AO-3719_ VERSÃO ORIGINAL EM INGLÊS_PREPRINT FRAN

Interictal abnormal fMRI activation of visual areas during a motor task cued by

visual stimuli in migraine

Ativação interictal anormal de áreas visuais por ressonância magnética funcional

durante uma tarefa visomotora em indivíduos com enxaqueca

Short title:

Adriana Bastos Conforto1, Khallil Taverna Chaim2, Mario Fernando Prieto Peres1, André

Leite Gonçalves1, Inara Laurindo Siqueira1, Maria Ângela Maramaldo Barreiros1, Edson

Amaro Junior2

1 Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, Brazil.

2 Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, Hospital Israelita Albert

Einstein, São Paulo, SP, Brazil.

Corresponding author: Adriana Bastos Conforto - Avenida Albert Einstein 627/701 -

Building A1 - room 403 - Morumbi - Zip code: 05652-900 - São Paulo, SP, Brazil -

Phone: (55 11) 2151- 9205 - E-mail: adriana.conforto@gmail.com

Received on: May 27, 2016 - Accepted on: Jan 5, 2017

Conflict of interest: none.

DOI:******

ABSTRACT

Objective: To assess changes in blood-oxygen-level-dependent activity after light

deprivation compared to regular light exposure in subjects with migraine in the interictal

state and in controls. Methods: Ten subjects with migraine and ten controls participated

in two sessions of functional magnetic resonance imaging. In each session, they

performed a finger-tapping task with the right hand, cued by visual stimuli. They were

scanned before and after 30 minutes of light deprivation or light exposure. In subjects

with migraine, functional magnetic resonance imaging was performed interictally.

Analysis of variance was made with the factors time (before or after), session (light

deprivation or exposure), and group (migraine or control). Results: There were

significant “group” effects in a cluster in the bilateral cuneus encompassing the superior

border of the calcarine sulcus and extrastriate cortex. There were no significant effects

of “time”, “session”, or interactions between these factors. Conclusion: The main result

of this study is consistent with aberrant interictal processing of visual information in

migraine. Light deprivation did not modulate functional magnetic resonance imaging

activity in subjects with or without migraine.

Keywords: Visual cortex; Migraine disorders; Brain mapping; Cerebral cortex; Light

RESUMO

Objetivo: Avaliar mudanças na atividade dependente de níveis de sangue e oxigênio

cerebral através de ressonância magnética funcional após privação luminosa,

comparada à exposição a luz, em indivíduos com enxaqueca no estado interictal e em

controles. Métodos: Dez indivíduos com enxaqueca e dez controles participaram em

duas sessões de ressonância magnética funcional. Em cada sessão, realizaram uma

tarefa motora com a mão direita guiada por estímulos visuais. Foram colhidas imagens

antes e após 30 minutos de privação luminosa ou exposição a luz. Em indivíduos com

enxaqueca, a ressonância funcional foi realizada no período interictal. Foi feita a

análise de variância com fatores tempo (antes ou depois), sessão (privação ou

exposição à luz) e grupo (enxaqueca ou controle). Resultados: Houve efeitos

significativos de “grupo” em uma área no cúneo bilateral, incluindo a borda superior do

sulco calcarino e o córtex extra-estriado. Não houve efeitos significativos de “tempo”,

“sessão” ou interações entre esses fatores. Conclusão: O principal resultado deste

estudo sugere um processamento interictal anormal das informações visuais em

indivíduos com enxaqueca. A privação luminosa não modulou a atividade na

ressonância magnética funcional em indivíduos com ou sem enxaqueca.

Descritores: Córtex visual; Transtornos de enxaqueca; Mapeamento encefálico;

Córtex cerebral; Luz

INTRODUCTION

Migraine is a common neurologic condition, with a mean prevalence of 12% in adults. (1)

A widespread concept is that migraine is a disorder of the brain characterized by

paroxysmal aberrant sensory processing.(2) Abnormal visual processing in particular has

been observed in migraineurs in behavioral, neurophysiologic, and imaging studies.

The interest on the relation between migraine pathogenesis and visual function

was boosted by similarities found between migraine attacks and the cortical spreading

depression (CSD) phenomenon. Initially described in animals, CSD starts in visual

areas of the brain. A wave of neuronal depression spreads from the occipital lobe to

anterior regions and is paralleled by an initial brief decrease, followed by an increase,

and finally, a long-lasting decrease in cerebral blood flow. Similar changes in blood

flood were reported in the visual cortex during the attack in patients with migraine with

or without aura.(3,4)Importantly, there is evidence that functional changes in areas related

to visual processing are not only temporarily associated to the visual aura during a

migraine attack, but may also be observed interictally.

Between attacks, increased amplitudes and lack of habituation of visual evoked

potential responses can be observed in subjects with migraine, with or without aura. (5) In

migraine with aura, interictal transcranial magnetic stimulation (TMS) studies indicate

increased visual cortical excitability evaluated by phosphene thresholds after stimulation

of V1.(6) Decreased phosphene thresholds obtained after stimulation of V5,(7) as well as

responsiveness to transcranial direct current stimulation of V5,(8) suggest

hyperexcitability of this non-primary visual area in migraine with or without aura. Another

evidence in favor of abnormal secondary visual processing is the observation that

motion perception is impaired in migraineurs compared to controls.(9)

Furthermore, aberrant responsiveness to sensory stimuli has been documented

by decreased preactivation and lack of habituation to afferent input,(5) as well as by

discomfort elicited by visual stimuli, such as stripes or checkerboard patterns(10) in

subjects with migraine. Increased sensitivity to light in migraineurs and improvement of

migraine attacks provided by resting in a dark room are also widely known.(11)

Light deprivation (LD) can modulate the functional magnetic resonance imaging

(fMRI) hemodynamic response in the primary visual cortex when compared to light

exposure.(12) In subjects with migraine, interictal or ictal abnormalities can be captured in

primary and secondary visual areas when visual stimuli are presented in fMRI

paradigms.(13)In addition, LD may increase excitability of the primary motor cortex to

TMS in healthy subjects.(14) Whether modulation of the fMRI hemodynamic response by

LD or light exposure (LE) is also abnormal, remains to be determined.

OBJECTIVE

Our goal in this hypothesis-generating study was to preliminarily compare differences

between hemodynamic responses evaluated by functional magnetic resonance

imaging, in patients with episodic migraine in the interictal state and in controls, before

and after light deprivation or light exposure, during performance of an one-hand motor

task guided by visual instructions. We hypothesized that effects of light deprivation on

the blood-oxygenation-level dependent signal would differ in patients with migraine and

in controls.

METHODS

Subjects

Subjects with or without migraine underwent two fMRI sessions on separate days. In

one session, fMRI was performed before and after LD, while in the other session, before

and after LE. The protocol was approved by our institution´s Ethics Committee protocol

number 06/473, CAAE: 0095.0.028.000-06 and complied to the ethical standards

described in the Declaration of Helsinki. All subjects provided Informed Consent to

participate.

Subjects who wished to participate after receiving information about the protocol

from announcements published in local media, from their physicians, or from the

researchers, were evaluated by a neurologist. The inclusion criteria for subjects were

diagnosis of migraine (with aura, without aura, or chronic) made by a neurologist,

according to the International Headache Society (IHS) criteria,(15) and at least one

migraine attack in the month before the experiments. Exclusion criteria for all subjects

were: left-handedness according to the Oldfield inventory;(16) contraindications to MRI;

psychiatric conditions other than anxiety or depression; neurological conditions; use of

prophylactic migraine drugs in the previous four weeks (beta-blockers, calcium channel

blockers, antidepressants, or antiepileptic drugs); abnormal brain magnetic resonance

imaging: vascular anomalies associated with changes in brain perfusion, compression

of venous structures, areas of recent ischemia; contraindications to MRI [N.T.

informação repetida]. Potential control subjects were excluded if they had a history of

any headache during their lifetime that fulfilled criteria for a migraine attack according to

IHS criteria, any primary headache other than episodic tension-type headache, or any

headache during the month before the experiments. All patients with migraine were

women; therefore, the male sex was an exclusion criterion for controls in order to avoid

differences in sex composition between the groups.

Functional magnetic resonance imaging

Image acquisition

Functional magnetic resonance imaging was performed on a 3T MR scanner (Tim Trio,

Siemens, Germany), equipped with a 12-channel head coil. Whole-brain sagittal

structural 3D T1 MPRAGE (TR= 25 s, TE= 3.45 ms, FA 7o, 1-mm isotropic voxels) and

axial FLAIR (TR= 9000 ms, TE=81 ms, IR=2500 ms, FA 150o, matrix 256 x 239, FOV=

220 mm, slice thickness 6 mm) were performed in all subjects. Two sets of 150

functional images (EPI GRE T2* –BOLD; TR 2000 ms, TE 30 ms, FA 90o, 3.3-mm

isotropic voxels) were acquired in each subject before and after 30 minutes of LD or LE

(Figure 1).

Figure 1. Experimental paradigm. In the motor paradigm cued by visual stimuli, right

hand finger tapping at 1 and 2 Hz was alternated with rest every 20s in a blocked

design. Total run time was 300 s, during which five epochs of each condition were

sampled. Subjects were instructed to remain with eyes open, fixating the center of a

screen, and to keep the right hand at rest with slight wrist flexion. Directions to oppose

each finger to the thumb following a specific order were provided visually via well-fitted

light-proof goggles. A figure of a hand was presented and subjects had to move fingers

colored in green. During the rest condition, all fingers were highlighted. In the visual

paradigm, a flickering checkerboard (frequency, 8 Hz) was presented to the left hemi-

field for 20 seconds, and to the right hemi-field for 20 seconds. A central fixation point

was then presented for 20 seconds. The order of the visuomotor paradigm and of the

visual paradigm was randomized across subjects.

REVISÃO DA FIGURA 1

Image acquisition

STRUCTURAL MRI

LD or LE

Light-proof goggles were mounted on the head before starting the experiment

and were positioned on the eyes during LD. During LE, subjects were only exposed to

standard room lighting conditions (530 lux). Subjects listened to standard songs during

the 30 minutes of LD or LE, and were instructed to remain awake during the

experiment. The order of LD and LE sessions was randomized and counterbalanced

across subjects.

Visual stimuli were presented binocularly via goggles (NNL, Norway) with a

dedicated algorithm (E-prime, Psylab, USA), synchronizing image acquisition with

stimulus presentation. In order to minimize head movement, headbands were used. All

subjects trained the motor task for up to twenty minutes before entering the scanner.

Paradigm

In the motor paradigm guided by visual stimuli, right hand finger tapping at 1 and 2 Hz

was alternated with rest at every 20 s in a blocked design (Figure 1). Total run time was

300 s, during which five epochs of each condition were sampled. Subjects were

instructed to remain with eyes open, fixating the center of a screen, and to keep the

right hand at rest with slight wrist flexion. Directions to oppose each finger to the thumb,

following a specific order, were provided visually via well-fitted light-proof goggles. A

figure of a hand was presented in white (encompassing 10.6°/7.2° of the visual field –

corresponding to 90/61% of the foveal field; 100% contrast with the background) and

subjects had to move fingers colored in green (Figure 1). On average, each finger was

projected in 2.7°/1.3° of the visual field – corresponding to 23/11% of the foveal field;

53% contrast against the background in the foveal region.

The finger that should touch the thumb was highlighted at frequencies of 1 and

2 Hz. During the rest condition, all fingers were highlighted, alternating the right and

left hand representations (right/left hand visual field difference was 11.9/6.5; 94%

contrast against the background in the foveal region). We will show results obtained

during finger-tapping at 2 Hz, compared to rest; 1 Hz, compared to rest.

In addition, blocks of visual stimuli were presented before and after light

deprivation. Visual stimuli consisted of a checkerboard pattern at a frequency of 8 Hz,

presented to the left hemifield for 20 seconds, to the right hemifield for 20 seconds, and

to a central fixation point for 20 seconds. These conditions were randomized across

subjects. The order of presentation of visual and visuomotor stimuli was also

randomized.

Image analysis

Image processing and data analysis were performed using the FMRIB software library

package FSL (Analysis group, FMRIB, Oxford, UK, http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/ ).

Standard pre-processing was done with Motion Correction FMRIB's Linear Image

Registration Tool (MCFLIRT) – slice time correction/motion correction, Brain Extraction

Tool (BET) – brain extraction, time-series pre-whitening, registration and spatial

normalization to the Montreal Neurological Institute (MNI) high-resolution 152-T1 2mm

template. Images were resampled into this space with 2-mm isotropic voxels. A

smoothed filter was applied with a Gaussian kernel of full-width at half-maximum

(FWHM=5 mm) to minimize noise and residual differences in gyral anatomy. A high-

pass filter (40 sec) was used to remove high frequency noise. Statistical inferences

were based on the theory of random Gaussian fields, and changes relative to the

paradigms were modeled by convolution of single trial epochs with the canonical

Hemodynamic Response Function to approximate the activation patterns with the

FMRIB’s improved linear model (FILM). Using multiple regression analysis, statistical

maps representing the association between the observed time series (e.g., BOLD

signal) and a linear combination of regressors for each subject were constructed.

Results of the motor paradigm will be presented in this manuscript. Results of the

visual paradigm will be present elsewhere.

Group analysis was performed using the higher level FEAT analysis tool to yield

statistical parameter maps (SPMs) in which all subsequent analyses were performed.

ANOVA analysis with factors TIME (before or after), SESSION (LD or LE), and GROUP

(patients with migraine or controls) was implemented using the Design Matrix feature

with the contrasts finger-tapping and rest, and SPMs were thresholded on a voxel-wise

basis at Z=2.3, and a (corrected) cluster significance threshold of p=0.05. The

maximum change in BOLD signal was collected in the “local maxima” of areas in which

significant effects or interactions were identified in the ANOVA, for post-hoc analysis.

MRI3DXv. 7.63 –was used for visual analysis and 3D rendering.

Because this was a hypothesis-generating study, the sample size was not

formally determined. Results of this study may be used to plan larger studies in the

future.

RESULTS

Subjects

Twenty women participated in the study: 10 subjects with migraine (mean age

±standard deviation, 34.8±7.7 years) and 10 controls (33.9±12.8 years). All subjects

were right-handed. Oldfield Inventory scores for patients ranged from 58 to 100, and for

controls, from 50 to 100.

Six patients had migraine without aura, and four, with aura. Migraine history

averaged (±standard deviation) 20.6±9.4 years, and the mean number of days with pain

was 10.4 ±9.4 per month. Median MIDAS (Migraine Disability Assessment Score) was

33.5 (1-80). MIDAS scores higher than 20 indicate severe disability. The average

intervals between the last migraine attack and fMRI sessions were 6.15.1 days (light

exposure session) and 8.67.4 days (light deprivation session).

Functional magnetic resonance imaging

Table 1 and Figure 2 show significant ANOVARM effects or interactions at 2 Hz and 1 Hz.

There were significant “Group” effects in a cluster in the bilateral cuneus encompassing

the superior border of the calcarine sulcus (V1, BA 17) and extra-striate cortex (V2, BA

18). There were no significant effects of “Time”, “Session”, or interactions between

these factors. Figure 3 shows the results of post-hoc analysis.

Table 1. Summary of the significant effects in functional magnetic resonance

imaging activation for the motor paradigm, at finger-tapping frequencies of 1Hz and

2Hz. Areas, Z scores, volumes (in mm3), and coordinates of the local maximal of

activation are shown.

Condition Area (Side) Z score mm3 x y z

Group effect

1 Hz Lingual gyrus (L) 4.17 5372-14 -92 -6

Superior temporal gyrus (R) 3.92 4210 52 -12 -8

Paracentral lobule (L) 3.76 1770 -14 -24 58

  Inferior occipital gyrus (R) 3.11 729 42 -72 -8

Group effect

2 Hz Left cuneus 4.24 4006-1 -90 24

Figure 2. Brain regions with significant differences for the contrast (2 Hz finger-tapping cued by visual stimuli > rest) in subjects

with and without migraine: the cluster in the bilateral cuneus encompasses the superior border of the calcarine sulcus (V1, BA 17)

and extrastriate cortex (V2, BA 18). SPMs were thresholded on a voxel-wise basis at Z=2.3 and a (corrected) cluster significance

threshold of p=0.05

Figure 3. Variation in BOLD signal (%, contrast between finger-tapping, and rest) in patients with migraine (left) and controls (right)

before and after light exposure and light deprivation, during finger tapping at 1 Hz (A) and 2 Hz (B). Mean percentage is shown by

each bar. Error bar = standard deviation of the mean. Measurements were made in the local maxima of the region encompassing

the superior border of the calcarine sulcus (V1, BA 17) and extrastriate cortex (V2, BA 18). x=0 y=-90 z=24

DISCUSSION

The main finding of this study was the significant difference between migraineurs in the

interictal state and controls in fMRI activation in primary and extrastriate visual cortex

during a finger-tapping task cued by visual stimuli, compared to rest. This finding is

consistent with evidence of interictal aberrant processing of visual information in

migraineurs. Our hypothesis of differential modulation of the BOLD signal in the visual

cortex by light deprivation was not confirmed. However, due to the relatively small

sample size we cannot completely exclude this assumption.

Most interictal functional neuroimaging studies in migraine evaluated responses

to painful stimuli.(17) Our paradigm did not involve presentation of painful stimuli and our

results showed, for the first time, interictal abnormal activity in striate and extrastriate

areas in subjects with migraine during a motor task cued by visual stimuli. Enhanced

activity in another area, the peristriate visual cortex, has been reported in subjects with

migraine with aura in an fMRI block paradigm in which incongruent lines were visually

presented.(18)Also, in patients with fixed-side migraine aura, interictal fMRI showed

enhanced BOLD responses in the symptomatic hemispheres during visual stimulation.

(19)

Abnormal interictal activity in brain areas may be specific to paradigms employed

to address particular aspects of visual processing. For instance, no interictal H215O PET

changes were observed in patients with migraine in the interictal state, compared to

controls, in response to photostimulation, while increased activation was described

during attacks.(4) Photostimulation is a robust paradigm to elicit changes of the

hemodynamic response in the visual cortex, but may not capture differences in

operation of specific networks between migraineurs and controls.

We found no significant changes in fMRI activation in sensorimotor areas.

Enhanced activation of the contralateral sensorimotor cortex in subjects with migraine

without aura, compared to controls, has been reported when a hand motor paradigm is

used in a block design.(20) The specificities of the paradigm may explain this

discrepancy: Rocca et al.(20) chose a motor task consisting of 1-Hz flexion and extension

of the last four digits of the right hand, alternated with rest. In contrast with the visual

presentation of the stimulus in our paradigm, auditory cueing was applied with a

metronome to pace movement frequency, and fMRI was performed in a 1.5 T scanner.

Interictal fMRI connectivity studies point to an interictal network disorder in migraine,

rather than to dysfunction restricted to primary and secondary sensory areas.(2, 17, 21-28)

Auditory or visual cues may engage different networks, and hence have distinct abilities

to show anomalous activation in visual or sensorimotor areas, in a condition as complex

as migraine.

“Increased” or “decreased” activation of visual areas may be an oversimplification

of subtle mechanisms of deviations from normality in the brains of patients with

migraine. In the present study, the changes in activity were different in migraineurs and

controls in fMRI measurements, when performed twice within an experimental session.

Changes in activation or responsiveness over time may be a more robust endpoint for

comparisons between subjects with or without migraine, than evaluation of these

parameters at a particular point in time.

An example of different responsiveness over time in subjects with or without

migraine is the phenomenon of lack of habituation. For instance, when paired face

stimuli are presented to healthy subjects, a decrease in hemodynamic response can be

observed, compared to when a single face is shown in an event-related design.

Interictal, event-related fMRI with paired visual stimuli revealed a defective pattern of

habituation of the hemodynamic response in migraineurs,(28) in line with the previously

described absence of habituation of visual evoked responses reported in subjects with

migraine with or without aura, between attacks.(5) In addition, changes in resting motor

thresholds to TMS during a period of rest were reported over time in patients with

migraine, whereas no significant changes were observed in control subjects.(27)

Our fMRI results, obtained by using a non-painful motor paradigm cued by visual

stimuli, support the concept of interictal abnormal visual function in migraine. It is

believed that migraine attacks are generated by changes in the brain, including

abnormal cortical excitability.(5,27) Possibly, abnormal processing in visual or other

sensory areas could lead to activation of the “pain matrix” involving the thalamus, insula,

anterior cingulate cortex, prefrontal cortex, primary and secondary sensory cortex, and

the cerebellum.

Light deprivation, when compared with light exposure, did not lead to changes in

fMRI activation in subjects with or without migraine. A duration of 60 minutes of light

deprivation increased fMRI activation of the visual cortex and decreased phosphene

thresholds measured with TMS in healthy subjects.(12) The choice of a 30-minute

duration in the present study was based on a report of increased corticomotor

excitability to TMS, after 30 minutes of light deprivation, compared to baseline.(14)

However, TMS experiments performed in parallel to the present fMRI study failed to

show changes in corticomotor excitability after 30 minutes of light deprivation relative to

baseline, when compared to changes after light exposure relative to baseline, in

migraineurs or controls.(28) Considering that rest influences baseline activity in the brain,

the 30-minute period of relative rest during light deprivation or exposure may have

exceeded possible effects of light modulation on fMRI activation or on excitability to

TMS. Thus, any differences in effects of light deprivation, when compared to light

exposure, may have been obscured.

The main limitation of this study is the sample size. It was not possible to

perform subgroup analysis in order to address possible differences in results between

patients with migraine with or without aura, or whether there is a correlation with the

frequency of attacks, extent of disability from migraine, and abnormal sensory

processing. Further studies are necessary to clarify these points and to investigate

whether the fMRI results can predict risk of headache chronification or responsiveness

to specific treatments.

CONCLUSION

Interictal abnormal function and subtle structural abnormalities in the visual cortex may

reflect plastic processes related to repeated migraine attacks, as well as associated

modifications in blood flow or metabolism. Alternatively, increased thickness or

aberrant interictal activity in cortical sensory areas may reflect a common mechanism

with a likely strong genetic component, leading to migraine and to aberrant sensory

processing. Prospective studies are necessary to determine if structural and functional

findings are already present before the first migraine attack occurs, or if they develop

after repeated attacks throughout the life span.

ACKNOWLEDGEMENTS 

We would like to thank André Amorim, Lais Lois, Mariana S. Moraes, and Marta O. S.

de Freitas for patient recruitment. This project was supported by the Instituto Israelita

de Ensino e Pesquisa Albert Einstein / Arthur Goldlust [grant number 143-06].

REFERENCES

1. Stewart WF, Wood C, Reed ML, Roy J, Lipton RB; AMPP Advisory Group.

Cumulative lifetime migraine incidence in women and men. Cephalalgia.

2008;28(11):28:1170-8.

2. Niazi AK, Andelova M, Sprenger T. Is the migrainous brain normal outside of

acute attacks? Lessons learned from psychophysical, neurochemical and functional

neuroimaging studies. Expert Rev Neurother. 2013;13(9):1061-7.

3. Schwedt TJ, Dodick DW. Advanced neuroimaging of migraine. Lancet Neurol.

2009;8(6):560-8. Review.

4. Denuelle M, Boulloche N, Payoux P, Fabre N, Trotter Y, Géraud G. A PET study

of photophobia during spontaneous migraine attacks. Neurology. 2011;76(3):213-8.

5. Ambrosini A, Magis D, Schoenen J. Migraine - - clinical neurophysiology.

HandbClinNeurol. 2010;97:275-93.

6. Brigo F, Storti M, Tezzon F, Manganotti P, Nardone R. Primary visual cortex

excitability in migraine: a systematic review with meta-analysis. NeurolSci.

2013;34(6):819-30. Review.

7. Battelli L, Black KR, Wray SH. Transcranial magnetic stimulation of visual area

V5 in migraine. Neurology. 2002;58(7):1066-9.

8. Chadaide Z, Arlt S, Antal A, Nitsche MA, Lang N, Paulus W. Transcranial direct

current stimulation reveals inhibitory deficiency in migraine. Cephalalgia.

2007;27(7):833-9.

9. Antal A, Temme J, Nitsche MA, Varga ET, Lang N, Paulus W. Altered motion

perception in migraineurs: evidence for interictal cortical hyperexcitability. Cephalalgia.

2005;25(10):788-94.

10. Conforto AB, Lois LA, Amaro E, Paes AT, Ecker C, Young WB, et al. Migraine and

motion sickness independently contribute to visual discomfort. Cephalalgia.

2010;30(2):161-9.

11. Main A, Dowson A, Gross M. Photophobia and phonophobia in migraineurs

between attacks. Headache. 1997;37(8):492-5.

12. Boroojerdi B, Bushara KO, Corwell B, Immisch I, Battaglia F, Muellbacher W, et al.

Enhanced excitability of the human visual cortex induced by short-term light deprivation.

CerebCortex. 2000;10(5):529-34.

13. Bramanti P, Grugno R, Vitetta A, Marino S, Di Bella P, Nappi G. Ictal and interictal

hypoactivation of the occipital cortex in migraine with aura. A neuroimaging and

electrophysiological study. FunctNeurol.2005;20(4):169-71.

14. Leon-Sarmiento FE, Bara-Jimenez W, Wassermann EM. Visual deprivation effects

on human motor cortex excitability. NeurosciLett. 2005;389(1):17-20.

15. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The

International Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia.

2014;24(Suppl 1):9-160.

16. Oldfield RC. The assessment and analysis of handedness: the Edinburgh inventory.

Neuropsychologia. 1971;9(1):97-113.

17. Sprenger T, Magon S. Can functional magnetic resonance imaging at rest shed light

on the pathophysiology of migraine? Headache. 2013;53(5):723-5.

18. Vincent M, Pedra E, Mourão-Miranda J, Bramati IE, Henrique AR, Moll J. Enhanced

interictal responsiveness of the migraineous visual cortex to incongruent bar stimulation:

a functional MRI visual activation study. Cephalalgia. 2003;23(9):860-8.

19. Hougaard A, Amin FM, Hoffmann MB, Rostrup E, Larsson HB, Asghar MS, et al.

Interhemispheric differences of fMRI responses to visual stimuli in patients with side-

fixed migraine aura. Hum Brain Mapp. 2014;35(6):2714-23.

20. Rocca MA, Colombo B, Pagani E, Falini A, Codella M, Scotti G, et al. Evidence for

cortical functional changes in patients with migraine and white matter abnormalities on

conventional and diffusion tensor magnetic resonance imaging. Stroke. 2003;34(3):665-

70.

21. Colombo B, Dalla Costa G, Dalla Libera D, Comi G. From neuroimaging to clinical

setting: what have we learned from migraine pain? NeurolSci. 2012;33 Suppl 1:S95-7.

Review.

22. Cutrer FM, Smith JH. Human studies in the pathophysiology of migraine: genetics

and functional neuroimaging. Headache. 2013;53(2):401-12. Review.

23. Lakhan SE, Avramut M, Tepper SJ. Structural and functional neuroimaging in

migraine: insights from 3 decades of research. Headache. 2013;53(1):46-66. Review.

24. Mainero C, Boshyan J, Hadjikhani N. Altered functional magnetic resonance

imaging resting-state connectivity in periaqueductal gray networks in migraine. Ann

Neurol. 2011;70(5):838-45.

25. Tedeschi G, Russo A, Tessitore A. Functional neuroimaging in migraine: usefulness

for the clinical neurologist. NeurolSci. 2012;33(Suppl 1):S91-4.Review.

26. Descamps B, Vandemaele P, Reyngoudt H, Deblaere K, Leybaert L, Paemeleire K,

et al. Absence of haemodynamic refractory effects in patients with migraine without

aura: an interictal fMRI study. Cephalalgia. 2011;31(11):1220-31.

27. Maniyar FH, Goadsby PJ. Functional imaging in chronic migraine. Curr Pain

Headache Rep. 2013;17(5):333. Review.

28. Conforto AB, Moraes MS, Amaro E Jr, Young WB, Lois LA, Gonçalves AL, Peres

MF. Increased variability of motor cortical excitability to transcranial magnetic

stimulation in migraine: a new clue to an old enigma. J Headache Pain. 2012;13(1):29-

37.

AO-3719_ TRADUÇÃO PARA PORTUGUÊS

PREPRINT FRAN

Ativação interictal anormal de áreas visuais por ressonância magnética funcional

durante uma tarefa visomotora em indivíduos com enxaqueca

Interictal abnormal fMRI activation of visual areas during a motor task cued by visual

stimuli in migraine

Short title:

Adriana Bastos Conforto1, Khallil Taverna Chaim2, Mario Fernando Prieto Peres1, André

Leite Gonçalves1, Inara Laurindo Siqueira1, Maria Ângela Maramaldo Barreiros1, Edson

Amaro Junior2

1 Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasil.

2 Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, Hospital Israelita Albert

Einstein, São Paulo, SP, Brasil.

Autor correspondente: Adriana Bastos Conforto - Avenida Albert Einstein 627/701 -

Bloco A1 - sala 403 - Morumbi - Cep: 05652-900 - São Paulo, SP, Brasil - Telefone: (55

11) 2151- 9205 - E-mail: adriana.conforto@gmail.com

Data de submissão: 27/05/2016 – Data de aceite: 05/01/2017

Conflito de interesse: não há.

DOI:******

ABSTRACT

Objective: To assess changes in blood-oxygen-level-dependent activity after light

deprivation compared to regular light exposure in subjects with migraine in the interictal

state and in controls. Methods: Ten subjects with migraine and ten controls participated

in two sessions of functional magnetic resonance imaging. In each session, they

performed a finger-tapping task with the right hand, cued by visual stimuli. They were

scanned before and after 30 minutes of light deprivation or light exposure. In subjects

with migraine, functional magnetic resonance imaging was performed interictally.

Analysis of variance was made with the factors time (before or after), session (light

deprivation or exposure), and group (migraine or control). Results: There were

significant “group” effects in a cluster in the bilateral cuneus encompassing the superior

border of the calcarine sulcus and extrastriate cortex. There were no significant effects

of “time”, “session”, or interactions between these factors. Conclusion: The main result

of this study is consistent with aberrant interictal processing of visual information in

migraine. Light deprivation did not modulate functional magnetic resonance imaging

activity in subjects with or without migraine.

Keywords: Visual cortex; Migraine disorders; Brain mapping; Cerebral cortex; Light

RESUMO

Objetivo: Avaliar Avaliar mudanças na atividade cerebral através de ressonância

magnética funcional após privação luminosa mudanças na atividade dependente de

níveis de sangue e oxigênio após privação luminosa, comparada à exposição a luz, em

indivíduos com enxaqueca no estado interictal e em controles. Métodos: Dez

indivíduos com enxaqueca e dez controles participaram em duas sessões de

ressonância magnética funcional. Em cada sessão, realizaram uma tarefa motora com

a mão direita guiada por estímulos visuais. Foram colhidas imagens antes e após 30

minutos de privação luminosa ou exposição a luz. Em indivíduos com enxaqueca, a

ressonância funcional foi realizada no período interictal. Foi feita a análise de variância

com fatores tempo (antes ou depois), sessão (privação ou exposição à luz) e grupo

(enxaqueca ou controle). Resultados: Houve efeitos significativos de “grupo” em uma

área no cúneo bilateral, incluindo a borda superior do sulco calcarino e o córtex extra-

estriado. Não houve efeitos significativos de “tempo”, “sessão” ou interações entre

esses fatores. Conclusão: O principal resultado deste estudo sugere um

processamento interictal anormal das informações visuais em indivíduos com

enxaqueca. A privação luminosa não modulou a atividade na ressonância magnética

funcional em indivíduos com ou sem enxaqueca.

Descritores: Córtex visual; Transtornos de enxaqueca; Mapeamento encefálico;

Córtex cerebral; Luz

INTRODUÇÃO

Enxaqueca é uma doença neurológica comum, com uma prevalência média de 12%

em adultos.(1) Um conceito amplamente conhecido descreve a enxaqueca como um

distúrbio do cérebro caracterizado por processamento sensorial paroxístico anormal.(2)

Especialmente Oo processamento visual anormal foi especialmente observado em

portadores de enxaqueca em estudos comportamentais, neurofisiológicos e de

imagem.

O interesse na relação entre a patogênese da enxaqueca e a função visual foi

incentivado pelas semelhanças encontradas entre as crises de enxaqueca e o

fenômeno de depressão alastrante cortical (DAC). Inicialmente descrita em animais, a

DAC começa em áreas visuais do cérebro. Uma onda de depressão neuronal se

alastra do lobo occipital para as regiões anteriores, e é acompanhada em paralelo por

uma breve diminuição inicial, seguida de um aumento, e finalmente, uma depressão

duradoura no fluxo sanguíneo cerebral. Alterações semelhantes no fluxo sanguíneo

foram relatadas no córtex visual durante a crise em pacientes com enxaqueca,

apresentando ou não aura.(3,4) É importante ressaltar que há evidências de as

alterações funcionais em áreas relacionadas ao processamento visual não estarem

apenas temporariamente associadas à aura visual durante uma crise de enxaqueca,

mas também poderem ser observadas na fase interictal.

Entre as crises, pode-se observar amplitudes aumentadas e falta de habituação

de respostas visuais com potenciais evocados em indivíduos que apresentam

enxaqueca, com ou sem aura.(5) Na migrânea enxaqueca com aura, os estudos de

estimulação magnética transcraniana (EMT) interictal indicam um aumento da

excitabilidade cortical visual avaliado por limiares de fosfeno após estímulo de V1.(6) Os

limiares de fosfeno diminuídos obtidos após estímulo de V5,(7) assim como a

responsividade à estimulação transcraniana por corrente contínua de V5,(8) sugerem

hiperexcitabilidade desta área visual não primária na enxaqueca, com ou sem aura.

Outra evidência que favorece um processamento visual secundário anormal é a

observação de que a percepção de movimento está comprometida em indivíduos com

enxaqueca, quando comparados aos controles.(9)

Além disso, a responsividade anormal a estímulos sensoriais foi documentada

por pré-ativação reduzida e falta de habituação aos estímulos aferentes,(5) e também

por desconforto demonstrado aos estímulos visuais, como listras ou quadriculados,(10)

em indivíduos com migrâneaenxaqueca. A sensibilidade aumentada à luz nestes

pacientes e o alívio das crises propiciado pelo descanso em uma sala escura são

também são bem conhecidos.(11)

A privação luminosa (PL) pode modular a resposta hemodinâmica na

ressonância magnética funcional (RMf) no córtex visual primário quando comparado à

exposição à luz.(12) Em indivíduos com enxaqueca, as anormalidades interictais ou ictais

podem ser captadas nas áreas visuais primárias e secundárias, quando os estímulos

visuais são apresentados em paradigmas na RMf.(13) E a PL pode aumentar a

excitabilidade do córtex motor primário à EMT em indivíduos sadios.(14) Ainda não está

definido se a modulação da resposta hemodinâmica na RMf por PL ou exposição à luz

(EL) também é anormal.

OBJETIVO

Nosso objetivo inicial neste estudo de geração de hipótese foi comparar as diferenças

entre as respostas hemodinâmicas avaliadas pela ressonância magnética funcional em

pacientes com enxaqueca episódica no estado interictal, e em controles, antes e após

a privação luminosa ou exposição à luz, durante a realização de uma tarefa motora

com uma mão, guiada por instruções visuais. Levantamos a hipótese de que efeitos de

privação luminosa sobre o sinal dependente do nível de oxigênio seriam diferentes em

pacientes com migrânea enxaqueca e em controles.

MÉTODOS

Participantes

Os indivíduos com ou sem enxaqueca foram submetidos a duas sessões de RMf em

dias separados. Em uma sessão, a RMf foi feita antes e depois da PL, enquanto na

outra sessão, antes e depois da EL. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética de

nossa instituição, com protocolo número 06/473, CAAE: 0095.0.028.000-06, e estava

foi conduzido em conformidade conforme com os padrões éticos descritos na

Declaração de Helsinque. Todos os indivíduos forneceram seu Termo de

Consentimento Livre e Esclarecido para participar.

Indivíduos que desejavam participar após receber informações - de seus

médicos, ou dos investigadores - sobre o protocolo de anúncios publicados na mídia

local, foram avaliados por um neurologista. Os critérios de inclusão dos indivíduos

foram diagnóstico de enxaqueca (com aura, sem aura, ou crônica) feito por um

neurologista, segundo os critérios do International Headache Society (IHS),(15) e pelo

menos uma crise de migrânea enxaqueca no mês anterior aos experimentos. Os

critérios de exclusão para todos os indivíduos foram: ser canhoto, de acordo com o

inventário de Oldfield;(16) contraindicações à realização da RM; doenças psiquiátricas

diferentes de ansiedade ou depressão; doenças neurológicas; uso de drogas

profiláticas contra enxaqueca nas quatro semanas anteriores (betabloqueadores,

bloqueadores de canais de cálcio, antidepressivos ou antiepiléticos); ressonância

magnética cerebral anormal: anormalidades vasculares associadas a alterações na

perfusão cerebral, compressão de estruturas venosas, áreas de isquemia recente;

contraindicações à RM [N.T. informação repetida]. Os potenciais indivíduos controle

foram excluídos quando tinham história de qualquer cefaleia durante a vida que

atendesse aos critérios de uma crise de migrâneaenxaqueca, conforme os critérios

IHS, qualquer cefaleia primária diferente da cefaleia tensional episódica, ou qualquer

cefaleia durante o mês anterior aos experimentos. Todos os pacientes com enxaqueca

eram mulheres; assim, o sexo masculino foi um critério de exclusão para os controles,

de modo a evitar diferenças na composição dos grupos em relação ao sexo.

Ressonância magnética funcional

Aquisição de imagens

Ressonância magnética funcional foi realizada em um scanner 3T MR (Tim Trio,

Siemens, Alemanha), equipado com uma bobina de 12 canais. Foram feitas imagens

3D T1 MPRAGE estruturais sagitais do cérebro inteiro (TR= 25 s, TE= 3.45 ms, FA 7o,

voxels isotrópicos de 1-mm) e FLAIR axial (TR= 9000 ms, TE=81 ms, IR=2500 ms, FA

150o, matriz 256 x 239, FOV= 220 mm, espessura de corte 6 mm) em todos os

indivíduos. Dois conjuntos de 150 imagens funcionais (EPI GRE T2* –BOLD; TR

2000 ms, TE 30 ms, FA 90o, voxels isotrópicos de 3.3 mm) foram obtidos em cada

indivíduo antes e após 30 minutes de PL ou EL (Figura 1).

Figura 1. Paradigma experimental. No paradigma motor sinalizado por estímulos

visuais, as batidas oponências de dedos da mão direita com 1 e 2 Hz foram alternadas

com descanso a cada 20s em um desenho em blocos. O tempo total de corrida

apresentação dos estímulos foi 300 s, durante os quais cinco épocas de cada condição

foram amostradas. Os indivíduos foram instruídos a permanecer com os olhos abertos,

fixando o olhar no centro de uma tela, e a manter a mão direita em repouso com leve

flexão do punho. As instruções de opor cada dedo ao polegar seguindo uma ordem

específica foram fornecidas visualmente através de óculos bem ajustados, à prova de

luz. A figura de uma mão foi apresentada e os indivíduos tinham de mover os dedos

coloridos em verde. Durante a condição de repouso, todos os dedos foram realçados.

No paradigma visual, foi apresentado um quadriculado cintilante (frequência, 8 Hz) ao

hemicampo esquerdo por 20 segundos, e ao hemicampo direito, por 20 segundos. Um

ponto central de fixação foi então apresentado por 20 segundos. A ordem do

paradigma visuomotor e do paradigma visual foi randomizada por para todos os

indivíduos.

TRADUÇÃO DA FIGURA 1

Image acquisition Aquisição de imagem

fMRI BEFORE

MOTOR VISUAL

RMf ANTES

MOTOR VISUAL

STRUCTURAL MRI

LD or LE

RM ESTRUTURAL

PL ou EL

fMRI AFTER RMf DEPOIS

Random Aleatório

Between subjects Entre participantes

fMRI acquisition / MOTOR Aquisição rmF / MOTOR

fMRI acquisition / VISUAL Aquisição rmF / VISUAL

Finger-tapping Batida Oponência de dedo

REST REPOUSO

1 or 2 HZ 1 ou 2 Hz

Visual synchronization with volunteer Sincronização visual com voluntário

REST REPOUSO

Óculos à prova de luz foram montados na cabeça antes de iniciar o experimento,

e foram posicionados nos olhos durante PL. Durante EL, os indivíduos foram apenas

expostos a condições padrão de luz ambiente (530 lux). AOs participantes ouviram

músicas selecionadas durante os 30 minutos de PL ou EL, e foram instruídoos a

permanecerem acordados durante o experimento. A ordem das sessões de PL e EL foi

randomizada e contrabalançada por todos os indivíduos.

Estímulos visuais foram apresentados de forma binocular por meio de óculos

(NNL, Noruega) com um algoritmo dedicado (E-prime, Psylab, EUA), que sincroniza a

aquisição de imagem com a apresentação de estímulo. Para poder minimizar o

movimento da cabeça, foram usadas faixas na cabeça. Todos aos participantes

treinaram a tarefa motora por até vinte minutes antes de entrar no scanner.

Paradigma

No paradigma motor guiado por estímulo visual, as batidas oponências dos dedos da

mão direita com 1 e 2 Hz foram alternadas com descanso a cada 20 s, conforme um

desenho em bloco (Figura 1). O tempo total da corridade apresentação dos estímulos

foi 300 s, durante os quais cinco épocas de cada condição foram amostradas. Os

indivíduos foram instruídos a permanecer com os olhos abertos, fixando o centro de

uma tela, e a manter a mão direita em repouso com leve flexão do punho. As

instruções para opor cada dedo ao polegar, em uma ordem específica, foram

fornecidas visualmente por meio de óculos bem ajustados, à prova de luz. A figura de

uma mão foi apresentada em branco (compreendendo 10,6°/7,2° do campo visual –

correspondendo a 90/61% do campo foveal; 100% de contraste com o fundo) e os

participantes tinham de mover os dedos coloridos em verde (Figura 1). Em média,

cada dedo foi projetado em 2,7°/1,3° do campo visual – correspondendo a 23/11% do

campo foveal; 53% de contraste contra o fundo na região foveal.

O dedo que deveria tocar o polegar foi realçado com frequências de 1 e 2 Hz.

Durante a condição de repouso, todos os dedos foram realçados, alternando as

representações das mãos direita e esquerda (a diferença de campo visual mão

direita/esquerda foi de 11,9/6,5; com 94% de contraste contra o fundo na região foveal).

Mostraremos os resultados obtidos durante as batidas oponências de dedo com 2 Hz,

comparadas ao repouso; 1 Hz, comparadas ao repouso.

Ainda foram apresentados blocos de estímulos visuais, antes e após privação

luminosa. Os estímulos visuais consistiram de um padrão quadriculado numa

frequência de 8 Hz, apresentados ao hemicampo esquerdo por 20 segundos, ao

hemicampo direito por 20 segundos, e a um ponto central de fixação por 20 segundos.

Estas condições foram randomizadas por para todos os indivíduos. A ordem de

apresentação de estímulos visuais e visuomotores também foi randomizada.

Análise de imagem

O processamento de imagens e análise de dados foi feito usando o software FMRIB

library package FSL (Analysis group, FMRIB, Oxford, Reino Unido,

http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/ ). O pré-processamento padrão foi feito com o Motion

Correction FMRIB's Linear Image Registration Tool (MCFLIRT) – correção do tempo de

corte/correção de movimento, Brain Extraction Tool (BET) – extração do cérebro, pré-

branqueamento processamento do time-series, registro e normalização espacial

conforme o modelo Montreal Neurological Institute (MNI) high-resolution 152-T1 2mm

template. As imagens foram novamente amostradas nesse espaço com voxels

isotrópicos de 2 mm. Foi aplicado um filtro de atenuação com um kernel Gaussiano

com largura total no meio-máximo (FWHM=5 mm), para minimizar ruído e diferenças

residuais na anatomia giral. Um filtro passa-banda alta (40 seg) foi usado para remover

ruído de alta frequência. Inferências estatísticas se basearam na teoria de campos

Gaussianos randômicos, e alterações relativas aos paradigmas foram modelados por

convolução de épocas de teste único com a Função de Resposta Hemodinâmica para

aproximar os padrões de ativação com o modelo linear FMRIB melhorado (FILM).

Usando análise de regressão múltipla, foram construídos mapas estatísticos

representando a associação entre as séries de tempo observadas (por ex., sinal BOLD)

e uma combinação linear de regressores para cada indivíduo. Os resultados do

paradigma motor serão apresentados neste artigo. Os resultados do paradigma visual

serão apresentados em outra ocasião.

A análise de grupo foi feita através da ferramenta FEAT de nível mais elevado

para fornecer mapas de parâmetros estatísticos (SPMs), em que todas as análises

subsequentes foram realizadas. A análise ANOVA com fatores TEMPO (antes ou

após), SESSÃO (PL ou EL), e GRUPO (pacientes com enxaqueca ou controles) foi

implementada usando o aspecto do Design Matrix com os contrastes batidas

oponências de dedos e repouso, e SPMs foram os limiares em uma base de voxel a

Z=2,3, e um limiar (corrigido) de significância do cluster de p=0,05. A alteração máxima

no sinal BOLD foi coletada na “máxima local” de áreas em que efeitos significantes ou

interações foram identificadas na análise ANOVA para análise post-hoc. MRI3DXv.

7,63 – foi usado para análise visual e renderizado 3D.

Já que este foi um estudo de geração de hipótese, o tamanho da amostra não

foi determinado. Os resultados deste estudo poderão ser usados para o planejamento

de estudos maiores no futuro.

RESULTADOS

Participantes

Vinte mulheres participaram no estudo: 10 com enxaqueca (idade média ± desvio

padrão, 34,8±7,7 anos) e 10 controles (33,9±12,8 anos). Todas as participantes eram

destras. Os escores do inventário de Oldfield para as pacientes variaram de 58 a 100, e

para controles, de 50 a 100.

Seis pacientes apresentaram enxaqueca sem aura, e quatro, com aura. A

história de enxaqueca tinha, em média, (±desvio padrão) 20,6±9,4 anos, e o número

médio de dias com dor foi de 10,4 ±9,4 por mês. O escore MIDAS (Migraine Disability

Assessment Score) mediano foi de 33,5 (1-80). Escores MIDAS maiores que 20

indicam severa deficiênciaincapacidade. A média de intervalos entre a última crise de

enxaqueca e as sessões de RMf foi de 6,15,1 dias (sessão de exposição à luz) e

8,67,4 dias (sessão de privação luminosa).

Ressonância magnética funcional

A Tabela 1 e a Figura 2 mostram os efeitos ou interações ANOVARM significativos com

2 Hz e 1 Hz. Houve efeitos significativos de “Grupo” em um cluster no cúneo bilateral,

incluindo a borda superior do sulco calcarino (V1, BA 17) e córtex extra-estriado (V2,

BA 18). Não houve nenhum efeito significativo de “Tempo”, “Sessão”, ou interações

entre esses fatores. A Figura 3 mostra os resultados da análise post-hoc.

Tabela 1. Resumo dos efeitos significativos na ativação para o paradigma motor na

ressonância magnética funcional, nas frequências de batidas oponências de dedos

de 1 Hz e 2 Hz. São mostrados áreas, escores Z, volumes (em mm3) e coordenadas da

máxima local de ativação.

Condição Área (Lado) Escore Z mm3 x y z

Efeito de grupo

1 Hz Giro lingual (E) 4,17 5372-14 -92 -6

Giro temporal superior (D) 3,92 4210 52 -12 -8

Lóbulo paracentral (E) 3,76 1770 -14 -24 58

  Giro occipital inferior (D) 3,11 729 42 -72 -8

Efeito de grupo

2 Hz Cúneo esquerdo 4,24 4006-1 -90 24

Figura 2. Regiões do cérebro com diferenças significantes para o contraste (batidas oponências de dedos com 2 Hz sinalizadas

por estímulos visuais > repouso) em participantes com e sem enxaqueca: o cluster no cúneo bilateral engloba a borda superior do

sulco calcarino (V1, BA 17) e córtex extra-estriado (V2, BA 18). SPMs foram restritas ao limiar em uma base de voxel a Z=2,3 e

um limiar (corrigido) de significância de cluster de p=0,05

Figura 3. Variação no sinal BOLD (%, contraste entre batidas oponências de dedo e repouso) em pacientes com enxaqueca (à

esquerda) e controles (à direita) antes e após exposição à luz e privação luminosa, durante batidas oponências de dedo com 1 Hz

(A) e 2 Hz (B). A porcentagem média é mostrada por cada barra. Barra de erro = desvio padrão da média. As medidas foram

feitas na máxima local da região englobando a borda superior do sulco calcarino (V1, BA 17) e córtex extra-estriado (V2, BA 18).

x=0 y=-90 z=24

TRADUÇÃO DA FIGURA 3

Change in BOLD signal (%) Variação no sinal BOLD (%)

Migraine Enxaqueca

Controls Controles

LE Before EL antes

LE After EL depois

LD Before PL antes

LD After PL depois

DISCUSSÃO

O principal achado resultado neste estudo foi a diferença significativa entre

indivíduos com enxaqueca no estado interictal e controles, na ativação por RMf

no córtex visual primário e extra-estriado durante uma tarefa de batidas

oponência de dedos, sinalizada por estímulos visuais, relativo ao repouso. Este

achado é compatível com evidências de processamento interictal anormal de

informação visual naqueles que sofrem migrânea. Nossa hipótese de

modulação diferencial do sinal BOLD no córtex visual pela privação luminosa

não foi confirmada. Entretanto, em função do tamanho relativamente pequeno

da amostra, não podemos excluir por completo essa suposição.

A maioria dos estudos funcionais interictais de neuroimagem na

enxaqueca avaliou respostas a estímulos dolorosos.(17) Nosso paradigma não

envolveu apresentação de estímulos dolorosos, e nossos resultados

mostraram, pela primeira vez, atividade interictal anormal nas áreas estriada e

extra-estriada em participantes com enxaqueca, durante uma tarefa motora

sinalizada por estímulos visuais. A atividade realçada em outra área, o córtex

visual peri-estriado, já foi relatada em participantes com enxaqueca com aura

em um paradigma de bloco de RMf, em que linhas incongruentes foram

apresentadas visualmente.(18)Ademais, em pacientes com aura de enxaqueca

de lado fixo, a RMf interictal mostrou respostas BOLD realçadas aumentadas

nos hemisférios sintomáticos durante estimulação visual.(19)

A atividade interictal anormal em áreas do cérebro pode ser específica

de paradigmas empregados para enfocar aspectos particulares do

processamento visual. Por exemplo, nenhuma alteração interictal H215O PET foi

observada em pacientes com enxaqueca no estado interictal, relativo aos

controles, em resposta à fotoestimulação, enquanto ativação aumentada foi

descrita durante as crises.(4) A fotoestimulação é um paradigma robusto para

esclarecer alterações na resposta hemodinâmica no córtex visual, mas poderá

não captar diferenças na operação de redes específicas entre portadores de

enxaqueca e controles.

Não encontramos nenhuma alteração significativa de ativação RMf em

áreas sensório-motoras. A ativação realçada aumentada do córtex

contralateral sensório-motor em participantes com enxaqueca sem aura,

relativo aos controles, foi relatada quando se utilizaou um paradigma motor de

mão em um desenho em blocos.(20) As especificidades do paradigma podem

explicar essa discrepância: Rocca et al.(20) escolheram uma tarefa motora

consistindo de 1 Hz flexão e extensão dos últimos quatro dedos da mão direita,

alternados com repouso. Em contraste com a apresentação visual do estímulo

no nosso paradigma, a sinalização auditiva foi aplicada com um metrônomo

para marcar a frequência do movimento, e a RMf foi feita em um scanner de

1,5 T. Estudos de conectividade interictal com RMf apontam para um distúrbio

na rede interictal na enxaqueca, em vez de uma disfunção restrita a áreas

sensórias primária e secundária.(2, 17, 21-28) Sinalizações auditivas ou visuais

podem engajar diferentes redes, e assim, têm habilidades distintas para

mostrar ativação anômala em áreas visuais ou sensório-motoras, em uma

condição tão complexa quanto a migrâneaenxaqueca.

A ativação “aumentada” ou “diminuída” de áreas visuais pode ser um

excesso de simplificação de mecanismos sutis de desvios da normalidade nos

cérebros de pacientes com enxaqueca. No presente estudo, as alterações de

atividade foram diferentes em indivíduos com enxaqueca e controles nas

medidas de RMf, quando realizadas duas vezes dentro de uma sessão

experimental. Mudanças de ativação ou responsividade ao longo do tempo

podem ser um endpoint mais robusto do que a avaliação destes parâmetros em

um dado momento para comparações entre participantes com ou sem

enxaqueca.

Um exemplo de responsividade diferente ao longo do tempo em

participantes com ou sem enxaqueca é o fenômeno de falta de habituação.

Por exemplo, quando estímulos faciais pareados são apresentados a

participantes sadios, pode-se observar uma diminuição na resposta

hemodinâmica, em comparação com a situação quando uma única face é

mostrada em um desenho relacionado a evento. A RMf interictal relacionada a

evento com estímulo visual pareado revelou um padrão defeituoso de

habituação na resposta hemodinâmica em indivíduos com enxaqueca,(28)

compatível com a já descrita ausência de habituação de respostas evocadas,

relatadas em participantes com enxaqueca, com ou sem aura, entre as crises.(5)

Além disso, as alterações nos limiares motores em repouso na EMT durante

um período de repouso foram relatadas ao longo do tempo em pacientes com

enxaqueca, enquanto nenhuma alteração significativa foi observada em

participantes controle.(27)

Nossos resultados de RMf obtidos através de um paradigma motor não

doloroso, sinalizado por estímulos visuais, sustentam o conceito de função

visual interictal anormal na enxaqueca. Acredita-se que as crises de migrânea

enxaqueca sejam geradas por alterações no cérebro, incluindo excitabilidade

cortical anormal.(5,27) Possivelmente, o processamento anormal em áreas

visuais ou outras áreas sensoriais poderia levar à ativação da “matriz dolorosa”,

envolvendo o tálamo, ínsula, córtex cingulado anterior, córtex pré-frontal, córtex

sensorial primário e secundário, e cerebelo.

A privação luminosa, quando comparada com exposição à luz, não levou

a alterações na ativação na RMf em participantes com ou sem enxaqueca.

Uma duração de 60 minutos de privação luminosa aumentou a ativação de RMf

do córtex visual e diminuiu os limiares de fosfeno, medidos com EMT em

participantes sadios.(12) A escolha por uma duração de 30 minutos no presente

estudo se baseou em um relatório de excitabilidade corticomotora aumentada à

EMT, após 30 minutos de privação luminosa, relativo ao valor inicial.(14)

Todavia, os experimentos de EMT realizados em paralelo ao presente estudo

de RMf não mostraram alterações na excitabilidade corticomotora após 30

minutos de privação luminosa em relação ao valor inicial, quando comparadas

a alterações após exposição à luz relativa no início, em indivíduos com

enxaqueca ou controles.(28) Considerando que o repouso influencia a atividade

basal do cérebro, o período de 30 minutos de relativo repouso durante a

privação luminosa ou exposição à luz pode ter excedido possíveis efeitos de

modulação de luz sobre a ativação na RMf ou a excitabilidade à EMT. Assim,

quaisquer diferenças nos efeitos de privação luminosa, quando comparada à

exposição à luz, podem ter sido obscurecidas.

A principal limitação deste estudo é o tamanho da amostra. Não foi

possível realizar análise de subgrupo para enfocar possíveis diferenças nos

resultados entre pacientes com enxaqueca com ou sem aura, ou se há

correlação com a frequência de crises, extensão da deficiência pela

enxaqueca, e o processamento sensorial anormal. São necessários mais

estudos para esclarecer esses pontos e investigar se os resultados de RMf

podem predizer o risco de cronificação da cefaleia, ou responsividade a

tratamentos específicos.

CONCLUSÃO

A função interictal alterada e as anormalidades estruturais discretas no córtex

visual podem refletir processos plásticos relacionados a repetidas crises de

enxaqueca, além de modificações associadas no fluxo sanguíneo ou

metabolismo. De modo alternativo, a espessura aumentada ou atividade

interictal anormal em áreas sensoriais corticais podem refletir um mecanismo

comum, com um provável forte componente genético, resultando em

enxaqueca e processamento sensorial alterado. São necessários estudos

prospectivos para determinar se os achados estruturais e funcionais já estão

presentes antes da primeira crise, ou se desenvolvem após repetidas crises, ao

longo da vida.

AGRADECIMENTOS 

Gostaríamos de agradecer André Amorim, Lais Lois, Mariana S. Moraes e

Marta O. S. de Freitas pelo recrutamento de pacientes. Este projeto teve o

apoio do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein / Arthur

Goldlust [bolsa número 143-06].

REFERÊNCIAS

10. Stewart WF, Wood C, Reed ML, Roy J, Lipton RB; AMPP Advisory

Group. Cumulative lifetime migraine incidence in women and men. Cephalalgia.

2008;28(11):28:1170-8.

11. Niazi AK, Andelova M, Sprenger T. Is the migrainous brain normal

outside of acute attacks? Lessons learned from psychophysical, neurochemical

and functional neuroimaging studies. Expert Rev Neurother. 2013;13(9):1061-7.

12. Schwedt TJ, Dodick DW. Advanced neuroimaging of migraine. Lancet

Neurol. 2009;8(6):560-8. Review.

13. Denuelle M, Boulloche N, Payoux P, Fabre N, Trotter Y, Géraud G. A

PET study of photophobia during spontaneous migraine attacks. Neurology.

2011;76(3):213-8.

14. Ambrosini A, Magis D, Schoenen J. Migraine - - clinical neurophysiology.

HandbClinNeurol. 2010;97:275-93.

15. Brigo F, Storti M, Tezzon F, Manganotti P, Nardone R. Primary visual

cortex excitability in migraine: a systematic review with meta-analysis.

NeurolSci. 2013;34(6):819-30. Review.

16. Battelli L, Black KR, Wray SH. Transcranial magnetic stimulation of visual

area V5 in migraine. Neurology. 2002;58(7):1066-9.

17. Chadaide Z, Arlt S, Antal A, Nitsche MA, Lang N, Paulus W. Transcranial

direct current stimulation reveals inhibitory deficiency in migraine. Cephalalgia.

2007;27(7):833-9.

18. Antal A, Temme J, Nitsche MA, Varga ET, Lang N, Paulus W. Altered

motion perception in migraineurs: evidence for interictal cortical

hyperexcitability. Cephalalgia. 2005;25(10):788-94.

10. Conforto AB, Lois LA, Amaro E, Paes AT, Ecker C, Young WB, et al.

Migraine and motion sickness independently contribute to visual discomfort.

Cephalalgia. 2010;30(2):161-9.

11. Main A, Dowson A, Gross M. Photophobia and phonophobia in migraineurs

between attacks. Headache. 1997;37(8):492-5.

12. Boroojerdi B, Bushara KO, Corwell B, Immisch I, Battaglia F, Muellbacher

W, et al. Enhanced excitability of the human visual cortex induced by short-term

light deprivation. CerebCortex. 2000;10(5):529-34.

13. Bramanti P, Grugno R, Vitetta A, Marino S, Di Bella P, Nappi G. Ictal and

interictal hypoactivation of the occipital cortex in migraine with aura. A

neuroimaging and electrophysiological study. FunctNeurol.2005;20(4):169-71.

14. Leon-Sarmiento FE, Bara-Jimenez W, Wassermann EM. Visual deprivation

effects on human motor cortex excitability. NeurosciLett. 2005;389(1):17-20.

15. Headache Classification Subcommittee of the International Headache

Society. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition.

Cephalalgia. 2014;24(Suppl 1):9-160.

16. Oldfield RC. The assessment and analysis of handedness: the Edinburgh

inventory. Neuropsychologia. 1971;9(1):97-113.

17. Sprenger T, Magon S. Can functional magnetic resonance imaging at rest

shed light on the pathophysiology of migraine? Headache. 2013;53(5):723-5.

18. Vincent M, Pedra E, Mourão-Miranda J, Bramati IE, Henrique AR, Moll J.

Enhanced interictal responsiveness of the migraineous visual cortex to

incongruent bar stimulation: a functional MRI visual activation study.

Cephalalgia. 2003;23(9):860-8.

26. Hougaard A, Amin FM, Hoffmann MB, Rostrup E, Larsson HB, Asghar MS,

et al. Interhemispheric differences of fMRI responses to visual stimuli in patients

with side-fixed migraine aura. Hum Brain Mapp. 2014;35(6):2714-23.

27. Rocca MA, Colombo B, Pagani E, Falini A, Codella M, Scotti G, et al.

Evidence for cortical functional changes in patients with migraine and white

matter abnormalities on conventional and diffusion tensor magnetic resonance

imaging. Stroke. 2003;34(3):665-70.

28. Colombo B, Dalla Costa G, Dalla Libera D, Comi G. From neuroimaging to

clinical setting: what have we learned from migraine pain? NeurolSci. 2012;33

Suppl 1:S95-7. Review.

29. Cutrer FM, Smith JH. Human studies in the pathophysiology of migraine:

genetics and functional neuroimaging. Headache. 2013;53(2):401-12. Review.

30. Lakhan SE, Avramut M, Tepper SJ. Structural and functional neuroimaging

in migraine: insights from 3 decades of research. Headache. 2013;53(1):46-66.

Review.

31. Mainero C, Boshyan J, Hadjikhani N. Altered functional magnetic resonance

imaging resting-state connectivity in periaqueductal gray networks in migraine.

Ann Neurol. 2011;70(5):838-45.

32. Tedeschi G, Russo A, Tessitore A. Functional neuroimaging in migraine:

usefulness for the clinical neurologist. NeurolSci. 2012;33(Suppl 1):S91-

4.Review.

26. Descamps B, Vandemaele P, Reyngoudt H, Deblaere K, Leybaert L,

Paemeleire K, et al. Absence of haemodynamic refractory effects in patients

with migraine without aura: an interictal fMRI study. Cephalalgia.

2011;31(11):1220-31.

27. Maniyar FH, Goadsby PJ. Functional imaging in chronic migraine. Curr Pain

Headache Rep. 2013;17(5):333. Review.

28. Conforto AB, Moraes MS, Amaro E Jr, Young WB, Lois LA, Gonçalves AL,

Peres MF. Increased variability of motor cortical excitability to transcranial

magnetic stimulation in migraine: a new clue to an old enigma. J Headache

Pain. 2012;13(1):29-37.