivima, bez obzira na lipofilnost endosulfana i njegovog primarnog metabolita,
endosulfan sulfata. Enterohepatiĉna cirkulacija, konjugacija i eliminacija urinom nije glavni put
metabolizma endosulfana. Posle 120 ĉasova, 14
C obeleţeni izomeri endosulfana bivaju
eliminisani iz organizma. Ukoliko 80% unosa predstavlja oralni put, smatra se da je apsorpcija
100%. Posle dermalne primene na pacovima, oko polovine doze bilo je apsorbovano, a 95% je
eliminisano. Tkiva sa višim sadrţajem masti imaju veći sadrţaj endosulfana posle dermalne
primene, dok posle oralnog tretmana najveći nivo sadrţe jetra i bubrezi, kao primarna mesta
biotransformacije, na šta ukazuju povećanje mase organa i nivoi enzima odgovornih za
metabolizam ksenobiotika (23, 25).
Smatra se da mehanizam inhalacione, oralne ili dermalne apsorpcije endosulfana kod
ljudi i ţivotinja najverovatnije predstavlja pasivna difuzija, na osnovu lipofilne strukture
molekula. Prema rezultatima studija toksiĉnosti, moţe se pretpostaviti da naĉin primene
endosulfana (npr ishrana ili gavaţa) igra ulogu u ispoljavanju toksiĉnosti. Toksiĉni efekti su
izraţeniji u većim dijetarnim dozama u odnosu na gavaţu.
Nije poznato kako se endosulfan transportuje kroz krv, meĊutim, uzimajući u obzir
njegovu lipofilnu prirodu, moguće je da se transportuje vezan za lipidnu frakciju krvi. Studije na
ţivotinjama pokazale su da se endosulfan inicijalno akumulira u masnim tkivima i da su najveće
koncentracije u jetri i bubrezima, koji su i primarna mesta metaboliĉkih transformacija.
MeĊutim, uloga metaboliĉkih transformacija u toksiĉnosti endosulfana nije dobro
okarakterisana. Studije na ţivotinjama ukazuju da je metabolizam endosulfana proces koji je
![Page 28: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/28.jpg)
23
saturabilan i nije poznato da li endosulfan sam indukuje svoje metaboliĉke transformacije, iako
indukuje mikrozomalni enzim citohrom P450 (16).
Kod ţivotinja, glavni put eliminacije endosulfana i metabolita predstavlja bilijarna
ekskrecija i smatra se da predstavlja dve trećine endosulfana naĊenog u fecesu. Manji deo
endosulfana i metabolita izluĉuje se urinom, zbog toga sto metaboliti koji prolaze iz jetre do
creva kroz ţuĉ, nisu pogodni za reapsorpciju i ekskreciju putem bubrega (16, 23).
Ţivotinje apsorbuju endosulfan inhalaciono, oralno ili dermalno, pri ĉemu se apsorbuje
oko 80% oralno unete doze i oko 20% dermalno primenjene doze. Poznavanje ovih vrednosti je
znaĉajno zbog toga što su toksikokinetiĉki podaci za endosulfan kod ljudi ograniĉeni samo na
sluĉajeve sluĉajnog ili namernog trovanja ovom supstancom ili sluĉajeve profesionalne
izloţenosti, gde moţe doći do inhalacionog ili dermalnog kontakta. Stoga, dokazi da se kod ljudi
endosulfan apsorbuje inhalaciono ili dermalno, samo su posredni.
Podaci sa autopsija ukazuju da se i kod ljudi endosulfan, barem u kratkom periodu,
akumulira u jetri, bubrezima i mozgu. Podaci iz studija sa ţivotinjama takoĊe ukazuju i na
masno tkivo kao mesto akumulacije, uz to da se α izomer više akumulira. Informacije o
metabolizmu endosulfana kod ljudi nisu dostupne, ali moguća je ekstrapolacija sa animalnih
modela. Kod ţivotinja, metaboliše se predominantno u polarne i nepolarne metabolite
mikrozomalnim enzimima. Glavni put izluĉivanja glavnog jedinjenja i metabolita kod ţivotinja
je feces (16).
4.4.1 Apsorpcija
Najveći broj objavljenih studija o organohlornim pesticidima nisu ukljuĉivale
endosulfan, ali one koje jesu pruţaju dokaz da je on rasprostranjeni kontaminant. NaĊen je u
mleku, masnom tkivu, tkivu placente i krvi pupĉane vrpce. Endosulfan se apsorbuje preko koţe,
a apsorpcija se pojaĉava u prisustvu ulja ili losiona na koţi, kao i kroz povrede. TakoĊe,
apsorbuje se kroz sistem za varenje i udisanjem (25).
![Page 29: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/29.jpg)
24
Dokazi o apsorpciji endosulfana posle oralnog, inhalacionog i dermalnog izlaganja
posredni su, jer su endosulfan i metaboliti naĊeni u tkivima ljudi i ţivotinja kvalitativan dokaz
da je do apsorpcije došlo. Nije poznato da li postoje razlike u apsorpciji endosulfana kod dece i
odraslih (16).
4.4.1.1. Inhalaciona izloženost
Neurološki efekti koji se javljaju kod pacova posle inhalacije endosulfana pruţaju
posredne dokaze da se endosulfan apsorbuje kod ljudi i ţivotinja preko respiratornog sistema.
Poznato je u literaturi devet sluĉajeva profesionalne izloţenosti ljudi endosulfanu, kod kojih su
se javili neurološki efekti (16).
4.4.1.2 Oralna izloženost
Premda ne postoje studije koje bi kvantifikovale apsorpciju endosulfana kod ljudi,
pojava napada oko jedan ĉas posle ingestije endosulfana ukazuje da se apsorpcija odvija u
sistemu za varenje (24). Postoje brojne analize sluĉajeva oralnog uzimanja i trovanja
endosulfanom u kojima je analizom uzoraka tkiva bubrega i jetre sa autopsije pokazano
prisustvo endosulfana. Kod ţrtava trovanja endosulfatom uoĉeno je da se apsorpcija iz creva
moţe odvijati i produţeno, posle uzimanja toksikanta, o ĉemu svedoĉe koncentracije α i β
izomera i endosulfan sulfata u plazmi i urinu.
U jednom sluĉaju sa fatalnim ishodom, koncentracija u krvi iznosila je 2.85 mg/l a
pacijent je preminuo osam dana pošto je sluĉajno uneo endosulfan sa hranom. U pet sluĉajeva
osoba koje su preţivele trovanje endosulfanom i oporavile se, koncentracije endosulfana u krvi
na prijemu u bolnicu iznosile su od 0.29 do 0.67 mg/l, a kod muškarca koji se otrovao pecivom
iznosila je 3.15 mg/l. U sluĉaju trovanja insekticidom „Thiodan® 35― koji sadrţi 180g
endosulfana, maksimum koncentracije u plazmi ţrtve bio je 0.86 mg/l 28 ĉasova po ingestiji
(16) što bi moglo ukazati na saturacionu kinetiku.
![Page 30: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/30.jpg)
25
4.4.1.3 Dermalna izloženost
Dokaz da se endosulfan apsorbuje kroz koţu predstavljen je u studijama koje su
obuhvatale radnike na poljima pamuka i pirinĉa. Pretpostavka dermalne apsorpcije zasnovana je
na ĉinjenici da su radnici koji su zaprašivali polja i imali posekotine na nogama od oštrog lišća
pokazivali najsnaţnije znake toksiĉnosti.
Kod pilota poljoprivrednog aviona koji je bio u dermalnom i verovatno inhalacionom
kontaku sa endosulfanom i metomilom, koncentracija endosulfana u serumu iznosila je 4 μg/l 30
ĉasova po izlaganju, a nivo dermalne izloţenosti nije utvrĊen, sem pretpostavke da je garderoba
bila jako kontaminirana (16).
Indirektni dokazi dermalne apsorpcije postoje kod ţivotinja. Kao primer, mogu se
navesti telad zaprašena 4% prahom endosulfana, koja su pokazala neurološke simtome (tremor,
trzanje, konvulzije). Kod muţjaka pacova, jednokratna dermalna aplikacija vodene suspenzije
0,10-;0,76- i 10,13 mg/kg 14
C-endosulfana dovela je do vezivanja oko 80% ispitivanog
materijala za koţu za sve tri koncentracije. Posle 10 ĉasova oko 8% bilo je apsorbovano, dok je
posle 24 ĉasa oko 25% apsorbovano. Brzine apsorpcije posle 30 minuta iznosile su 2,8-; 21,7- i
453,9 μg/cm2 koţe/ĉas, a smanjivale su se sa vremenom, pa su posle 24 ĉasa iznosile 0,1-; 0,7- i
6,3 μg/cm2 koţe/ĉas (16). Ove kvantifikacione studije znaĉajne su jer omogućavaju
toksikološku procenu koliĉine apsorbovanog insekticida sa vremenom.
4.5. Metabolizam endosulfana
Kod ţivotinja, apsorpcija endosulfana je veoma brza i efikasna, npr više od 90% kod
pacova. Apsorpcija kroz koţu je kod pacova oko 50%. Endosulfan se brzo metaboliše
mikrozomalnim enzimima a izluĉuje se urinom i fecesom. Distribuira se u masno tkivo, jetru,
bubreg, srce, slezinu, testise, epididimis, prostatu, seminalnu vezikulu, mišić i mleko. Postoji
veća akumulacija u masnom tkivu ţenki, verovatno zbog brţe ekskrecije kod muţjaka. Jedna od
![Page 31: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/31.jpg)
26
studija na pacovima pokazala je da se endosulfan brzo eliminiše iz organizma nakon prekida
unošenja, sa poluţivotom od oko 7 dana (25).
Endosulfan se u ţivotinjama brzo metaboliše, a u biotransformacijama nastaju kako
polarna, tako i nepolarna jedinjenja. Endosulfan se javlja u dve stabilne izomerne forme, koje se
konvertuju u endosulfan sulfat i endosulfan diol. Ova jedinjenja se dalje mogu metabolisati u
endosulfan hidroksietar i etar (slika 5) (16).
Slika 5. Metaboliĉke sudbine endosulfana i nastalih jedinjenja
Na slici 6 prikazan je reprezentativni hromatogram metabolizma α endosulfana u
endosulfan sulfat, koji se preferencijalno detektuje u model sistemu mikrozoma humane jetre
(31).
![Page 32: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/32.jpg)
27
Slika 6. Hromatogram metabolizma α endosulfana u mikrozomima humane jetre
Stereoselektivno nastajanje endosulfan sulfata iz α endosulfana u fazi I metaboliĉkog
prolaza kroz jetru posredovano je citohromima CYP2B6, CYP3A4 i CYP3A5, dok je iz β
endosulfana posredovano CYP3A4 i CYP3A5 (24). Reakcije faze II katalizovane su glutation S
– transferazom (GST), a ukljuĉeni su i superoksid dismutaza (SOD), glutation peroksidaza
(GPX) i katalaza (CAT), generalno svi sistemi zavisni od glutationa (25).
Endosulfan modifikuje aktivnosti antioksidantnih enzima SOD, CAT, GPX, kao i nivo
redukovanog glutationa (GSH) u jetri, plućima i eritrocitima pacova, kada se primenjuje u vidu
aerosola, što ukazuje da doprinosi oksidativnosm stresu u ovim tkivima (31). Sa druge strane, u
jetri i pojedinim ekstrahepatiĉnim tkivima pacova indukuje aktivnost aminopirin N –
demetilaze, anilin hidroksilaze i GST (23).
Veliki deo metaboliĉkih ostataka u ekskretu i tkivima sastoji se od neidentifikovanih
polarnih metabolita, koji se ne mogu ekstrahovati iz smeše, dok su nepolarni metaboliti, kao što
su sulfat -, diol -, α-hidroksietar -, lakton - i etar – derivati endosulfana prisutni samo u malim
koliĉinama. Pokazano je da se dozno zavisno smanjenje ekskrecije dešava pri većim dozama,
što ukazuje na saturacionu kinetiku metaboliĉkih puteva endosulfana.
Iako je poznato da u metabolizmu endosulfana nastaje veliki broj polarnih i nepolarnih
jedinjenja, nema dovoljno podataka koji bi ukazali da je toksiĉnost endosulfana posledica samog
polaznog jedinjenja ili nekog od njegovih metabolita. Moţe se pretpostaviti da više lipofilnih
![Page 33: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/33.jpg)
28
supstanci sa lakoćom prolazi kroz ćelijsku membranu i nagomilavajući se do visokog nivoa
imaju najveći neurotoksiĉni efekat. Sa druge strane, razliĉita toksiĉnost moţe se povezati sa
razliĉitim afinitetima za GABA receptor. Ono što je poznato iz studija toksiĉnosti na pacovima
je da je α endosulfan trostruko toksiĉniji u odnosu na β endosulfan. Uz to, toksiĉnost endosulfan
sulfata pribliţna je toksiĉnosti α endosulfana. Kod miševa, endosulfan etar, endosulfan α-
hidroksietar i endosulfan lakton bili su 10 do 20 puta toksiĉniji od α- ili β-izomera (16).
Podaci iz studija sa pacovima kod kojih je endosulfan primenjivan oralno ukazuju na
razliĉitu osetljivost muţjaka i ţenki na tretman. Primera radi, vrednosti LD50 za ţenke bile su 3
do 4 puta manje nego za muţjake. Smatra se da je veća osetljivost ţenki posledica veće
akumulacije i sporije eliminacije ostataka endosulfana nego kod muţjaka. TakoĊe, pokazano je
da je kod oba pola povećana spontana motorna aktivnost, ali je kod muţjaka znaĉajno veća.
Smatra se da je razlog veća produkcija lipofilnih metabolita, kao što je endosulfan sulfat, koji je
kod muţjaka odgovoran za izraţeniju spontanu aktivnost. Ukoliko je to sluĉaj, onda bi ostali
metaboliti bili odgovorni za negativne posledice na jetru. Izuzev na pacovima, razliĉita
osetljivost meĊu polovima nije detektovana kod drugih vrsta (16, 23).
4.6. Distribucija
Studije na ţivotinjama i nalazi endosulfana i metabolita sa autopsija u razliĉitim tkivima
ljudi ukazuju da se apsorbovani endosulfan prvenstveno distribuira u masno tkivo i tkivo mozga,
ali da jetra i bubreeg mogu biti depoi endosulfana i metabolita za duţi vremenski period. Za
sada ne postoje studije koje bi ukazale na suspektne ili potvrĊene razlike u distrtibuciji
endosulfana i metabolita kod dece i odraslih.
![Page 34: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/34.jpg)
29
4.6.1. Oralna izloženost
α-Endosulfan, β-endosulfan i endosulfan sulfat kao primarni metabolit detektovani su u
nekoliko uzoraka sa autopsije posle akutnog trovanja kod ĉoveka sa 260 mg/kg endosulfana.
Postmortem tkivne koncentracije α endosulfana iznosile su 4,105 μg/kg-; 80 μg/kg- i 59 μg/kg
u masnom tkivu, mozgu i bubregu. Koncentracija β endosulfana u mozgu iznosila je 69 μg/kg,
dok su koncentracije endosulfan sulfata iznosile 3,030 μg/kg-; 1,350 μg/kg- i 390 μg/kg u jetri,
mozgu i bubregu.
Endosulfan je detektovan u mleku ţena koje su bile izloţene brojnim kontaminantima,
što ukazuje da se transfer na decu dešava tokom laktacije. U poljoprivrednim sredinama u
kojima se koristi, izomeri i metaboliti endosulfana naĊeni su u masnom tkivu dece, verovatno
putem ponovljenog oralnog unosa. (16).
Endosulfan i metaboliti naĊeni su u i placenti, u koncentacijama od 0.33 do 15.62 ng/g
tkiva, dok su se u krvi pupĉanika nalazili u koncentracijama od 1.43 do13.23 ng/ml (16).
4.7. Mehanizam toksičnog dejstva
Akutno izlaganje velikoj koliĉini endosulfana rezultuje efektima koji se manifestuju kao
hiperaktivnost, mišićni tremor, ataksija i konvulzije. Mogući mehanizmi toksiĉnosti ukljuĉuju
ometanje vezivanja neurotransmitera za receptore i izmene u nivou neurotransmitera u delovima
mozga delovanjem na sintezu, degradaciju i brzine oslobaĊanja i preuzimanja (16).
Rezultati nekoliko studija ukazali su na GABA receptore (GABAA), kao mete
endosulfanom indukovane neurotoksiĉnosti. (16). Endosulfan ne utiĉe na vezivno mesto
receptora, pa je stoga oznaĉen kao nekompetitivni GABA antagonist hlornog kanala unutar
GABA receptora u sinaptozomima mozga (23). Antagonizam GABAergiĉkih neurona unutar
centralnog nervnog sistema vodi opštoj stimulaciji centralnog nervnog sistema.
![Page 35: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/35.jpg)
30
Vezivanje GABA za svoj receptor dovodi do otvaranja jonskih kanala selektivnih za
hloride, što vodi influksu hloridnih jona u neurone putem elektrohemijskog gradijenta. Ulazak
jona u ćeliju dovodi do hiperpolarizacije membrane i inhibicije oslobaĊanja akcionog
potencijala. Redukovana inhibicija dovodi do povećanja aktivnosti efektorskih neurona (16).
Sposobnost endosulfana da indukuje konvulzije korelira sa potencijalom za vezivanje na
vezivno mesto receptora i inhibiciju GABA-om indukovanog fluksa hlorida, što je dobar dokaz
mehanizma dejstva. In vitro studija uporedila je senzitivnost GABA receptora iz nekoliko vrsta
kiĉmenjaka (ĉovek, pas, miš, kokoška, prepelica i losos) i dva insekta na α endosulfan I
pokazala je malu selektivnost za pesticid (26). Vrednosti IC50 za preparate kiĉmenjaka bile su
izmeĊu 11 i 33 nM, dok su za dva preparata inesekata iznosila je 3 i 7 nM. Ove vrednosti
ukazuju da je endosulfan potentniji antagonist GABA receptora insekata u odnosu na
kiĉmenjaĉku izoformu. Ispitivanjem humanih podtipova receptora otkriveno je da β3
subjedinica sadrţi metu α endosulfana, a da druge subjedinice moduliraju vezivanje, da bi
omogućile specifiĉnost za jedinjenje i selektivnu toksiĉnost (16, 23).
Studija je pokazala da α endosulfan blokira unos hlorida indukovan GABA – om
interakcijom sa vezivnim mestom za t-butilbiciklofosforotionat, koji je poznati GABA
antagonist. TakoĊe, pokazano je da je α endosulfan relativno malo citotoksiĉan, što je odreĊeno
narušavanjem integriteta ćelijske membrane, kao i da ne povećava nastanak unutarćelijskih
reaktivnih kiseoniĉnih vrsta (ROS). MeĊutim, α endosulfan povećava potencijal mitohondrijske
membrane, što moţe ukazivati na pojaĉanu detoksikaciju u ćeliji. Pored GABA receptora,
pokazano je da α endosulfan takoĊe inhibira glicinski receptor ali mnogo slabije nego GABA
receptor. Strihnin senzitivni glicinski receptor takoĊe reguliše inhibitorne odgovore posredovane
fluksom hloridnih jona (16).
Pored GABA, moguće su promene i u nivoima drugih neurotransmitera. Uoĉeno je da
posle peritonealne injekcije endosulfana kod pacova moţe doći do smanjenja nivoa
acetilholinesteraze, što vodi povećanju nivoa acetilholina, koji moţe biti dovoljan za povećanu
stimulaciju centralnog nervnog sistema. Uz to, pretpostavljeno je da promene u nivoima
neurotransmitera, posebno GABA, serotonina, noradrenalina i dopamina mogu biti delimiĉno
![Page 36: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/36.jpg)
31
odgovorne za neurotoksiĉnost endosulfana, bar kod pacova, kod kojih su uoĉeni tremor, napadi i
hiperaktivnost posle peritonealne primene endosulfana (27, 28).
Perinatalna izloţenost endosulfanu moţe izazvati neurohemijske promene u mozgu kod
potomstva. Tretman miševa endosulfanom u dozi od 1 mg/kg dnevno u toku gestacije i laktacije
doveo je do promene u ekspresiji proteina frontalnog korteksa potomstva, koji su kljuĉni za
funkcionisanje GABAergiĉni, glutaminergiĉnih i dopaminergiĉnih puteva, a isti tretman je
doveo i do promene u dopaminergiĉnim putevima u striatumu (29).
4.7.1. Imunotoksičnost
Imuni sistem je osetljiviji od drugih organa na pesticide, reaguje brţe i pri niţim dozama,
tako da efekti na ovaj sistem mogu biti indikacija subkliniĉkog toksiĉnog stanja. Brojne studije
pokazale su da je endosulfan toksiĉan za imunski sistem i suprimira ga, a takoĊe stimuliše
alergijske odgovore (25).
Endosulfan inicira imunosupresivne efekte tako što smanjuje humoralnu imunost -
antitela kao i odgovor posredovan ćelijama pri niskim dozama, koje ne izazivaju bilo kakve
druge znake toksiĉnosti. Uz to, smanjuje aktivnost i funkciju makrofaga (16). Prema izveštaju
ameriĉke agencije za toksiĉne tvari i registar bolesti (ATSDR) ljudi mogu biti u riziku od
neţeljenih imunoloških efekata posle izlaganja endosulfanu. Ovi efekti ukljuĉuju smanjene
serumske nivoe IgG, smanjen titar antitela na toksin tetanusa, inhibiciju migracije leukocita i
makrofaga i povećan odnos albumin/globulini (16, 34).
Endosulfan je imunotoksiĉan i imunosupresivan kod ćelija krvi ovaca,izazivajući
znaĉajnu supresiju fagocitoze, smanjenu aktivaciju limfocita, kao i ukupnu smanjenu migraciju
leukocita (25). Kod brojlera endosulfan smanjuje ukupni broj leukocita, T – limfocita,
makrofaga i izaziva krvarenje u timusu. Visoko je imunotoksiĉan za ribe, izazivajući supresiju
fagocitne funkcije imunskih ćelija (25). Izlaganje endosulfanu in utero i kroz postnatalnu
![Page 37: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/37.jpg)
32
laktaciju dovodi do imunosupresivnih efekata kod pacova, pri ĉemu su ţenke podloţnije od
muţjaka.
Kod ljudi, endosulfan izaziva alergijske poremećaje stimulacijom degranulacije ćelija
masti – izaziva brzo dozno zavisno oslobaĊanje β–heksozaminidaze iz ćelija masti, koja je
marker granula koje sadrţe preformirane alergijske medijatore, kao i IgE posredovano
oslobaĊanje (35).
Endosulfan takoĊe indukuje umiranje humanih T ćelija prirodnih ubica (Natural Killer,
NK ćelije), koje su deo imunskog sistema ukljuĉenog u suprimiranje nastanka tumora i imuni
nadzor tumora. Stoga, smatra se da endosulfan doprinosi nastajanju tumora (25).
4.7.2. Uticaj na endokrini sistem
Endosulfan dovodi do endokrinih poremećaja kod sisarskih vrsta, riba, ptica i
vodozemaca, delujući kako na ţenske, tako i na muške polne hormone. Kod muţjaka pacova,
dovodi do dozno zavisnog smanjenja nivoa testosterona, luteinizirajućeg hormona i
folikulostimulišućeg hormona, uz smanjenu aktivnost steroidogenih enzima i P450 zavisnih
monooksigenaza testisa. Testosteron ostaje hroniĉno smanjen, ali ostali efekti su reverzibilni.
Smatra se da endosulfan potencijalno moţe dovesti do reproduktivne toksiĉnosti kod ljudi.
In vivo studija na ţenkama pacova ukazala je na endosulfanom modulisane gene
senzitivne na estrogen, na nivou proteina i mRNK. U ovoj studiji, endosulfan je izazvao
statistiĉki znaĉajne izmene u nivou receptora za hormone i mRNA za faktor-3 komplementa u
uterusu ovariektomisanih ţenki pacova, koje su tretirane u toku tri dana sa 0.006 mg/kg
endosulfana, neuterotrofnom dozom, koja je oponašala dejstvo estradiola. Ova doza je oko 100
puta manja u odnosu na NOEL (25)
Studije sa humanim ćelijama takoĊe ukazuju da endosulfan ima estrogeno dejstvo i
interferira sa stacionarnim nivoima estrogenskih receptora, kao i da izaziva proliferaciju MCF-7
![Page 38: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/38.jpg)
33
ćelija, humanih ćelijskih linija karcinoma dojke i ćelija jajnika koje su osetljive na estrogen (25,
36). Simultano izlaganje ćelija karcinoma dojke endosulfanu i faktorima rasta povećalo je
estrogeni efekat endosulfana na rast ćelija. Pokazano je da dolazi do aktivacije estrogenskog
receptora α (ER α), ali da dolazi do antagonizma sa ER β, ĉime se povećava štetno dejstvo.
Zbog toga što ER β poništava efekte proliferacije do kojih dovodi ER α, suprotstavljenje dejstvu
ER β povećava rizik od ćelijske proliferacije (25, 37), koja bi mogla da vodi u neoplastiĉnu
transformaciju.
Druge studije pokazale su estrogen – imitirajuće efekte endosulfana na enzime ćelija
tumora hipofize i ćelijske linije karcinoma dojke, što poslediĉno vodi proliferaciji ćelija,
transformaciji, diferencijaciji i migraciji. Estrogeni efekat endosulfana ima dvostruko delovanje
– dešava se pri veoma niskim, subpikomolarnim koncentracijama, kao i pri visokim
koncentracijama, ali ne i pri intermedijernim koncentracijama, po sliĉnom obrascu kao i prirodni
estradiol.
Pored toga što imitira dejstvo estrogena, endosulfan deluje i antiandrogeno, a takoĊe
inicira aktivaciju i proliferaciju progesteronskih receptora u humanim ćelijama karcinoma dojke,
što je još jedan efekat imitiranja estrogena. TakoĊe, smanjuje aktivnost progesterona (25).
Izlaganje endosulfanu pri vrlo niskim koncentracijama moţe dovesti do karcinoma
dojke, zbog interferencije sa brojnim hormonskim mehanizmima. Aktivira aromatazu, enzim
koji katalizuje konverziju androgena u estrogen, u kancerskim ćelijama u humanoj placenti pri
niskim koncentracijama koje ne izazivaju citotoksiĉnost (38). Znaĉajno povećava odnos 16-
hidroksiestrona, estrogena koji promoviše nastanak tumora, prema 2-hidroksiestronu koji nije
genotoksiĉan, povećavajući razvoj i proliferaciju ćelija karcinoma dojke. TakoĊe, potencira
dejstvo 17β-estradiola, primarnog prirodnog estogena, ĉiji su povišeni nivoi u vezi sa nastankom
karcinoma dojke (25). Endosulfan dovodi do promena u unutarćelijskom signalingu estrogenom,
na naĉin takav da povećava rizik od nastajanja karcinoma dojke pri veoma niskom
koncentracijama, reda veliĉine 0,1 nM, imitiranjem efekata estrogena i povećavanjem
unutarćeljskih nivoa kalcijuma, ĉime izaziva brzu sekreciju prolaktina, odgovornog za
proliferaciju ćelija (39).
![Page 39: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/39.jpg)
34
Endosulfan interferira sa razvojem mleĉnih ţlezda i povećava broj alveolarnih pupoljaka
tako što povećava transkripcionu aktivnost mRNA telomerazne reverzne transktiptaze (hTERT)
(25).
Spoobnost endosulfana da deluje kao ksenoestrogen moţe doprineti nastanku
cervikalnog karcinoma i endometrioze, za koje se smatra da su estrogen – zavisni poremećaji
(37).
4.7.3. Uticaji na nervni sistem
Neurološki efekti su primarni efekat endosulfana koji se javlja kod ljudi, pogotovo kod
profesionalne izloţenosti pesticidu (16). Meta endosulfana u mozgu jeste prefrontalni korteks,
koji je ukljuĉen u kognitivne procese, selektivnu paţnju, kratkotrajnu radnu memoriju, inhibiciju
odgovora, bihevioralnu fleksibilnost, maternalno i seksualno ponašanje i depresiju, što je
pokazano u studiji sa pacovima (40). Konvulzije su glavni simptom koji se javio kod
profesionalno izloţenih osoba, dok su drugi simptomi ukljuĉivali slabost i nelagodnost,
muĉninu, povraćanje, nesvesticu i konfuziju. Posle oporavka od ponovljenih konvulzija, mogu
se javiti dezorijentisanost i uznemirenost, dok se u dugotrajnom vremenskom periodu mogu
javiti kognitivno i emocionalno propadanje, smanjena vizuelno – motorna koordinacija i
slabljenje memorije (16), a svi ovi simptomi u vezi su sa oštećenjem prefrontalnog korteksa.
Endosulfan menja nivoe neurotransmitera dopamina, noradrenalina i serotonina (16).
Osnovni mehanizam delovanja na nervni sistem je blokiranje receptora za neurotransmiter
GABA u nervnim ćelijama, koji je veoma znaĉajan u razvoju mozga u toku gestacije (16, 41).
On takoĊe uticaj na druge aminokiseline u prefrontalnom korteksu mozga (39), tako da postoji
pretpostavka da moţe imati ulogu u riziku od nastanka Parkinsonove bolesti (25).
Pri niskim koncentracijama, u opsegu od 10 nmol/l do 10 μmol/l, endosulfan inhibira
aktivnost proteazoma, ĉija je funkcija degradacije proteina kao što je alfa – sinuklein. Gubitak
![Page 40: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/40.jpg)
35
dopamina i akumulacija alfa – sinukleina, predstavljaju markere povezane sa Parkinsonovom
bolešću (42).
Niske doze endosulfana kod pacova smanjile su prag za napade prouzrokovane
elektriĉnim stimulacijama, a mogu se javiti i bihevioralni efekti, kao što su uznemirenost,
produţeno vreme uĉenja, ĉak i kada je primena endosulfana prekinuta, oslabljeno savladavanje
zadataka i memorija, izuzetna osetljivost na svetlost i zvuke, kao i mišićni spazam (25).
4.7.4. Reproduktivni i razvojni efekti
Ispitivanja reproduktivnih efekata najĉešće se sprovode na pacovima i zeĉevima (21).
Endosulfan izaziva brojne negativne efekte na muške reproduktivne parametre kod pacova,
smanjujući fertilnost. Dovodi do degeneracije seminiformnog epitela, smanjuje broj
spermatozoida, menja spermatogenezu, povećava broj abnormalnih spermatozoida, izaziva
nekrozu testisa i aspermatogenezu (16). Efekti su veći ukoliko do izlaganja delovanju
insekticida doĊe u fazi razvoja. Neţeljeni efekti na muško potomstvo javili su se ĉak i u sluĉaju
da doza koja je primenjena nije toksiĉna za majku. Za ljude, izlaganje insekticidu tokom perioda
sazrevanja testisa moţe dovesti do nepravilne spermatogeneze kasnije, u toku seksualne zrelosti
(16). Endosulfan takoĊe utiĉe na smanjenje implantacije kod ţenki miševa i produţava estrusnu
fazu ciklusa (25).
Izlaganje endosulfanu in utero izaziva embriotoksiĉne efekte kod ţivotinja, ukljuĉujući
povećane resorpcije, varijacije skeleta, smanjenje teţine i duţine na roĊenju i pojaĉano
agresivno ponašanje kod novoroĊenih pacova, mada se nalazi za sada smatraju neubedljivim
(25). Nedavno je uoĉeno da izlaganje endosulfanu dovodi do teratogenih efekata, kao i
akumulacije celebrospinalne teĉnosti u moţdanim šupljinama, nedovoljnog okoštavanja kostiju
lobanje, malformacija jetre, bubrega i bubreţne karlice i rebara (43).Studija sa humanom
spermom in vitro pokazala je da su niske koncentracije endosulfana, od 0.1 nM snaţno
inhibirale sposobnost spermatozoida da oplodi jajnu ćeliju (16, 25).
![Page 41: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/41.jpg)
36
Endosulfan ometa signalni put retinoinske kiseline u ćelijama i smatra se da ovo
objašnjava teratogeni efekat dugotrajnog izlaganja niskim nivoima insekticida, kao što je uoĉeno
u Indiji, gde se javljaju kongenitalne srĉane anomalije i poremećaji skeleta. Retinoidi imaju
kljuĉnu ulogu u proliferaciji, razvoju i diferencijaciji ćelija, a promene u njihovom signalnom
putu mogu dovesti do napravilnog formiranja ili razvoja oĉiju, mozga, srca i ekstremiteta (25,
44). LOEL doza za reprodukciju kod pacova iznosi 6.2 mg/kg dnevno, NOEL za razvoj pacova
iznosi 2.0 mg/kg dnevno, dok LOEL za razvoj pacova iznosi 6.0 mg/kg dnevno.
4.7.5. Kancer
Dokazi za kancerogenost endosulfana smatraju se neubedljivim. U nekim studijama
naĊen je povećan broj totalnih malignih tumora i adenoma pluća, kao i povećanje ukupnog broja
karcinoma, hepatiĉnih karcinoma i sarkoma kod ţenki pacova i limfosarkoma kod muţjaka
pacova. Studije datiraju iz osamdesetih godina i njihova neadekvatna postavka onemogućava
izvoĊenje pravilnog zakljuĉka. MeĊutim, EPA izveštaj navodi da iako endosulfan nije
konzistetntno indukovao nastanak tumora kod eksperimentalnih ţivotinja, zbog svoje
genotoksiĉnosti, teratogenosti i sposobnosti da promoviše nastanak tumora, ima potencijal da se
smatra kancerogenom supstancom (45).
α endosulfan je tumor promovišući agens koji izaziva znaĉajno dozno zavisno povećanje
broja hepatocita (16) i brzo inhibira ćelijsku komunikaciju na nivou pukotinastih veza (gap
junctions) kod hepatocita. Smatra se da je tumor promovišući efekat posledica ove inhibicije.
MeĊunarodna agencija za istraţivanje raka (International Agency for Research on
Cancer, IARC) nije klasifikovala endosulfan kao kancerogen, meĊutim, sve veći broj studija ga
navodi kao potencijalni kancerogen kod ljudi (25). Pokazano je da generiše reaktivne kiseoniĉne
vrste (ROS), što izaziva oksidativni stres i poslediĉno prekide u lancima DNK, zbog ĉega
endosulfan ima mutagene efekte. Uoĉeno je da inhibira apoptozu, što moţe doprineti
preţivljavanju mutiranih ćelija, ĉime se implicira kancerogeni efekat. Generisanjem ROS u
ćelijama, endosulfan dovodi do inhibicije ćelijske respiracije. Oksidativni stres koji se javlja kao
![Page 42: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/42.jpg)
37
posledica delovanja endosulfana ukljuĉen je u neurotoksiĉne efekte, budući da je moţdano tkivo
posebno osetljivo na oksidativna oštećenja koja se javljaju kao posledica subletalnih nivoa
endosulfana. TakoĊe, kao posledica oksidativnog stresa javljaju se oštećenja nadbubreţne
ţlezde, kao i pankreasa (25).
4.7.6. Toksične interakcije
Na metabolizam endosulfana utiĉe alkohol, tako što usporava njegovu eliminaciju iz
organizma i povećava njegov toksiĉni efekat (16). U sluĉaju trovanja insekticidom na bazi
dimetoata i endosulfana, postoji mogućnost da ove dve komponente deluju sinergistiĉki.
Endosulfan u kombinaciji sa metil parationom znaĉajno povećava negativne efekte na
ponašanje pacova u poreĊenju sa istom dozom svakog od pesticida pojedinaĉno, ĉak i u dozama
koje nisu izazvale snaţan toksiĉni efekat ili oštećenja jetre ili bubrega (25).
U kombinaciji sa zinebom, je pokazao znaĉajno veću toksiĉnost na humane ćelije u
odnosu na samostalno delovanje (25). TakoĊe endosulfan povećava potentnost leka diazepama
(16).
Endosulfan povećava antikonvulzantno dejstvo pikrotoksina, otrovnog alkaloida iz
plodova biljke iz jugoistoĉne Azije, koja je poznata kao indijska bobica ili levant orah (16).
Pokazano je da simultano izlaganje endosulfanu i arseniku ima znaĉajno štetnije efekte
nego bilo kojoj od dve supstance pojedinaĉno. Ovaj nalaz moţe imati znaĉajne implikacije za
ljude i ţivotinje koje ţive na podruĉjima sa prirodno visokim nivoom arsenika u sredini, kao što
je na primer Bangladeš (25).
![Page 43: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/43.jpg)
38
4.7.7. Osetljive populacije
Osetljiva populacija pokazaće razliĉit ili pojaĉan odgovor na endosulfan u odnosu na
ostale koji su izloţeni istoj dozi endosulfana u okolini. Razlozi mogu biti genetski sklop, godine,
zdravlje i nutritivni status, kao i izloţenost drugim supstancama (npr. duvanski dim). Ovi
parametri rezultuju smanjenom detoksifikacijom ili izluĉivanjem endosulfana ili
kompromitovanom funkcijom organa afektovanih endosulfanom.
Dijeta deficijentna proteinima dovodi do dvadesetostrukog povećanja osetljivosti na
letalne efekte endosulfana kod pacova, što ukazuje da je pothranjenost rizik za povećanu
toksiĉnost endosulfana. Ovo takoĊe pojaĉava kapacitet endosulfana da indukuje anemiju (16).
Kod bremenitih ţenki pacova, pod dejstvom endosulfana uoĉena je povećana stopa
mortaliteta (16). TakoĊe, fetus i novoroĊene ţivotinje daleko su više osetljive na neurotoksiĉne
efekte, u odnosu na odrasle ţivotinje (16).
ATSDR navodi da sledeće grupe ljudi mogu biti posebno osetljive na efekte
endosulfana:
Osobe sa bolešću jetre
Osobe sa bolešću bubrega
Osobe sa postojećom anemijom ili hematološkim poremećajima
Osobe sa postojećom neurološkim problemima, pogotovo sa poremećajima u
kojima se javljaju napadi, kao što je epilepsija
Osobe sa kompromitovanim imunskim sistemom, zbog imunotoksiĉnog dejstva,
kao što su pacijenti sa HIV/AIDS, deca i starije osobe
Osobe na protein deficijentnim dijetama, kao što su neuhranjeni, siromašni,
hroniĉni alkoholiĉari i starije osobe
Ograniĉeni toksikološki podaci dostupni za endosulfan ukazuju da su dve podgrupe
populacije znaĉajno osetljivije, a to su osobe sa neurološkim poremećajima, budući da je nervni
sistem glavna meta endosulfanom uzrokovane toksiĉnosti, kao i bolestima bubrega.
![Page 44: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/44.jpg)
39
Ispitivanje 150 osoba iz Indije u razliĉitim stupnjevima hroniĉne bolesti bubrega i oko
100 zdravih kontrola ukazalo je da su kod osoba sa hroniĉnom bolešću bubrega nivoi
organohlornih insekticida u serumu znaĉajno veći u odnosu na kontrole. Zakljuĉak studije bio je
da osobe sa oslabljenom glomerularnom filtracijom akumuliraju veću koliĉinu pesticida, kao i
drugih supstanci, što dodatno utiĉe na njihovo stanje (16).
Moguće je i da dijabetiĉari budu u povišenom riziku od dejstva endosulfana, zbog
kompleksnog uticaja koji endosulfan ima na glukozu u krvi, ukljuĉujući sposobnost da je
drastiĉno podigne ili smanji, kako samostalno, tako i zbog uticaja na pankreas (16, 25).
Dodatno, endosulfan u kombinaciji sa heksahlorocilkloheksanom i monokrotofos-om
bio je daleko toksiĉniji za dijabetiĉne pacove, a posebno one koji nisu bili dovoljno uhranjeni, u
odnosu na zdrave ţivotinje. To znaĉi da endosulfan u kombinaciji sa drugim supstancama moţe
imati daleko toksiĉnije i opasnije dejstvo nego na normalne populacije i pojedinaĉno (46).
Na genskom nivou, skorašnja studija ispitala je uticaj polimorfizama CYP17A1 gena
na efekat organohlornih insekticida, meĊu kojima i endosulfana. Ukazano je na znaĉajnu vezu
izmeĊu wild-type genotipa (A1A1) gena CYP17A1, kljuĉnog za sintezu estrogena koji utiĉe na
fetalni rast i nivoa endosulfana u krvi pupĉanika. Nosioci ovog genotipa imaju veću verovatnoću
za manju teţinu na roĊenju, od oko 0,315 kg (16).
4.7.8. Genotoksičnost
Genotoksiĉnost endosulfana je procenjivana u brojnim in vivo i in vitro
eksperimentima. Ukupna procena genotoksiĉnog potencijala endosulfana ukazuje na to da
testovi mogu biti pozitivni ili negativni (25). Kao što se vidi iz Tabela 2. i 3. dobijeni rezultati
variraju znaĉajno, uz ĉinjenicu da većina studija ipak ide ka pozitivnom rezultatu (16).
MeĊutim, potrebno je rezultate uzeti sa rezervom ukoliko se radi o smeši hemikalija, pogotovo
ako je u smeši kao stabilizer sadrţan i epihlorohidrin, poznata genotoksiĉna hemikalija (25).
![Page 45: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/45.jpg)
40
Uticaj smeše pesticida, u koje je ukljuĉen i endosulfan, na oštećenja DNK u
mononuklearnim leukocitima ispitivan je kod francuskih poljoprivrednika. MeĊutim, dobijeni
rezultati nisu jasno ukazivali na uticaj endosulfana zbog smeše koja je korišćena u radu. Analiza
mikronukleusa u limfocitima periferne krvi dala je mešovite rezultate u zavisnosti od metode
koja je korišćena. Radnici u staklenicima u Italiji koji su koristili veći broj pesticida ukljuĉujući
i endosulfan imali su povećanu uĉestalost mikronukleusa u odnosu na kontrole pri ĉemu je
metod analize bio 5-bromo-dezoksiuridin DNK obeleţavanje, dok tog povećanja nije bilo
korišćenjem citohalazina-B. Povećanje u broju hromozomskih aberacija ili izmene sestrinskih
hromatida takoĊe nije detektovana kod ovih radnika (16).
Tabela 3. Prisustvo genotoksiĉnih efekata endosulfana in vivo
Vrsta (test sistem) Krajnja taĉka Rezultati
Sisarske ćelije:
Spermatogonalne ćelije miša Hromozomske
aberacije +
Spermatogonalne ćelije pacova Hromozomske
aberacije -
Spermatogonalne ćelije pacova Aberantne metafaze
Ćelije kostne srţi pacova Hromozomske
aberacije +
Ćelije kostne srţi pacova Aberantne metafaze -
Polihromatsko eritrocitni esej kostne
srţi pacova (mikronukleusni test) Mikronukleusi +
Polihromatsko eritrocitni esej kostne
srţi miša (mikronukleusni test) Mikronukleusi +
Polihromatsko eritrocitni esej kostne
srţi miša (mikronukleusni test) Mikronukleusi -
Kostna srţ miša Hromozomske
aberacije +
Kostna srţ hrĉka Hromozomske
aberacije +
Kostna srţ miša Aberantne metafaze +
Sistem insekt:
Drosophila melanogaster Recesivna letalna
mutacija +
Drosophila melanogaster Gubitak polnog
hromozoma +
![Page 46: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/46.jpg)
41
Tabela 4. Prisustvo genotoksiĉnih efekata endosulfana in vitro
Vrsta (test sistem) Krajnja taĉka
Rezultati
Sa
aktivacijom
Bez
aktivacije
Prokaritski organizmi:
Salmonella typhimurium
TA98, TA100 Genska mutacija
Nema
podataka -
S. typhimurium TA89,
TA100,TA1535, TA1537,
TA1538
Genska mutacija Nema
podataka +
S. typhimurium TA98 Genska mutacija - +
S. typhimurium TA98,
TA97, TA102, TA104,
Genska mutacija + +
S. typhimurium TA98,
TA100, TA1535, TA1978 Spot test
Nema
podataka +
S. typhimurium
TA1535/pSK 1002
UMU ekspresija
gena
Nema
podataka -
Escherichia coli WP hcr Genska mutacija Nema
podataka +
E. coli K12 Genska mutacija Nema
podataka +
E. coli WP2s Indukcija λ faga Nema
podataka
+
Eukariotski organizmi:
Saccharomyces cervisiae Mititiĉki cross
over
Nema
podataka +
S. cerevisiae D7 Reverzna
mutacija
Nema
podataka +
S. cerevisiae D7 Aberantne
kolonije
Nema
podataka +
S. cerevisiae D7 Mitotiĉka
konverzija gena
Nema
podataka -
S. cerevisiae T2 (PG- 155) Mitotiĉka
rekombinacija
Nema
podataka +
Sisarske ćelije:
Kultivisani humani
limfociti
Mitotiĉka
rekombinacija
Aberantna
metafaza
Nema
podataka -
![Page 47: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/47.jpg)
42
Kultivisani humani
limfociti
Sestrinska
izmena
hromatida
+ +
Kultivisane humane
HepG2 ćelije
Sestrinska
izmena
hromatida
Nema
podataka +
Kultivisani humani
limfociti
DNK oštećenje,
komet esej
Nema
podataka +
Kultivisane humane
HaCaT ćelije
DNK oštećenje,
komet esej
Nema
podataka +
Kultivisane humane
HepG2 ćelije DNK oštećenje
Nema
podataka +
Kultivisani humani
mononukleari iz periferne
krvi
DNK oštećenje,
oksidativni stres
Nema
podataka +
Kultivisane humane
HepG2 ćelije
Mikronukleus
esej
Nema
podataka +
Humani hepatoblastom DNK adukti + Nema
podataka
Ćelije karcinoma pluća UDS Nema
podataka -
Mišije L51784 tK+/tK
-
ćelije
Forward locus
mutacija
Nema
podataka +
Fetalni hepatoiciti pacova DNK adukti + Nema
podataka
Ćelije ovarijuma kineskog
hrĉka
DNK oštećenje,
komet esej
Nema
podataka +
Kultura hepatocita pacova UDS Nema
podataka -
Periferni limfociti ovce Mikronukleus
esej
Nema
podataka +
Indukcija genotoksiĉnih efekata kod ţivotinja, praćena in vivo izlaganjem endosulfanu
procenjivana je korišćenjem testova hromozomskih aberacija u somatskim i germinalnim
ćelijskim sistemima pacova, miša i hrĉka, mikronukleusnim testovima koštne srţi kod miša i
pacova i seksualno vezanim letalnim mutacionim testovima kod Drosophila. Endosulfan je
podstakao hromozomske aberacije kod spermatocita miša, u mišijoj kostnoj srţi i hrĉkovoj
![Page 48: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/48.jpg)
43
koštanoj srţi. TakoĊe je indukovao mikronukleuse u koštanoj srţi pacova ali ne i hromozomske
aberacije spermatogonalnih ćelija pacova (16).
Kod muških pacova, akutno izlaganje dozama do 22 mg/kg dnevno u toku 5 dana, nije
indukovalo hromozomske aberacije ni u somatskim (kostna srţ) ni u spermatogonalnim
(germinalnim) ćelijama. Odnos mitotiĉkog indeksa i uĉestalosti prekida u hromatinu nije bio
vezan za testiranu dozu i nije se mnogo razlikovao od kontrolne grupe (16). Kod miševa
meĊutim, primena 6,4 mg/kg/danu u trajanju od pet dana, nakon 60 dana dala je znaĉajno
povećanje u broju hromozomskih aberacija (16).
U novijim studijama, intraperitenoalna primena jedne doze od 4,4 ili 8,75 mg/kg
tehniĉkog endosulfana dovela je do povećanja uĉestalosti mikronukleusa u koštanoj srţi.
Oralna primena 11,6 mg/kg dnevno pacovima do 30 dana nije uspela da izazove
hromozomske promene u koštanoj srţi i spermatogonalnim ćelijama. Subhroniĉna studija kod
pacova kojima se davalo 3, 6, 9 i 12 mg/kg na dan endosulfana u toku 60 dana, dovela je do
povećanog broja mikronukleusa kod polihromatskih i normahromatskih eritrocita (15).
Endosulfan je indukovao mikronukleuse kod pacova nakon oralne primene u dozama 3, 6, 9,
and 12 mg/kg/danu 60 dana, ali nije indukovao mikronukleuse kod miša sa oralnom dozom od
21.7 mg/kg na dan u toku 2 dana (16).
Kod Drosophila, endosulfan je bio pozitivan in vivo za indukciju polom uslovljenih
recesivnih letalnih mutacija i gubitaka polnih hromozoma te se za njih endosulfan smatra
pozitivnim mutagenom (16).
U studiji sa kvascima pokazano je da je endosulfan toksiĉan za kvasce, ali je takoĊe i
mutagen bez aktivacije. In vitro, endosulfan indukuje reverzne mutacije i mitotiĉku gensku
konverziju, povećavajući procenat aberantnih kolonija kod Saccharomyces cerevisiae.
Istraţivanja su pokazala da endosulfan ima citotoksiĉno dejstvo na S. cerevisiae T2 (deficitaran
mehanizam obnavljanja), ali ne i na S. cerevisiae T1 (16).
![Page 49: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/49.jpg)
44
U pojedinim studijama, endosulfan, njegovi izomeri i metaboliti dali su pozitivne
rezultate za mutagenost kod Salmonella typhimurium, dok u drugima nije dobijen pozitivan
rezultat, tj mutageno dejstvo endosulfana (16).
Endosulfan je pokazao pozitivne rezultate za izmenu sestrinskih hromatida za humane
limfoidne ćelije sa i bez aktivacije i u HepG2 bez aktivacije. Druge studije su takoĊe dale
pozitivne rezultate koje se odnose na humane limfocite HaCaT i HepG2 ćelije za DNK
oštećenja u komet esejima bez aktivacije. Oštećenja DNK su takoĊe posmatrana i kod
mononukleara periferne krvi. Za endosulfan je takoĊe pokazano da stvara DNK adukte u
humanim HepG2 ćelijama koji su u znaĉajnoj korelaciji sa ekspresijom CYP3A gena.
HepG2 ćelije korišćene su i za ispitivanje toksiĉnosti posebno α i β endosulfana in
vitro. Za analizu korišćene su razliĉite metode, kao što su izmena sestrinskih hromatida (SCE),
mikronukleusi (MN) i prekidi u lancima DNK detektovani „single-cell― gel elektroforezom.
Dobijeni markeri korišćeni su za procenu genotoksiĉnosti α i β endosulfana, pri
koncentracijama od 1 pM do 1 mM. Posle 48 ĉasova tretmana HepG2 ćelija β endosulfanom,
SCE je pokazala znaĉajno povećanje, pri koncentracijama od 100 nM do 10 µM, a MN su
pokazali znaĉajno povećanje pri koncentracijama 50 µM do 1 mM. α endosulfan nije dao
znaĉajne rezultate u SCE i MN testovima (24).
Posle tretmana HepG2 ćelija α or β endosulfanom u trajanju od jednog ĉasa, DNA
prekidi bili su znaĉajno indukovani α endosulfanom pri koncentracijama 0,2 mM do 1mM a β-
endosulfanom pri 1mM. Rezultati ove studije ukazuju da su i α and β endosulfan genotoksiĉni
za HepG2 ćelije, kao i da je genotoksiĉnost β endosulfana oĉigledno veća od genotoksiĉnosti α
endosulfana (24).
U sisarskim ćelijama, endosulfan izaziva „forward locus― genske mutacije u limfoma
ćelijama miša i indukovao je oštećenje DNK u komet eseju u ćelijama ovarijuma kineskog
hrĉka. TakoĊe je pokazano da endosulfan indukuje formaciju DNK adukta u fetalnim
hepatocitima pacova, ali je druga studija ukazala na negativne rezultate koji se tiĉu
mikronukleusa u perifernim limfocitima ovce (16).
![Page 50: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/50.jpg)
45
4.8. Podložnost dece delovanju endosulfana
Floskula koja se ĉesto koristi da su deca mali ljudi daleko je od taĉne bar u sluĉaju
podloţnosti i odgovora deĉijeg organizma na opasne hemikalije. Deca se ĉesto razlikuju od
odraslih po odgovoru na hemikalije a opet kakav će odgovor biti zavisi od same hemikalije.
Osetljivost je najĉešće vezana za period razvoja. Postoje kritiĉni periodi strukturnog i
funkcionalnog razvoja gde je ta osetljivost najviše izraţena. Razlika je na nivou farmakokinetike
i metabolizma. Na primer apsorpcija se razlikuje kod beba i male dece, što je pokazano na
sluĉaju olova, koja je veća kod beba nego kod male dece.
Ono što sa stanovišta toksikologije igra jako znaĉajnu ulogu jeste krvno moţdana
barijera. Tokom razvoja barijere postoje znaĉajne razlike izmeĊu novoroĊenĉeta i odraslog. One
uglavnom ukljuĉuju transportne sisteme koji se formiraju tokom razvoja (51). Ovi mehanizmi
igraju jako znaĉajnu ulogu u kretanju amino kiselina i drugih vitalnih supstanci preko barijere
tokom razvoja mozga. Ovi sistemi su znatno aktivniji kod dece nego kod odraslih. S obzirom da
ovi transporteri mogu da transportuju lekove i toksine preko barijere jasno je da je mozak u
razvoju znatno podloţniji uticaju (16).
Zbog svega ovog gore navedenog jasno se postavlja pitanje da li ova barijera u ranom
razvoju mozga ĉini mozak podloţnijim napadu toksina. Mnogi ksenobiotski metabolišući
enzimi imaju razliĉite obrasce razvoja. U razliĉitim stadijumima rasta i razvoja nivoi enzima
znaĉajno variraju pa ĉak do toga da odreĊeni enzim moţe postojati samo u odreĊenom
stadijumu razvoja. Odrasli i deca se razlikuju takoĊe u spsobnosti da „saniraju― štetu nastalu
dejstvom hemikalija. Ono što je ĉinjenica je da je kod dece vreme poluţivota neke hemikalije
duţe ne go kod odraslih a samim tim se povećava štetno dejstvo (relevantno za kancer) (16).
Jedina studija koja povezuje endosulfan sa ovom problematikom i koja je raĊena na
deci je ispitivala povezanost izmeĊu nivoa endosulfana u kostnoj srţi dece i akutnih
hematoloških maligniteta. Brojĉano, 6 od 26 dece imalo je endosulfan u kosnoj srţi u odnosu na
kontrolu. Zbog malog broja uzoraka i nedostatka kontrola vezanih za endosulfan rezultati se
ipak moraju uzeti sa rezervom. Paralelno, istraţivanja sprovedena kod odraslih, uglavnom u
![Page 51: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/51.jpg)
46
sluĉajevima iznenadnog izlaganja visokim koncentracijama endosulfana pokazala su da je
glavna meta endosulfana nervni sistem. Simptomi se uglavnom manifestuju hipersenzitivnošću i
konvulzijama i u nekim sluĉajevima javljaju se letalni ishodi. Isti simptomi trebalo bi da se jave
i kod dece što je i potvrĊeno u jednom sluĉaju kada je majka prala dvogodišnjoj devojĉici kosu
nespecifikovanim rastvorom endosulfana da bi uklonila vašiposle ĉega je dete dobilo napade
(16).
Ovi efekti na ljudima su potvrĊeni sa eksperimentalnim modelima. Rezultati iz
razliĉitih studija pokazali su da se mlade i adultne ţivotinje razliĉito ponašaju i odgovaraju na
endosulfan. Tri novije studije, jedna na pacovima i dve na miševima, pokazali su da izlaganje
majke endosulfanu tokom gestacionog i/ili laktacionog perioda moţe dovesti do promene u
koncentraciji neurotransmitera (GABA, glutamat, dopamin, norepinefrin, serotonin) u mozgu
mladih potomaka (16).
Diferencijalna osetljivost izmeĊu mladih i odraslih ţivotinja je takoĊe naĊena i za
druge parametre. Ispitivanja su pokazala da oralni tretman 3 nedelje starog pacova
endosulfanom 90 dana je dovelo do smanjenja intratestikularnog broja spermatozoida i
povećanog procenta abnormalnih spermatozoida. Ovo za sobom povlaĉi zakljuĉak da izlaganje
tokom perioda testikularne maturacije kada je spermatogeneza u toku moţe dovesti do
poremećaja u spermatogenezi pri seksualnoj maturaciji (16).
Ograniĉen broj studija kod ljudi pokazalo je povezanost izmeĊu izlaganja majke
endosulfanu i poremećaja u razvoju potomstva ukljuĉujući poremećaje iz spektra autizma,
poremećaje u funkciji tiroidne ţlezde, oštećenja neuralnog tubusa i odloţene seksualne zrelosti
kod muške dece (16, 25).
Endosulfan izaziva ozbiljne štetne efekte na razvoj ţivotinja, konkretno pacova, jer je
većina studija raĊena na njima. Perinatalno izlaganje pacova endosulfanu dovodi do varijacija u
razvoju skeleta, dovodi do smanjene teţine potomstva na roĊenju (40) i menja parametre vezane
za spermatogenezu kod odraslih muških potomaka koji nisu bili direktno izloţeni dejstvu nego
gestaciono i/ili laktaciono. Ne postoje informacije koje se tiĉu farmakokinetike endosulfana kod
![Page 52: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/52.jpg)
47
dece ili nutritivnih faktora koji mogu uticati na apsorpciju endosulfana. Endosulfan se detektuje
u mleku dojilja koje su bile izloţene dejstvu endosufana u okolini, placenti i krvi pupĉanika. Iz
ovih podataka se jasno moţe zakljuĉiti da je moguć transfer endosulfana ili njegovih metabolita
do fetusa ili beba koje se doje, ali dokazi o tome kao i dokazi o metabolizmu endosulfana kod
dece ne postoje (16, 23).
Još nisu pronaĊeni biomarkeri kojima bi moglo da se prati izloţenost ili efekat
endosulfana kod dece ili kod odraslih koji su kao deca bili izloţeni dejstvu. Izomeri i metaboliti
endosulfana su detektovani u 30 – 40% dece koja su hospitalizovana u poljoprivrednim
regionima Španije (16).
Iako ne postoje zvaniĉno podaci koji ukazuju na štetno dejstvo endosulfana sve je veći
broj organizacija koje traţe da se zabrani endosulfan,a najglasniji i najstrašniji primeri dolaze iz
Indije (slika 7).
Slika 7. Endosulfan: the Kerala story, naslovna strana knjige publikovane od strane
Vlade drţave Kerala, Indija
![Page 53: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/53.jpg)
48
4.9. Metode za redukciju toksičnih efekata
U sluĉaju izlaganje endosulfanu, potrebno je kontaktirati Centre za kontrolu trovanja,
kao i medicinske toksikologe, zbog specifiĉnosti svakog sluĉaja. U literaturi ne postoje smernice
za tretman pacijenata koji su bili izloţeni endosulfanu.
4.9.1. Smanjivanje maksimalne apsorpcije po izlaganju
Porcedure koje su bile upotrebljene u situacijama akutnog izlaganja za ograniĉavanje
apsorpcije sastoje se u sledećem: kod inhalacionih i dermalnih kontakata, osobu izloţenu
dejstvu endosulfana potrebno je prvo ukloniti sa mesta i izvora izlaganja. Kontaminiranu odeću
potrebno je ukloniti sa otrovanog, a koţu i kosu oprati minimalno tri puta. Poĉetno pranje
sapunom moţe pratiti pranje alkoholom, kao i još jedno pranje sapunom da bi se uklonio
neadsorbovni materijal. Budući da koţna garderoba dobro apsorbuje pesticide, savetuje se da se
ona ne nosi u prisustvu pesticida, kao i da se sva kontaminirana koţna garderoba bezbedno
ukloni (16).
Ukoliko doĊe do kontakta sa oĉima, potrebno je oĉi ispirati velikom koliĉinom vode
sobne temperature, u trajanju od najmanje 15 minuta. Ukoliko se javi iritacija, bol, oticanje,
lakrimacija ili fotofobija, koje takoĊe i perzistiraju, potrebno je transportovati osobu u
zdravstvenu ustanovu (16).
Posle akutnog oralnog unosa, apsorpcija u sistemu za varenje moţe se spreĉiti lavaţom
ţeluca, generalno u toku jednog ĉasa od unosa. Posle gastriĉne lavaţe, potrebno je dati
suspenziju aktivnog uglja, a uobiĉajene doze za odrasle i adolescente iznose 25–100 g, za decu
od 1 do 12 godina i za odojĉad ispod 1 godine 1 g/kg (16).
Ukoliko je već došlo do znatnog oštećenja, nema dokaza da bilo aktivni ugalj, bilo
lavaţa mogu da pomognu. Lavaţa je indikovana kod pacijenata koji su u komi ili su u riziku za
![Page 54: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/54.jpg)
49
pojavu napada. Purgativi na uljanoj bazi mogu olakšati apsorpciju u sistemu za varenje, te se
stoga ne upotrebljavaju kod ovakvih trovanja (16).
4.9.2.. Smanjivanje telesnog opterećenja pesticida
Primena holestiraminske smole kod trovanja endosulfanom moţe povećati fekalnu
ekskreciju pesticida zarobljenog u enterohepatiĉnoj cirkulaciji (47).
4.9.3. Interferiranje sa mehanizmom toksičnog dejstva
Primarni efekat koji ugroţava ţivot kod izlaganja visokim nivoima endosulfana jeste
respiratorna paraliza koja potiĉe od razvoja refraktronog status epilepticus-a, pa se stoga nameće
kao primarni cilj kontrolisanje epileptiĉnih napada. Za tretman kloniĉno – toniĉnih napada posle
izlaganja visokim dozama endosulfana u upotrebi su diazepam, midazolam za kojim sledi doza
fenitoina i fenobarbitona, kao i diazepam praćen fenitoinom, Preporuĉen za ovaj tretman je i
lorazepam (47). Za tretman napada koje nije moguće kontrolisati ili onih koji se javljaju posle
primene diazepama preporuĉuju se fenobarbital ili propofol (47). Za tretman napada kod
otrovanih pacijenata ne preporuĉuje se fenitoin. Ukoliko fenobarbital ili diazepam nisu efikasni
u kratkom vremenskom roku i brzo, potrebno je razmotriti mogućnost urgentne totalne
anestezije sa praćenjem EEG.
Nekoliko studija ukazalo je na pozitivno dejstvo antioksidantnih supstanci na
uklanjanje štetnih efekata endosulfana kod ţivotinja. Najbolje prouĉena antioksidantna
supstanca u ovom sluĉaju je vitamin C. Pokazano je da simultano unošenje endosulfana i
vitamina C smanjuje reproduktivne promene indukovane endosulfanom kod zeĉeva (48),
neurotoksiĉne promene i promene na jetri kod zeĉeva (49), na genotoksiĉne efekte kod pacova i
parametre imunskog odgovora kod pacova (16). Sliĉno ublaţavajuće dejstvo pokazano je za
vitamin E, 5-aminosalicilnu kiselinu, melatonin i taurin. Postoje jaki dokazi da je mehanizam
ublaţavanja dejstva ovih supstanci na spreĉavanje štetnih efekata endosulfana spreĉavanje
nastanka ROS indukovanog endosulfanom i spreĉavanje lipidne peroksidacije (50). Za tretman
hroniĉne izloţenosti endosulfanu za sada nema podataka.
![Page 55: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/55.jpg)
50
4.10. Biomarkeri
Biomarkeri su široko definisani kao indikatori signalnih dogaĊaja u biološkim sistemima
ili uzorcima. Klasifikovani su kao markeri izlaganja, markeri efekta i markeri suspektnosti (53).
Biomarker izloţenosti je ksenobiotska supstanca ili njegov metabolit ili produkt interakcije
izmeĊu ksenobiotskog agensa i nekih ciljnih molekula ili ćelijakoji su mereni unutar nekog
odeljka ili organizma. Ţeljeni markeri izloţenosti su obiĉno same supstance, metaboliti
specifiĉni za te supstance u telesnim teĉnostima.
Biomarkeri efekta su definisani kao merljive biohemijske, fiziološke ili druge alteracije
unutar organizma koji u zavisnosti od veliĉine, mogu biti okarakterisani kao narušeno zdravlje
ili bolest (53). Ova definicija pokriva biohemijske ili ćelijske signale nefunkcionalnog tkiva kao
i fiziološke znake disfunkcije.
Biomarkeri podloţnosti su indikatori nasleĊenog ili steĉenog ograniĉenja sposobnosti
organizma da odgovori na izazove izlaganja specifiĉnoj ksenobiotskoj supstanci.
Primarni biomarkeri za izlaganje endosulfanu ukljuĉuju koncentracije endosulfana ili
njegovog metabolita endosulfan sulfata u tkivima i izluĉevinama. Drugi metaboliti koji mogu
biti ukljuĉeni su endosulfan diol, hidroksietar i endosulfan lakton (16). Kod ţivotinja metaboliti
se javljaju u tkivima i izluĉevinama kao posledica izlaganja endosulfanu (16, 54). Radi se o
metabolitima rastvornim u vodi koji se brzo izbacuju kroz urin i feces. Povećan nivo α i β
endosulfana ali ne i metabolita naĊen je kod radnika za uništavanje štetoĉina koji su nosili
zaštitnu opremu. Endosulfan je detektovan u mleku doilja koje su u okolini bile izloţene
nedosulfanu (46). Nikakvi drugi biomarkeri nisu dostupni u literaturi.
Ne postoje biomarkeri efekta endosulfana kod ljudi. Karakteristiĉni znaci akutnog
izlaganja endosulfanu su pojaĉana aktivnost nervnog sistema u formi hiperekscitabilnosti,
tremora i konvulzija. Ostali efekti se smatraju sekundarnim. Nema studija za dugoroĉno
oštećenje kao posledica endosulfana. Kod ţivotinja najosetljiviji organi prilikom dugog
izlaganja su bubrezi.
![Page 56: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/56.jpg)
51
5. ZAKLJUČCI
Pesticidi predstavljaju sredstva za kontrolu štetoĉina ili korova, odnosno to su hemijski
ili biološki agensi koji teraju, onesposobljavaju, ubijaju ili na drugi naĉin deluju na štetoĉine.
Pesticidi su od velikog znaĉaja za današnju ekonomiju, jer omogućavaju da se veća koliĉina
hrane uspešno saĉuva, kao i da se izazivaĉi bolesti i njihovi prenosioci stave pod kontrolu.
Klasifikacija pesticida izvršena je prema prema ciljnom organizmu za koji su namenjeni, naĉinu
delovanja ili prema hemijskoj strukturi, a WHO preporuĉuje podelu prema toksiĉnosti.
Toksiĉnost organohlornih pesticida najvećim delom potiĉe od stimulacije centralnog
nervnog sistema, ali je toksiĉnost takoĊe usmerena ka tkivima koja sadrţe veći sadrţaj masti kao
i tkiva koja metabolišu ksenobiotike, kao što su jetra, bubrezi i masno tkivo. U organohlorne
insekticide spada i endosulfan. Zbog svoje toksiĉnosti ova supstanca podigla je mnoge
kontroverze i zbog toga je u najvećem delu razvijenog sveta zabranjena, ali se u nekim azijskim
zemljama još uvek koristi. Kod nas je zabranjena 2007 godine
Endosulfan se javlja obliku dva izomera, kao α – endosulfan ili endosulfan I i β –
endosulfan, odnosno endosulfan II. α – endosulfan postoji u obliku dva asimetriĉna
stereoizomera, dok je β – endosulfan simetriĉno jedinjenje. Tehniĉki endosulfan predstavlja
smešu dva izomera, koji su zastupljeni u odnosu 70% α izomera i 30% β – izomera.
Upotrebljava se u obliku granula, vlaţnih granula, praha ili emulzionog koncentrata, u
kojima je koncentracija endosulfana prilagĊena nameni. Toksiĉnost endosulfana zavisi
uglavnom od naĉina primene. Veoma je toksiĉan ukoliko se unose oralno, ili primeni dermalno,
a manje toksiĉan ukoliko se unese inhalaciono. U svakom naĉinu primene α izomer toksiĉniji je
u odnosu na β izomer. Toksiĉnost endosulfana varira u zavisnosti od vrste, a na nju utiĉe nivo
proteina u ishrani. Ţivotinje iz ĉije su ishrane iskljuĉeni proteini dvostruko su podloţniji
toksiĉnim efektima endosulfana.
Glavna karakteristika trovanja endosulfanom jeste stimulacija centralnog nervnog
sistema. Dugotrajno izlaganje dejstvu endosulfana vezano je sa imunosupresijom, neurološkim
poremećajima, kongenitalnim uroĊenim defektima i brojnim drugim oboljenjima.
![Page 57: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/57.jpg)
52
Endosulfan se apsorbuje veoma brzo i efikasno, metaboliše se mikrozomalnim
enzimima, a izluĉuje se urinom i fecesom.
Endosulfan je nekompetitivni antagonist GABA receptora u mozgu, a rezultat je opšta
stimulacija centralnog nervnog sistema, što je konzistentno sa simptomima koji se uoĉavaju -
tremor, konvulzije, uznemirenost i dezorijentisanost. Na imunski sistem endosulfan deluje već
pri niskim dozama tako što smanjuje humoralnu imunost i odgovor posredovan ćelijama. Kod
ljudi, izaziva i alergijske poremećaje.
Deluje na endokrini sistem tako što imitira delovanje estrogena, a suprimira delovanje
androgena. Izlaganje endosulfanu in utero izaziva embriotoksiĉne i teratogene efekte tako što
ometa signalni put retinoinske kiseline u ćelijama embriona, remeteći signalnu transdukciju i
meĊućelijsku komunikaciju neophodnu za pravilan razvoj.
Endosulfan nije zvaniĉno registrovan kao kancerogena supstanca, ali sve više studija
navodi da jeste, zbog reaktivnih kiseoniĉnih vrsta koje nastaju njegovim delovanjem, a za koje
se zna da leţe u osnovi malignih bolesti. Genotoksiĉnost endosulfana je procenjivana u brojnim
studijama, a dobijeni rezultati teţe pozitivnim vrednostima, ukazujući na genotoksiĉni potencijal
ove supstance.
Budući da ima veoma štetno dejstvo na ljude i ţivotnu sredinu, potrebno je upotrebu
svesti na minimum i razraditi metode za detekciju, merenje koliĉine, a sa toksikološkog aspekta
raditi na protokolima za spašavanje i leĉenje otrovanih. TakoĊe, pošto endosulfan spada u
perzistentne hemikalije, mogući smer razvoja problematike moţe biti bioremedijacija ugroţenih
podruĉja mikrobiološkim putem, kao veoma popularnog i pogodnog naĉina za uklanjanje štetnih
kontaminanata.
![Page 58: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/58.jpg)
53
6. POPIS TABELA I SLIKA:
Slika 1. Oblici endosulfana (15) 9
Slika 2. Degradacioni proizvodi endosulfana (19) 11
Slika 3. Sinteza endosulfana (19) 12
Slika 4. UroĊeni deformiteti kod dece kao posledica izloţenosti endosulfanu (25) 21
Slika 5. Metaboliĉke sudbine endosulfana i nastalih jedinjenja (23) 26
Slika 6. Hromatogram metabolizma α endosulfana u mikrozomima humane jetre (31) 27
Slika 7. Endosulfan: the Kerala story, naslovna strana knjige publikovane od strane Vlade
drţave Kerala, Indija (53)
47
Tabela 1. Klasifikacija pesticida prema toksiĉnosti, po preporukama WHO (6) 3
Tabela 2. 16 novih hemikalija dodatih u Anekse A,B i C Konvencije 7
Tabela 3. Prisustvo genotoksiĉnih efekata endosulfana in vivo (16) 40
Tabela 4. Prisustvo genotoksiĉnih efekata endosulfana in vitro (16) 41
Tabela 5. (Nastavak) Prisustvo genotoksiĉnih efekata endosulfana in vitro (16) 42
![Page 59: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/59.jpg)
54
7. LITERATURA:
1. United States Environmental Protection Agency; Basic Information about Pesticide
Ingredients; 2017. (Internet). Pristupljeno: 11.09.2017. dostupno na:
www.epa.gov/ingredients-used-pesticide-products/basic-information-about-pesticide-
ingredients
2. Stockholm Convention; The 12 initial POPs under the Stockholm Convention; 2017.
(Internet). Pristupljeno 12.09.2017. Dostupno na:
www.pops.int/TheConvention/ThePOPs/The12InitialPOPs/tabid/296/Default.aspx
3. Gilden RC, Huffling K, Sattler B (January 2010). "Pesticides and health risks". J Obstet
Gynecol Neonatal Nurs. 39 (1): 103–10
4. FAO. (2005). Proceedings of the Asia Regional Workshop, Regional Offi ce for Asia
and the Pacific, Bangkok.26-28.07.2005.
5. Ozkara A, Akyıl D, Konuk M. Pesticides, Environmental Pollution, and Health 2016.
6. Jokanović M. Toksiĉni efekti pesticida. In: Jokanović M. Toksikologija. Elit medica
Beograd, 2001. p. 161.
7. Aktar MW, Sengupta D, Chowdhury A. (2009). Impact of pesticides use in agriculture:
their benefi ts and hazards. Interdisciplinary Toxicology 2(1): 1–12.
8. Gupta PK. (2004). Pesticide exposure—Indian scene. Toxicology 198: 83– 90.
9. Jayaraj R, Megha P, Sreedev P. Organochlorine pesticides, their toxic effects on living
organisms and their fate in the environment. Interdisciplinary Toxicology. 2016;9(3-
4):90-100.
10. Mathew LL. (2012). Organochloride Pesticide Toxicity.Drugs, Diseases and Procedures.
Medscape References.
11. Subramaniam K, Solomon Jebakumar RD. (2006). Organochlorine pesticides BHC and
DDE in human blood in and around Madurai, India. Indian Journal of Clinical
Biochemistry 21(2): 169–172.
12. Briz V, Molina-Molina JM, Sánchez-Redondo S, Fernández MF, Grimalt JO, Olea N,
Rodríguez-Farré E, Suñol C. (2011). Differential estrogenic effects of the persistent
![Page 60: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/60.jpg)
55
organochlorine pesticides dieldrin, endosulfan and lindane in primary neuronal cultures.
Toxicological Sciences 120(2): 413–27.
13. USEPA. Endosulfan. The Health Effects Divion’s Human Health Risk Assessment.
2010. EPA DP Barcode: D372569. June 2010
14. Sutherland TD, Horne I, Weir KM, Russell RJ, Oakeshott JG. Toxicity and Residues of
Endosulfan Isomers. In: Ware GW, editor. Reviews of Environmental Contamination
and Toxicology. New York, NY: Springer New York; 2004. p. 99-113.
15. Agency for Toxic Substances and Disease Registry. ATDSR. Public health statement -
TOXICOLOGICAL PROFILE FOR ENDOSULFAN (2015).
16. Schmidt WF, Hapeman CJ, Rice CP, Bilboulian S (1997) Structure and asymmetry in
the isomeric conversion of beta to alpha endosulfan. J Agric Food Chern 45: 1023-1026.
17. Peterson SM, Batley GE (1993) The fate of endosulfan in aquatic ecosystems. Environ
Pollut 82: 143-152.
18. Singh S, Bose P. (2017). Reductive dechlorination of endosulfan isomers and its
metabolites by zero-valent metals: reaction mechanism and degradation products. RSC
Adv.7, 27668–27677.
19. Hiittenbach H. Thiodan®: Fields of application and survey of technical literature. In: H.
Goebel, S. Gorbach, W. Knauf, R.H. Rimpau, and H. Hiittenbach. Properties, Effects,
Residues, and Analytics of the Insecticide Endosulfan. Spreinger Verlag, New York,
1982.
20. Smith, A. G. Chlorinated Hydrocarbon Insecticides. In Handbook of Pesticide
Toxicology. Hayes, W. J., Jr.and Laws, E. R., Jr., Eds. Academic Press Inc., New York,
NY, 1991.6-3
21. Kidd, H. and James, D. R., Eds. The Agrochemicals Handbook, Third Edition. Royal
Society of Chemistry Information Services, Cambridge, UK, 1991 (as updated).6-10
22. Silva M and Beauvais S. Risk Assessment for Acute, Subchronic, and Chronic Exposure
to Pesticides: Endosulfan. Hayes’ Handbook of Pesticide Toxicology.3rd ed. 2010.
Krieger R Ed. Academic Press Inc., New York, NY
23. Amizadeh M , Askari Saryazdi G . Effects of Endosulfan on Human Health.
WebmedCentral TOXICOLOGY 2011;2(12):WMC002617
![Page 61: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/61.jpg)
56
24. Watts M. ENDOSULFAN monograph. Pesticide Action Network Asia & Pacific, 2nd
Edition, April 2009.
25. Hainzl D, Cole LM, Casida JE. 1998. Mechanisms for selective toxicity of Fipronil
insecticide and its
sulfone metabolite and desulfinyl photoproduct. Chem Res Toxicol 11(12):1529-1535.
26. Ansari RA, Husain K, Gupta PK. 1987. Endosulfan toxicity influence on biogenic
amines of rat brain. J Environ Biol 8:229-236.
27. Lakshmana MK, Raju TR. 1994. Endosulfan induces small but significant changes in the
levels of
noradrenaline, dopamine and serotonin in the developing rat brain and deficits in the
operant learning performance. Toxicology 91(2):139-50.
28. Wilson WW, Onyenwe W, Bradner JM, et al. 2014a. Developmental exposure to the
organochlorine insecticide endosulfan alters expression of proteins associated with
neurotransmission in the frontal cortex. Synapse 68(11):485-497.
29. Lee HK, Moon JK, Chang CH, et al. 2006. Stereoselective metabolism of endosulfan by
human liver microsomes and human cytochrome P450 isoforms. Drug. Metab. Dispos.
34(7):1090-1095.
30. Casabar, R. C. T., Wallace, A. D., Hodgson, E., and Rose, R. L. (2006). Metabolism of
endosulfan α by human liver microsomes and its utility as a simultaneous in vitro probe
for CYP2B6 and CYP3A4. Drug Metab. Dispos. 34, 1179–1785.
31. Bebe, F. N., and Panemangatore, M. (2003). Exposure to low doses of endosulfan and
chlorpyrifos modifies endogenous antioxidants in tissues of rats. J. Environ. Sci. Health
B Pestic. Food Contam. Agric. Wastes B38, 349–363
32. Moon JM, Chun BJ. 2009. Acute endosulfan poisoning: A retrospective study. Hum Exp
Toxicol 28(5):309-316.
33. Abadin HG, Chou C-HSJ, F.T. Llados FT. 2007. Health effects classification and its role
in the derivation of minimal risk levels: Immunological effects. Reg Toxicol Pharmacol
47:249–56
![Page 62: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/62.jpg)
57
34. Narita S, Goldblum RM, Watson CS, Brooks EG, Estes DM, Curran EM, Midoro-
Horiuti T. 2007. Environmental estrogens induce mast cell degranulation and enhance
IgE-mediated release of allergic mediators. Environ Health Perspect 115(1):48-52
35. Grunfeld HT, Bonefeld-Jorgensen EC. 2004. Effect of in vitro estrogenic pesticides on
human oestrogen receptor alpha and beta mRNA levels. Toxicol Lett 151(3):467-80.
36. Lemaire G, Mnif W, Mauvais P, Balaguer P, Rahmani R. 2006. Activation of alpha- and
beta-estrogen receptors by persistent pesticides in reporter cell lines. Life Sci
79(12):1160- 9.
37. Laville N, Balguerf P, Brion F, Hinfray N, Casellas C, Porcher JM, AitAissa S. 2006.
Modulation of aromatase and mRNA by various selected pesticides in the human
choriocarcinoma JEG-3 cell line. Toxicology 228(1):98-108.
38. Watson C, Bulayeva NN, Wozniak AL, Alyea RA. 2007. Xenoestrogens are potent
activators of nongenomic estrogenic responses. Steroids 72:124-34.
39. Cabaleiro T, Caride A, Romero A, Lafuente A. 2008. Effects of in utero and lactational
exposure to endosulfan in prefrontal cortex of male rats. Toxicol Letts 176:58–67.
40. Roberts EM, English PB, Grether KJ, Windham GC, Somberg L, Wolff C. 2007.
Maternal residence near agricultural pesticide applications and autism spectrum
disorders among children in the California Central Valley. Environ Health Perspect
115(10):1482-9.
41. Wang XF, Li S, Chou AP, Bronstein JM. 2006a. Inhibitory effects of pesticides on
proteasome activity: implication in Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 23(1):198-205.
42. Singh ND, Sharma AK, Dwivedi P. Patil RD, Kumar M. 2007a. Citrinin and endosulfan
induced teratogenic effects in Wistar rats. J Appl Toxicol 27(6):589-601.
43. Lemaire G, Balaguer P, Michel S, Rahmani R. 2005. Activation of retinoic acid
receptor- dependent transcription by organochlorine pesticides. Toxicol Appld
Pharmacol 202:38–49.
44. SRP. 2008. Findings of the Scientific Review Panel on Toxic Air Contaminants on the
Proposed Identification of Endosulfan as a Toxic Air Contaminant. Scientific Review
Panel on Toxic Air Contaminants, Department of Pesticide Regulation, California
![Page 63: TOKSIKOLOGIJA ENDOSULFANA - ffsa.unsa.ba · PDF filePojam ukljuĉuje i supstance namenjene za upotrebu kao regulatori biljnog rasta,defolijante,desikante ili agense za opadanje](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052406/5a7886937f8b9a1f128c4bb7/html5/thumbnails/63.jpg)
58
Environmental Protection Agency, Sacramento. May 16, 2008. (Internet). Pristupljeno:
16.09.2017. Dostupno na: https://www.arb.ca.gov/lists/srp/srp.2008
45. Benjamin N, Kushwah A, Sharma RK, Katiyar AK. 2006. Histopathological changes in
liver, kidney and muscles of pesticides exposed malnourished and diabetic rats. Indian J
Exp Biol 44(3):228-32.
46. HSDB. 2010. Endosulfan. Hazardous Substances Data Bank. National Library of
Medicine.(Internet). Pristupljeno: 16.09.2017. Dostupno na: http://toxnet.nlm.nih.gov.
47. Ozmen O, Mor F. 2012. Apoptosis in adult rabbit testes during subacute endosulfan
toxicity. Pestic Biochem Physiol 102(2):129-133.
48. Mor F, Ozmen O. 2010. Effect of vitamin C in reducing the toxicity of endosulfan in
liver in rabbits. Exp Toxicol Pathol 62(1):75-80.
49. El-Shenawy NS. 2010. Effects of insecticides fenitrothion, endosulfan and abamectin on
antioxidant parameters of isolated rat hepatocytes. Toxicol in Vitro 24(4):1148-1157.
50. Ek CJ, Dziegielewska KM, Habgood MD, et al. 2012. Barriers in the developing brain
and neurotoxicology. Neurotoxicology 33(3):586-604
51. OSU Extension Pesticide Properties Database, (Internet). Pristupljeno: 16.09.2017.
Dostupno na: http://npic.orst.edu/ingred/ppdmove.htm
52. NAS/NRC. 1989. Report of the oversight committee. In: Biologic markers in
reproductive toxicology. Washington, DC: National Academy of Sciences, National
Research Council, National Academy Press, 15-35.
53. Chan MP, Mohd MA. 2005. Analysis of endosulfan and its metabolites in rat plasma and
selected tissue samples by gas chromatography-mass spectrometry. Environ Toxicol
20(1):45-52