tiyokolşikosid'in vazospastik rat femoral arter'i üzerine etkisinin
TRANSCRIPT
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROŞİRÜRJİ KLİNİĞİ Şef: Doç.Dr.M.Zafer Berkman
TİYOKOLŞİKOSİD’İN
VAZOSPASTİK RAT FEMORAL ARTER’İ ÜZERİNE ETKİSİNİN
MORFOMETRİK VE ULTRASTRÜKTÜREL ANALİZİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. İsmail KARATAŞ
İstanbul 2006
TEŞEKKÜR
Her türlü fedakarlığa katlanarak bugünlere gelmemi sağlayan ailem başta olmak
üzere; ihtisas sürem boyunca yetişmemde bana destek olan, eşsiz bilgi ve
becerilerinden yararlandığım, mesleğimde en iyi beceriyi ve başarıyı kazanmamda
çok büyük emekleri olan, ileriki yaşamımda da kendime örnek almaktan onur
duyacağım, bilimsel araştırma ve prensiplerini öğrenmemde bana sonsuz sabır
gösteren, tezimin başından sonuna kadar desteğini esirgemeyen değerli hocam
Doç. Dr. M. Zafer Berkman’a; eğitimimin ilk yıllarında birlikte çalışma onuruna
eriştiğim değerli hocam Prof. Dr. Mahir Tevruz’a; bilgi ve tecrübelerinden
yararlandığım şef yardımcıları Op. Dr. Behiç Tümer, Op. Dr. Cumhur Özdoğan ve Op.
Dr. Tayfun Hakan’a; mesleki gelişmemde katkıları olan kliniğimiz uzman doktorları
Op. Dr. Serdar Armağan, Op. Dr. Kaya Kılıç, Op. Dr. Metin Orakdöğen, Op. Dr.
Selhan Karadereler, Op. Dr. M.Akif Göğüsgeren, Op. Dr. Hakan Somay ve Op. Dr.
Mehmet Erşahin’e; eğitimim süresince görev yapan hastanemiz başhekimlerine;
birlikte çalışmaktan gurur duyduğum asistan arkadaşlarıma; servisimiz ve
ameliyathanemiz hemşire ve personeline, tezimin histopatolojik incelemelerinde
yardımcı olan Prof. Dr. Tangül Şan, Prof. Dr. Serap Arbak ve ekibine sonsuz
teşekkürlerimi sunarım.
Dr. İsmail Karataş
2
İ Ç İ N D E K İ L E R
GİRİŞ………………………………………………………………………….5
GENEL BİLGİLER……………………………………………………..........7
TARİHÇE…………………………………………………………….7 SUBARAKNOİD KANAMA……………………………………….10
SEREBRAL VAZOSPAZM……………………………………….12
İnsidans…………………………………………...14
Predispozan Faktörler…………………………..14
Patofizyoloji………………………………………16
İnflamasyon ve immünolojik reaksiyonlar……..21 Damar Duvarındaki Yapısal Değişiklikler……..30 Tanı………………………………………………..32
Tedavi……………………………………………..34
TİYOKOLŞİKOSİD………………………………………………….……….43
MATERYAL VE METOD……………………………………………………44
BULGULAR…………………………………………………………………..52
TARTIŞMA…………………………………………………………………...63
SONUÇ……………………………………………………….......................69
ÖZET………………………………………………………………………….70
KAYNAKLAR………………………………………………………...............72
3
KISALTMALAR
BNP……….………………………………………………………Serebral natriüretik peptit
BT………………………...…………………………………………….Bilgisayarlı tomografi
BOS…………………………………...…………………………………Beyin omurilik sıvısı
C3…………..…………………………………………………………………..Compleman-3
CaD………………………………………………..………………………………Caldesmon
CaP……………………………………………………………..……………………Calponin
cAMP………………………………………….………………..Siklik adenozin monofosfat
cGMP…………………………………………………….……..Siklik guanozin monofosfat
CD11a/CD18……………………………………………Lenfosit fonksiyon ilişkili antijen-1
CVR…………………………………………………………...…….Serebro vasküler direnç
DAG…………………………………………………………………………..…Diaçil gliserol
DSA………………………………………..………………….Dijital substraction angiografi
EDRF…………………………………………………...Endotelium derived relaxing factor
ET…………………………………………………………………………………….Endotelin
GABA………………………………………………………..…..Gamma amino butirik asid
GAD……………………………………………………………Glutamik asid dekarboksilaz
GID………………………………..……….……………………....Geçirilmiş iskemik defisit
GKS……………………………………….………………………….Glaskow koma skalası
HETE…………………………………………………………Hidroksieikosatetraenoik asid
ICAM………………………………………........................İntersellüler adezyon molekülü
ICP………………………………………………………………………..İntrakranial basınç
IL…………………………………………………………………………………...İnter leukin
IP3….......................................................................................................İnozitol trifosfat
LP………………………………………………………………………….Lomber ponksiyon
LT…………………………………………………………………………………….Lokotrien
mAb…………………………………………………………………..…..Monoclonal antikor
MCA……………………………...................…Middle cerebral arter (orta serebral arter)
MLCK………………………………………………………………Myozin hafif zincir kinazı
MR………………………………………….………………………….....Magnetik rezonans
MRA………………………………………………………….Magnetik rezonans angiografi
NSAID……………………………………….……………...Nonsteroid antiinflematuar ilaç
4
NO………………………………………………………………………….………Nitrik oksid
PDGF……………………………………………………..…Plateled derived growth factör
PET………………………………………………….………Positrion emission tomografisi
PG…………………………………………….…………………….…………..Prostoglandin
PKC…………………………………………………………………………...Protein kinaz C
PLC…………………………………………………………………………...….Fosfolipaz-C
SAK…………………………………………………….…...…………Subaraknoid kanama
SEM………………………………………….……………….Scanning elektron mikroskopi
TEM……………………………….……………………..Transmisyon elektron mikroskopi
TKD……………………………...……………………………………….Transkranial dopler
TNF…………………..……………………………………..…………Tümör nekrozis faktör
tPA…………………………………………………..…………Doku plazminojen aktivatörü
TX………………………………………………………………………………...Tromboksan
WFNS………………………………………….World Federation of Neurologic Surgeons
5
GİRİŞ Beyin, beyincik ve spinal kordun subaraknoid mesafesi içerisine genellikle
arteriel, nadiren de diğer nedenlere bağlı olarak açılan kanamaya subaraknoid
kanama (SAK) denilmektedir (4).
Subaraknoid kanama (SAK) sonrasında ortaya çıkan serebral vazospazm
mortalite ve morbitideyi kötü yönde etkileyen en önemli patolojik durumdur (4, 17,
30). SAK’da günümüzde erken cerrahi girişim uygulaması ile yeniden kanama riski
azalmıştır (69, 72). Fakat hastanın yaşı, sistemik hastalıkları (özellikle hipertansiyon),
anevrizmanın yeri, sayısı, büyüklüğü ve kanama sayısı, birlikte intraventriküler-
intraserebral kanamanın varlığı ve hastaneye varış zamanı prognozu etkileyen diğer
parametrelerdir (71).
Serebral vazospazm, subaraknoid kanamadan sonra beyin tabanında bulunan
geniş arterlerde ortaya çıkan patolojik daralmalardır ve genellikle etkilenen arterin
distalinde perfüzyonda azalma ile birliktedir (100). Gecikmiş vazospazmın en sık
nedeni subaraknoid kanamadır. Serebral vazospazm, anevrizma kanamalarının en
çok görülen komplikasyonlarından birisidir. Ancak SAK dışında bazı patolojik
koşullarda da görülebilir. Bunların başında %5-10 gibi bir sıklıkta travmalar gelir.
Ayrıca menenjit, intrakranyal cerrahi ve endovasküler girişimler de doğrudan erken
vazospazma neden olabilirler (49, 95, 96, 145, 179). Ayrıca, damarda maniplasyonu
gerektiren ameliyatlar, çeşitli tümör ameliyatları (intra ve suprasellar tümörler, akustik
nörinom ve ependimoblastom gibi), transsfenoidal ameliyatlar, travmatik LP ve
intrakranyal infeksiyonlar sayılabilir (97, 145).
Subaraknoid kanama geçiren hastaların nörolojik durumları ile vazospazm
arasında bir paralellik olduğu görülmüştür. Hastaların durumları ağırlaştıkça,
vazospazm riski ve komplikasyonları da artmaktadır. Örneğin, grade-I hastalarda %
22.2 oranında görülen vazospazm, grade V olan hastalarda % 73,3 gibi oldukça
yüksek ve farklı oranda ortaya çıkmaktadır. Benzeri paralelliği ölüm oranlarında da
görmek mümkündür. Spazm olmayan hastalarda ölüm oranı % 9 iken, lokal spazmı
olanlarda % 15.5 ve diffüz olanlarda ise % 22 oranında ortaya çıktığı dikkati çekmiştir.
6
Yine söz konusu çalışmada yeniden kanama riskinin spazma bağlı olarak herhangi
bir değişiklik göstermediği görülmüştür (145).
Bu konuda yapılan yoğun araştırmalara rağmen serebral vazospazmın etyoloji
ve patogenezi halen çok iyi anlaşılamamış, halen efektif medikal tedavinin mevcut
olmaması, bu konudaki çalışmaları motive etmektedir. Bu çalışmaların asıl amacı,
SAK‘ın patogenezini ortaya koymak ve vazospazmı sınırlamak için etkili tedavi
stratejileri geliştirmektir.
Tiyokolşikosid, doğal glikozid olup, kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik
özelliklere sahiptir. GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek
miyorelaksan etkisini gösterir (67,167). Bunun yanında tiyokolşikosid’in
glisinomimetik etkileri sinir sisteminin değişik seviyelerinde görülür. Kürarizan etkisi
yoktur. Motor plak paralizisine neden olmaz, solunumla ilgili problem görülmez.
Literatürde serebral vazospazmda tiyokolşikosidİn etkilerini araştıran herhangi
bir çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada, rat femoral arterinde oluşturulan vazospazm
modelinde tiyokolşikosid’in kronik morfolojik vazospazm üzerine olan etkisi
ultrastrüktürel ve morfometrik olarak incelenmiştir.
7
GENEL BİLGİLER
TARİHÇE
Ecker ve Riemenschneider 1951 yılında insanlarda SAK sonrası gelişen
anjiografik serebral vazospazmı ilk olarak yayınlamışlardır (32).
Echlin (124), 1965 de experimental SAK sonrası baziller ve vertebral arter
üzerindeki vazospazmı yayınladılar.
1974 de Fein (38), vazospazm sırasında damarlarda, sadece gelip geçici bir
daralma değil, aynı zamanda, ağır vakalarda daha sık olmak üzere, damar duvarının
hemen her katında morfolojik değişimler de ortaya çıktığını bildirmiştir.
1977 yılında Osaka (122), kan elemanları arasında, kanın fraksiyonları, serum,
hemolize kan, eritrosit yıkım ürünleri, hemoglobin, demir komponentleri, plateletler,
fibrin ve daha pek çok kan elemanlarının damar duvarında deneysel olarak
kasılmalara neden olduğunu göstermiştir.
1978 de Hughes ve arkadaşları (64), subaraknoid kanama sonrası oluşan
cerebral vazospazmda histolojik değişiklikleri yayınlamışlardır.
1980 de Sano ve arkadaşları (144), intrasisternal enjekte edilen lipid
hidroperoksidin vazospazma yol açtığını ortaya koymuşlardır.
1981 yılında Maeda ve arkadaşları (94), oksihemoglobin endotelyal
hücrelerden vazokonstrüktör prostoglandinlerin salgılanmasına neden olduğunu,
araşidonik asit metabolizmasının ürünlerinden olan vazoaktif prostoglandinlerden
PG-F2-alfa, PG-D2, PG-E2 ve TX-A2’nin vazospazmda arttığı çeşitli deneysel
modellerde göstermiştir.
1982 yılında Aaslid tarafından TKD’in geliştirilmesi serebral vazospazmın
tanınmasına katkıda bulunmuştur (75, 151).
8
1983 yılında Allen ve arkadaşları (6), ikinci jenerasyon kalsiyum kanal
blokerlerinden nimodipin’in geç iskemik defisit proflaksisindeki başarı oranı % 40 ile
% 86 arasında değişirken, vazospazma bağlı mortaliteyi klinik ve istatistiksel olarak
belirgin biçimde azalttığı ortaya koymuştur.
1986 da Pellettieri (126), 1987 de Ostergaard (123), immunolojik
mekanizmalarla da spazmın gelişebileceğini ileri sürmüştür. SAK geçiren hastalarda
vazospazmın ortaya çıkması ile birlikte, C3 immun kompleks seviyesinin kanda
arttığı, spazmın ağırlaşmasına paralel olarak yükseldiği ve spazm ile birlikte de
gerilediğini göstermiştir.
1988 yılında Fujii ve Fujitsu (42), in vitro çalışmalarında ratların aortasından
aldıkları arter halkalarını yaklaşık 24 saat süreyle oksihemoglobine maruz bıraktılar.
Arterin intima ve medya tabakasında şişme, vakuolizasyon, hücre dejenerasyonu,
hücre içi yapılarda kayıplar ve miyonekroza giden yapısal değişiklikler olduğunu
göstermişlerdir.
1990 Koboyashi (78), köpeğin sisternasına ET enjekte ettiğinde baziller arterde
24 saatten uzun süren vazokonstriksiyon geliştiğini yayınlamıştır.
1990’da Origitano ve arkadaşları (121), hipertansiyon, hipervolemi ve
hemodilüsyondan oluşan üç H tedavisini tanımlamışlardır.
1991 yılında Macdonald ve arkadaşları (91), oksihemoglobin hemoliz sırasında
eritrositlerden salındığını, oksihemoglobinin methemoglobine dönüşümüyle eş
zamanlı olarak süperoksit serbest radikallerinin salındığını ve vazospazm
patogenezinde rol aldığını bidirmişlerdir.
1992 de Nakamura ve arkadaşları (111), serebral vazospazmın
etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik reaksiyonlar değişik
derecelerde rol oynamadığını bildirmişlerdir.
9
1994 yılında Aoraki ve arkadaşları (8), tarafından, invitro çalışmalarında saf
oksihemoglobinin yüksek molekül ağırlıklı fraksiyonun daha potent vazokontrüktör
olduğu göstermişlerdir.
1995 de Afshar ve Pluta (3), maymunlarda intrakarotid yol ile NO infüzyonunun
bölgesel kan akımını artırırken, serebral vasküler direnci azalttığını bildirmişlerdir.
1995 yılında Handa ve arkadaşları (55), SAK ta sellular inflamasyonun rolünü
açıklamıştır. SAK sonrası endotelyal hücre tabakasında ICAM-1 tutulumu
gösterilmiştir.
1998 yılında Pluta ve arkadaşları (131), maymunlarda yapılan in vivo
çalışmada ise SAK sonrası oksihemoglobin, deoksihemoglobin ve methemoglobinin
perivasküler mesafede birinci günde ortaya çıktıkları, oksihemoglobin miktarının
birinci ve yedinci günde iki kez tepe noktasına ulaştığı, deoksihemoglobinin ise
yedinci günde pik yaptığı, bunun da vazospazmın maksimum görüldüğü zamanla
uyumlu olduğunu yayınlamışlardır.
2001 de Fassbender ve arkadaşları (37), doku hasarı sonucu oluşan
inflamatuar konak cevabının esas belirleyicisi olan IL-1B, IL-6, TNF-alfa SAK’lı
hastaların BOS’unda tespit etmiş ve kötü prognozlu SAK hastalarında özellikle IL-
6’nın BOS da belirgin olarak arttığını göstermişlerdir. SAK’ın tedavi yaklaşımında
erken antiinflamatuar veya antisitokin stratejilerin uygulanması, SAK’ın hemodinamik
komplikasyonlarını önleyebileceğini bildirmişlerdir.
2003 de Clatterbuck ve arkadaşları (25), vazospazmın engellemesi için Anti-
CD11/CD18 mAb kullanılması ile Hb nin varlığında dahi etkin olarak tedavi olduğu
maymun deneylerinde göstermiştir.
2004 de Hansen-Schwartz ve arkadaşları (57), serebral vazospazmın
etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik reaksiyonlar değişik
derecelerde rol oynadığını bildirmişlerdir.
10
2005 de Polayac ve arkadaşları (137), SAK sonrası 5-HETE salınımı
sonrasında 5-HT1B reseptörlerinin ve 20-HETE sentezinin aktive olduğunu
bildirdiler. 20-HETE’nin SAK sonrası BOS da arttığını göstermişlerdir.
Prostoglandinlerin öncüsü olan 20-HETE vazokonstrüksiyon eğilimini artırarak
serebral kan akımında aktif düşmeye neden olduğunu yayınlamışlardır.
SUBARAKNOİD KANAMA
Beyin, beyincik ve spinal kordun subaraknoid mesafesi içerisine genellikle
arteriel, nadiren de diğer nedenlere bağlı olarak açılan kanamaya subaraknoid
kanama (SAK) denilmektedir (4).
Irk, coğrafi durum ve iklim gibi etkenlerin SAK insidansını etkilediği
bilinmektedir. SAK’ın görülme sıklığı her 100 000’lik nüfusta yılda 10 ile 16 arasında
değişmekle birlikte, bu oran yaş ilerledikçe (ortalama 50 yaş) arttığı bildirilmiştir (4).
SAK her yıl 100 000 de 16-20 kişide görülür. Mortalite ve morbitidenin hala önde
gelen bir sebebidir (146). Chyatte ve arkadaşları (23), SAK’ların erkeklerde geç
sonbaharda, kadınlarda ise geç ilkbaharda daha çok görüldüğünü bildirmişlerdir.
1996 yılında Lin ve arkadaşlarının (89) yaptıkları bir meta analiz çalışmada,
SAK’nın görülme sıklığının her 100 000’lik nüfusta yılda ortalama 10.5 kişi olarak
bildirmişlerdir.
SAK’ın % 32-67 mortalite oranı vardır (63). Ölümlerin % 61’i ilk kanamadan
sonra ilk 2 gün içinde olmaktadır. SAK sonrası ilk 24 saat sonrası ölenlerin % 75’inde
beyinde belirgin iskemik hasar görülmüş, fakat serebral hipoferfüzyonun nedeni
anlaşılamamıştır (20). Bederson ve ark.ları (17), ratlardaki çalışmalarında SAK
sonrası ICP de yükselme ve nörolojik sonuç arasında ilişki bulamamışlardır. Delgado
ve ark.ları (29), deneysel hayvan çalışmalarında SAK sonrası bölgesel kan
akımındaki akut düşüşü, beynin tabanındaki büyük serebral damarlardaki daralmaya
bağlamışlardır. SAK sonrası hastalardaki akut vazospazm dökümente edilmiş, TCD
11
ölçümleri serebral perfüzyon ile sonraki iskemik beyin hasarı arasındaki korele ilişkiyi
göstermiştir (20, 108).
SAK’da mortalite oranı % 40.6 olarak bildirirken, SAK’dan yaşayanların 6 ay
sonra % 50-75’inin nörolojik defisit olmadan önceki hayatlarına dönebildiğini
bildirmişlerdir (4, 75). SAK’lı hastaların % 25-30’u hastaneye ulaşmadan
kaybedilmekte, kalan hastalarda ise mortalite % 30-50 arasında seyretmektedir. SAK
sonrası yaşayanlarda % 50 oranında morbidite görülmektedir (4, 30, 75, 154).
1997 yılında Hop ve arkadaşlarının (63), yaptıkları çalışmada, SAK’dan
hayatta kalan hastaların takriben %33’ü başkalarının yardımına ihtiyaç duyduğunu
bildirmişlerdir.
SAK’lı olguların nörolojik durumlarını belirlemek için günümüze kadar 37
sınıflama yapılmış olup, bunlardan ilkini 1956 da Botterel, daha sonra 1968 de Hunt-
Hess (Tablo:1) ve 1988 de Drake (Tablo:2) dünya nöroloik cerrahlar komitesinin
Glaskow Koma Skorunu (GKS) kullandıkları sınıflandırmaları tanımlamışlardır (4).
Evre 1 : Asemptomatik, hafif başağrısı ve ense sertliği var
Evre 2 : Orta veya şiddetli başağrısı, ense sertliği, kranial sinir felci var
Evre 3 : Uykuya eğilimli, hafif derecede fokal nörolojik defisit var
Evre 4 : Stupor, orta veya ağır hemiparazi, rijidite, vejetatif bozukluk var
Evre 5 : Derin koma ve deserebrasyon rijiditesi var Tablo 1: Hunt-Hess SAK sınıflaması
Evre GKS Motor Defisit
I 15 yok II 13-14 yok III 13-14 var IV 7-12 var veya yok V 3-6 var veya yok
Tablo 2: Dünya nörolojik cerrahlar komitesinin WFNS SAK sınıflalandırması SEREBRAL VAZOSPAZM
12
Serebral vazospazm; bir anevrizma kanaması sonrasında ortaya çıkıp,
sisterna içinde toplanmış olan kan, kan metabolitleri ve bazı kimyasal maddelerin,
beyin bazalindeki damarlarda neden olduğu patolojik bir daralma olarak tarif edilebilir
(145).
Serebral vazospazm tanısı; subaraknoid kanamayı takiben beynin bir
bölgesinde ortaya çıkan iskemi veya infarkta bağlı olarak gelişen nörolojik kötüleşme
ile klinik olarak ve arter duvarı musküler tabakasında kontraksiyon veya endotel
hasarı sonucu gözlenen intrakranial arterlerin lümenindeki daralmanın gösterilmesi
ile radyolojik olarak konulabilir. Anjiografik vazospazm, ana serebral arterlerdeki
kontrast tutulumunun bölgesel veya yaygın olarak daralmasıdır. Serebral damar
çapında meydana gelen daralmayı ifade eder. Anjiografik vazospazm genellikle
SAK’dan 3-5 gün sonra başlar, maksimal daralma 5-14 günler arasında olur ve 2-4
haftada düzelir (71, 72, 168). Yedinci günde hastaların yaklaşık % 40-70’inde Willis
Poligonu’na ait bir veya daha fazla damarda veya bunlara ait dallarda, damar
çapında daralma ortaya çıkar.
Vazospazmdan söz edildiğinde anjiografik ve klinik vazospazmı ayırmak
gerekir. Klinik vazospazm ise son yıllarda daha çok tercih edilen geç iskemik defisitle
eş anlamlı olarak kullanılır ve serebral damarların ilerleyici daralmasıyla birlikte
gelişen iskemik belirti ve bulguların oluşturduğu sendromu tanımlar. Ya da anjiografik
vazospazmın görüldüğü damar ile bu damarın suladığı bölgeye ait nörolojik defisit,
uyumlu olduğunda klinik vazospazm olarak adlandırılır (107, 141, 177).
Serebral vazospazm, subaraknoid aralıkdaki damarlarda ve genelliklede
kanamış olanların çevresinde görülür. Bu bulgu, anjiografide anevrizmanın
görülemediği hastalarda yol gösterici olabilir. Spazmın ikinci sık görüldüğü yer ise
hematom bulunan alanlardır. Hematom ne kadar büyük ise spazmın ağırlığı da o
kadar fazla olmaktadır (145).
Beyin tabanındaki damarlar bu olaydan doğrudan etkilenirken, karotis
internanın subraklinoid ve vertebral arterin ekstrakraniyal parçalarında spazmın
13
görülmesi son derece seyrektir. Posterior fossa arterlerinin de spazmdan, diğerlerine
göre daha az etkilendiği görülmüştür (145).
Damarın % 25, % 50 ve % 75 gibi derecelerde daralmasına göre hafif, orta
veya ağır diye sınıflamalar; ayrıca spazmın yaygınlık ve şekline göre de diffüz (2
cm’den daha fazla bir uzunlukta daralma), periferik (distal bölümlerde 2 cm’den daha
uzunca daralma), multifokal ve fokal (tek yerde lokalize daralma) gibi ayırımlarda
yapılmaktadır (145). Anjiografik vazospazm saptanan vakaların % 25’inde diffüz bir
şekilde görülmektedir (26, 145). Diffüz vazospazmı olan hastalarda mortalite oranının
daha yüksek olduğu dikkat çekmektedir (145).
Serebral vazospazmın kliniğinin belirti ve bulguları üçüncü günden önce
başlamaz. Genellikle başağrısında artış ve kan basıncında ki yükselmeyi takiben
ortaya çıkan yavaş başlangıçlı konfüzyon ve şuur seviyesinde azalma ile kendini
gösterir (75).
Serebral vazospazmın görülme sıklığı literatürde farklılık göstermektedir. Bu
durum hastayı kabul eden hastanenin özelliğine (acil hastaları kabul eden veya geç
refere hastaları yatıran), tanı ve tedavi protokollerindeki (erken yada geç cerrahi
uygulanması, anjiografinin yapılış zamanı, transkranial doppler kullanımı vb)
farklılıklara bağlıdır (75).
Klinik vazospazmın ortaya çıkış zamanı anjiografik vazospazm ile paralellik
göstersede her zaman anjiografik vazospazma klinik vazospazm eşlik etmeyebilir.
Çok merkezli anevrizma çalışmalarında, olguların yaklaşık olarak % 60’ında
anjiografik vazospazm, % 30’unda klinik vazospazm görüldüğü bildirilmiştir (2, 18, 34,
71, 72, 154).
SAK sonrası gelişen fokal serebral iskeminin başlıca nedeni serebral
vazospazmdır. Klinik olarak diğer iskemik inmelerden farkı, ortaya çıkmasının
öngörülebilirliği, önlenebilirliği ve tedavi edilebilirliğidir. Anevrizma kanamasından
sonra gelişen en korkutucu komplikasyon tekrar eden kanamayken, erken cerrahinin
yaygın olarak uygulanır olması sayesinde bu sorunun önemi azalmış ve vazospazm
14
subaraknoid kanamanın mortalite ve morbitide açısından en riskli komplikasyonu
haline gelmiştir (71, 75, 105, 156).
Anevrizma kanamasına bağlı SAK’ı olan hastalarda serebral kan akımı ve
metabolizmanın düştüğü görülmüştür. Spazmı olan hastalarda ise kan dolaşımı
global olarak daha da azaldığı için, iskemi ve hiperemi gibi fokal değişiklikler
kolaylıkla ortaya çıkmaktadır (145, 164). Aynı şekilde diffüz spazmı olan hastalarda
global iskeminin görülüşü ise, daha sıklıkla rastlanır bir patolojik değişimdir. Dolaşım
bozuklukları ve iskemiler beyinde, küçük veya büyük, tek veya birden fazla sayıda
infarkt alanının gelişmesine neden olmaktadır (145). İnsidans
Uluslararası ortak bir çalışmada cerrahi olarak tedavi edilen 3521 hasta
incelenmiş ve bunların % 27’sinde klinik vazospazm ortaya çıktığı görülmüştür. Yine
bu çalışmada klinik vazospazm gelişen hastaların mortalite oranı % 23.5 olarak
bildirilmiştir (71, 72).
Literatürde değişik serilerde SAK sonrası vazospazm hastaların yaklaşık % 20-
70’inde Willis Poligonu’na ait bir veya daha fazla damarda veya bunlara ait dallarda,
damar çapında daralma ortaya çıktığı bildirilmiştir (18, 22, 30, 34, 39, 60, 71, 72, 75,
76, 134, 107).
Predispozan Faktörler
Yaşlı hastalarda semptomatik vazospazm insidansı daha düşüktür ve genç
hastalara göre daha düşük serebral kan akımında gerçekleşir. Yaş ile serebral kan
akımı arasında quadratik bir ilişki bulunmuştur. Yaşlı hastalarda normal kan akımı
hızında da vazospazm gelişebilir (162). Hastanın yaşının ve grade’nin vazospazm
gelişiminde önemli olduğu görülmüştür (46).
Subaraknoid kanama geçiren hastaların nörolojik durumları ile vazospazm
arasında bir paralellik olduğu görülmüştür. Hastaların durumları ağırlaştıkça,
vazospazm riski ve komplikasyonları da artmaktadır. Örneğin, grade-I hastalarda %
15
22.2 oranında görülen vazospazm, grade-V olan hastalarda % 74 gibi oldukça
yüksek ve farklı oranda ortaya çıkmaktadır (Tablo 3). Benzeri paralelliği ölüm
oranlarında da görmek mümkündür. Spazm olmayan hastalarda ölüm oranı %9 iken,
lokal spazmı olanlarda % 15.5 ve diffüz olanlarda ise % 22 oranında ortaya çıktığı
dikkati çekmiştir. Yine söz konusu çalışmada yeniden kanama riskinin spazma bağlı
olarak herhangi bir değişiklik göstermediği görülmüştür (49, 145).
Hunt-Hess derecesi Klinik Vazospazm (%)
1 %22 2 %33 3 %52 4 %53 5 %74
Tablo 3: Hunt-Hess derecesi ile klinik vazospazm ilişkisi
Trombosit sayısının düşmesi vazospazm oluşması arasında doğru orantı
saptanmış ve trombositlerin vazospazm etiyolojisinde önemli olduğu düşünülmüştür
(59).
Fisher ve arkadaşları BT’deki kan miktarını derecelendirmiş ve artan dereceler
ölçüsünde vazospazm gelişme riskinin de arttığını ortaya koymuştur (41). 1980’de
Fisher BT’deki kan miktarına bağlı olarak bir sınıflama yapmıştır (Tablo 4).
Tablo 4: Anevrizmal subaraknoid kanamada Fisher BT derecelendirme skalası Klinik çalışmalarda anevrizma kanamasından hemen sonra elde edilen BT
kesitlerinde saptanan kan miktarının geç iskemik defisit gelişiminin en önemli
göstergesi olduğu gösterilmiştir (41, 76).
Grade I : BT’de kanama yok
Grade II : BT’de geniş ve kalın olmayan diffüz kanama var (<1 mm)
Grade III : BT’de lokalize, kalın (>1 mm) kan var
Grade IV : Diffüz SAK ile yada SAK olmaksızın intraventriküler veya intraserebral .
kanama
16
Hidrosefali varlığında ve intraventriküler kan varlığında vazospazm ortaya
çıkma ihtimali yükselmektedir (62).
Patofizyoloji Serebral vazospazmın etyopatogenezi multifaktoriyeldir. Laboratuvar ve klinik
araştırmalara rağmen vazospazm gelişiminden sorumlu tutulan tüm spazmojen
ajanların hangileri olduğu ve etki mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılamamıştır.
Bu ajanların, kanın bileşenleri içerisinde bulunduğu bilinmektedir. Günümüzde kabül
gören görüşe göre başta oksihemoglobin olmak üzere kanama sonrasında ortaya
çıkan spazmojenik ajanlar serebral vazospazmın galişmesinde önemli olan
faktörlerdir (8, 99, 100, 128, 131, 153). Serebral vazospazmın kesin olmamakla
birlikte subaraknoid mesafeye ulaşan kanın serebral vazospazmın gelişimine neden
olduğu konusunda kuşku yoktur. Deneysel çalışmalarda subaraknoid mesafeye
enjekte edilen kanın vazospazma neden olduğu gösterilmiştir (128, 175). SAK sonrası spazm, bazal sisternalar içindeki kan miktarı ile doğrudan ilişkilidir
(41, 76, 104). Ayrıca spazmın, etrafında kalınca kan kitlesi olan damarlarda daha çok
görülmesi, spazmın kan ile doğrudan bağlantısının bir diğer kanıtıdır. Damarı
çevreleyen kanın, hangi yolla spazm nedeni olduğunu açıklayacak kesin bir görüş
henüz yoktur. Spazm yapan kan elemanlarının veya kan içinde bulunan bazı
kimyasal maddelerin etkili olduğu yolunda ise pek çok görüş ileri sürülmektedir (145).
Vazospazm gelişiminden sorumlu olduğu düşünülen mediatörleri eritrositler,
trombositler, enflamatuar mediatörler, koagulasyon ürünleri olmak üzere 4 grup
altında toplamak mümkündür (8, 97).
Kan elemanları arasında, kanın fraksiyonları, serum, hemolize kan, eritrosit
yıkım ürünleri, hemoglobin, demir komponentleri, plateletler, fibrin ve daha pek çok
kan elemanlarının damar duvarında deneysel olarak kasılmalara neden olduğu
gösterilmiştir (99, 122, 124, 127, 166). Ayrıca, potasyum, asetil kolin, serotonin,
epinefrin, norepinefrin, dopamin, histamin, bradikinin, araşidonik asit,
prostoglandinler, anjiotensin, tromboxan ve diğer bazı kimyasal maddelerin de damar
duvarında önemli rol oynadıkları görülmüştür (20, 171, 37).
17
Mayberg ve arkadaşları (99), domuzun arteria serebri mediasının etrafına ayrı
ayrı eritrosit, lokosit, trombositten zengin plazma, hemoglobin ve tam kan
uygulamışlar. Eritrosit ve hemoglobinin, damarı belirgin şekilde daralttığını fakat
daralmanın tam kan uygulanan deneklerde en fazla olduğunu saptamışlardır.
Son yıllardaki deneysel çalışmaların odaklandığı konular oksihemoglobinin
arterial duvar kontraksiyonunu başlatan bir etken olduğudur. Fizyopatolojik olarak düz
adale dokusunun uzamış kontraksiyonu olup, oksihemoglobinin düz adale
kontraksiyonuna etkisinin direkt mi yoksa indrekt başka mekanizmalarlamı olduğu
tartışılmaktadır.
Bu tartışmalar 4 ana grupta toplanabilir.
1-Endotelinden kaynaklanan mediatörler: NO, serbest oksijen radikalleri,
endothelin lipooksigenaz, siklooksigenaz ve bunların metabolitleri
2-Vasküler düz kas hücresinden kaynaklananlar: potasyum kanal inhibisyonu, Ca
kanal aktivasyonu, cAMP, cGMP, PKC aktivasyonları
3-Pro-inflamatuar mediatörler: serotonin, histamin bradikinin, IL-1, TNF-alfa ve
adhezyon molekülleri
4-Stress tarafından induklenen gen aktivasyonları
Subaraknoid mesafeye ulaşan eritrositlerin hemolizi sonucu vazoaktif
maddeler salınır. İn vitro ve in vivo çalışmalar bu maddeler arasında vazospazm
gelişimindeki ana sorumlunun oksihemoglobin olduğunu göstermiştir (61, 73, 128).
Oksihemoglobinin hangi mekanizma ile damar düz kasında kasılmaya neden
olduğu kesin değildir. Olasılıkla birden fazla mekanizmayla etki etmektedir.
Oksihemoglobin endotelyal hücrelerden vazokonstrüktör prostoglandinlerin
salgılanmasına neden olur. Araşidonik asit metabolizmasının ürünlerinden olan
vazoaktif prostoglandinlerden PGF2-alfa, PGD2, PGE2 ve TXA2’nin vazospazmda
arttığı çeşitli deneysel modellerde gösterilmiştir (Tablo 5, 6, 7) (75, 94, 114).
18
Aoki ve arkadaşları (8), invitro çalışmalarında saf oksihemoglobinin,
hemolizattan (saf eritrositin dondurulduktan sonra eritilmesini takiben yapılan santrfüj
işlemi sonrasında elde edilen sıvının üstte kalan kısmı) daha az düzeyde
kontraksiyon oluşturduğunu saptadılar. Aynı çalışmanın devamında hemolizatın
düşük ve yüksek moleküler ağırlıklı fraksiyonlara ayrılarak ayrı ayrı uygulandığında
yüksek molekül ağırlıklı fraksiyonun daha potent vazokontrüktör olduğu gösterilmiştir.
Maymunlarda yapılan in vivo çalışmada ise SAK sonrası oksihemoglobin,
deoksihemoglobin ve methemoglobinin perivasküler mesafede birinci günde ortaya
çıktıkları, oksihemoglobin miktarının birinci ve yedinci günde iki kez tepe noktasına
ulaştığı, deoksihemoglobinin ise yedinci günde pik yaptığı, bunun da vazospazmın
maksimum görüldüğü zamanla uyumlu olduğu gösterilmiştir (131). Günümüzde
vazospazmın etyolojisinden sorumlu tutulan mediatörlerden en önemlisi
oksihemoglobindir (8, 42, 97, 98, 110, 131)
Oksihemoglobin başlıca endotelden salınan NO’i bağlamakla birlikte
perivasküler sinirlerden salgılanan NO’i de bağlar (110). Bu bağlanmanın sonucunda
NO miktarının azalmasının yanısıra endotelin üretimi de uyarılır (119). NO, beyin
iskemisi sonrası nöronal hasarın patogenezinde önemli rol oynar. Azalmış NO
düzeyi, SAK sonrası oluşan vazospazmın patogenezinde rol oynar (106, 113).
Mevcut dengenin NO aleyhine bozulmasıyla vazospazm gelişir (Tablo 5, 6, 7).
SAK büyük miktarda demirin subaraknoid boşluğa çıkmasına neden olur. Bu
demir ister serbest, ister heme bağlı olsun potansiyel olarak toksik ve prooksidant bir
moleküldür. Oksihemoglobin ve deoksihemoglobin gibi ferroz demir komponentleri
subaraknoid boşlukta olduklarında serebral vazospazm oluştururlar (155).
SAK serebral arterlerde siklooksigenaz aktivitesini etkilemektedir.
Oksihemoglobin ile temas eden arterlerde prostosiklin az veya hiç
salgılanmamaktadır. Fakat konstriktör prostoglandinler prostosiklin yerine
salgılanmaktadır (31). Oksihemoglobinin methemoglobine dönüşümüyle eş zamanlı
olarak süperoksit serbest radikallerinin salındığı (tablo 5, 6, 7), endotele bağlı
relaksasyonun baskılandığı, arteriyel endotel hücrelerinden endotelinlerin salınımının
arttığı ve perivasküler sinirlerin hasara uğradığı bildirilmiştir (91, 110).
19
SAK Oksihemoglobin
Ca+ Serbest Radikal Araşidonik Asit ve metabolitleri
Endotel hücreleri üzerine sitotoksik etki
NO yapımı azalır Kan beyin bariyeri bozulur
Tablo 5: Oksihemoglobin, NO, serbest radikallerin SAK patogenezi
Araknoid membrana ait yapışmalar veya damarın sisterna içinde baskı altında
kalması gibi mekanik faktörler de spazm gelişmesinde önem taşımaktadır (9, 145).
Vazoaktif maddeler damara adventisyadan girerek etkili olmaktadırlar. Kanama
ile birlikte subaraknoid aralıkta toplanmış olan kan, damar duvarının beslenmesi için
gerekli olan ve BOS’dan gelen oksijen ve diğer maddelerin duvara girişlerini mekanik
olarak engellemektedir. Böylelikle bozulmuş olan lokal metabolizma, çeşitli
maddelerin damarda etkili olmasını daha da kolaylaştırır. Etkin maddelerin damar
duvarına asıl giriş şekli ise duvarın kan ile mekanik olarak veya açığa çıkmış olan
maddelerin yapmış olduğu inflamasyon ile zedelenmesi sonucudur (145).
20
Serebral damarların tonusu büyük ölçüde vasküler endotelyum tarafından
düzenlenir. Bu, endotel kaynaklı gevşemeye yol açan faktör (Nitrik Oksit) ve endotel
kaynaklı kasılmaya yol açan faktör (Endotelin) arasındaki dengeyle sağlanmaktadır
(3, 61, 75). SAK ve vazospazm, serebral arterlerdeki endotelial hücrelerde
histopatolojik hasarla ilişkilidir. SAK sonrasında endotele bağlı relaksasyonun hangi
mekenizma ile nasıl azaldığını anlamak tedavi seçenekleri bakımından da önemlidir.
SAK sonrası ilk 7 günde endoteldeki Nitrik Oksit Sentaz, mRNA’daki belirgin düşüş,
maymunlarda endotelin vazokonstrüksiyon-vazodilatasyon dengesini
vazokonstrüksiyon lehine bozarak vazospazma neden olduğu gösterilmiştir (61).
Endotele bağlı vazodilatasyonun bozulması azalmış EDRF/NO üretimiyle
ilişkilidir. EDRF, Nitrik Oksidi hem’e bağlanmak için yarışır. Oksihemoglobinin
otooksidasyonu ile üretilen süperoksit anyon serbest radikalleri NO’yu inaktive
edebilir. SAK’da arteryel duvardaki NO tarafından uyarılan cGMP seviyeleri de azalır.
Bu durum düz kas hücrelerinde cGMP üretimini azaltır. Endotelial disfonksiyon
endotelden NO sentaz (endotelden sorumlu enzim) ekspresyonunu etkiler. Ayrıca
arter duvarındaki düz kas hücresinin özelliklerinin değiştiği, SAK sonrası çözülebilir
guanilat siklaz aktivitesinin belirgin azaldığı görülmüştür (73). Oksihemoglobin
doğrudan nitrik okside bağlanarak ya da oluşumuna neden olduğu süperoksit anion
radikalinin nitrik oksidi ortadan kaldırmasıyla vasküler tonusu vazokonstrüksiyon
yönünde etkiler. Bununla birlikte endotel hücrelerinden Endotelin salınmasını da
uyararak vazospazmı her iki yoldan da stimüle eder (75, 168).
Afshar ve Pluta (3), maymunlarda intrakarotid yol ile NO infüzyonunun bölgesel
kan akımını artırırken, serebral vasküler direnci azalttığını saptamıştır. Pluta ve
arkadaşları (133), maymunlarda oluşturdukları anjiografik vazospazmın, intrakarotid
yol ile uyguladıkları üç farklı NO donörü (dietilamin, Proli-NO, glukantim) ile
önlendiğini ve geri çevrildiğini göstermişlerdir. Vazospastik arterlerin ortalama çapını
yaklaşık % 52 oranında genişlettiğini göstermişlerdir (172).
İntratekal sodyum nitroprussid uzamış serebral vazospazmda verilmiş, efektif
bulunmuş ve proflaktik kullanılması önerilmiştir (138, 160, 161).
21
İnflamasyon ve immünolojik reaksiyonlar
Serebral vazospazmın etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik
reaksiyonlar değişik derecelerde rol oynamaktadır (57, 111, 125, 169). Bu
immunolojik reaksiyonlar; inflamatuar mediyatörleri, eikosanoidleri (prostoglandinler,
lokotrienler), immun kompleksleri (Ig-G, C3) ve sitokinleri içermektedir (54, 135, 169).
SAK sonrası lokosit ve trombositlerin aktivasyonu ile bir çok inflamatuar ajanların
salınımı sonrasında vazospazm oluşur. Vazospazm sonrası serebral arterlerde
endotel ve düz kas hücreleri içeren fenotipik değişiklikler olduğu görülmüştür.
Endotelde nitrik oksit ve prostosiklin üretiminin etkilendiği, düz kas hücrelerinde
kontraktil proteinlerin fonksiyonunu indükleyen sinyal transdüksiyonların aktive
olduğu görülmüştür (57). Hayvan deneysel SAK modellerinde, SAK’dan sonra
serebral damarların duvarlarında immun komplekslerin biriktiği ve inflamatuar hücre
infiltrasyonunun görüldüğü bildirilmiştir (54). Serebral vazospazm, yabancı bir cisme
karşı nonspesifik biyolojik bir defans reaksiyonu olarak da algılanır (109).
Minami ve ve arkadaşları (101), tarafından yapılan bir çalışmada SAK sonrası
intima ve media tabakalarında immun reaktivite küçük miktarda değiştiği görülmüştür.
SAK sonrası nötrofil ve makrofaj olduğu belirlenen inflamatuar hücrelerin baziller
arter adventisyasına ve kan pıhtısının periferine infiltre olduğu gösterilmiştir. Bu
hücreler lokotrienler için (LTC4) belirgin immun reaktifdirler. LTC4’ün vazospazm
gelişiminden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür. Ayrıca hipotalamus, median
emminans, pons, epandimal ve arknoid hücrelerde LTC4 için immun reaktiv olduğu
ileri sürülmüştür.
Polayac ve arkadaşları (137); SAK sonrası 5-HETE salınımı sonrasında 5-
HT1B reseptörlerinin ve 20-HETE sentezinin aktive olduğunu bildirmişlerdir. 20-
HETE’nin SAK sonrası BOS da arttığı gösterildi. Prostoglandinlerin öncüsü olan 20-
HETE, vazokonstrüksiyon eğilimini artırarak serebral kan akımında aktif düşmeye
neden olduğu bildirilmiştir.
22
İmmunolojik mekanizmalarla da spazmın gelişebileceği ileri sürülmüştür. SAK
geçiren hastalarda vazospazmın ortaya çıkması ile birlikte, C3 immun kompleks
seviyesinin kanda arttığı, spazmın ağırlaşmasına paralel olarak yükseldiği ve spazm
ile birlikte de gerilediği bildirilmiştir (123, 145, 126).
Vaskuler endotelyum serebrovaskular tonusun regulasyonunda çok önemlidir.
(NO, Prostosiklin, ET-1). İntrasellular Ca ++ endotelyumun fizyolojik fonksiyonları için
mutlak gereklidir. Endotelin-1 (ET-1) bilinen en potent vazokonstrüktördür. SAK
sonrası gelişen vazospazma yol açan faktörlerden biridir. SAK’lı hastaların BOS ve
plazmalarındaki diğer akut faz reaktanlarıyla (IL-1-beta, IL-6, TNF-alfa) beraber ET-1
seviyesindeki artış ile vazospazm gelişimi arasında yakın bir korelasyon vardır. ET-1
uygulayarak deneysel olarak serebral vazospazmda oluşturulabilir. ET-1
antogonistleri verildiğinde deneysel SAK modellerinde vazospazmın zayıfladığı
görülmüştür (35, 178). ET-1 serebrovasküler düz kasların oksihemoglobin tarafından
kasılmasını, RhoA/Rho kinaz ve protein kinaz-C’yi aktive ederek güçlendirmektedir
(85).
Koboyashi (78), köpeğin sisternasına ET enjekte ettiğinde baziller arterde 24
saatten uzun süren vazokonstriksiyon geliştiğini saptamıştır. Yamaura ve arkadaşları
(174), çalışmalarında kullandıkları endotelin antikorları ile sınırlı oranda başarı
sağlayabildiler. Tavşan baziller arterinde, topikal pro-ET uygulanması ile oluşturulan
vazospazmı IV uygulanan CGS 26303’ün (ACE inhibitörü) geri çevirdiği gözlenmiştir
(21, 83).
Seifert ve arkadaşları (148), SAK geçiren hastaların kranyal BT’sinde
sisternadaki kan miktarının beyin omurilik sıvısındaki ET seviyesinin yüksekliğiyle ve
klinik vazospazmın görülme sıklığı ile orantılı olduğunu saptamışlardır. Fakat plazma
endotelin düzeyinin vazospazm ile ilişkisi gösterilememiştir.
Eksperimental çalışmalarda endotelin antogonistlerinin ve NO’ın verilmesinin
tedavide etkili olduğu görülmüştür (110).
23
İmmunsitokinler üzerinden inflamasyon, SAK sonrası vazospazmın
oluşumunda etkilidir. IL-6 seviyesinde kanama sonrası artış görülmüş ve IL-6 ya karşı
geliştirilen poliklonal bir antikor vazospazmı azalttığı gösterilmiştir (19).
Doku hasarı sonucu oluşan inflamatuar konak cevabının esas belirleyicisi olan
IL-1-beta, IL-6, TNF-alfa SAK’lı hastaların BOS’unda tespit edilmiştir. İnflamatuar
sitokinlerin sekresyonu giderek artar ve 5-9. günlerde pik yapar. Pik
konsantrasyonlarının balkteriyel menenjitlere göre on bin kat arttığı tespit edilmiş,
kötü prognozlu SAK hastalarında özellikle IL-6’nın BOS da belirgin olarak arttığı
gösterilmiştir. İn vitro yapılan bir çalışmada subaraknoid mesafeye salınan bu
inflamatuar sitokinler adventisyal yüzeyden geçerek bazal arterlerin düz kas hücreleri
tarafından kolayca tutulduğu ve direkt olarak vazospazma yol neden olduğu, en
kuvvetli etkiyi de IL-6 da görülmüştür. Bu sitokinler ayrıca indirekt olarak da damar
tonusunu artırırlar. Vazokonstrüktör olan ET-1 salınımını artırarak ya da fokal
lokositleri damar duvarına çekerek bunlardan da sitokin salınımını artırırlar. SAK da
inflamatuar konak cevabı, serebral vazospazm ve bunun sonucunda ortaya çıkan
iskemide patogenezde merkezi bir rol oynamaktadır. SAK’ın tedavi yaklaşımında
erken antiinflamatuar veya antisitokin stratejilerin uygulanması, SAK’ın hemodinamik
komplikasyonlarını önleyebileceği bildirilmiştir (37, 74).
SAK’da sellüler inflamasyonun rolünü ilk olarak Handa ve arkadaşları (55),
tarafından gösterilmiştir. SAK sonrası endotelyal hücre tabakasında ICAM-1 tutulumu
gösterilmiştir. Daha sonra CD18 bulunmuştur (ICAM-1 vaskular endotel hücrelerine
invaze olan lokositlerin stabil adhezyonunu gösterir).
Sills ve arkadaşları (150), ratların femoral arterlerinde yaptıkları çalışmada
SAK sonrası endotelde ‘’intrasellüler adhesion molekul’’ (ICAM)’ın artmasına bağlı
olarakı makrofaj ve granülositlerin bu bölgeye göç ettiğini ve lökositlerin endotel ile
reaksiyona girdiğini gösterdiler. Bunun da vazospazm gelişiminden sorumlu olduğunu
ileri sürmüşlerdir.
Lökosit endotel hücre ilişkisi SAK’ın ilk saatlerinde oluşur. Endotel ve damar
duvarında ilk değişiklikleri başlatır (Tablo 5). İnter sellüler adhesyon molekülü (ICAM-
24
1) (CD 54 olarak ta bilinir) bu olayda ilk basamaktır. ICAM-1 endotelium üzerinde
gözükür ve lökositler üzerinde gözüken integrinlerle (lenfosit fonksiyon ilişkili antijen 1
(CD1a/CD18) ve Makrofaj antijen-1 (CD3, CD11b/CD18) bloke edilmesi sadece
inflamasyonu değil aynı zamanda vasospasmıda engelleyeceği bildirilmiştir (25).
Hücresel enflamasyon inhibitörleri serebral vazospazmın klinik tedavisinde umut
vermektedir (16).
Biyokimyasal uyaranlar
Lökosit (endotel ile damar kas dokusu arası )
Serbest radikaller Endotel
NO parçalanır Vazospazm
Tablo 6: Lökosit SAK ilişkisi
Nöropeptid-y’nin in vitro ve in vivo şartlarda periferik damarlarda sempatik
sinir sistemi yoluyla vazokonstrüksiyon yapıcı etkiye sahip olduğu bildirilmiştir.
Nöropeptid-y’nin vazokonstrüksiyon yapıcı etkisinin olması, serebral kan akımını
etkilemesi, BOS ve plazma da bulunması, SAK’dan sonra BOS’da
25
konsantrasyonunda artış göstermesi serebral vazospazmda rolü olduğunu
göstermektedir (132).
SAK sonrası vazospazm gelişen hastaların serum plazma serebral natriüretik
peptid (BNP) seviyelerinin kısa bir dönem yüksek kaldığı, BNP sekresyonunun
spontan SAK sonrası arteryal kan akımının azalmasını daha da tetikleyeceği
bildirilmiştir (157).
SAK geçirmiş hastaların BOS incelemelerinde lipid peroksid düzeylerinin
vazospazmın ağırlığıyla uyumlu olduğu gösterilmiştir (1, 65, 75, 147).
Serbest radikallerin toksik etkileri sonucu vasküler endotel hasarı ve lipid
endoperoksitlerin prostosiklin sentezine inhibitör etkisi nedeni ile arteriyel duvarda
prostosiklin çok düşer ve hücre için toksik etkisi vardır (53, 81). Ayrıca harap olmuş
endotel duvarına trombosit adhezyonu ve oluşan trombosit agregasyonu
tromboksan-A2 (TX-A2) sentezine neden olur. Endotel harabiyeti nedeni ile
endothelium-derived relaxing faktör (EDRF) seviyesinde düşme meydana
gelmektedir (81). SAK sonrasında ortaya çıkan serbest radikallerin etkisi ile Ca++’un
aktive ettiği fosfolipazlar membrandan yağ asitlerini koparır. Bunlardan en önemlisi
araşidonik asittir. Araşidonik asit, başlıca lipo-oksijenaz ve siklo-oksijenaz yollarıyla
metabolize olmaktadır. İlk yolda lökotrienler, ikinci yolda tromboxanlar ve
prostoglandinler oluşmaktadır. Bu aşamada TX-A2 güçlü bir vazokonstrüktör,
prostoglandin-I2 (PG-I2) ise güçlü bir vazodiladatördür. TX-A2 ve PG-I2 arasında bir
denge mevcuttur. Lipid peroksidlerin selektif olarak PG-I2 oluşumunu inhibe etmesi ile
mevcut denge tersine dönerek vazokonstrüksiyon meydana gelmektedir (Tablo 5, 6,
7, 8) (86, 172).
Sano ve arkadaşları (144), Sasaki ve arkadaşları (147), intrasisternal enjekte
edilen lipid hidroperoksidin vazospazma yol açtığını ortaya koymuşlardır. Mc Donald
ve arkadaşları (92), köpekte iki kanamalı SAK modelinde oluşturulan anjiografik
vazospazmı lipid peroksidasyon inhibitörü U73896G ile % 50 oranında geri çevirdiğini
göstermişlerdir.
26
Serbest radikal antogonistlerinin deneysel SAK modellerinde vazospazmı
hafifletici etkileri gösterilmiş ve bazılarında serebral vazospazma karşı klinik
çalışmalarda etkinliği ortaya konmuştur (1, 10, 50, 153, 163).
Saito ve Asano (142), çok merkezli, randomize, çift kör klinik çalışmalarında
antioksidan olan Ebseleni oral yolla uygulamışlardır. Bu farmokolojik ajanın nörolojik
defisiti ve serebral dokudaki infarkt alanlarını anlamlı şekilde azalttığını ortaya
koymuşlardır.
Oksihemoglobin Serebest radikaller
NO
cGMP
ET-1
PKC
Uzamış kontraksiyon
Ca+
( - )
( - )
Tablo 7: Düz kasda serbest radikaller, oksihemoglobin, Ca++, PKC ve ET-1 ilişkisi
Yapılan çalışmalar inflamasyonun, subaraknoid kanamayla ilişkili diğer
proçeslerin yokluğunda bile, ciddi ve ısrarcı serebral arteryel kontraksiyonu
indükleyebileceğini göstermiştir. Bu durum inflamasyonun klinik vazospazmda önemli
bir rolünün olduğunu göstermiştir (128). İleri derecede vazokonstrüksiyon arteryel
duvar metobolizmasını da değiştirmektedir (168).
Serebral damarlar, adventisyalarının derin katlarında ayrı adrenerjik ve
kolinerjik özellikleri bulunan bir sinir ağı sistemine sahiptir. Söz konusu damarlardaki
27
adrenerjik innervasyonun herhangi bir nedenle ortadan kalkması, denervasyona bağlı
olarak hipersensibilite yaratmakta, bu da teorik olarak vazospazm ile
sonuçlanmaktadır (145).
Yukarıda sözü edilen vazoaktif maddeler, nörojenik ve immunolojik
mekanizmalar dışında, fizyopatolojik bazı olayların da, spazm oluşmasında önemli rol
oynadığı görülmüştür. Bunların başında, kanamanın ortaya çıkması ile birlikte
görülen ani kafa içi basınç artmasının neden olduğu, akut hipotalamus zedelenmesi
gelmektedir (145).
SAK ile birlikte görülen aşırı sempatik bir aktivite, en çok fokal miyokard
nekrozu ve subendokardial kanama şeklinde olmak üzere kalbe ait bozuklukların
ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Buna bağlı olarak değişmiş ve uzamış ventrikül
repolarizasyonu ve aritmi şeklindeki EKG değişikliklerini (deprese-eleve ST
segmentleri, QT uzaması, T dalgası anormallikleri, aritmiler, myokardial iskemi vb.)
hemen saptayabilmek mimkündür (110, 145, 170). Alta yatan kalp hastalığı varsa
SAK sonrası artan katokolamin sonrası kardiyak komplikasyonlar daha da
artmaktadır (110).
Sempatik hiperaktivite, spazmın ortaya çıkmasını da bir şekilde kolaylaştırır.
Elektrokardiografik bozuklukları olan hastaların idrarlarında, norepinefrin ve epinefrin
metabolitlerinin seviyesinin yükselmiş olduğu görülmüştür. Seviyenin çok yükseldiği
hastalarda ise serebral spazmın ortaya çıktığı ve bu gruptan hastalarda ölüm
vakasının daha çok olduğu dikkati çekmektedir (110, 145).
Bir başka teoriye göre ise açığa çıkmış olan kanın yaptığı uyarının, damarların
duyarlı sinir lifleri tarafından algılandığı, bunların ön grupta grupta trigeminal
ganglion, arka grupta ise üst iki servikal ganglionlar yolu ile nucleus traktus
solitariusa ulaştığı buradan çıkan bir başka uyarının da hipotalamustaki supraoptik
ve paraventriküler nukleuslar ile mediyan eminensi uyararak bol miktarda
vazopressinin ve adı bilinmeyen daha başka spazmotik özellikli maddelerin
serbestleşmesine neden olduğu ileri sürülmektedir (145).
28
PİP2
Oksihemoglobin Serbest radikal Fosfolipaz C aktive olur
IP3
DAGPC artar
PKC aktive olur
Ca ++ kanalları ile ilişkili kendi reseptörünü uyarır, Ca ++ depolarından salınma
Ca ++ bağımlı K kanalları aktivasyonu
Ca ++ hücre içi girişiTablo 8: Düz Kas hücreleri, Ca++, PKC
PKC intrasellüler Ca++ depolarından Ca++ salınımını inhibe eder. Sarkoplasmik
Retikulum Kalsiyum ATPazı fosforile edip, SR’in Ca++ geri alınımını stimule eder.
Böylece intrasellular Ca++ konsantrasyonunu ve Ca++ bağımlı K+ akımını azaltır.
Bunlarda NO yapımını azaltır. Sonuçta PKC aktivasyonu NO yapımını azaltır.
Arter düz kasının kasılması: Düz kasın kasılma mekanizmasını gözden
geçirmek, tanı ve tedavi araştırmalarını anlamak açısından oldukça önemlidir. Tunika
media düz kas hücresinde kontraksiyon iki yol ile oluşur. Bunlardan ilkinde sitozolde
Ca++ artışı meydana gelir. Ca++, hücre içindeki reseptörü olan kalmoduline
bağlanarak, aktif Ca-Kalmodulin kompleksini oluşturur. Bu kompleks, miyozin hafif
zincir kinaz’ı (MLCK) aktive ederek miyozini fosforile eder. Miyozin de aktin ile
etkileşime girerek kontraksiyonu meydana getirir. Kalmodulinin aracılık ettiği
kontraksiyon geçici ve endoplazmik Ca++ deposuyla yakın ilişkilidir. İkinci yolda ise,
norepinefrin, anjiotensin-II, endotelin, 5-HT ve ATP hücre membranındaki
reseptörlerine bağlanarak G proteini aracılığıyla fosfolipaz C’yi (PLC) aktive ederler.
PLC, fosfotidilinozitol 1,4,5 bifosfatı inozitoltrifosfat (IP3) ve diaçilgliserol’e (DAG)
ayırır. IP3, hücre içi depolardan Ca++ salınmasını uyararak kontraksiyonu başlatır
(IP3 cAMP’i azaltır); DAG ise protein kinaz C’nın (PKC) aktive olmasını sağlar. PKC
29
(Protein Kinaz C: Multifonksiyonel protein kinaz olup serin ve treonini fosforile eder.
PKC sadece Ca ve fosfotidil serin varlığında aktiftir. Diacilgliserol PKC nin Calsiyuma
olan afinitesini artırır), güçlü ve tonik kontraksiyona yol açarken, kontraksiyonun
devamından da sorumlu olabilir. Yapılan deneysel çalışmalarda fosfolipaz C’nin
aktive olduğu gösterilmiştir. DAG serebral vazospazmda progressif bir artış gösterir
(112). DAG’nin artışı ile beraber protein kinaz-C (PKC)’yi aktive ettiği saptanmış olup,
PKC’nin vazospazmın gelişiminde önemli rolü olduğu düşünülmektedir (112). PKC
inhibitörlerinin hemoglobin ile oluşturulan serebral arter kontraksiyonlarında efektif bir
antogonist oldukları ve kontraksiyonun uzamış fazında önemli olduğu gösterilmiştir
(115).
Arter düz kasının gevşemesi: Düz kasların gevşemesinden siklik
adenozinmonofosfat (cAMP), cGMP ve K+ kanalları sorumludur. Beta adrenerjik
stimülasyon ve prostoglandin-I2 (PG-I2), cGMP miktarını artırarak düz kas hücresinde
doğrudan gevşemeye sebeb olur. Nitrovasodilatatörler cGMP üretimini uyarır. cGMP,
cGMP’ye bağımlı protein kinaz’ı (PK) uyarır. Uyarılan PK ise Ca++’un hücre dışına
atılmasını sağlayan membran adenozintrifosfataz’ını (ATP’az) aktive ederek kas
gevşemesine yol açar. Sitozolde cGMP miktarının artması, Ca++’a duyarlı K+
kanalının ve ATP’ye duyarlı K+ kanalının aktivasyonu ile membran
hiperpolarizasyonu oluşturarak kas gevşemesine yol açar. cGMP’nin K+ kanalları
üstüne etkisi iyi bilinmemektedir. Fakat bir çalışmada, NO’ın, K+ kanalını aktive
ederek kas gevşemesine yol açtığı gösterilmiştir.
30
Damar duvarındaki yapısal değişiklikler
Vazospazm sırasında damarlarda, sadece gelip geçici bir daralma değil, aynı
zamanda, ağır vakalarda daha sık olmak üzere, damar duvarının hemen her katında
morfolojik değişimler de ortaya çıkmaktadır. Bunlar arasında akut dönemde lamina
elestikada kıvrımların oluşması, endotel hücrelerindeki değişimler, subendotel alanda
sıvı toplanması ve düz kas hücrelerindeki değişiklikler sayılabilir. Daha sonraki
haftada, düz kas hücrelerinde nekroz görülür. Advantisyada lenfosit, plasma ve mast
hücreleri ile makrofaj ve bağ dokusunda artış saptanır. İki ay sonra ise düz kas
hücrelerinin toplanması ile intimada progressif kalınlaşmalar olmaktadır. Bu morfolojik
değişimler sonucu damar bir daha eski şekline dönemez ve ilaçlara da duyarsız bir
hale gelmektedir. (38, 40, 57, 64, 68, 98, 100, 145).
Deneysel SAK modellerinde ve subaraknoid kanamadan sonra insan otopsi
çalışmalarında serebral arterlerde morfolojik değişiklikler tanımlanmıştır. Bu
morfolojik değişiklikler damarın uzun süre vazokonstrüksiyona maruz kalmasından,
subaraknoid trombüsten salınan vazotoksinlerden veya bunların her ikisinden de
olabilir (40).
Damar duvarında görülen bu morfolojik değişiklikler şu şekilde özetlenebilir :
1. Subaraknoid kanama sonrası birkaç gün içinde medial ve intimal şişme,
2. 1-6 hafta sonra luminal daralma ve intimal proliferasyon ile birlikte ilerleyici
miyonekroz,
3. 3-15 ay sonra lümen çapında genişleme ve sonrasında medial fibrozis (64).
Çeşitli deney hayvanlarında tam kanın direkt, arteriyel ponksiyonla veya
intrasisternal uygulanması ile elde edilen elektron mikroskobik bulgular şunlardır:
Erken dönemde (subaraknoid kanama sonrası 3. saat-3.gün):
Lümen daralması, endotel hücre distorsiyonu, elastik lamina kıvrımlarının
artması görülür (39). Ayrıca endotel hücrelerinin elastik laminadan ayrılıp koptuğu,
elastik lamina ve subintimal lamina tabasında şişme olduğu bildirilmiştir (39, 57).
Geç dönemde ( subaraknoid kanama sonrası 3-14. gün ):
31
1.Endotel hücrelerinde intrasellüler vakuoller oluşmaktadır,
2.Elastik tabakada kalınlaşma, devamlılığın bozulması ve elektron dens
görüntüsünün artması,
3.Düz kas hücrelerinde vakuollerin görülmesi,
4.İntima içine elastik tabakanın girmesi ve miyointimal hücrelerde proliferasyon
görülmesi,
5.Adventisya ve nadiren de medial tabakaya başlangıçta notrofillerin ve
sonrasında lökosit ve makrofajların infiltrasyonu (40, 64, 173).
Fibrotik dönem (Subaraknoid kanama sonrası 2 hafta-6 ay) de görülen
değişiklikler:
Subintimal proliferasyonun düzelmesi, lümen çapında artma ve tüm
tabakalarda kollejen birikimi ile karakterizedir (40, 64, 173). Vazospazm’da görülen histopatolojik değişiklikler tablo-9 de özetlenmiştir.
Zaman Damar Tabakası Patolojik değişiklikler
1-8. günler
Adventisya
Media
İntima
Enflamatuar hücrelerde artma (lenfositler, plazma hücreleri, mast hücreleri) ve konnektif doku
Kas nekrozu ve elastika gevşekliği
Endotelyal şişme ve vakuolizasyon ile birlikte kalınlaşma, interendotelyal gergin bileşkelerin açılması
9-60. günler İntima Düz kas hücrelerinin proliferasyonu sonucu ilerleyici intimal kalınlaşma
Tablo 9 : Vazospazmda görülen histopatolojik değişiklikler
TANI
Serebral vazospazm klinik olarak SAK sonrası dördüncü günde başlar, yedi-
sekizinci günler arasında en yüksek düzeyine çıkar ve şiddeti azalarak ikinci haftanın
32
sonuna doğru düzelir. Klinik tablo majör ve minör bulgular olmak üzere ikiye ayrılır.
Bilincin kötüleşmesi, motor defisit ya da afazi gibi hemisferik belirti ve bulgularının
(majör) ortaya çıkması doğrudan vazospazm gelişimini düşündürür. Başağrısında
artma, subfebril ateş gibi bulguların (minör) varlığında ise serebral vazospazmdan
kuşkulanılmalı ve hasta yakından takip edilmelidir (4, 49, 71, 72, 75, 145, 168).
Klinik olarak vazospazmdan kuşkulanılan hastada yapılacak başlıca
incelemeler BT (41, 49, 75, 76, 87, 93, 145) Transkranyel doppler ultrasonografi
(TKD) (37, 46, 49, 75, 128, 138, 139, 151, 155, 157, 161) ve digital substraksiyon
anjiografidir (DSA). BT iskemik alanları göstermesi ve kötüleşmekte olan bir hastada
intrakranyal hematom, hidrosefali gibi diğer nedenleri ekarte etmek açısından
önemlidir. SAK sonrası incelenen 135 olguluk bir seride % 68 oranında anjiografik
vazospazm ortaya çıkmış, % 21’inde BT de enfarkt saptanmıştır. Klinik belirtiler
ortalama 7.gün ortaya çıkarken, radyolojik belirtiler ortalama 9. gün tespit edilmiştir.
Başlangıçta hipodens alan görülen hastaların bir bölümünde bu alanlar normale
dönmüştür (75).
BT anjiografi proksimal arter lokalizasyonunda vazospazm olup olmadığını
göstermede yüksek oranda etkili, fakat postop dönemde anevrizma klibi artefaktı
yapması kısıtlayıcı bir unsur olarak görülmektedir (7).
TKD 1982 yılında Aaslid tarafından geliştirilmiştir. Bu yöntemle serebral
damarların çapını doğrudan ölçmek mümkün olmaz, ancak ortalama kan akım
hızının damar çapıyla ters orantılı olduğu prensibinden hareketle indirekt olarak
vazospazmı gösterir. Serebral damarların TKD incelemesinde 120 cm/san üzerindeki
değerler vazospazm düşündürmelidir. Yapılan çalışmalarda bu incelemenin
özgünlüğü % 80-100 arasında değişirken, hassasiyeti % 44-79 arasında
bulunmuştur. Birbiri ardı sıra yapılan ölçümlerde hızla yükselen değerler ve 200 cm/
san üzerindeki değerlerde mutlaka vazospazm düşünülmelidir (75, 151).
DSA serebral vazospazmın değerlendirilmesinde altın standarttır. İnvaziv bir
yöntem olmasına karşılık, son yıllarda özellikle anevrizmanın tamamen kapanıp
kapanmadığını anlamak için ameliyat sonrası anjiografi yapılması nöroşirürji
kliniklerinde rutin hale gelmiştir (4, 49, 75, 145).
33
Özellikle vazospazma bağlı GİD’in değerlendirilmesinde difüzyon ve perfüzyon
ağırlıklı MR incelemelerinin erken tanı açısından yararlı olacağını düşündüren ön
çalışmalar mevcuttur (75, 140).
MR Anjiografi ICA ve MCA dağılımında % 5-25 yanlış sonuç verebilir. ACA
dağılımında ise sorun görülmemiştir. Ayrıca postop dönemde ise klip veya coil
olanlarda artefakt yapması nedeniyle stenoz alanlarının gözden kaçabileceği
görülmüştür (47, 58).
Vazospazma sekonder serebral iskemi % 20-30 görülür ve SAK sonrası ilk 2
haftada mortalite de 1.5-3 kat artış yapar. PET, serebral kan akımını belirleyebilmek
için mükemmel bir tanı aracıdır. PET çalışmaları göstermiştir ki, serebral
vazospazmda serebral kan akımı ve BOS akımı belirgin azalmaktadır. SAK sonrası
lokal perfüzyon basıncını sağlayacak distal damarların vazodilatasyon kapasitesi
bozulmuştur (146). Fakat PET rutin klinik uygulamaya pek uygun değildir. Yatak
başında serebral metabolitlerin ekstrasellüler konsantrasyonları örneklemek için
serebral mikrodializ yöntemi kullanılabilir. Ekstrasellüler glutamat, laktat ve laktat/
pruvat oranı SAK’lı hastada sensitiv iskemi markerleri oldukları tartışılmaktadır (146).
GÜNÜMÜZDE KULLANILMAKTA OLAN TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Serebral vazospazm multifaktoriel olduğundan, tek bir tedavi yöntemi yoktur.
Tedavinin amacı vazospazm gelişimini önlemek ve vazokonstrüksiyonun oluşturacağı
iskemiye karşı beyni korumaktır. Genellikle profilaktik tedavi başlanır ya da
semptomların başlangıcından sonra tedavi uygulanır.
34
3 H tedavisi; Etkilenen arterin çapının daralması sonucunda serebral vasküler
direncin (CVR) artması ve bölgesel serebral kan akımının bozulmasıyla serebral
infarkta kadar giden bir süreç gelişir. Bu sebeble, araştırmaların ana ilgi odağı
vazospazmı engelleyerek sonrasında ortaya çıkan serebral iskemik olayları önlemek
üzerine yoğunlaşmıştır. İskemiyi engellemek için hastanın hemotokrit değeri ve
hemoglobinin oksijenasyonu yeterli düzeyde tutulmalı, kalp ve beyine yeterli basınçta
ve akımda kan sağlayacak şekilde düzenli çalışmalıdır (168).
1990’da Origitano ve arkadaşları (121), hipertansiyon, hipervolemi ve
hemodilüsyondan oluşan üç H tedavisini tanımladılar.
3H (hipertansiyon, hipervolemi, hemodilüsyon) tedavisi ile intravasküler hacmin
artırılarak, yeterli doku perfüzyonunun sağlanmasının iskemik defisitin geri
çevrilmesinde etkili olduğu bilinmektedir (71, 88). Vazospazmlı hastalarda yapılan
çalışmada 3H tedavisi ile birlikte kardiyak performansın dobutaminle artırılmasının,
oluşan nörolojik defisiti % 78 oranında geri çevirdiği gösterilmiştir (88).
Hemodilüsyon, hipertansiyon, hipervolemi tedavisine başlama, kalp yetmezliği,
elektrolit bozuklukları, serebral ödem, kanama bozuklukları ve güven altına
alınmamış anevrizma rüptüre olması gibi belirgin tehlikeleri de beraberinde getirir
(87). Bu tedavinin uygulandığı hastalar yoğun bakım koşullarında arteryel
monitörizasyon ve sıkı elektrolit takibi altında takip edilmelidirler. Pek çok protokolde,
sol ventrikül end-diastolik basınç ve kardiyak output ölçümleri ile hemodinami Starling
Eğrisi’ne göre optimize edilir (87). Hemodilüsyon, hipertansiyon, hipervolemi
tedavisinin semptomların ortaya çıkmasından önce başlatılmasının daha iyi sonuç
verdiği yapılan bazı çalışmalarla desteklenmiştir (149).
Solomon ve arkadaşları (152), SAK sonrası yedinci günden önce yatırılıp
ameliyat edilen 56 hastada, SAK sonrası 14. güne kadar hipervolemi ve
hipertansiyon tedavisi uyguladıklarını, hastaların % 18’inde GID geliştiğini, bunların
% 75’inin geri döndüğünü bildirmiştir.
35
Nimodipin; İkinci jenerasyon kalsiyum kanal blokerlerinden nimodipin’in geç
iskemik defisit proflaksisindeki başarı oranı % 40 ile % 86 arasında değişirken,
vazospazma bağlı mortaliteyi klinik ve istatistiksel olarak belirgin biçimde azalttığı
ortaya konulmuştur (6, 14, 70, 110, 116, 129, 130). Fakat klinik çalışmalarda,
deneysel çalışmaların aksine, nimodipinin anjiografik vazospazma etkisi olmadığı
görüşü de ileri sürülmüştür (130). Altı adet prospektif, randomize, çift kör klinik
çalışmada nimodipinin başarılı bulunması, nimodipinin bir çok klinikte vazospazmın
rutin tedavi protokolüne girmesini sağlamıştır. Nitekim Barker ve Ogilvy’nin (14),
nimodipine kullanımıyla ilgili randomize klinik çalışmaları değerlendirdikleri bir
metaanaliz de bu başarıyı doğrulamıştır. Pek çok progressif nonrandomize çalışmada
intravenöz kalsiyum kanal antogonisti kullanımından sonra vazospazma bağlı olarak
gelişen ölüm ve kalıcı defisitlerde % 1’den % 10’a varan düzeylerde azalma
bildirilmiştir (45). İntravenöz nicardipin ile yapılan bir prospektif, randomize çalışmada
tedavi edilen hastalarda semptomatik ve anjiografik vazospazmda belirgin azalma
gözlenmiş, ancak üçüncü ayda gruplar arasında belirgin fark saptanamamıştır (52).
Tüm kalsiyum kanal blokerleri arter düz kasında bulunan valtaja bağımlı Ca++
kanalı üzerinden etki göstermektedir. Nifedipin vazospazmı tedavi etmedeki
başarısına rağmen, şiddetli sistemik hipotansiyona yol açması ve vazodilatasyon
etkisinin çok kısa sürmesi nedeniyle tedavide kullanılamamıştır (2, 52).
906 hastanın alındığı çok merkezli, plesebo kontrollü, çift kör çalışmada IV
uygulanan nikardipinin anjiografik vazospazmı yaklaşık % 20 oranında azalttığı, klinik
vazospazmı erken dönemde azaltmakla birlikte üçüncü ayda yapılan
değerlendirmede kontrol grubu ile aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı
saptanmıştır. Ayrıca erken dönemdeki düzelmenin de nikardipin kullanımına bağlı
olmadığı yine bu çalışmada bildirilmiştir (51)
Kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte uygulanan hipervolemik hemodilüsyon
tedavisi serebral vazospazmda en yaygın olarak metod olarak görülmektedir (39).
Bu tedavinin komplikasyonları arasında pulmoner ödem, miyokard infarktüsü, sıvı
yüklenmesine bağlı dilüsyonel hiponatremi, serebral ödem, hemorajik serebral
enfarkt ve kardiyak aritmiler bildirilmiştir (75).
36
Papaverin; Damarların düz kaslarında gevşemeye yol açan, kısa etkili bir
opium alkoloididir. İntraarteriyel papaverin uygulanan klinik vazospazmlı hastalarda
klinik ve anjiografik düzelme sağladığı görülmüştür (70). Buna karşılık, klinik
vazospazmlı 31 hastanın alındığı çok merkezli çalışmada, üçüncü aydaki GOS
sonuçları değerlendirildiğinde bireysel çalışmalardaki başarılı sonuçların aksine
istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilememiştir (136). Papaverin infüzyonu
uygulaması sırasında yaklaşık % 5 oranında intrakranyal basınç artmasına bağlı
geçici nörolojik defisit oluştuğu görülmüştür (70). Papaverin, endovasküler girişimler
esnasında oluşan vazospazmda intraarteryel olarak ve anevrizma ameliyatlarında
topikal olarak sık kullanılmaktadır. Çalışmalarda intraarteryel papaverin
uygulamasının vazospazmı geri çevirdiği ancak bu etkinin geçici olduğu sonucu
ortaya çıkmıştır (70, 136).
Balon anjioplasti; Teknolojik gelişimin seyrinde mikrobalon kateterlerin
keşfedilmesi ve geliştirilmesi daralan damar segmentinin mekanik olarak
genişletilmesi fikrini doğurmuştur. Rossenwasser ve ark.ları (141), klinik vazospazm
gelişen 93 hastayı, semptomların başlamasından itibaren ilk iki saat içinde ve
sonrasında balon anjioplasti uygulananlar olmak üzere iki gruba ayırmışlar. Her iki
grup hastada balon anjioplasti yapılmasının erken dönemde % 90 oranında
anjiografik düzelme görülmesine rağmen, ilk grubun % 70’i, ikinci grubun % 40’ı
sağlanan klinik düzelmeyi uzun süre devam ettirebilmişlerdir.
Proflaktik balon anjioplasti uygulanan (Fischer grade-III) hastaların hiç birinde
klinik vazospazm gelişmezken % 77 oranında iyi sonuç elde edilmiştir (107). Ana
arterdeki anjiografik düzelmeye rağmen geç dönem sonuçlardaki kötüleşmenin
arterioller ve perforanlarda da vazospazm gelişmesi nedeniyle olabileceği ileri
sürülmüştür (177). Balon anjioplastinin distal ve keskin açılı damarlarda kullanımı
sınırlıdır. Emboli ve damar yırtılması gibi komplikasyonlarla karşılaşılmaktadır. Balon
anjioplastiyle yararlı sonuçlar bildirilmesine karşın işleme bağlı mortalitenin, % 2-5
civarında olması, bu yöntemin vazospazm tedavisinde yaygın olarak kullanılmasını
engellemiştir (18, 34, 75). Diğer tedavi seçeneklerine dirençli vazospazmlı hastalarda
translüminal anjioplastiyi takiben belirgin nörolojik iyileşme olduğunu bildiren
kontrolsüz çalışmalardan çıkan pek çok yayın vardır (15, 60).
37
Chyatte ve arkadaşları (24), tarafından yapılan bir prospektif, nonrandomize
çalışmada, yüksek doz metilprednizolon ile tedavi edilen hastalar daha önceki
kontroller ile karşılaştırıldığında serebral vazospazmda azalma gösterilmiştir.
Taneda (159), 239 olguluk bir seride erken cerrahi uygulanan ve subaraknoid
mesafedeki kanın özel bir gayretle temizlendiği olgularda semptomatik vazospazm
sıklığının %10, SAK’dan on gün sonra ameliyatedilen olgularda ise %25 olduğunu
belirtmiştir.
Sürekli lomber drenaj ya da aralıklı lomber ponksiyonlarla yapılan BOS drenajı
semptomatik vazospazmın tedavisinde en başarılı sonuçları sağlayan yöntemlerden
biridir (75, 77).
Potasyum kanal aktivatörleri; Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, K+ kanal
aktivatörü olan kromakolim 4 eşit dozda IV yol ile uygulanarak kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında kromakolim uygulanan grupta, vazospazm oluşumunun oldukça
etkili bir şekilde önlendiği gösterilmiştir (84).
Fibrinolitik ajanlar; Üzerinde yoğun çalışılan konulardan biri ise subaraknoid
mesafedeki kanın boşaltılmasıdır. Deneysel çalışmalarda sisternalarda bulunan
kanın 24. saatten önce boşaltıldığı durumlarda vazospazmın tamamen önlendiği, 48.
saatte boşaltıldığında ise vazospazmın şiddetinin azaldığı gösterilmiştir (56, 118).
Subaraknoid mesafedeki kanın tamamının boşaltılması cerrahi teknik
açısından mümkün değildir. Bu nedenle farmakolojik ajanlar üzerinde çalışmalara
başlanmıştır. Fibrinolitik ajanlar, endojen plazminojeni, plazmine dönüştürür, plazmin
ise pıhtıyı eriterek etki göstermektedir.
Mizoi ve arkadaşları (103), tarafından yapılan klinik bir çalışmada, 30 SAK’lı
hastanın üç sisternasına ve intraventriküler dolaşımına eş zamanlı olarak rTPA
uygulanmış. Hastaların % 87’sinde anjiografik vazospazm görülmemiştir. Anjografik
vazospazm görülen hastalar da dahil olmak üzere tüm hastalar asemptomatik
38
kalırken hiçbirinde geç nörolojik defisit gelişmedi. Kontrol grubunda ise % 15
oranında geç nörolojik defisit geliştiği gözlenmiştir.
Japonyada yapılan çok merkezli, prospektif randomize, plesebo kontrollü, çift
kör ve 267 hastanın alındığı çalışmada fasudil hidroklorür, vazospazmda proflaksi
amacıyla IV yol ile uygulanmış. Anjiografik vazospazmın, tedavi grubunda % 38
oranında görülmesine rağmen kontrol grubunda bu oranın % 61 olduğu saptanmıştır.
Klinik vazospazm ise tedavi grubunda % 35, kontrol grubundaysa % 50 oranında
görülmüştür. Çıkış durumları değerlendirildiğinde ilk grupta kötü sonuç oranı % 12,
ikinci grupta ise % 26 olarak gerçekleşmiştir (149).
Goddard ve ark.ları (46); 292 hastalık bir çalışmada, hastalardan 206’sını
cerrahi, 80’ini endovasküler coil ile tedavi etmişler. %48,3 hastada TCD ile
vazospazm tespit edilmiş, %16.1’inde kalıcı nörolojik defisit saptanmış, %84.2 hasta
iyi olarak takip edilmiş, %6.5 hastada ölüm görülmüştür. Sonuç olarak (cerrahi veya
endovasküler yöntem kullanılmış) TCD yoluyla saptanmış vazospazmın insidans
veya süresine belirgin bir etkisinin olmadığı görülmüştür. Hastanın yaşının ve
grade’nin vazospazm gelişiminde önemli olduğu görülmüştür.
Ekstravasküler kan miktarı fazla olan, düşük klinik grade ve genç SAK’lı
hastalar vazospazma daha yatkındır. Erken cerrahi girişim ile sisternal kan
pıhtılarının çıkartılması vazospazm insidansını azaltır. Endovasküler tedavi alanlarda
vazospazm ile ilişkili iskemik enfart oranı, ekstravasküler kan elimine edilemediği için
cerrahi tedaviye göre daha yüksek görülmüştür (22).
Fakat başka bir çalışmada ise cerrahi tedavi ile endovasküler tedavi arasında
vasospasmın gelişmesi arasında bir fark olmadığı görülmüştür (28).
Vazospazmı önlemek için kullanılan bir diğer tedavi lökosit infiltrasyonunun
subaraknoid bölgeye geçişinin engellenmesidir. Anti-CD11/CD18 mAb kullanılması ile
vazospazmın etkin olarak tedavi olduğu maymun deneylerinde gösterilmiştir (25).
Vazospazma yönelik araştırmalarda genetik çalışmalar da yapılmaktadır. Gen
terapisinin amacı, sıklıkla viral vektörlerin taşıyıcı olarak kullanılmasıyla konağın
39
somatik genlerindeki spesifik proteinlerin inhibisyon veya stimülasyonu ile genomik
kontrolü sağlayarak vazospazm tedavisine kalıcı çözüm getirmektir (30). Genetik
çalışmalar ümit vermektedir (165).
Serebral damarların vazodilatasyon ve vazokonstrüksiyon mekanizmalarında
eksitatör ve inhibitör nörotransmitterlerin rol oynadığı bilinmektedir. Eksitatör
nörotransmitterler Glutamik asit ve aspartik asit, inhibitör nörotransmitter ise GABA
ve glisindir. GABA ve glisinin belirgin damar düz kas gevşetici etkileri vardır (5, 33,
45, 48, 79, 102, 114, 158).
Bir aminoasit olan GABA ilk olarak 1883 yılında bulunmuş, santral sinir
sisteminde ve retinada en iyi bilinen presinaptik inhibitördür. Beyin metabolizması ve
işleyişi için önemli bir nörotransmitterdir. GABA akson terminallerinde sentezlenir.
Sentez için gerekli olan glutamik asit dekarboksilaz enzimi ise hücre gövdesinde
sentezlenir ve aksonal transport ile terminale taşınır. Bu enzim glutamatın alfa-
karboksil grubunu çıkarır ve sonuçta GABA oluşur. Kofaktör olarak pridoksal fosfata
ihtiyaç duyar (48).
GABA etkisini GABA-A, GABA-B, GABA-C olmak üzere 3 reseptör üzerinden
gösterir (48, 176).
A ve C reseptörleri ionotropik reseptörlerdir ve integral anyon kanalları ile
ilişkilidir, yapısal olarak benzerdir. Moleküler biyolojik çalışmalar göstermiştir ki
GABA-A reseptör kompleksi pentamik bir yapıdadır. Alfa, Beta, Gamma ve/veya
sigma subunitleri ile hala yapısı tam anlaşılamayan bir subünitten oluşmaktadır.
GABA-A reseptörleri nonsteroid modülasyonu açısından reseptör subünit bazında
hetorojenite gösterir. GABA-A reseptörlerinin sigma subünitlerinin gelişimsel
exprasyonu, hızlı inhibitör sinaptik fonksiyonu, bölge spesifik nörosteroidce
tetiklenmiş modifikasyonunun ayrımında önemli bir rol oynar (176). GABA bu kanalın
ekstrasellüler kısmına bağlanır. A reseptörlerinin uyarılması ile presinaptik Cl iyonu
kondüktansı artar.
B reseptörleri ise matabotropiktir ve G proteinleri üzerinden etkisini gösterir.
Yapısal olarak A ve C’den farklıdır. Heterodimer bir yapıya sahiptir. Bu reseptörler
40
intrasellüler G proteinleri üzerinden etkisini gösterir. B reseptörleri 2. mesajcı yollar ile
aktivasyon postsinaptik bölgedeki K kanalları açar, presinaptik membrandaki
kalsiyum kanallarını kapatır (48, 176).
GABA seviyesinin düşük oluşu eksitatör nörotransmitter seviyesini
yükseltmektedir (48).
Nöronal iskemili tavşanlarda GABA etkisi araştırılmış; santral sinir sistemi
iskemisi tedavisinde GABA-A reseptörlerinin farmakolojik maniplasyonu yeni bir
tedavi platformu olarak görülmekte ve muhtemelen diğer etkili ilaçlara nazaran daha
az fizyolojik yan etkilere neden olmaktadır (93).
Kretz ve arkadaşları (80), tarafından yapılan bir çalışmada, şuuru kapalı, ileri
derecede kranioserebral travma geçirmiş yada nontravmatik kanamalı hastalarda
plazma GABA konsantrasyonu arttığı görülmüştür.
Radioreseptör assey (RRA) yöntemiyle yapılan bir çalışmada serebral
kanamalarda BOS GABA düzeyleri hafif yüksek bulunmuştur (82).
Ratlarda yapılan bir çalışmada intraserebral hematomda GABA agonisti
muscimol nörolojik tabloda belirgin düzelme sağlamıştır (90).
Takayasu ve arkadaşları (158), tarafından yapılan bir çalışmada rat izole
serebral parankimal arterioller üzerinde inhibitör ve eksitatör nörotransmitter
aminoasitlerin etkileri araştırılmış, glisin’in belli konsantrasyonda damar çapına etki
ettiği görülmüştür.
Muskimol potent bir GABA agonistidir. GABA reseptörleri beyin ve
omurgasızların çizgili kaslarında bulunurlar. Sığır serebral kan damarları
Muskümol’ün yüksek afinitesinden dolayı GABA tarafından selektif olarak inhibe
edilirler. GABA ve GABA agonistleri (muskimol gibi) izole serebral arterleri doz
bağımlı olarak dilate ettiği rapor edilmiştir. GABA’nın serebral vasküler fonksiyonlarda
direkt bir fonksiyonu vardır (79). GABA ayrıca 2 insan serebral arteri üzerinde de test
edilmiş ve küçük bir vazodilatasyona yol açtığı görülmüştür. Bu sonuçlar serebral
41
dolaşım sisteminde GABA ile iletişim halinde olan serebrovasküler GABA reseptörleri
bulunabileceğini desteklemektedir (33).
Serebral arterlerdeki GABA’erjik inervasyon varlığını, GABA transaminaz
(GABA-T) ve glutamic asid dekarboksilaz’a (GAD) karşı antikor kullanılarak
immunohistokimyasal metotla yapılan bir çalışmada; incelenen arterlerin geniş
dallarında ve adventisyal tabakanın fibrillerinde GAD ve GABA-T immunreaktivitesi
tespit edilmiştir. Bu tespit edilen GAD ve GABA-T immunreaktiv çizgilenme yoğunluk
ve dağılım paternleri bakımından bir çok bölge karşılaştırılmalı incelenmiş. Bu
immunreaktiviteyi en yoğun olarak tutan yer anterior serebral arter ve willis poligonu
bölgesi olarak görülmüştür. GAD ve GABA-T immunreaktiv sinir lifleri tarafından
tutulumu ultrastrüktürel seviyede damar düz kas hücrelerine çok yakın olduğu
görülmüştür. Bu sonuçlar serebral dolaşımda potansiyel olarak GABA’erjik
inervasyonun varlığını göstermektedir (66). Alborch ve arkadaşları (5), tarafından yapılan bir araştırmada GABA’nın ve
muscimol’ün anestezi almamış keçilerin beyin kan akımı üzerine etkisi araştırılmış.
GABA’nın serebral kan damarlarındaki, spesifik reseptör sitelerini etkileyerek total
serebral kan akımını artırdığı görülmüştür.
GABA ve GABA derivesi süksinik asid, beynin çeşitli bölümlerinde serebral
dolaşım üzerinde dilatasyon etkisi göstermektedir (45, 114). GABA serebral
sirkülasyonu % 25.3 artırır. Serebral iskemi durumunda, serebral sirkülasyon
beyindeki GABA sisteminde değişiklikler ve serebral arter duvarlarında bir etkileşim
oluşturur. GAD aktivitesi ve GABA-T inhibisyonu sonrasında GABA artar. Beyinde
hipoksi sırasında, endojen GABA seviyesi artışı sonucunda, kollateral kanlanma
artışı ile kanlanma artmaktadır. Serebral kan akımı artımında, GABA sisteminin rolü
aminooksiasetik asit ile GABA-T inhibisyonu yapılarak kanıtlanmıştır (102).
İn-vitro radioreseptör bağlanma ve otoradiografik teknik kombine edilerek
yapılan bir çalışmada, ratların willis poligonunda ve pial araknoid arterlerin
membranlarındaki GABA-A reseptörlerin dağılımı analiz edilmiş. Muscimol serebral
arterlerin medial tabakasına bağlanmış, fakat bu damarların adventisya-medial sınıra
bağlandığı gözlemlenmemiş. GABA’nın invitro vazodiladatör etkisi serebral
42
damarların musküler reseptörleriyle olan posterior serebral arter sistemi, anterior
serebral sistemine göre daha fazla muscimol bağladığı görülmüştür (112). Substantia
innominata’daki GABA erjik nöronlar istirahatta ve aktivasyonda kortikal
serebrovasküler modülasyonu sağlamaktadır (13).
TİYOKOLŞİKOSİD
Tiyokolşikosid, Anadolu kökenli Colchicum Autumnale (Çiğdem Çiçeği)’nin
naturel bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir. Bu doğal
glikosid kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir. Tiyokolşikosid,
GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek miyorelaksan etkisini
gösterir (67, 167). Bunun yanında tiyokolşikosidin glisinomimetik etkileri sinir
sisteminin değişik seviyelerinde görülür. Kürarizan etkisi yoktur. Motor plak
43
paralizisine neden olmaz, solunumla ilgili problem görülmez. Ayrıca kardiyovasküler
sistem üzerine etkisi de yoktur (67).
Tiyokolşikosid oral yoldan uygulandığında hızla emilir, yaklaşık 1 saat içinde
plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır. Tiyokolşikosid intramusküler yoldan
uygulandığında hızla kana geçer, 15-45 dakika içinde plazmada doruk
konsantrasyona ulaşır. Ortalama plazma yarıömrü 2.4-2.7 saat, idrarda ise 3.2-3.7
saatdir (143). Tiyokolşikosid’in metebolizasyonu kanda gerçekleşir ve karaciğer
enzimlerine gerek duymaz. Uygulanan dozun % 20’si değişmemiş ya da metabolitleri
halinde idrarla, % 75-81’i ise safra feçes yoluyla atılır. İyi tolere edilir.
Yan Etkiler: deride kızarıklık, şişme, alerjik reaksiyonlar (allerjik vaskülit)
nadiren bildirilmiştir. IM uygulama sonrasında nadiren hipotansiyon, geçici bilinç
bulanıklığı veya eksitasyon bildirilmiştir.
Deneysel çalışmalarda tiyokolşikosid’in toksisite ve tolerebilite aralığı 6.25-
100 mg/kg (i.p.), 6.25-75 mg/kg (i.m.) olarak görülmüştür. LD50 değeri 36.4 (23.5-
56.4) mg/kg (i.p.) ve 27.6 (21.4-35.5) mg/kg (i.m.) dir. Myorelaksan ve antiinflamatuar
etki için ED 50 değeri 2.5-4.7 mg/kg olarak belirlenmiştir (67).
Literatürde tiyokolşikosid’in vazospazm üzerine etkisini araştıran bir çalışmaya
rastlanmamıştır.
Bu çalışmada tiyokolşikosidin rat femoral arter vasospazm modelinde
morfometrik ve ultrastrüktürel etkisi araştırılmıştır.
MATERYAL METOD
Bu çalışmanın cerrahi bölümü SB Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma
Hastanesi hayvan laboratuvarında yapılmıştır.
Işık Mikroskopisi incelemeleri, Transmisyon Elektron Mikroskopi (TEM) ve
Scanning Elektron Mikroskopi (SEM) incelemeleri Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalında yapılmıştır.
44
Çalışmada ağırlıkları 180-220 gr olan 24 adet Spraque-Dawley rat, mikroşirürji
aletleri, cerrahi mikroskop (Zeiss) kullanıldı (Resim 1, Resim 2).
Resim 1: Cerrahi Aletler
45
Resim 2 : Mikroskop
Çalışmada vazospazm modeli olarak Okada ve arkadaşlarının (120)‘’Rat
Femoral Arter Vazospazm Modeli ‘’ kullanıldı.
Ratlar önce üç gruba ayrıldı. Grup I (n=8 rat) kontrol grubu
Grup II (n=8 rat) Subaraknoid hemoraji grubu (femoral arterinde vazospazm
oluşturulan grup)
Grup III (n=8 rat) Subaraknoid hemoraji + tiyokolşikosid grubu (Femoral
arterinde vazospazm oluşturulan + 3 mg/kg intraperitoneal tiyokolşikosid uygulanan
grup)
Vazospazm oluşturmak üzere cerrahi yapılacak ratlara 2 mg/kg ketamin HCl
(Ketalar flakon 50 mg/ml, Pfizer) perkütan intraperitoneal verilecek ve ratlar mantar
bloklar üzerinde supin pozisyonda yerleştirildi.
46
Kasık bölgesi traşlanarak PVD iodine (Batticon solusyon % 10, Adeka) ile
sterilizasyon sağlandı. Longitudinal 2.5 cm’lik cilt insizyonu yapılarak (resim 3)
mikroskop altında damar sinir paketine ulaşıldı. Femoral arter, travmatize edilmeden
ven ve sinirden ayrıldı (Resim 4). Femoral arterin 1.5 cm’lik kısmı boyunca silastik
yerleştirildi (Resim 5). Silastik damarı çevreleyecek şekilde kılıf oluşturularak suture
edildi (Resim 6). Tam kan kaynağı olarak kardiyak kan kullanıldı. İnsülin enjektörü ile
perkütan olarak intrakardiyak 0.1 cm3 kan alınıp, femoral arter etrafına sarılmış olan
silastik kılıf içine bırakılarak subaraknoid kanama modeli oluşturuldu (Resim 7).
Hemostazı takiben tabakalar usulüne uygun olarak kapatıldı. Ratlar oda ısısında
normal olarak uyandılar. Uygun ortam ısısının sağlandığı ısıtılmış bölümde her biri
ayrı kafeste olmak üzere standart fare yemi ile 7 gün süre ile beslendiler.
Resim 3 :İnsizyon
47
Resim 4 : Femoral damar sinir paketi ve femoral arterin ortaya konulması
Resim 5 : Femoral Arter’in etrafına silastik kılıf yerleştirilmesi
48
Resim 6 : Silastik kılıfın kapatılması
Resim 7 :Silastik kılıf içine kan konulup SAK modeli oluşturulması
49
Vazospazm oluşturulan gruba, SAK modeli oluşturulup, cerrahinin yapıldığı gün
1. gün kabul edililmek kaydıyla, 7 gün süreyle intraperitoneal 3.0 mg/kg/gün
tiyokolşikosid (Muscoflex 4 mg/2 ml IM, Bilim) intraperitoneal uygulandı.
Ratlar 7 gün boyunca takip edildi. Ratlardan ölen olmadı. Ağırlık kaybı ve
enfeksiyon görülmedi. Ratlar 7.gün sonunda perkütan intraperitoneal 2 mg/kg
ketamin HCl (Ketalar flakon 50 mg/ml, Pfizer) anestezi ile uyutularak mantar bloklar
üzerinde supin pozisyonda yerleştirildi. Eski insizyonlar açılarak femoral arter
üzerindeki silastik kılıfa ulaşıldı, kılıf açıldı ve femoral arter ortaya konuldu. Bu sırada
sternum üzeri traşlandı, PVD iodine (Batticon solusyon % 10, Adeka) ile steri olarak
alan temizliğini takiben sternum kotlar ile bağlantı hattından diseksiyon makası ile
kesildi ve toraks eksplore edildi. Perikard açılıp, sol ventriküle ponksiyon kateterinin
ucuna serum seti bağlandı. Fizyolojik arter basıncında 100 ml 0.03 M fosfat tampon
(PH:7.4), 200 ml % 4 formaldehid ve % 1 gluteraldehid çözeltisi karıştırılmış halde
geniş hacımlı bir enjektör yardımıyla sol ventriküle basınçlı olarak verildi. Verilen
çözelti tüm damar sisteminde sirküle olarak açılan sağ atriumdan drene oldu.
Kontrol grubunda, herhangi bir deneysel işlem yapılmamış olan ratlardan sağ
femoral arterlerinin 15 mm’lik bir segment alınarak ışık mikroskopisi, TEM ve SEM
incelemeleri yapılmak üzere alındı.
Vazospazm grubunda, ratların vazospazm oluşturulmuş sağ femoral arterlerinin
15 mm’lik bölümü çıkarılarak ışık mikroskopisi, TEM ve SEM incelemeleri yapılmak
üzere alındı.
Vazospazm oluşturulup tiyokoşikosid uygulanan grubun sağ femoral
arterlerinin 15 mm’lik bölümü çıkarılarak ışık mikroskopisi, TEM ve SEM incelemeleri
yapılmak üzere alındı.
Işık mikroskopi incelemesi Marmara Üniversitesi Histoloji Anabilim Dalı’nda
yapılmıştır. Elde olunan ve tampone % 10’luk formaldehit içine konmuş olan femoral
arter örnekleri kasetlendi ve doku takip cihazına kondu. Doku takip cihazında
fiksasyon için formalden geçirildi. Dereceli alkol ile dehidrate edildi. Ksilen aşaması
50
yapıldı. Parafinden geçirildi. Bu aşamaya kadar uygulanan işlemler 24 saat
sürmüştür. Bu sürenin sonunda parafinde bekleyen dokular alındı, parafin bloklar
haline getirildi ve donduruldu. Mikrotom ile 5 mikron kalınlıkta kesitler alındı. Etüvde
60 derecede 1 saat defarafinize edildi. Deparafinizasyon işlemine ksilen ile devam
edildi (3 kez uygulandı). Dereceli alkolden geçirilerek rehidrate edildi, su ile yıkandı
ve Tauludine blue ile boyandı. Preperatlar Olympus marka (Olympus BX7, Japan)
mikroskop altında x100, x200, x400 büyütmede incelendi ve morfemetrik analiz için
fotoğraflar çekildi. Damar duvar kalınlıkları ve lümen alanları ImageJ 1.34 proğramı
ile birim değer olarak hesaplandı. Yapılan morfometrik analizde damar lümen alanı ve
damar duvar kalınlığı ilişkilendirilerek örnekler karşılaştırıldı.
Bütün gruplarda damar duvar kalınlıkları ve damar lümen alanı morfemetrik
ölçümleri yapılarak, SPSS 11.5 proğramında Mann-Whitney U testi ile istatistiksel
değerlendirmeler yapıldı. Her gruptaki femoral arter’in lümen genişliği ve damar
kalınlıkları değerleri, ortalama değerleri ve standart sapmaları elde edilerek gruplar
karşılaştırıldı. Bunun sonucunda, tiyokolşikosid verilmesinin normal damar duvarında
ve damar lümeninde değişiklik yapmadığı; normal damara silastik sarılmasında
damar duvarında ve lümeninde istatistiksel olarak anlamlı değişiklik yapmadığı;
silastik sarılmış damarda tiyokolşikosid verilmesinden sonra damar duvarı ve
lümeninde istatistiksel anlamlı değişiklik olmadığı saptandı (p>0.05). Kontrol grubu ile
vazospazm oluşturulmuş gruplar karşılaştırıldığında vazospazm grubunda
istatistiksel olarak anlamlı lümen genişliğinde azalma ve yine istatistiksel olarak
anlamlı duvar kalınlığında artma saptandı (p<0.001). Vazospazm grubu ile
tiyokolşikosid verilen vazospazm grubu karşılaştırıldığında ilaç verilen vazospastik
arter gruplarında: Damar duvar kalınlığında azalma, damar lümen genişliğinde
istatistiksel olarak anlamlı artma saptandı (p>0.05).
Transmisyon elektron mikroskopi (TEM) incelemeleri için tamponlanmış % 2.5
luk gluteraldehite konmuş doku örnekleri tamponlanmış % 1 osmium tetroxit içine
yerleştirildi. Dereceli alkolde dehidrate edildi. Epon 812 de embedlendi ve JEOL 1200
EX-2 transmisyon elektron mikroskopide (JEOL Ltd., Tokyo, Japan) incelendi.
Skanning elektron mikroskopi (SEM) incelemeleri için tamponlanmış % 2.5 luk
gluteraldehite konmuş doku örnekleri kakodilat ile tamponlamış % 2.5’luk
51
gluteraldehidte 3 saat bekletildi. Yine aynı tamponda % 1’lik osmium tetroksitte 1 saat
postfikse edildi. Derecelendirilmiş alkol ve amilasetta dehidrate edildi. CO2 ile kritikal-
pointte kurutuldu, evaporatörde altın ile kaplandı ve JEOL JSM 5200 skanning
elektron mikroskopide (JEOL Ltd., Tokyo, Japan) incelendi.
52
BULGULAR
Histoljik Değişiklikler
Kontrol grubunda Femoral Arter’in ışık mikroskopi incelemesinde, damarlar ince
ve düzgün bir endotele, ince ve kıvrımlanmamış internal elastik laminaya ve
konsantrik yerleşmiş düz kas hücrelerine sahip olduğu görüldü (Resim 8). Cerrahi
kontrol grubunda damar yapısı kontrol grubu ile anlamlı bir farklılık göstermiyordu.
53
Resim 8 : Kontrol grubu ışık mikroskopisi (x100, x200, x400)
54
Kontrol grubunda Femoral Arter’in TEM incelemesinde, endotel hücrelerinin
normal organellerinin devamlılığı, ince internal elastik lamina ve normal düz kas
hücreleri (Resim 9) ve SEM incelemesinde düz ve kıvrımlanmamış endotel ve ince
damar duvarı ve geniş bir lümen yapısı gözlendi (Resim 10).
Resim 9: Kontrol grubu TEM (E:Endotel, IEL:Internal Elastik Lamina, M:Adele)
55
Resim 10: Kontrol grubu SEM (x1500 )
Vazospazm grubunda Femoral Arter’in ışık mikroskopi incelemesinde, lümen
genişliğinde belirgin azalma ve duvar kalınlığında belirgin artma, endotel
bütünlüğünde bozulma, internal elastik laminada kıvrımlanma ve adele tabakasında
vakuolizasyon saptandı (Resim 11).
56
Resim 11: Vazospazm grubu ışık mikroskopisi (x200, x400)
Vazospazm oluşturulmuş grubun TEM incelemesinde endotelial hücrelerde
distorsiyon, vakuolizasyon ve sitoplazmik dansitede kayıp, internal elastik laminada
belirgin kalınlaşma ve kıvrımlaşma, subendotelial depolarizasyon, düz kas
hücrelerinde vakuolar dejenerasyon ve miyonekrozis gözlendi (Resim 12).
57
Resim 12: Vazospazm grubu TEM (E:Endotel, IEL:Internal Elastik Lamina, M:Adele)
Vazospazm oluşturulmuş grubun SEM incelemesinde, artmış ve yapısı
bozulmuş endotelial kıvrımlanmalar, kraterler ve damar duvarında belirgin kalınlaşma
saptandı (Resim 13).
Resim 13: Vazospazm grubu SEM (x1000)
Vazospazm oluşturulup Tiyokolşikosid uygulanan grupta Femoral Arter’in ışık
mikroskopi incelemesinde, damarlar kontrol grubundakine benzer şekilde ince ve
58
düzgün bir endotele, ince ve yer yer hafif kıvrımlanmış internal elastik laminaya ve
konsantrik yerleşmiş düz kas hücrelerine sahipti (Resim 14).
Resim 14: Tiyokolşikosid grubu, ışık mikroskopisi (x100, x400)
Vazospazm oluşturulup tiyokolşikosid uygulanan grupta Femoral Arter’in TEM
incelemesinde, kontrol grubundakine benzer şekilde endotel hücrelerinin normal
organellerinin gelişimi, endotel hücrelerinin devamlılığı, ince internal elastik lamina ve
normal düz kas hücreleri (Resim 15) ve SEM incelemesinde düz ve hafif
59
kıvrımlanmış endotel ve ince damar duvarı ve geniş bir lümen yapısı gözlendi (Resim
16)
Resim 15: Tiyokolşikosid grubu TEM (E:Endotel, IEL:Internal Elastik Lamina, M:Adele)
60
Resim 16: Tiyokolşikosid grubu SEM (x1000)
61
Morfometrik Analiz
Her gruptaki femoral arter’in lümen genişliği ve damar kalınlıkları değerleri,
ortalama değerleri ve standart sapmaları elde edilerek gruplar karşılaştırıldı. Bunun
sonucunda, tiyokolşikosid verilmesinin normal damar duvarında ve damar lümeninde
değişiklik yapmadığı; normal damara silastik sarılmasında damar duvarında ve
lümeninde istatistiksel olarak anlamlı değişiklik yapmadığı; silastik sarılmış damarda
tiyokolşikosid verilmesinden sonra damar duvarı ve lümeninde istatistiksel anlamlı
değişiklik olmadığı saptandı (p>0.05).
Kontrol grubu ile vazospazm oluşturulmuş gruplar karşılaştırıldığında
vazospazm grubunda istatistiksel olarak anlamlı lümen genişliğinde azalma ve yine
istatistiksel olarak anlamlı duvar kalınlığında artma saptandı (p<0.001).
Vazospazm grubu ile tiyokolşikosid verilen vazospazm grubu karşılaştırıldığında
ilaç verilen vazospastik arter gruplarında: Damar duvar kalınlığında azalma, damar
lümen genişliğinde istatistiksel olarak anlamlı artma saptandı (p>0.05).
DAMAR DUVAR KALINLIĞI
Ortalama+/-Std. Sapma P değeri
V 325,62 +/-49.38
Ty 199.00+/-9.02 0.05
DAMAR DUVAR KALINLIĞI
Ortalama +/- Std. Sapma P değeri
K 186,62 +/- 5.62
V 325,62 +/-49.38 0.001
DAMAR DUVAR KALINLIĞI
Ortalama +/- Std. Sapma P değeri
K 186.62 +/- 5.62
Ty 199.00+/-9.02 0.05
62
LÜMEN GENİŞLİĞİ
Ortalama +/- Std.Sapma P değeri
V 679.37 +/-381.89
Ty 2972.50 +/-469.58 0.05
LÜMEN GENİŞLİĞİ
Ortalama +/- Std.Sapma P
K 3481.25 +/-153.38
V 679.37 +/-381.89 0.001
LÜMEN GENİŞLİĞİ
Ortalama +/- Std.Sapma P
K 3481.25 +/-153.38
Ty 2972.50 +/-469.58
0.05
Damar Duvar Kalınlığı
63
Damar Lümen Genişliği
64
0
50
100
150
200
250
300
350 Normal Damar(K)
VazospastikDamar(V)
Ty uygulananvazospastik damar
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500 Normal Damar(K)
VazospastikDamar(V)
Ty uygulananvazospastikdamar(VTy)
TARTIŞMA
Subaraknoid kanama (SAK) sonrasında ortaya çıkan serebral vazospazm
mortalite ve morbitideyi kötü yönde etkileyen en önemli patolojik durumdur (4, 17,
30).
Serebral vazospazm; subaraknoid kanama sonrasında ortaya çıkıp, sisterna
içinde toplanmış olan kan, kan metabolitleri ve bazı kimyasal maddelerin, beyin
bazalindeki damarlarda neden olduğu patolojik bir daralma olarak tarif edilebilir (145).
SAK geçiren hastalarda oluşan vazospazmın, fizyopatolojisi hala tam olarak
aydınlatılamamıştır. Vazospazmı etkin olarak tedavi eden bir farmokolojik ajan da
bulunamamıştır.
Serebral vazospazmın etyopatogenezi multifaktoriyeldir. Başta oksihemoglobin
olmak üzere kanama sonrasında ortaya çıkan spazmojenik ajanlar serebral
vazospazmın galişmesinde önemli olan faktörlerdir (8, 99, 100, 128, 131, 153, 128,
175).
Mayberg ve arkadaşları (99), domuzun arteria serebri mediasının etrafına ayrı
ayrı eritrosit, lokosit, trombositten zengin plazma, hemoglobin ve tam kan
uygulamışlar. Eritrosit ve hemoglobinin, damarı belirgin şekilde daralttığını fakat
daralmanın tam kan uygulanan deneklerde en fazla olduğunu saptamışlardır.
Çalışmamızda Okada ve arkadaşlarının (120) ‘’Rat Femoral Arter Vazospazm
Modeli’’ kullanılmıştır. Ratlar deneysel subaraknoid kanama modellerinde maliyeti
düşük, temin edilmesi ve bakımının kolay olması nedeniyle nöroanotomik ve
nörofarmakolojik çalışmalarda en sık tercih edilen deney hayvanlarıdır. Modelin
geliştirildiği çalışma, rat femoral arterinde tam kan ve yıkanmamış eritrosit
uygulanmalarında yedinci gün sonunda maksimum vazospazm olduğunu
göstermiştir. Işık ve elektron mikroskobu incelemelerinde damar duvarında görülen
morfolojik değişikliklerin subaraknoid kanama sonrası serebral arterlerin duvarında
vazospazmında görülen değişikliklere benzediği gösterilmiştir (120). Bu nedenle
çalışmamızda otolog tam kan kullanılmış ve vazospazmın malsimum olduğu yedinci
günde çalışma sonlandırılmıştır.
65
Serebral arterler sistemik arterlerden farklılık gösterir. Bu farklar arasında
endotelyal geçirgenlik, vazoaktif agonistlere cevap ve adventisyal matriksin doğası
vardır (100). Serebral arterlerin değişken yaralanmalara karşı yanıtı (subaraknoid kan
gibi) hiçbir zaman sistemik arterlerdeki yanıtla aynı olmamakla beraber klinik ve
deneysel bilgiler vazospazmın subaraknoid mesafedeki kanın hacmi ve damar
duvarının kan ile karşı karşıya kalma süresi ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Bu anlamda serebral damarların vazospazm geliştirmeye olan eğilimleri basitce
subaraknoid kanama sonrası kanın damar çevresinde persiste etmesi ile bağlantılıdır
ve bu gecikmiş arteryel daralma değişik arterlerin, periadventisyal kana tipik
cevabıdır (98,100). Subaraknoid kanama sonrası vazospazmda görülen sonuçlar ile
periadventisyal kanla muamele edilmiş rat femoral arterindeki kronik daralmanın
sonuçları; derece, özgünlük, zaman içinde seyir ve histolojik görünüm bakımından
aynıdır (120).
Bu çalışmada vazospazmın patolojik mekanizmalarının ve potansiyel
tedavilerini araştırmak için Okada ve arkadaşlarının ‘’Rat Femoral Arter Vazospazm
Modeli’’ basit ve uygulanabilir olarak görülmüştür.
Çalışmada otolog kan 7 gün süre ile kullanılmıştır. Pek çok SAK modelinde
pıhtılaşmış kan ve kalış süresinin damar duvarındaki ultrastrüktürel değişikliklerdeki
rolü gösterilmiştir (27, 40, 98, 99, 100, 120). Tam kanın adventisya çevresinde kalış
süresini ve miktarını artırmak amacıyla damar çevresinde silastik kılıf kullanılmıştır.
Literatürde silastik materyalin vazospazm modelinin oluşturulması üzerinde bir
etkisinin olmadığı bildirilmiştir (100,120). Çalışmamızda da ultrastrüktürel ve
morfolojik olarak kontrol ve cerrahi kontrol grupları arasında istatistiksel fark
saptanmamıştır.
Peterson ve arkadaşları (143), tarafından yapılan çalışmalar enflamasyonun,
subaraknoid kanamayla ilişkili diğer proçeslerin yokluğunda bile ciddi ve ısrarcı
serebral arteryel kontraksiyonu indükleyebileceğini göstermiştir. Bu durum
enflamasyonun klinik vazospazmda önemli bir rolünün olduğunu göstermiştir.
Pelletieri (125,126), Ostergaard ve arkadaşları (123), immunolojik
mekanizmalarla da spazmın gelişebileceğini ileri sürmüştür. SAK geçiren hastalarda
66
vazospazmın ortaya çıkması ile birlikte, C3 immun kompleks seviyesinin kanda
arttığı, spazmın ağırlaşmasına paralel olarak yükseldiği ve spazm ile birlikte de
gerilediğini göstermiştir.
Takayasu ve arkadaşları (158), rat izole serebral parankimal arterioller
üzerinde inhibitör ve eksitatör nörotransmitter aminoasitlerin etkilerini araştırmış,
glisin’in belli konsantrasyonda damar çapına etki ettiği görülmüştür.
GABA ve GABA agonistleri (muskimol gibi) izole serebral arterleri doz bağımlı
olarak dilate ettiği rapor edilmiştir. GABA’nın serebral vasküler fonksiyonlarda direkt
bir fonksiyonu vardır (33, 79). GABA ayrıca 2 insan serebral arteri üzerinde de test
edilmiş ve vazodilatasyona yol açtığı görülmüştür. Bu sonuçlar serebral dolaşım
sisteminde GABA ile iletişim halinde olan serebrovasküler GABA reseptörleri
bulunabileceğini destemektedir (33). GABA serebral kan damarlarındaki spesifik
reseptör sitelerini etkileyerek total serebral kan akımını artırmaktadır (5).
İmai ve arkadaşları (66); serebral arterlerdeki GABA’erjik inervasyon varlığı,
arterlerin geniş dallarında ve adventisyal tabakanın fibrillerinde yoğun olarak tutan
yer anterior serebral arter ve willis poligonu bölgesi olarak görülmüştür. GAD ve
GABA-T’nin immunreaktiv sinir lifleri tarafından tutulumunu, ultrastrüktürel seviyede,
damar düz kas hücrelerine çok yakın olduğunu görmüşler. Bu sonuçlar serebral
dolaşımda potansiyel olarak GABA’erjik inervasyonun varlığını göstermiştir.
Literatürde düz kas gevşetici ve antienflamasyon özelliği olan Tiyokolşikosid’in
vazospazm üzerine etkisini araştıran bir çalışma bulunamamıştır. Bu çalışmada
Tiyokolşikosid’in vazospazm üzerine etkisiultrastrüktürel ve morfometrik olarak
araştırılmıştır.
Tiyokolşikosid; Anadolu kökenli Colchicum Autumnale (Çiğdem Çiçeği)’nin
naturel bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir (143, 167). Bu
doğal glikozid kas gevşetici, antiinflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir. Preklinik
çalışmalar sırasında Glisin ve GABA reseptörlerine selektif afinitesi olduğu rapor
edilmiştir (167). Tiyokolşikosid, GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive
ederek miyorelaksan etkisini gösterir (67, 167). Lokal anestezik etkiside açıklanmıştır
67
(67). Bunun yanında tiyokolşikosid’in glisinomimetik etkileri sinir sisteminin değişik
seviyelerinde görülür.
Otoradiografik lokalizasyon yöntemiyle yapılan çalışmada tiyokolşikosid’in
GABA-A reseptörlerinin bir alt grubu olan reseptörlerle ilişkiye girdiği, farmakolojik
etkisinin değişik reseptör popülasyonlarıyla olan ilişkilerinin sonucuna bağlı olduğu
görülmüştür. Deneysel çalışmalarda rat spinal kord ve serebral korteksinde,
tiyokolşikosid bağlayan sinaptik membranlar ortaya çıkarılmış, anatomik bağlanma
noktaları gösterilmiştir (12). Tiyokolşikosid’in spinal kord ve serebral korteksde,
GABA-A reseptörlerinin sub tipleriyle tercihsel ilişkilere bağlı etki ettiği, ayrıca
tanımlanamamış başka bölgelere de bağlandığı yapılan çalışmalar sonucunda
anlaşılmıştır (11).
Deneysel çalışmalarda tiyokolşikosid’in ratlar üzerine myorelaksan ve
antiinflamatuar etkisi için gerekli doz, ED50’de intraperitoneal yolla 3 mg/kg olarak
saptanmıştır (67). Bizde çalışmamızda tiyokolşikosid’in vazospazm üzerine etkisini
ultrastrüktürel ve morfometrik olarak araştırdık.
Tiyokolşikosid’in yan etkileri; deride kızarıklık, şişme, alerjik reaksiyonlar
(allerjik vaskülit) olarak nadiren bildirilmiştir. IM uygulama sonrasında nadiren
hipotansiyon, geçici bilinç bulanıklığı veya eksitasyon da bildirilmiştir. Çalışmamızda
bu yan etkilere rastlanılmamıştır.
Serebral Vazospazmda damar duvarının hemen her katında morfolojik
değişimler de ortaya çıkmaktadır. Bunlar arasında akut dönemde lamina elestikada
kıvrımların oluşması, endotel hücrelerindeki değişimler, subendotel alanda sıvı
toplanması ve düz kas hücrelerindeki değişiklikler sayılabilir. Advantisyada lenfosit,
plasma ve mast hücreleri ile makrofaj ve bağ dokusunda artış saptanır. İki ay sonra
ise düz kas hücrelerinin toplanması ile intimada progressif kalınlaşmalar gelişmeler.
Bu morfolojik değişimler sonucu damar bir daha eski şekline dönemez ve ilaçlara da
duyarsız bir hale girer (40, 57, 64, 100, 145).
Çalışmamızda vazospazm grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında
vazospazm grubunda istatistiksel olarak anlamlı damar duvarında kalınlaşma ve
68
damar lümen alanında küçülme saptandı (P<0.05). Kontrol grubu ile tiyokolşikosid
grubu karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (P>0.05).
Vazospazm grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında vazospazm grubunda
istatistiksel olarakda anlamlı olarak damar duvarında kalınlaşma ve damar lümen
alanında azalma saptandı ( P<0.05).
Bu sonuçlara göre tiyokolşikosid’in Rat Femoral Arter Vazospazm modelinde
vazospazm gelişimini önlediği saptandı. Vazospazmı önlemedeki başarısı, serebral
GABA üzerinden, ya da antienflamatur etkisi üzerinden olabilir. Tiyokolşikosid’in
vazospazm tedavisinde kullanılabileceği düşünüldü, fakat klinik kullanım için daha
fazla etki mekenizmasını da kapsayacak şekilde hem experimental, hem de klinik
çalışmalara ihtiyaç vardır.
69
SONUÇ Subaraknoid kanama (SAK) sonrasında ortaya çıkan serebral vazospazm
mortalite ve morbitideyi kötü yönde etkileyen en önemli patolojik durumdur.
SAK sonrasında oluşan vazospazmın fizyopatolojisi hala tam olarak
aydınlatılamamıştır. Vazospazmı etkin olarak tedavi eden bir farmokolojik ajan da
bulunamamıştır. Serebral vazospazmın gelişmesini engelleyici ve oluşan serebral
vazospazmın da tedavisine yönelik klinik ve deneysel çalışmalar tüm hızıyla devam
etmektedir.
Serebral vazospazmın etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik
reaksiyonlar değişik derecelerde rol oynamaktadır. Klinik ve deneysel çalışmalar
inflamasyonun, serebral vazospazm patogenezinde yer aldığını göstermiştir.
Tiyokolşikosid, bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir.
Bu doğal glikosid kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir.
Tiyokolşikosid, GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek
miyorelaksan etkisini gösterir (67,167). Bunun yanında tiyokolşikosidin glisinomimetik
etkileri sinir sisteminin değişik seviyelerinde görülür.
Tiyokolşikosid’in vazospazmı önleyici veya azaltıcı etkisini araştıran bir
çalışmaya literatürde rastlanmamıştır.
Bizim çalışmamızda Okada ve arkadaşlarının (120) ‘’Rat Femoral Arter
Vazospazm Modeli’’ kullanılarak, damar duvar kalınlığı ve damar lümen alanı
parametreleri elde edildi ve bulguların istatistiksel incelemesi yapıldı.
Vazospazm grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında vazospazm grubunda
istatistiksel olarak anlamlı damar duvarında kalınlaşma ve damar lümen alanında
azalma saptandı (p<0.05).
Kontrol grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05).
Vazospazm grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında vazospazm
grubunda istatistiksel olarak anlamlı damar duvarında kalınlaşma ve damar lümen
alanında azalma saptandı (p<0.05)
Bu çalışmada tiyokolşikosid’in Rat Femoral Arter Vazospazm Modelinde
vazospazm gelişimini belirgin derecede önlediği saptandı. Tiyokolşikosid’in
vazospazm tedavisinde kullanılabileceği düşünüldü. Ancak klinik kullanım için daha
fazla çalışmaya gereksinim vardır
70
ÖZET
Serebral vazospazm SAK sonrası gelişen morbitide ve mortalitenin en önde
gelen nedenidir. Serebral vazospazmın etyopatogenezi multifaktoriyeldir. Laboratuvar
ve klinik araştırmalara rağmen vazospazm gelişiminden sorumlu tutulan tüm
spazmojen ajanların hangileri olduğu ve etki mekanizmaları hala tam olarak
aydınlatılamamıştır. Bu ajanların, kanın bileşenleri içerisinde bulunduğu bilinmektedir.
Çalışmamızda vazospazm modeli olarak Okada ve arkadaşlarının ‘’Rat
Femoral Arter Vazospazm Modeli ‘’ kullanıldı. Ratlar önce üç gruba ayrıldı. Grup I;
(n=8 rat) kontrol grubu, Grup II; (n=8 rat) Subaraknoid hemoraji grubu (femoral
arterinde vazospazm oluşturulan grup), Grup III (n=8 rat); Subaraknoid hemoraji +
tiyokolşikosid grubu (femoral arterinde vazospazm oluşturulan + intraperitoneal 3 mg/
kg tiyokolşikosid uygulanan grup).
Tiyokolşikosid; Anadolu kökenli Colchicum Autumnale (Çiğdem Çiçeği)’nin
naturel bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir. Bu doğal
glikozid kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir. Preklinik
çalışmalar sırasında Glisin ve GABA reseptörlerine selektif afinitesi olduğu rapor
edilmiştir. Tiyokolşikosid, GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek
miyorelaksan etkisini gösterir. Lokal anestezik etkiside açıklanmıştır. Bunun yanında
tiyokolşikosidin glisinomimetik etkileri sinir sisteminin değişik seviyelerinde görülür.
Vazospazmın en yoğun olduğu 7. gün sonunda çalışma sonlandırıldı. Femoral
arterin 1.5 cm’lik kısmı çıkarılarak ışık mikroskopisi, SEM ve TEM incelemeleri için
alındı.
Femoral arter’in lümen genişliği ve damar kalınlıkları değerleri elde edilerek
gruplar karşılaştırıldı. Bunun sonucunda, kontrol grubu ile vazospazm oluşturulmuş
gruplar karşılaştırıldığında vazospazm grubunda istatistiksel olarak anlamlı lümen
genişliğinde azalma ve yine istatistiksel olarak anlamlı duvar kalınlığında artma
saptandı (p<0.001). Kontrol grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında
istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). Vazospazm grubu ile
tiyokolşikosid verilen vazospazm grubu karşılaştırıldığında ilaç verilen vazospastik
arter gruplarında: Damar duvar kalınlığında azalma, damar lümen genişliğinde artma
saptandı (p>0.05).
71
Bu çalışmada tiyokolşikosid’in Rat Femoral Arter Vazospazm Modelinde
vazospazm gelişimini belirgin derecede önlediği saptandı. Tiyokolşikosid’in
vazospazm tedavisinde kullanılabileceği düşünüldü. Ancak klinik kullanım için daha
fazla çalışmaya gereksinim vardır.
72
KAYNAKLAR
1. Adam SA, Allan HF, Guiseppe L, Mathys J, Kassel NF, Lee KS: Systemic
administration of the ıron chelator deferiprone attenuates subarachnoid
hemorrhage-induced cerebral vasospasm in the rabbit. Neurosurgery.
41:1385-1392, 1997
2. Adams HP, Kassell NF, Torner JC, Halley ECJ: Predicting cerebral
ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Influences of
clinical condition, CT results, and antifibrinolytic theraphy. A report of the
cooperative aneurysm study. Neurology. 37:1586-1591, 1987 3. Afshar JKB, Pluta RM, Boock RJ, Thompson BG, Oldfield EH: Effect of
intracarotid nitric oxide on primate cerebral vasospasm after
subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 83(1):118-122, 1995
4. Akdemir H: Subaraknoid kanama. Ed: Aksoy K: Temel Nöroşirürji. Türk
Nöroşirürji Derneği Yayınları, 1.Baskı, Cilt 1, s:441-447, Ankara, 2005
5. Alborch E, Torregrosa G, Terasa JC, Estrada C: GABA receptors mediate
cerebral vasodilation in the unanesthetized goat. Brain Res. Oct 29;321
(1):103-10, 1984 6. Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Bone SC, Chou SN, Kelly DL,
Weir BK, Crabbe RA, Lavik PJ, Rosenbloom SB, Dorsey FC, Ingram GR,
Mellits DE, Bertsch LA, Boisvert DPJ, Hundley MB, Johnson RK, Transou
CR: Cerebral arterial spasm- a controlled trial of nimodipine in patients
with subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med. 308:619-624, 1983 7. Anderson GB, Ashforth R, Steinke DE, Findlay JM: CT angiography fort
he detection of cerebral vasospasm in patients with acute subarachnoid
hemorrhage. American Journal of Neuroradiology. 21:1011-1015, 2000 8. Aoki T, Takenama K, Suziki S, Kassell NF, Sagher O, Lee KS: The role of
hemolysate in the facilitation of oxyhemoglobin-induced contraction in
rabbit basilar arteries. J Neurosurg. 81:261-266, 1994 9. Arutiunov AL, Baron MA, Majorova NA: The role of mechanical factors in
the pathogenesis of short-time and prolonged spasm of the cerebral
arteries. J Neurosurg. 40:459-472, 1974
10.Asano T, Takakura K, Sano K, Kikuchi H, Nagai H, Saito I, Tamura A,
Ochiai C, Sasaki T: Effects of a hydroxyl radical scavenger on delayed
73
ischemic neurological deficits following aneurysmal subarachnoid
hemorrhage: results of a multicenter, plecebo-controlled double-blind
trial. J Neurosurg. 84:792-803, 1996
11. Balduni W, Cimino M, Depoortere H, Cattabeni F: Characterization of
(3H) thiocolchicoside binding sites in rat spinal cord and cerebral cotex.
Eur J Pharmacol. 376:149-57, 1999
12. Balduni W, De Angelis V, Mazzoni E, Depoortere H, Cattabeni F:
Autoradiographic localization of (3H) thiocolchicoside binding sites in the
rat brain and spinal cord. Neuropharmacology. 40:1044-9, 2001
13. Barbeliven A, Noel C, Mackenzie ET, Dauphin F: Cerebrovascular
evidence for a GABAergic modulation of the cholinergic vasodilatatory
basalocortical system in the rat. Brain Res. 834:223-227, 1999 14. Barker FG II, Ogilvy CS: Efficacy of prophylactic nimodipine for delayed
ischemic deficit after subarachnoid hemorrhage: a metaanalysis. J
Neurosurg. 84:405-414, 1996 15.Barnwell SL, Higashida RT, Halback VV, Dowd CF, Wilson CB, Hieshima
GB: Translüminal angioplasty of intracerebral vessels for cerebral arterial
spasm: Reversal of neurological of deficitts after delayed treatment.
Neurosurgery. 25:424-429,1989
16. Bavbek M, Polin R, Kwan AL, Arthur AS, Kassell NF, Lee KS: Monoclonal
antibodies agoinst ICAM-1 and CD18 attenuate cerebral vasospasm after
experimental subaracnoid hemorrhage in rabbits. Stroke. 29:1930-36,
1998 17. Bederson JB, Germano IM, Guarino L: Cortical blood flow and cerebral
perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid
hemorrhage in the rat. Stroke. 26:1086-91, 1995
18.Bejjani GK, Bank WO, Olan WJ, Sekhar L: The efficacy and safety of
angioplasty for cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage.
Neurosurgery. 42:979-982, 1998
19.Bowman G, Dixit S, Bonneau RH, Chinchilli VM, Cockroft KM:
Neutralizing antibody against interleukin-6 attenuates posthemorrhagic
vasospasm in the rat femoral artery model. Neurosurgery. 54:719-25,
2004
74
20. Cambj-Sapunar L, Yu Ming, Harder DR, Roman RJ: Contribution of 5-
hydroxytryptamine-1B receptors and 20-hydroxyeiscosatetraeinoie acid
to fall in cerebral blood flow after subarachnoid hemorrage. Stroke. 34:
1269, 2003
21.Caner H, Kwan AL, Arthur A, Jeng AY, Lappe RW, Kassell NF, Lee KS:
Systemic administration of an inhibitor of endothelin-converting enzyme
for attenuation of cerebral vasospasm following experimental
subaracnoid hemorrhage. J Neurosurg. 85:917-922, 1996
22.Charpentier C, Audibert G, Guillemin F, Civit T, Ducrocq X, Bracard S,
Hepner H, Picard L, Laxenaire MC: Multivarite analysis of predictors of
cerebral vasospasm occurrence after aneurysmal subarachnoid
hemorrhage. Stroke. 30:1402-1408, 1999
23.Chyatte D, Chen TL, Bronstein K, Brass LM: Seasonal fluctuation in the
incidence of intracranial aneursym rupture and its relationship to
chancing climatic conditions. J Neurosurg. 81:525-530, 1994
24.Chyatte D, Fode NC, Nichols DA, Sundt TM: Preliminary report: effects of
high dose methylprednisolone on delayed cerebral ischemia in patients at
high risk for vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.
Neurosurgery. 21:157-160, 1987
25. Clatterbuck RE, Gailloud P, Ogata L, Gebremariem A, Dietsch GN,
Murphy KJ, Tamargo RJ: Prevention of cerebral vasospasm by a
humanized anti-CD11/CD18 monoclonal antibody administered after
experimental subarachnoid hemorrhage in nonhuman primates. J
Neurosurg. 99(2):376-82, 2003
26.Cooper PR, Shucart WA, Tenner M, Hussain S: Preoperative
arteriographic spasm and outcome from aneurysym operation.
Neurosurgery. 7:587-592, 1980.
27.Çokluk C, Şenel A, Tümkaya L, İyigün Ö, Çelik F, Rakunt C: Tavşan
deneysel subaraknoid kanama modelinde vazospazmın değerlendirilmesi
için stereolojik görüntü analiz metodunun kullanılması. Türk Nöroşirürji
Dergisi. 9:19-24, 1999
28.Dehdashti AR, Mermillod B, Rufenacht DA, Reverdin A, De Tribolet N:
Does treatment modality of intracranial ruptured aneurysms influence the
75
incidence of cerebral vasospasm and clinical outcome? Cerebrovasc Dis.
17:53-60, 2004
29. Delgado TJ, Brismar J, Svendgaard NA: Subarachnoid hemorrhage in
the rat: angiography and fluorescence microscopy of the major cerebral
arteries. Stroke. 16:595-602, 1985
30. Dietrich HH, Dacey RG: Molecular keys to the problems of cerebral
vasospasm. Neurosurgery. 46:517-530, 2000 31. Dinh VRT, Roche S, Debdi M, Seylaz J, Sercombe R: Effects of
oxyhemoglobin in vitro in cerebral arteries from normal animals and
animals subject to subarachnoid hemorrhage or indomethacin treatment.
32.Ecker A, Riemenschneider PA: Arteriographic demonstration of spasm
the intracranial arteries, with special reference to saccular arterial
aneurysms. J Neurosurg. 8:660-7, 1951
33.Edvinsson L, Krause DN: Pharmacological characterization of GABA
receptors mediating vasodilation of cerebral arteries in vitro. Brain Res.
Sep 7;173(1):89-97, 1979
34.Eskridge JM, McAuliffe W, Song JK, Mayberg MR, Winn HR: Balloon
angioplasty fort he treatment of vasospasm: Result of first 50 cases.
Neurosurgery. 42:510-516, 1998
35. Fabbender K, Hodapp B, Rossal Siegbert, Bertsch T, Schmeck J, Schütt
S, Fritzinger M, Horn P, Vajkoczy P, Wendel-Wellner M, Ragoschke A,
Kuehl S, Brunner J, Schürer L, Schmiedeck P, Hennerici M: Endothelin-1
in subarachnoid hemorrhage. An acute-phase reactant produced by
cerebrospinal fluid leukocytes. Stroke. 31:2971, 2000
36.Fadel MM, Foley PL, Kassell NF, Lee KS: Histidine attenuates cerebral
vasospasm in a rabbit model of subarachnoid hemorrhage. Surg Neurol.
43:52-58, 1995
37. Fassbender K, Hodapp B, Rossol S, Bertsch T, Schmeck J, Fritzinger M,
Horn P, Vajkoczy P, Kreisel S, Brunner J, Schmiedek P, Hennerici M:
İnflammatory cytokines in subarachnoid with abnormal blood flow
velocities in basal cerebral arteries. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
70:534-537, 2001
76
38. Fein JM, Flor WJ, Cohan SL, Parkhurst J: Sequential changes of
vascular ultrastructure in experimental cerebral vasospasm :
myonecrosis of subarachnoid arteries. J Neurosurg. 41:49-58, 1974
39.Feigin VL, Reinkel GJE, Algra A, Vermeulen M, Van Gijn J: Calcium
antagonists in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.
Norology. 50:876-882, 1998
40.Findlay JM, Weir BKA, Kanamura K, Espinosa F: Arterial wall changes in
cerebral vasospasm. Neurosurgery. 25:736-746, 1989
41.Fisher CM, Kistler JP, Davis JM: Relation of cerebral vasospasm to
subarachnoid hemorrhage visualized by computer tomographic
scanning. Neurosurgery. 6:1-9, 1980
42.Fujii S, Fujitsu K: Experimental vasospasm in cultured arterial smooth-
muscle cells. Part 1: Contractile and ultrastructural changes caused by
oxyhemoglobin. J Neurosurg. 69:92-97, 1988.
43. Fujiwara M, Muramatsu I, Shibata S: Gamma-aminobutyric acid receptor
on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries. Br J Pharmacol.
55:561-56, 1975.
44.Gaetani P, Pasqualin A, Rodriguez Y Baena R, Borasio E, Marzatico F:
Oxidative stres in the human brain after subarachnoid hemorrhage. J
Neurosurg. 89:748-75, 1998.
45. Gilsbach JM, Reulen HJ, Ljunggren B, Brandt L, v.Holst H, Mokry M, v.
Essen C, Conzen MA: Early aneurysm surgery and preventive theraphy
with intravenously administered nimodipine: amulticenter, double-blind,
dose-comparison study. Neurosurgery. 26:458-464, 1990 46.Goddard AJP, Raju JPP, Gholkar A: Does the method of treatment of
acutely ruptured intracranial aneurysms influence and duration of
cerebral vasospasm and clinical outcome ? :J Neurology Neurosurgery
and Psychiatry. 75:868-872, 2004
47.Grandin CB, Cosnard G, Hammer F, Duprez TP, Stroobandt G, Mathurin
P: Vasospasm after subarachnoid hemorrhage: diagnosis wiht MR
angiography. American Journal of Neuroradiology. 21:1611-1617, 2000
48. Greenstein B, Greenstein A: Ed. Bozbuğa M: Nörobilim Renkli Atlası,
Nöroanotomi ve Nörofizyoloji. Nobel tıp kitabevi. İstanbul, 2004
77
49.Greenberg MS: Handbook of neurosurgery, Third edition, Lakeland.
Florida, Greenberg Graphics Inc. pp. 711-752, 1994
50.Haley EC, Kassell NF, Alves WM, Weir BK, Hansen CA: Phase II trial of
tirilazad in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A report of the
cooperative aneurysm study. J Neurosurg. 82:786-790, 1995
51.Haley EC, Kassell NF, Torner JC: A randomized controlled trial of high-
dose intravenous nicardipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J
Neurosurg. 78:537-547, 1993
52.Haley EC, Kassell NF, Torner JC: A randomized trial of nicardipine in
subarachnoid hemorrhage: angiographic and transcranial doppler
ultrasound results. J Neurosurg. 78:548-553, 1993
53.Halliwel B: Free radicals, antioxidants and human disease: Curiosity,
cause or consequence. Lancet. 344:721-724, 1994
54.Handa Y, Hayashi M, Takeuchi H: Effect of cyclosporine on the
development of cerebral vasospasm in a primate model. Neurosurgery.
28:380-386, 1991
55.Handa Y, Kubata T, Kaneko M, Tsuchida A, Kobayashi H, Kawano H:
Expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) on the cerebral
artery following subarachnoid haemorrhage in rats. Acta Neurochir
(Wien). 132:92-7, 1995
56.Handa Y, Weir BKA, Nosko M, Mosewich R, Tsuji T, Grace M: The effect
of timing of clot removal on chronic vasospasm in a primate model. J
Neurosurg. 67:558-564, 1987
57. Hansen-Schwartz J: Cerebral vasospasm: a consideration of the various
cellular mechanisms involved in the pathophysiology. Neurocrit Care. 1
(2):235-46, 2004
58. Heiserman JE : MR Angiography fort he diagnosis of vasospasm after
subarachnoid hemorrhage. Is ıt accurate ? is ıt safe ? American Journal
of Neuroradiology. 21:1571-1572, 2000 59. Hirashima Y, Hamada H, Kurimoto M, Origasa H, Endo S: Decrease in
platelet count as an independent risk factor for symptomatic vasospasm
following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 102:882-
7, 2005
78
60.Higashida RT, Halbackh VV, Cahan LD, Brant-Zawadzki M, Barnwell S,
Dowd C, Hieshıma GB: Transluminal angioplasty for treatment of
intracranial arterial vasospasm. J Neurosurg. 71:648-653, 1989
61.Hino A, Tokuyama Y, Weir B, Takeda J, Yano H, Bell GI, Macdonald RL:
Changes in endotelial nitric oxide synthase mRNA during vasospasm
after subarachnoid hemorrhage in monkeys. Neurosurgery. 39:562-567,
1996
62.Hijdra A, Braakman R, Van Gijn J, Vermeulen M, Van Crevel H:
Aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Complication and outcome in a
hospital population. Stroke. 18:1061-1067, 1987.
63. Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J: Case fatality rates and functional
outcome after subarachnoid hemorrage: a systematic reviev. Stroke.
28:660-664, 1997 64.Hughes JT, Schianachi PM: Cerebral artery spasm: A histological study at
necropsy of the bolod vessels in cases of subarachnoid hemorrhage. J
Neurosurg. 48:515-525, 1978
65. Ikeda Y, Long DM. The molecular basis of brain injury and brain edema:
The role of oxygen free radicals. Neurosurgery. 27:1-11, 1990
66. Imai H, Okuno T, Wu JY, Lee TJ: GABAergic innervation in cerebral blood
vessels: an immunohistochemical demonstration of L-glutamic acid
decarboxylase and GABA transaminase. J Cereb Blood Flow Metab.
Jan;11(1):129-34, 1991
67. Janbroers JM. Review of the toxicology, pharmocodynamics and
pharmacokinetics of thıocolchicoside, a gaba-agonist muscle relaxant
with antiinflammatory and analgesic actions. Acta Therapeutica. 13:221-
250, 1987 68. Tanabe Y, Sakata K, Yamata H et all : Cerebral vasospasm and
ultrastructural changes in the cerebral arterial wall: An experimental
study. J Neurosurg. 49:229-238, 1978 69.Taneda M: Effect of early operation for ruptured aneurysms on prevention
of delayed ischemic symptomps. J Neurosurg. 57:622-628, 1982.
70.Kassell NF, Helm G, Simmons N, Philips CD, Cail WS: treatment of
cerebral vasospasm with intra-arterial papaverine. J Neurosurg. 77:848-
852, 1992
79
71.Kassell NF, Torner JF, Haley C, Jane JA, Adams HP: The international
cooperative study on timing of aneurysm surgery. Part 1: Overall
management results. J Neurosurg. 73:18-36, 1990
72.Kassell NF, Torner JF, Haley C, Jane JA, Adams HP: The international
cooperative study on timing of aneurysm surgery. Part 2: Surgical
results. J Neurosurg. 73:37-47, 1990
73.Kasuya H, Weir BKA, Nakane M, Pollock JS, Johns L, Marton LS,
Stefansson K: Nitric oxide synthase and guanylate cyclase levels in
canine basilar artery after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg.
82:250-255, 1995
74.Kasuya H, Weir BKA, White DM, Stefansson K: Mechanism of
oxyhemoglobin-induced release of endothelin-1 from cultured vascular
endothelial cells and smoth-muscle cells. J Neurosurg. 79:892-898, 1993
75.Kırış T, Sencer A: Subaraknoid kanamanın komplikasyonları. Ed:Aksoy
K, Temel Nöroşirürji, Türk Nöroşirürji Derneği Yayınları, Cilt 1, s:448-456,
2005.
76.Kistler JP, Crowel RM, Davis KR, Heros R, Ojemann RG, Zervas T,
Fisher JM: The relation of cerebral vasospasm to the extend and lokation
of subarachnoid blood visualized by CT scan: A prospective study.
Neurology. 33:424-436, 1983
77. Klimo P Jr, Kestle JRW, MacDonald JD, Schmidt RH: Marked reduction
of cerebral vasospasm with lumbar drainage of cerbrospinal fluid after
subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 100:215-224, 2004
78.Kobayashi H, Hayashi M, Kobayashi S, Kabuto M, Handa Y, Kawano H:
Effect of endothelin on canine basillar artery. Neurosurgery. 27:357-361,
1990
79. Krause DN, Wong E, Degener P, Roberts E : GABA receptors in bovine
cerebral blood vessels: binding studies with (3H) muskimol. Brain Res.
Mar 3;185(1):51-7, 1980 80.Kretz FJ, Loscher W, Striebel HW: Gamma-aminobuttyric acid
concentrations in the plasma in unconscious patients with severe
craniocerebral trauma or nontraumatic intracranial hemorrhage.
Anaesthesist. Dec;35(12):734-7, 1986
80
81. Kukreja RC, Kontos HA, Hess ML, Ellis EF: Prostaglandin H synthase
and lipoxygenase generate superoxide in the presence of NADH or
NADPH. Circ Res. 59:612-619, 1986 82. Kuroda H: Gamma-aminobutyric acid (GABA) in cerebrospinal fluid: Acta
Med Okayama. 37(3):167-177, 1983 83. Kwan AL, Bavbek M, Jeng AY, Maniara W, Toyoda T, Lappe RW, Kassell
NF, Lee KS: Prevention and reversal of cerebral vasospasm by an
endothelin-converting enzyme inhibitor, CGS 26303, in an experimental
model of subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 87:281-286, 1997 84. Kwan AL, Lin CL, Yanamoto H, Howng SL, Kassell NF, Lee KS: Systemic
administration of the potassium channel activator cromakalim attenuates
cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage.
Neurosurgery. 42:347-351, 1998 85. Lan C, Das D, Wloskowicz A, Vollrath B: Endothelin-1 modulates
hemoglobin-mediated signaling in cerebrovascular smooth muscle via
RhoA/Rho kinase and protein kinase C. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
Sep 18:165-173, 2003 86. Lawson DL, Metha JL, Nichols WW, Donnelly WH: Superoxide radikal-
mediated endothelial injury and vasoconstriction of rat aortic rings. J Lab
Clin Med. 115:541-548, 1990 87.Levy ML, Giannotta SL: Cardiac performance indices during
hypervolemic theraphy for cerebral vasospasm. J Neurosurg. 75:27-31,
1991
88. Levy ML, Rabb CH, Zelman V, Gionnotta SL: Cardiac performance
enhancement from dobutamine in patients refractery to
hypervolemicntherapy for cerebral vasospasm. J Neurosurg. 79:494-499,
1993 89. Linn FH, Rinkel GJ, Algra A, Gijin J: İncidence of subarachnoid
hemorrhage: Role of gerion, year, and rate of computed tomography-
meta analysis. Stroke. 27:625-629, 1996 90. Lyden PD, Jackson-Friedman C, Lonzo L: Medical theraphy for
intracerebral hematoma with the gamma-aminobutyric acid-A agonist
muscimol. Stroke. 28:387-391, 1997
81
91. Macdonald RL, Bryce KA, Tım DR, Grace MGA, Fındlay JM, Cook DA,
Mıelke BW, Kanamaru K: Etiology of cerebral vasospasm in primates. J
Neurosurg. 75:415-42, 1991 92. Macdonald RL, Bassiouny M, Johns L, Sajdak M, Marton LS, Weir BK,
Hall ED, Andrus PK: U74389G prevent vasospasm after subarachnoid
hemorrhage in dogs. Neurosurgery. 42:1339-1346, 1998 93. Madden KP: Effect of gamma-aminobutyric acid modulation on neuronal
ischemia in rabbits: Stroke. 25:2271-2274, 1994
94. Maeda Y, Tani E, Miyamoto T: Prostoglandin metabolism in experimental
cerebral vasospasm. J Neurosurg. 55:779-85,1981 95. Martin NA, Doberstein C, Alexander M, Khanna R, Benalcazar H, Alsina
G, Zane C, Mc Bride D, Kelly D, Hovda D: Posttravmatic cerebral arterial
spasm. J Neurotravma. 12(5):897-901, 1995
96. Martin NA, Doberstein C, Zane C, Mc Bride D, Kelly D, Hovda D:
Posttravmatic cerebral arterial spasm: Transcranial ultrasaund, cerebral
blood flow and angiographic findings. J Neurosurg. 77:575-583, 1992 ( 97.Mawk JR, Ausman JI, Ericson DL, Maxwell RE: Vasospasm following
transcranial removal of large pituitary adenomas: reportof three cases. J
Neurosurg. 50:29-34, 1979
98.Mayberg MR, Okada T, Bark DH: Morphologic changes in cerebral
arteries after subarachnoid hemorrhage. Neurosurg Clin N Am. 1(2):417-
32, 1990
99. Mayberg MR, Okada T, Bark DH: The role of hemoglobin in arterial
narrowing after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 72:634-640,
1990 100.Mayberg MR, Okada T, Bark DH: The significance of morphological
changes in cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage. J
Neurosurg 72: 626-633, 1990
101.Minami N, Tani E, Yokota M, Maeda Y, yamaura I: Immunohistochemistry
of leukotriene C4 in experimental cerebral vasospasm. Acta Neuropathol.
81:401-7, 1991 102.Mirzoian SA, Akopian VP, Topchian AV: Role of GABA and its derivatives
in regulation cerebral circulation. Vopr Biokhim Mozga. 13:279-94, 1978
82
103.Mizoi K,Yoshimoto T, Takahashi A, Fujiwara S, Kohsu K, Sugawara T:
Prospective study on the prevention of cerebral vasospasm by intrathecal
fibrinolytic therapy with tissue-type plasminogen activator. J Neurosurg.
78:430-437, 1993 104.Mizukami M, Takemae T, Tazawa T: Value of computed tomography in
the prediction of cerebral vasospasm arter aneurysm rupture.
Neurosurgery. 7:583-586, 1980
105.Mizukami M, Kawase T, Usami T, Tazawa T: Prevention of vasospasm by
early operation with removal of subarachnoid blood. Neurosurgery.
10:301-7, 1982
106.Moochhala S, Yeo TT, Ong PL: Nitric oxide and subarachnoid
hemorrhage: eleveted leved in cerebrospinal fluıd and their implications.
Neurosurgery. 49(3):622-6, 2001 107.Muizelaar JP, Zwienenberg M, Rudisill NA, Hecht ST: The prophylactic
use of transluminal balloon angioplasty in patients with Fisher Grade 3
subarachnoid hemorrhage: a pilot study. J Neurosurg. 91:51-58, 1999 108.Mursch K, Bransi A, Vatter H, Herrendorf G, Behnke-Mursch J, Kolenda
H: Blood flow velocities in middle cerebral artery branches after
subarachnoid hemorrhage. J Neuroimaging. 10:157-161, 2000
109.Nagata K, Sasaki T, Mori T, Nikaido H, Kobayashi E, Kim P: Cisternal
talc injection in dog can delayed and prolonged arterial constriction
resembling cerebral vasospasm morphologically and pharmacologically.
Surg Neurol. 45:442-7, 1996
110.Naredi S, Lambert G, Eden E, Zall S, Runnerstam M, Tydenhag B,
Friberg P: İncreased sympathetic nervous activity in patients with
nontraumatic subarachnoid hemorrhage. Stroke. 31:901-16, 2000
111.Nakamura S, Tsubokawa T, Yoshida K, Hirasawa T, Nakano M:
Appearance of collagen fibers in the cerebral vascular wall following
subarachnoid hemorrhage. Neurol Med Chir. 32:877-82, 1992
112.Napoleone P, Erdo S, Amenta F: Autoradiographic localization of the
GABA-A receptor agonist (3H) muscimol in rat cerebral vessels. Brain
Res. 13;423(1-2):109-15, 1987
83
113.Ng Hoe W, Moochhala S, Yeo TT, Ong PL, Ng PY: Nitric oxide and
subarachnoid hemorrhage: Elevated levels in cerebrospinal fluid and
their implications. Neurosurgery. 49:622-7, 2001
114.Ninhizawa S, Nezu N, Uemura K: Direct evidence for a key role of
protein C in development of vasospasm after subarachnoid hemorrhage.
J Neurosurg. 76:635-639, 1992
115.Ninhizawa S, Peterson JW, Shimoyama I, Uemura K: Relation between
protein kinase C and calmodulin systems in cerebrovascular
contractions: Investigation of the pathogenesis of vasospasm after
subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 31:711-716, 1992 116.Nosko M, Krueger CA, Weir BKA, Cook DA: Effects of nimodipine on in
vitro contractility of cerebral arteries of dog, monkey, and man. J
Neurosurg. 65:376-381, 1986
117.Nosko M, Schulz R, Weir B, Cook DA, Grace M: Effects of vasospasm
on levels of prostacyclin and thromboxane A2 in cerebral arteriesof the
monkey. Neurosurgery. 22:45-50, 1988 118.Nosko M, Weir BKA, Lunt A, Grace M, Allen P, Mielke B: Effect of cloth
removal at 24 hours on chronic vasospasm after SAH in the primate
model. J Neurosurg. 66:416-422, 1987 119.Ohlstein EH, Stroter BL: Oxyhemoglobin stimulation of endothelin
production in cultured endothelial cells. J Neurosurg. 77:274-278, 1992 120.Okada T, Harada T, Bark DH, Mayberg MR: A rat femoral artery model
for vasospasm. Neurosurgery. 27:349-56, 1990
121.Origitano TC, Wascher TM, Reichmann OH, Anderson DE: Sustained
increased cerebral blood flow with prophylactic hypertensive
hypervolemic hemodilution (‘’Triple-H’’ theraphy) after subarachnoid
hemorrhage. Neurosurgery. 27:729-740, 1990
122.Osaka K: Prolonged vasospasm produced by the breakdown product of
erythrocytes. J Neurosurg. 47:403-411, 1977 123.Ostergaard JR, Kristensen BO, Svehag SE: Immune complexes and
complement activation following rupture of intracranial saccular
aneurysm. J Neurosurg. 66:891-897, 1987
124.Ozaki N, Mullan S: Possible role of the erytrocyte in causing prolonged
cerebral vasospasm. J Neurosurg. 51:773-778, 1979
84
125.Pellettieri L, Carlson CA, Lindholm L: Is the vasospasm following
subarachnoidal hemorrhage an immunoreaktive disease? Experientia.
37:1170-1, 1981
126.Pellettieri L, Nilsson B, Carlsson CA, Nilsson: Serum immunocomplex in
patients with subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 19:767-71, 1986
127.Peterson JW, Roussos L, Kwun BD: Evidence of the role of hemolysis in
experimental cerebral vasospasm. J Neurosurg. 72:775-781, 1990 128.Peterson JW, Kwun BD, Hackett JD, Zervas NT: The role of inflammation
in experimental cerebral vasospasm. J Neurosurg. 72:767-74, 1990
129.Petruk KC, West M, Mohr G, Weir BKA, Benoit BG, Gentili F, Disney LB,
Khan MI, Grace M, Holness RO, Karwon MS, Ford RM, Cameron GS,
Tucker WS, Purves GB, Mıller JDR, Hunter KM, Rıchard MT, Durıty FA,
Chan R, Clein LJ, Maroun FB, Godon A: Nimodipine treatment in poor-
grade aneurys patients: Results of multicenter double-blind placebo-
controlled trial. J Neurosurg. 68:505-517, 1988 130.Pickard JD, Murray GD, Illingworth R: Effect of oral nimodipine on
cerebral infarction and outcome after subarachnoid hemorrhage: British
aneurysm nimodipine trial. Br Med J. 298:636-642, 1989
131.Pluta RM, Afshar JK, Boock RJ, Oldfield EH. Temporal changes in
perivascular concentrations of oxyhemoglobin, deoxyhemoglobin, and
methemoglobin after subarachnoid hemorrage. J Neurosurg. 88:557-561,
1998 132.Pluta RM, Deka-Starosta A, Zauner A, Morgan JK, Muraszko KM,
Oldfıeld EH: Neurropeptide Y in the primate model of subaracnoid
hemorrhage. J Neurosurg. 77:417-423, 1992
133.Pluta RM, Oldfield EH, Boock RJ: Reversal and prevention of cerebral
vasospasm by intracarodit infusions of nitric oxide donors in primate
model of subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 87:746-751, 1997
134.Pluta RM, Thompson BG, Dawson TM, Synder SH, Boock RJ, Oldfield
EH: Loss of nitric oxide synthase immunoreactivity in cerebral
vasospasm. J Neurosurg. 84:648-654, 1996 135.Provencio JJ, Vora N: Subarachnoid hemorrhage and inflammation:
bench to bedside and back. Semin Neurol. 25:435-44, 2005
85
136.Polin RS, Hansen CA, German P, Chadduck JB, Kassell NF: Intra-
arterially administered papaverine fort he treatment of symptomatic
cerebral vasospasm. Neurosurgery. 42:1256-1264, 1998 137.Poloyac SM, Reynolds RB, Yonas H, Kerr ME: Identification and
quantification of the hydroxyeicosatetraenoic acids, 20-HETE and 12-
HETE, in the cerebrospinal fluid subarachnoid hemorrhage. J
Neuroscience Methods. 144:257-263, 2005
138.Raabe A, Vatter H, Zimmermann M, Seifert V: Reversal of tissue hypoxia
by a single intraventricular dose of sodium nitroprusside in a patient with
severe medically refractory cerebral vasospasm after subarachnoid
hemorrhage. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 72:123-
124, 2002 139.Radonovic M, Scaff M: Use of transcranial doppler in monitoring cerebral
vasospasm secondary to subarachnoid hemorrhage. Rev Assoc Med
Bras. 47(1):59-64, 2001 140.Rordorf G, Koroshetz WJ, Copen WA, Gonzales G, Ogilvy CS, Sorenson
AG: Diffusion and perfusion-weighted imaging in vasospasm after
subarachnoid hemorrhage. Stroke. 30:599-605, 1999
141.Rosenwasser RH, Armonda RA, Thomas JE, Benitez RP, Gannon PM;
Harrop J: Therapeutic modelities fort he management of cerebral
vasospasm: Timing of endovascular options. Neurosurgery. 44:975-979,
1999 142.Saito I, Asano T, Sano K, Takakura K, Abe H, Yoshimoto T, Kikuchi H,
Ohta T, Ishibashi S: Neuroprotective effect of an antioxidant, Ebselen, in
patients with delayed neurological deficits after aneurysmal subarachnoid
hemorrhage. Neurosurgery. 42:269-277, 1998
143.Sandouk P, Chappey O, d’Yvoire MB, Scherrmann JM:
Pharmacokinetics of thiocolchicoside in humans using a specific
radioimmunoassay. Ther Drug Monit. 17:544-548, 1995
144.Sano K, Asano T, Tanishima T, Sasaki T: Lipid peroxidation as a cause
of cerebral vasospasm. Neurol res. 2:253-272, 1980
145.Sarıoğlu AÇ: Subaraknoid kanama. Cem ofset, İstanbul, 1997
146.Sarrafzahed SA, Haux D, Lüdemann L, Amthauer H, Plotkin M, Küchler
I, Unterberg WA: Cerebral ıschemia in aneurysmal subarachnoid
86
hemorrhage. A Correlative microdialysis PET study. Stroke. 35:638-50,
2004 147.Sasaki T, Wakai S, Asano T, Watanabe T, Kirino T, Sano K: The effect of
a lipid hydroperoxide of arachidonic acid on the canine basiller artery: An
experimental study on cerebral vasospasm. J Neurosurg. 54:357-365,
1981
148.Seifert V, Löffler BM, Zımmermann M, Roux S, Stolke D: Endothelin
concentrations in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J
Neurosurg. 82:55-62, 1995 149.Shibuya M, Suziki Y, Sugita K, Saito I, Sasaki T, Takakura K, Nagata I,
Kikuchi H, Takemae T, Hidaka H, Makashima M: Effect of AT877 on
cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results
of a prospective placebo-controlled double-blind trial. J Neurosurg.
76:571-577, 1992
150.Sills AK, Clatterbuck RE, Thompson RC, Cohen PL, Tamargo RJ:
Endothelial cell expression of intercellular adhesion molecule 1 in
experimental posthemorrhagic vasospasm. Neurosurgery. 41:453-460,
1997
151.Sloan MA, Haley EC, Kassell NF, Henry ML, Stewart SR, Torner JC:
Sensitivity and specificity of transcranial doppler ultrasonography in the
diagnosis of vasospasm following subarachnoid hemorrhage. Neurology.
39:14-18, 1989
152.Solomon RA, Fink ME, Lennihan L: Early aneurysm surgery and
prophylactic hypervolemic hypertensive theraphy fort he treatment of
aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 23:699-704, 1988
153.Steele JA, Stockbridge N, Maljkovic G, Weir B: Free radicals mediate
actions of oxyhemoglobin on cerebrovascular smooth muscle cells. Circ
Res. 68:416-423, 1991 154.Sundt TM Jr, Whisnant JP: Subarachnoid hemorrhage from intracranial
aneurysms: surgical management and natural history of disease. N Engl
J Med. 299:116-122, 1978 155.Suziki H, Muramatsu M, Kojima T, Taki W: İntracranial heme metabolism
and cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.
Stroke. 34:2796-07 2003
87
156.Suziki J, Yoshimoto T: Early operation fort he ruptured intracranial
aneurysms-especially the cases operated within 48 hours after the last
subarachnoid hemorrhage (author’s transl). No Shinkei Geka. 4(2):135-
41, 1976
157.Sviri GE, Feinsod M, Soustiel FJ: Brain natriuretic peptide and cerebral
vasospasm in subarachnoid hemorrhage. Stroke. 31:118-29, 2000 158.Takayasu M, Dacey RG Jr: Effects of inhibitory and excitatory amino acid
neurotransmitters on isolated cerebral parenchymal arterioles. Brain Res.
20;482(2):393-6, 1989 159.Taneda M: Effect of early operation for ruptured aneurysms on
prevention of delayed ischemic symptoms. J Neurosurg. 57:622-628,
1982
160.Thomas JE, Rosenwasser RH, Armonda RA, Harrop J, Mitchell W,
Galaria I: Safety of intrathecal sodiumnitroprusside fort he treatment and
prevention of refractory cerebral vasospasm and ıschemia in humans.
Stroke. 30:1409-1416, 1999 161.Thomas JE, McGinnis G: Safety of intraventricular sodium nitroprusside
and thiosulfate fort he treatment of cerebral vasospasm in the intensive
care unit setting. Stroke. 33:486-97, 2002
162.Torbey MT, Hauser TK, Bhardwaj A, Williams MA, Olatowski JA, Mirski
MA, Razumovsky AY: Effect of age on cerebral blood flow velocity and
incidence of vasospasm after aneurysmal subaracnoid hemorrhage.
Stroke. 32:2005-20, 2001. 163.Vollmer DG, Hongo K, Ogawa H, Tsukahara T, Kassell NF: A study of the
effectiveness of the iron-chelating agent defeoxamine as vasospasm
prophylaxis in a rabbit model of subarachnoid hemorrhage.
Neurosurgery. 28:27-32, 1991
164.Voldby B, Enovoldsen EM, Jensen FT: Regional CBF, intraventriculer
pressure and cerebral metabolism in patients with ruptured intracranial
aneurysms. J Neurosurg. 62:48-58, 1985 165.Weihl C, Macdonald L, Stoodley M, Lüders J, Lin G: Gene theraphy for
cerebrovascular disease. Neurosurgery. 44:239-252, 1999
88
166.Wellum GR, Irvine TW Jr, Zervas NT: Cerebral vasoactivity of heme
proteins in vitro: Some mechanistic considerations. J Neurosurg. 56:777-
783, 1982
167.Weinling E, Sandouk P, Debray M, Scherrmann JM: Singleand repeated
dose pharmacokinetics of intramescular thicolchicoside in healthy
volunteers. Int J Clin Phar Ther. 37:503-509, 1999 168.Weir B, Stoodley M, Macdonald R: Etiology of cerebral vasospasm. Acta
Neurochir. 72:27-42, 1999
169.Wilkins RH: Attempts at prevention or treatment of intracranial arterial
spasm: an update. Neurosurg. 18:808-825, 1986
170.Wlkins RH: Hypothalamic dysfunction and intracranial arterial spasm.
Surg Neurol. 4:472-480, 1975 171.Wilkins RH, Levitt P: Potassium and the pathogenesis of cerebral arterial
spasm in dog and man. J Neurosurg. 35:45-50, 1971 172.Wolf E, Banerjee A, Smith JS, Dohan FC,White RP, Roberts JT: Reversal
of cerebral vasospasm using an intrathecally administered nitric oxide
donor. J Neurosurg. 89: 279-288, 1998 173.Yamashima T, Yamamoto S: Cerebral arterial pathology in experimental
subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 58:843-850, 1983 174.Yamaura I, Tani E, Maeda Y, Minami N, Shindo H: Endothelin-1 of
canine basilar artery in vasospasm. J Neurosurg. 76:99-105, 1992
175.Zabramski JM, Spetzler RF, Bonstelle C: Chronic cerebral vasospasm:
Effect of volüme and timing of hemorrhage in a canine model. J
Neurosurg. 18:1-6, 1986
176.Zhu WJ, Wang JF, Krueger KE, Vicini S: Sigma-subunit inhibitis
neurosteroid modulation of GABA-A receptors: J Neurosci. 16:6648-
6656, 1996 177.Zubkov AY, Lewis AI, Scalzo D, Bernanke DH, Harkey HL: Morphological
changes after percutaneous transluninal angıoplasty. Surg Neurol.
51:399-403, 1999
178.Zubkov AY, Rollins S, Parent AD, Zhang J: Mechanism of endothelin-1
induced contraction in rabbit basiller artery. Stroke. 31:526-44, 2000 179.Zubkov AY: Posttravmatic vasospasm: is it importand ?
89
90