tidlig utvikling og premorbid fungering hos barn og ungdom ......

Tidlig utvikling og premorbid fungering hos barn og ungdom med schizofreni. 2017-‐01.

1

LITTERATURSTUDIE

Tidlig utvikling og premorbid fungering hos barn og ungdom med schizofreni Av: Line Tessem Kolsaker, Medisinstudent ved Universitetet i Oslo Veiledere: Anne Margrethe Myhre, Førsteamanuensis, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo Kirsten Wedervang-Resell

Stipendiat, Seksjon for forskning psykisk helse barn og ungdom, Oslo universitetssykehus HF


2

INNHOLD Side LISTE MED ORDFORKLARINGER OG FORKORTELSER…………………………….3 ABSTRACT (english)…………………………………………………………………….....4 TAKK………………………………………………………………………………………..4 INNLEDNING………………………………………………………………………………5 KUNNSKAPSGRUNNLAG…………………………………………………………….......8 Søk 1…………………………………………………………………………………8 Søk 2…………………………………………………………………………………8 RESULTATER………………………………………………………………………………8 Sosial fungering og utvikling…………..…………………………………………...12 Språk og tale, motorikk, sfinkterkontroll……………………………………..…….12 Skole- og lærevansker……………………………………………………………....13 Komorbiditet, annen psykopatologi……...………………………………………....13 DISKUSJON………………………………………………………………………………..13

Hovedfunn…………………………………………………………………………..13 Hva betyr funnene?....................................................................................................14 Metodologiske utfordringer………………………………………………………...16

KONKLUSJON…………………………………………………………………………….17 Tabell 1……………………………………………………………………………………..19 LITTERATUR……………………………………………………………………………...22


3

LISTE MED ORDFORKLARINGER OG FORKORTELSER ADHD Attention deficit hyperactivity disorder. Bronkopulmonal Form for lunge- og luftveissvikt hos nyfødte og småbarn. dysplasi DSM-III Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. utgave, 1980. DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. utgave, 1994. Ektoderm Det ytterste av fosterets tre kimblad. Utvikler seg til hud med hår og

negler og nervevev, også i øyet. Enkoprese Ufrivillig avgang av avføring etter den alder da barnet normalt er

renslig. Enurese Manglende kontroll over vannlatingen. Gestasjonsalder (Begrep innen nyfødtmedisin:) Tiden fra første dag i siste normale

menstruasjonsperiode målt i hele uker.

GWAS Genome-wide association study. ICD-9 International Statistical Classification of Diseases and Related Health

Problems, 9. utgave, 1975. ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health

Problems, 10. utgave, 1990. Idiosynkratisk Betegnelse for noe som er særegent, egenartet, eller som bare gjelder

det fenomenet eller den personen som omtales. MPAs Minor physical anomalies; små medfødte fysiske abnormiteter, mulige

markører for skader i nevroutviklingen i fosterlivet. NIMH National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland, USA. PDD Pervasive developmental disorders; gjennomgripende utviklings-

forstyrrelser (autismespekterforstyrrelser). pNOS Psychosis not otherwise specified. Premorbid Som angår helsetilstand før sykdom bryter ut. Prosodi I språkvitenskap: lære om lyders og stavelsers lengde, styrke, hørlighet,

tonehøyde og lignende. Retinopati hos Prematuritetsretinopati, netthinnesykdom som følge av for tidlig nyfødte (prematur) fødsel.


4

ABSTRACT Background: Despite a large amount of research on the field we still don’t know why and how some develop schizophrenia. Today the view of schizophrenia as a neurodevelopmental disorder is widely accepted. Premorbid abnormalities and developmental impairments are documented in adult-onset schizophrenia and this may support the neurodevelopmental hypothesis. Aim: To examine the occurrence of developmental delays and premorbid impairments in children and adolescents with schizophrenia and discuss its relevance for our understanding of the disease. Method: Two searches were performed in the MEDLINE database through the search engine PubMed on the subject “children and adolescents with schizophrenia”, “developmental abnormality” and “premorbid impairment”. In total 15 articles were included in this literature review. Results: Several studies report of an increased rate of developmental delays and premorbid impairments in children and adolescents with schizophrenia, especially when it comes to social functioning, motor development, language development and sphincter control. School problems and learning difficulties are also reported, as well as transient psychopathological symptoms. Conclusions: The occurrence of increased rates of developmental delays and premorbid impairments in children and adolescents with schizophrenia may support the neurodevelopmental hypothesis. The premorbid abnormalities may be more prevalent and profound in childhood- and adolescent-onset schizophrenia than in adult cases and the early cases may represent a more homogeneous group that is more severely affected. Earlier and more severe social impairments and delayed onset of urinary continence may represent a phenotype that differs schizophrenia from other psychoses. TAKK Jeg vil rette en takk til hovedveileder Anne Margrethe Myhre og til veileder Kirsten Wedervang-Resell for deres tilstedeværelse, for inspirerende møter og for gjennomlesninger og tilbakemeldinger. En stor takk rettes også til Unn Kristin H. Haukvik for konstruktive innspill og tilbakemeldinger, og for å ha tatt meg på alvor.


5

INNLEDNING Schizofreni er en alvorlig sykdom og regnes for å være den mest alvorlige blant psykoselidelsene. Sykdommen rammer hyppigst unge mennesker i alderen 18-30 år (1). Man finner sykdommen alle steder i verden, og forekomsten ser ut til å være relativt stabil med en prevalens oppunder 1% og en årlig insidens på 15 pr. 100 000 (2). Schizofreni forekommer også, men svært sjelden, hos barn og ungdommer. Imidlertid mangler det gode tall for forekomst og insidens hos barn og ungdommer (3). Hvis man ser på de tilfellene som forekommer før 13 års alder, er insidensen rapportert å være mindre enn 0,04 % (4). I en populasjonsbasert studie fra Gøteborg i 1986 så man på forekomsten av psykoselidelser hos ungdommer mellom 13 og 19 år. Her fant man at litt under halvparten av alle psykosetilfellene dreide seg om schizofreni, og prevalensen av psykosetilfeller økte jevnt fra 13 års alder, med en prevalens på 0,9 pr. 10 000, til 18 års alder, hvor prevalensen var 17,6 pr. 10 000 (5). Det ser altså ut til at forekomsten av schizofreni øker med økende alder, frem til tidlig voksen alder. Av de ulike psykoselidelsene er schizofreni den best undersøkte av dem. Eksempler på andre psykoselidelser er paranoide psykoser, schizoaffektiv lidelse, akutte forbigående psykoser og rusutløste psykoser. Det disse lidelsene har til felles er tilstedeværelse av psykose. Psykose er i seg selv ikke en egen sykdom, men kan ses på som et symptom som forekommer ved flere lidelser og sykdomstilstander. Felles for alle psykoser er at det foreligger en realitetsbrist, det vil si at man har en sviktende oppfatning av hva som er virkelig. Utover dette kan psykosetilstander utarte seg svært forskjellig, med et bredt spekter av symptomer. Det er imidlertid vanlig å inndele symptomene i to hovedgrupper: positive og negative symptomer. Ved de positive symptomene ser man et tillegg av funksjoner som normalt ikke skal være tilstede. Ved negative symptomer er det et tap av funksjoner som normalt skal være tilstede. Blant positive symptomer regnes hallusinasjoner, vrangforestillinger og disorganisering. Hallusinasjoner er sensoriske opplevelser som forekommer uten at det aktuelle sanseorganet blir stimulert. Man kan oppleve hallusinasjoner innen alle sansemodalitetene (syn, hørsel, smak, lukt og berøring), men desidert vanligst er hørselshallusinasjoner der man hører stemmer andre ikke hører. Vrangforestillinger er feilaktige og fastholdte ideer om en selv eller om omverdenen som de fleste andre ville vært uenige i, og som fastholdes selv når man opplyses om at forestillingene ikke er riktige. Man kaller dette for forstyrrelse av tankenes innhold. Vrangforestillinger kan være både bisarre eller helt plausible. Disorganisering er noe som kan ramme både tenkning/tale og atferd, og det regnes blant noen klassifikasjoner som et positivt symptom. Eksempler på disorganisert tale er usammenhengende tale (ordsalat), bruk av egenkonstruerte ord (neologismer), og repetering av ord (ekkolali). Man tror at dette skyldes en forstyrrelse av tankenes form, og disorganisering kalles dermed også for ”formelle tankeforstyrrelser” eller assosiasjonsforstyrrelser. Blant de negative symptomene regner man tilbaketrekning fra omgivelsene og affektavflatning. Tilbaketrekning innebærer ofte tap av motivasjon og engasjement (apati), manglende målrettede handlinger (avolisjon) og manglende evne til å glede seg over ting (anhedoni). Affektavflatning innebærer at man har en sviktende evne til å kommunisere følelser gjennom kroppsspråk og ansiktsmimikk. På samme måte som at det er stor variasjon i det kliniske uttrykket mellom de ulike psykoselidelsene, er det kliniske bildet ved schizofreni svært mangfoldig og sykdommen kan utarte seg svært forskjellig fra person til person. Det finnes ingen symptomer som i seg selv er spesifikke eller unike for schizofreni da symptomene også kan ses ved andre psykoselidelser. De viktigste og mest karakteristiske symptomene er de negative og positive symptomene som nevnt over, med særlig vekt på hallusinasjoner i form av kommenterende stemmer og


6

vrangforestillinger (6, 7). Eksempler på bisarre vrangforestillinger som vektlegges særlig ved schizofreni, er selvhenføring (at alt som skjer rundt en, har forbindelse med en selv), tankekringkasting (at personens tanker kan høres av andre), tankeinnsetting (at personens tanker er satt inn i hodet av andre), tanketyveri (at tanker er fjernet fra hodet), influensasymptomer og passivitetsbevissthet (opplevelse av at kroppen kan påvirkes eller styres av en ytre kraft). Det finnes imidlertid flere andre symptomer som også er svært vanlig forekommende ved schizofreni. En betydelig andel av personer med schizofreni opplever både angst og depressive symptomer. Når det kommer til nevrokognisjon kan personer med schizofreni ha vansker med både generell kognitiv fungering (IQ) og med spesifikke kognitive funksjoner, som oppmerksomhet, innlæring, hukommelse, problemløsing og planlegging. I tillegg er funksjonssvikt innen sosial og/eller arbeidsmessig fungering et viktig symptom ved schizofreni, som følge av de negative symptomene og kognitiv svikt. Det er altså ikke de positive symptomene, men de negative symptomene og den nevrokognitive svikten som utgjør det største symptomtrykket ved schizofreni og er av mest betydning for fungeringen (8, 9). Oppsummerende kan man si at symptomene ved schizofreni kan deles inn i følgende dimensjoner: vrangforestillinger, hallusinasjoner, disorganisering, negative symptomer, affektive symptomer, aktuell sosial dysfungering, tidlig sosial dysfungering, akademisk fungering (kognisjon) og identifiserbar prodromalfase (10). Hvorfor noen mennesker utvikler schizofreni, og hvordan denne sykdommen utvikler seg, er fortsatt ukjent for oss, til tross for stor aktivitet på dette forskningsområdet. Det er likevel identifisert en rekke risikofaktorer som er knyttet til utviklingen av lidelsen. Flere tvillingstudier foreslår at det foreligger en sterk genetisk komponent ved schizofreni (11-13), men det har vist seg vanskelig å finne de spesifikke aktuelle genene som er involvert. Den rivende teknologiske utviklingen innen genomanalyse har de siste årene muliggjort en enorm økning av molekylærgenetiske studier av schizofreni, og kandidatgenanalyser og GWAS-studier har identifisert flere mulige gener som kan tenkes å spille en rolle ved utviklingen av schizofreni (14-16). Særlig har resultater fra GWAS-studier funnet en rekke genetiske variasjoner, såkalte enkeltnukleotidspolymorfismer (SNPs – single nucleotide polymorphisms), som hver for seg har relativt liten effekt, men som samlet og i interaksjon med omgivelsene kan være av betydning (17). Også duplikasjoner og delesjoner av gener, såkalte kopitallsvarianter (CNVs – copy number variations), er funnet assosiert med schizofreni, særlig delesjon av den lange armen til kromosom 22 (18). Flere studier tyder på at det i tillegg til de genetiske også er en rekke miljømessige risikofaktorer for schizofreni. Svangerskaps- og fødselskomplikasjoner, i form av blødninger, for tidlig fødsel, blodtypeuforlikelighet, hypoksi, maternell infeksjon og infeksjon hos barnet i fosterlivet eller nyfødtperioden har blitt foreslått som risikofaktorer for senere utvikling av schizofreni (19-21). Funn av økte nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner hos pasienter med schizofreni har ført til hypotesen om at visse inflammasjonstilstander kan være en risikofaktor for eller assosiert med schizofreni (22, 23). Bruk av cannabis og immigrasjon er også funnet å være risikofaktorer for utvikling av tilstanden (24-26). Det ser altså ut til at risikofaktorene knyttet til schizofreni er mangfoldige og knyttet til både genetiske faktorer og miljøfaktorer. Til tross for at vi ikke kjenner årsakene til og utviklingen av schizofreni fullt ut, er det i dag bred enighet om forståelsen av schizofreni som en nevrobiologisk utviklingsforstyrrelse (27-29). Det innebærer at man tenker at sykdomsutviklingen er knyttet til en forstyrrelse i den normale utviklingen av hjernen. På 1980-tallet oppstod de første ”nevroutviklingshypotesene” som forklaringsmodeller for schizofreni. I sitt arbeid fra 1987 foreslo Weinberger at lidelsen kunne skyldes en tidlig oppstått lesjon (pre- eller perinatalt) i hjernen som på et senere tidspunkt interagerte med og påvirket normale modningsprosesser av nervesystemet (29). Han


7

mente at dette kunne forklare det kliniske faktum at sykdommen som regel manifesterer seg i sen ungdomsalder eller tidlig voksen alder, da dette er et viktig tidspunkt for normale anatomiske og funksjonelle modningsprosesser i den unge hjernen. Flere har fremsatt forslag om at de underliggende patofysiologiske prosessene ved schizofreni ikke nødvendigvis behøver å forekomme så tidlig som pre- eller perinatalt (27). I to oversiktsartikler (27, 28) som tar for seg de siste tiårenes forskning rundt ”nevroutviklingshypotesen” om schizofreni, oppsummerer Rapoport og medarbeidere forklaringsmodellen slik den forstås i dag: Schizofreni er det atferdsmessige utfallet av en avvikende utviklingsprosess i hjernen som starter lenge før kliniske symptomer er tilstede, og skyldes en kombinasjon av miljøfaktorer og genetiske faktorer (27). Videre kommer de med en rekke funn som underbygger dette: Personer som utvikler schizofreni har større sannsynlighet for å ha vært utsatt for pre- eller perinatale hendelser eller potensielt skadelige stressorer enn friske kontroller; de har en økt forekomst av MPAs, som en mulig indikator på forstyrret utvikling av ektoderm i fosterlivet; og de har en økt forekomst av avvik innen motorisk, kognitiv og sosial utvikling. I tråd med nevroutviklingshypotesen tror man at schizofreni oppstår i samspillet mellom en tidlig oppstått genetisk sårbarhet som interagerer med forsterkende og utløsende miljøfaktorer (1). Trolig kan den forstyrrede hjerneutviklingen skyldes et endret genuttrykk hos gener som er sentrale for hjernens utvikling, og disse genetiske mekanismene kan interagere med og påvirkes av ulike miljøfaktorer (30). Videre kan den forstyrrede hjerneutviklingen føre til varige strukturelle og funksjonelle hjerneabnormaliteter, som kan komme til uttrykk som psykopatologiske symptomer senere i livet. I flere studier der man har sett på barndommen til individer som i voksen alder utvikler schizofreni, har man funnet at det foreligger en svekket sosial, intellektuell og nevrobiologisk utvikling (31-38). I en studie av en finsk fødselskohort fra 1966 fant Isohanni og medarbeidere at forsinket alder for milepælsoppnåelse økte risikoen for utviklingen av schizofreni i voksen alder (37). Man kan tenke seg at disse funnene, i tråd med nevroutviklingshypotesen, er en tidlig manifestasjon av den underliggende forstyrrede nevrobiologiske utviklingen man tror bidrar til utviklingen av schizofreni. Forskningsinteressen omkring ”barne- og ungdomsschizofreni” har økt de siste tiårene. Arbeidet til Kolvin og medarbeidere på begynnelsen av 1970-tallet var en landemerkestudie som identifiserte denne gruppen og skilte den fra barn med autismespekterforstyrrelser (39, 40). Etter dette rådet det likevel tvil rundt validiteten av diagnosekriterienes anvendelse på barn og ungdom, og man anså ”barne- og ungdomsschizofreni” som noe annet enn schizofreni hos voksne (3). Arbeidet til Rapoport og medarbeidere ved NIMH på 1990-tallet har i stor grad bidratt til dagens syn om kontinuitet mellom ”barne- og ungdomsschizofreni” og ”voksenschizofreni”, og at den underliggende patofysiologien er den samme (41). Innen flere områder av medisinen har alder ved sykdomsgjennombrudd vært en interessant faktor å se på for å forstå mer om sykdomsmekanismer (42, 43). Fra et nevroutviklingsperspektiv er det svært interessant å se nærmere på barn og ungdom som utvikler schizofreni. Det kan for eksempel tenkes at disse individene representerer en mer homogen gruppe, eller en mer alvorlig rammet gruppe, som har mottatt en ”større dose” av en hypotetisk etiologisk komponent enn de som får sykdommen når de er eldre (44). Kanskje kan undersøkelser av disse barna og ungdommene, for eksempel undersøkelse av deres utvikling og premorbide fungering, hjelpe oss til å forstå mer om sykdommens etiologi og patogenese. I tillegg er det svært interessant å finne ut om det er premorbide karakteristika som kjennetegner disse barna i tiden før de blir syke. Kostnadene og lidelsene spart ved å oppdage og kanskje forebygge utvikling av schizofreni vil være enorme.


8

I denne litteraturstudien skal jeg undersøke forekomsten av utviklingsavvik og svekket premorbid fungering hos barn og ungdom med schizofreni og diskutere hva funnene betyr for vår forståelse av schizofreni. KUNNSKAPSGRUNNLAG Kunnskapsgrunnlaget for oppgaven er artikkeltreff ved to ulike litteratursøk gjort i databasen MEDLINE via søkemotoren PubMed. Søk 1 Følgende søkeord ble benyttet for ”barn og ungdom med schizofreni”: Early onset schizophrenia OR childhood schizophrenia OR adolescent schizophrenia. Følgende søkeord ble benyttet for ”tidlig utviklingsavvik”: Childhood developmental abnormalities OR childhood developmental delay. Resultatene for ”barn og ungdom med schizofreni” og ”tidlig utviklingsavvik” ble kombinert med AND. Søket ble avsluttet 07.01.16. med totalt 122 treff. Søk 2 Følgende søkeord ble benyttet for ”barn og ungdom med schizofreni”: adolescent onset schizophrenia OR adolescent-onset schizophrenia OR childhood onset schizophrenia OR childhood-onset schizophrenia. Følgende søkeord ble benyttet for ”premorbid svekkelse”: Premorbid impairment. Resultatene for ”barn og ungdom med schizofreni” og ”premorbid svekkelse” ble kombinert med AND. Søket ble avsluttet 08.01.16. med totalt 58 treff. Artiklenes relevans ble vurdert på bakgrunn av tittel og sammendrag. Inklusjonskriterier var: Artikler som direkte omhandlet tidlig utvikling eller premorbid fungering hos barn og ungdom med schizofreni; originalartikler; menneskestudier; engelsk- eller skandinaviskspråklige artikler. Eksklusjonskriterier var: Artikler som ikke direkte omhandlet tidlig utvikling eller premorbid fungering hos barn og ungdom med schizofreni, eller artikler som omhandlet tidlig utvikling og premorbid fungering hos voksne med schizofreni; oversiktsartikler; dyrestudier; genetiske studier; artikler på annet språk enn engelsk eller skandinavisk. Hovedsakelig ble kun artikler som omhandlet diagnosen ’schizofreni’ inkludert, bortsett fra noen studier der inklusjonsdiagnosene var noe bredere definert (som ’schizofrenispektrumlidelse’ og ’psykoselidelse’), men der flertallet hadde en schizofrenidiagnose. Dette gjaldt i alt fire artikler (30, 45-47). Av de totalt 122+58=180 treffene, hvorav 8 treff forekom i begge søk, ble totalt 12 artikler inkludert (30, 44, 45, 47-55). Blant disse 12 var det én av artiklene som forekom i begge søk (55). I tillegg til de 12 artiklene som ble funnet ved søk i PubMed, har jeg benyttet tre ytterligere referanser jeg har kommet over i referanselistene til artiklene (40, 46, 56). Totalt ble 15 artikler inkludert. RESULTATER Totalt 15 studier som omtaler tidlig utvikling og premorbid fungering hos barn og ungdom med schizofreni, ble vurdert. To studier er kasus-kontrollstudier og 13 studier er retrospektive tverrsnittstudier. Åtte av studiene omhandler barn med schizofreni. Blant disse er alderskriteriene for barn noe ulikt definert, med varierende øvre aldersgrense (15 år, 13 år, 12 år og 10 år). De resterende syv studiene har enten sett på ungdommer alene, eller barn og ungdom blandet, med ulike alderskriterier, som alder 7-17 år, alder 5-16 år, alder 14-19 år, og


9

sykdomsdebut før 18 år. I det følgende presenteres kort ti av studiene. Funnene fra alle studiene er oppsummert i Tabell 1 (30, 40, 44-56). Alaghband-Rad og medarbeidere studerte den premorbide sykehistorien til 23 barn med schizofreni, og sammenligne disse funnene med andre studier på barneschizofreni og studier av barndommen hos voksne med schizofreni (44). De undersøkte blant annet utviklingsmilepæler, sosial utvikling (sosial tilbaketrekning, forhold til jevnaldrende, interesser, skoleprestasjoner, skoletilpasning) og utviklingsavvik innen tale-/språk (ekspressive, reseptive eller tale- og artikulasjonsforstyrrelser), motorikk (forsinket milepælsoppnåelse, mister ting, klumsete, dårlig i sport, dårlig håndskrift) og akademiske ferdigheter, vurdert retrospektivt ved hjelp av tidligere journaler, skolerapporter, foreldreintervju, og bruk av blant annet ADI, DICA, PAS og K-SADS (se forklaring av forkortelser under Tabell 1). De fant at gruppen hadde en betydelig forekomst av forsinket utvikling, særlig innen språk (artikulasjonsforstyrrelser), men også innen motorikk (forsinkede milepælsoppnåelser). Sammenlignet med tidligere studier av barndommen til voksne med schizofreni fant man at barna med schizofreni hadde hatt en større forsinkelse innen språkutvikling, og mer forekommende språkforstyrrelser, noe som kan tyde på at schizofreni med debut i barnealder kan representere en mer ’malign’ form av sykdommen. Hollis undersøkte i en kasus-kontroll-studie premorbide utviklingsforstyrrelser hos en gruppe barn og ungdommer med schizofreni og en gruppe psykisk syke kontroller uten psykoselidelse (49). Han ønsket å teste hypotesen om at barne- og ungdomsschizofreni er assosiert med premorbide utviklingsforstyrrelser. Totalt var det 122 deltagere med i studien, hvorav 61 hadde en schizofrenidiagnose. Utviklingsforstyrrelser ble vurdert ved hjelp av et eget ’item sheet’ i bruk ved de to sykehusene man hadde rekruttert deltagerne fra (se Tabell 1). Man fant at schizofrenigruppen hadde en signifikant høyere risiko for å ha hatt premorbide forstyrrelser innen sosial utvikling (sosial tilbaketrekning, reserverthet og/eller ’detachment’), motorisk utvikling (abnorme repetitive bevegelser, klossethet og dårlig koordinasjon, og/eller urolighet) og språkutvikling (forstyrrelser innen talerytme, artikulasjon, språkforståelse, språkproduksjon og/eller elektiv mutisme). I motsetning til hva man forventet, fant man at det var lik forekomst av utviklingsforstyrrelsene mellom kjønnene i schizofrenigruppen. Et annet interessant funn var at språk- og kommunikasjonsvansker var høyere forekommende hos barna enn hos ungdommene i schizofrenigruppen, noe som støtter hypotesen om at mønsteret av utviklingsforstyrrelser varierer med alder for sykdomsdebut. Banaschewski og medarbeidere har i en studie med 74 barn og ungdommer med schizofreni blant annet undersøkt forholdet mellom premorbide forstyrrelser og kognitive svekkelser i det kroniske forløpet av sykdommen (50). Et semistrukturert intervju, IRAOS, ble brukt for å vurdere premorbide symptomer retrospektivt. Det ble funnet at over en tredel av deltagerne hadde hatt forstyrret språkutvikling eller motorisk utvikling. Studien bekreftet at slike utviklingsforstyrrelser predikerer et høyere nivå av kognitiv svekkelse senere enn dersom man ikke hadde hatt utviklingsforstyrrelser. I tillegg hadde over 80% hatt psykopatologiske symptomer i tiden før sykdomsdebut, særlig introverte symptomer. Nicolson og medarbeidere (51) har i sitt arbeid undersøkt om det er en assosiasjon mellom risikofaktorer for schizofreni (familiær opphopning, familiær eye-tracking dysfunksjon, fødselskomplikasjoner) og premorbide utviklingsforstyrrelser hos barn med schizofreni. Psykiatriske og pediatriske journaldokumenter, skolerapporter og foreldreintervju ble brukt for å vurdere den premorbide utviklingen retrospektivt. Språkforstyrrelser (ekspressive, reseptive, talerytme- og/eller artikulasjonsforstyrrelser, og forsinket milepælsoppnåelse),


10

motoriske forstyrrelser (forsinket milepælsoppnåelse, abnorme repetitive bevegelser og/eller klossethet og dårlig koordinasjon) og sosial dysfunksjon (unormale forhold til jevnaldrende, tilbaketrekning og/eller manglende sosial beherskelse) ble vurdert. I denne studien med 49 studiedeltagere, der sykdomsdebut var innen 12 års alder, fant man at gruppen hadde en høy forekomst av premorbide svekkelser. Over halvparten hadde forstyrrelser innen de tre domenene som ble vurdert: motorisk, sosial og tale- og språkutvikling. Man fant at det forelå en assosiasjon mellom premorbide tale- og språkutviklingsforstyrrelser og risikofaktorer for schizofreni. Forfatterne foreslår at dette kan bety at forstyrret språkutvikling kan være en tidlig manifestasjon av den underliggende nevrobiologiske forstyrrelsen ved schizofreni, og at kausale faktorer for sykdommen kan medieres via avvikende utvikling i språkrelaterte hjerneområder. Schaeffer og medarbeidere ønsket å finne ut om det er visse karakteristika som muliggjør tidligere identifisering og behandling av schizofreni (46). De undersøkte den premorbide sykehistorien til 17 barn med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse. Semistrukturerte foreldreintervju ble tatt i bruk, kombinert med tidligere journaldokumenter. Under intervjuene la man særlig vekt på blant annet å få informasjon om hva slags symptomer som initialt hadde meldt seg. Nesten to tredeler av deltagerne hadde hatt skole- og lærevansker som første symptom på at ’noe var annerledes’. Rundt en tredel hadde vist aggressiv og voldelig oppførsel. Også ADHD-lignende symptomer, sosiale vansker som ved autismespekterlidelser, og ’rar oppførsel’ var rapportert. De fleste deltagerne hadde hatt mer enn ett initialt symptom. Hollis har i en annen studie sammenlignet barn og ungdom med schizofreni med barn og ungdom med andre psykoselidelser enn schizofreni, med tanke på deres premorbide fungering (52). Premorbid atferd og utvikling ble vurdert retrospektivt ved hjelp av journalnotater og skalaene GDS, CBS og PAS. Områder som ble vurdert ved hjelp av disse skalaene var: motoriske milepæler, språkmilepæler, svekket sosial utvikling, lesevansker, nevroutviklingsforstyrrelser, enurese og enkoprese, sosial isolasjon, reserverthet, separasjonsangst eller sosial angst, uvanlige stereotypiske interessert, avvikende sosial kommunikasjon eller forståelse, mistenksomhet og sensitivitet, tankeinnhold og overbevisninger, avvikende tale, antisosial atferd, sosial tilbaketrekning, forhold til jevnaldrende, skoleprestasjoner, sosial og atferdsmessig tilpasning på skolen, interesser og hobbyer. Blant gruppen med schizofreni, bestående av 61 deltagere, forelå det forsinket utvikling innen flere områder, hovedsakelig innen sfinkterkontroll og sosial utvikling, men også innen språk og motorikk. Det ble ikke spesifisert ytterligere hvilke forstyrrelser det var snakk om. Forekomsten av svekket sosial utvikling og av forsinket urinkontinens var signifikant høyere enn blant ikke-schizofreni-gruppen. Forfatteren påpeker at disse funnene kan tyde på at forsinket urinkontinens og svekket sosial utvikling kan være en fenotype som skiller schizofreni fra andre psykoselidelser hos barn og unge. McClellan og medarbeidere undersøkte premorbide karakteristika hos ungdommer med psykoselidelser, og sammenlignet en gruppe schizofrenipasienter med en gruppe pasienter med enten bipolar lidelse eller pNOS (53). 27 av de 69 deltagerne hadde en schizofrenidiagnose. Premorbide karakteristika ble vurdert retrospektivt ved hjelp av foreldreintervju og journaldokumenter, og skalaene PAS og CGAS. Områdene som ble vurdert var sosial funksjon, forhold til jevnaldrende, akademisk funksjon og atferdsmessig tilpasning. Blant alle diagnosegruppene ble det registrert høye forekomster av adferdsproblemer og akademiske vansker. Videre fant man at sosial tilbaketrekning og dårlig sosial fungering i den premorbide fasen var assosiert med diagnosen schizofreni, og


11

forfatterne foreslår at disse symptomene kan representere en tidlig manifestasjon av negative symptomer. Vourdas og medarbeidere tok i en studie for seg en gruppe på 40 ungdommer med schizofreni, og ønsket å avdekke karakteristika rundt deres premorbide fungering (54). De sammenlignet ungdommene med en frisk kontrollgruppe og med en gruppe voksne som hadde fått schizofrenidiagnosen i voksen alder. Informasjon om premorbid fungering ble samlet inn ved intervju av mødrene til de 40 deltagerne og de 40 friske kontrollene, og tilsvarende informasjon som forelå for 54 voksne med schizofreni ble hentet inn. Skalaene PAS og PSST ble brukt, som vurderte områdene sosial interaksjon, forhold til jevnaldrende, skoleprestasjoner, tilpasning og interesser, sosial funksjon, demonstrativ affekt, mistenksomhet/sensitivitet, selvhenføringsideer, tale og antisosial atferd. I tillegg ble mødrene til ungdommen med schizofreni og mødrene til ungdommene i kontrollgruppen spurt om alder ved første ord, selvstendig gange og oppnådd blære- og tarmkontroll. De ble også bedt om å fullføre Developmental Scale, som vurderer tale, motorisk funksjon, enurese, enkoprese og lesevansker. Sammenlignet med den friske kontrollgruppen, hadde ungdommene forsinkede tale- og språkmilepæler, lese- og skrivevansker og mer schizofrenispektrum-trekk, og de fungerte også dårligere sosialt. Sammenlignet med den voksne schizofrenigruppen, hadde ungdommene en dårligere sosial fungering i tidlig ungdomsår. Payá og medarbeidere har i sin studie tatt for seg barn og ungdommer med psykotisk sykdom, og undersøkt deres premorbide fungering (55). 46 barn og ungdommer med schizofreni ble sammenlignet med 23 barn og ungdommer med bipolar lidelse og med en frisk kontrollgruppe bestående av 91 deltagere, ut fra hypotesen at man ville finne større premorbide svekkelser i schizofrenigruppen. Informasjon om diverse premorbide variabler ble samlet inn retrospektivt ved hjelp av foreldreintervju og tidligere journaldokumenter. ’Utviklingsavvik’ inkluderte språkforstyrrelser (artikulasjonsforstyrrelser, forsinket språk, reseptive-ekspressive språkforstyrrelser) og motoriske forstyrrelser (forsinket milepælsoppnåelse, klossethet, dårlig koordinasjon). Premorbid tilpasning, vurdert ved PAS, inkluderte områdene sosial funksjon og tilbaketrekning, forhold til jevnaldrende, skoleprestasjoner, tilpasning til skolen og sosioseksuale relasjoner. Premorbid IQ ble målt ved hjelp av WAIS og WISC-R. Schizofrenigruppen viste en signifikant større sosial svekkelse i barndommen enn de to andre gruppene. De hadde også signifikant høyere forekomst av ulike utviklingsavvik (som forsinket språk og forsinkede motoriske ferdigheter) enn de friske kontrollene. Både schizofrenigruppen og bipolargruppen hadde en dårligere premorbid IQ og dårligere tilpasning på skolen enn kontrollene. Oppsummerende fant man at tidlige og alvorlige sosiale svekkelser kan virke som spesifikke markører for schizofreni, mens lav intelligens og skolevansker kan være uspesifikke markører som er knyttet til psykose generelt. Petruzzelli og medarbeidere har vurdert assosiasjonen mellom markører for svekket nevrobiologisk utvikling og tidlig schizofrenispektrumlidelser (30). De tok for seg en gruppe på 36 barn og unge med schizofrenispektrumlidelser og sammenlignet dem med en kontrollgruppe bestående av 36 migrenepasienter. De vurderte tidlige ’nevroutviklingsmilepæler’ retrospektivt ved bruk av en modifisert versjon av GDS i foreldreintervju. Områdene motorikk (forsinket motorisk utvikling, med sitte uten støtte > 8 mnd. og/eller selvstendig gange > 18 mnd.), tale (forsinket tale-/språkutvikling, med første ord > 24 mnd. og første meningsfulle to-eller-tre-ords setninger > 36 mnd.), sfinkterkontroll (enurese, enkoprese), sosiale evner (manglende gestikulering, manglende gjensidig sosial kommunikasjon, stereotyp eller idiosynkratisk tale, unormal prosodi, manglende fantasifull leking, manglende evne til å regulere ansiktsuttrykk/kroppsholdning i sosial kommunikasjon,


12

manglende evne til å skaffe venner og manglende evne til å søke trøst) og skole/læring (lesing, skriving, regning) ble vurdert. Man fant at kasusgruppen hadde en signifikant høyere forekomst av utviklingsforstyrrelser i barndommen enn kontrollene, særlig innen områdene sosiale evner, skole/læring og sfinkterkontroll (enurese). Svekket IQ var også signifikant høyere forekommende i kasusgruppen. Forfatterne konkluderte med at vansker innen sosiale ferdigheter før 6 års alder og lav IQ kan være tidlige manifestasjoner av utviklingsbaner som etter hvert blir til svekkelser innen sosial kognisjon, for så til fremtredelsen av schizofreni. Sosial fungering og utvikling Tolv studier har funnet at det foreligger en avvikende sosial fungering og/eller sosial utvikling hos barn og ungdom med schizofreni i den premorbide perioden (30, 44-49, 51-55). I Hollis’ kasus-kontroll-studie fant han at det var en signifikant høyere forekomst av dårlig premorbid sosial fungering, som sosial tilbaketrekning, blant barn og unge med schizofreni enn blant en gruppe psykisk syke kontroller uten psykose (49). 36% i schizofrenigruppen hadde hatt en forstyrret sosial utvikling. I sin senere studie på barn og unge med psykose, fant han at det også var en signifikant høyere forekomst av avvikende sosial fungering blant schizofrenigruppen enn blant gruppen med psykotisk syke kontroller (52). I denne studien var forekomsten av forstyrret sosial utvikling i schizofrenigruppen på 34%. I en studie der man undersøkte kun barn med schizofreni, fant Nicolson og medarbeidere at over halvparten (55%) hadde hatt en avvikende sosial utvikling (51). McClellan og medarbeidere og Paya og medarbeidere har funnet i sine studier at barn og ungdommer med schizofreni har en signifikant dårligere premorbid sosial fungering enn psykotiske bipolare kontroller (53, 55). De viser en større grad av sosial tilbaketrekning, og har en tendens til å ha færre venner. Språk og tale, motorikk, sfinkterkontroll Elleve studier har funnet at det foreligger betydelige forsinkelser innen ett eller flere utviklingsområder, med forsinkede milepælsoppnåelser og lignende, i den premorbide perioden hos en vesentlig andel av barn og ungdom med schizofreni (30, 40, 44, 47, 49-52, 54-56). Utviklingsområdene det er snakk om er særlig språk og tale, men også motorikk og sfinkterkontroll. I studier der man har sett på barn og ungdommer under ett, har man funnet at 27-35% har hatt en form for utviklingsavvik som liten, hovedsakelig forstyrret språkutvikling og/eller forstyrret motorisk utvikling (50, 55). I tre studier der man kun har sett på barn (40, 44, 51) har man funnet at rundt halvparten har hatt en betydelig forsinket utvikling innen ett eller flere områder. To ytterligere slike barnestudier har funnet en forekomst av utviklingsforstyrrelser på omlag 70% (47, 56). Også en betydelig forekomst av forsinket sfinkterkontroll er dokumentert hos barn og ungdom med schizofreni. I en studie som sammenlignet en gruppe schizofrene barn og ungdommer med kontroller med annen psykotisk sykdom, fant Hollis at enurese var signifikant høyere forekommende blant schizofrenigruppen, med en forekomst på 36% (52).


13

Skole- og lærevansker Syv studier har vist at barn og ungdom med schizofreni sliter med akademiske prestasjoner i den premorbide tiden (30, 44, 46, 47, 51, 53, 54). Schaeffer og medarbeidere fant at blant en gruppe barn med schizofreni hadde 65% hatt ”problemer på skolen” og lærevansker (46). Hos Maydell og medarbeidere var andelen barn med schizofreni som slet med akademiske prestasjoner 92% (47). Komorbiditet, annen psykopatologi I flere studier har man funnet tilstedeværelse av forbigående psykopatologiske symptomer i den premorbide perioden, blant annet symptomer på ADHD, autismespekterforstyrrelser og atferdsforstyrrelser (44, 46-48, 50, 56). I tre studier der studiepopulasjonen har vært barn har man funnet at forbigående symptomer på autismespekterforstyrrelser forutgår sykdomsdebuten hos 26-39% av barna (44, 48, 56). DISKUSJON Hovedfunn Studiene i denne litteraturgjennomgangen finner at det foreligger betydelige utviklingsforstyrrelser innenfor flere områder hos en vesentlig andel av barn og ungdom med schizofreni. Forekomsten av premorbide utviklingsforstyrrelser er høyere blant barn og ungdommer med schizofreni enn blant en rekke andre grupper. Sammenlignet med friske kontroller (54, 55), med psykisk syke kontroller uten psykose (49), og med kontroller med annen psykotisk sykdom (52), har barn og ungdommer med schizofreni en signifikant høyere forekomst av premorbide utviklingsforstyrrelser. Ett av områdene hvor man særlig fant at det forelå avvik, var sosial fungering og sosial utvikling (30, 44-49, 51-55). I Hollis sine studier om barn og ungdommer med schizofreni har man funnet en forekomst av forstyrret sosial utvikling på omkring 35 % (49, 52). Nicolson og medarbeidere fant i sin studie en enda høyere forekomst (51). Her undersøkte man imidlertid kun barn, og fant at over halvparten (55%) hadde hatt en avvikende sosial utvikling. At forekomsten er ulik for barn og barn og ungdom sett under ett, kan tyde på at premorbide karakteristika varierer med varierende alder ved sykdomsdebut. I så fall kan funnene tyde på at barn med schizofreni har en høyere sannsynlighet for å ha hatt en avvikende sosial utvikling i barndommen enn ungdommer med schizofreni. Kanskje kan dette forklares ved hypotesen om at jo yngre man er ved sykdomsdebut, desto kraftigere rammet er man av en hypotetisk etiologisk komponent som påvirker de hjerneområdene som er sentrale for sosial fungering. På den annen side vil de yngste schizofrenipasienten ha et kortere tidsintervall fra ’tiden med sosial utvikling’ til sykdomsdebuten enn hva de som får sykdommen som eldre har. Dermed kan en tenke seg muligheten for at den premorbide fasen med dets avvik overlapper med prodromalfasen og eventuelt også sykdomsdebuten, og avvik i den premorbide tiden kan være et uttrykk for begynnende sykdomssymptomer. I tillegg til at det er en relativt høy forekomst av dårlig premorbid sosial fungering blant schizofrene barn og ungdommer, er det flere studier som tyder på at også graden av den avvikende sosiale fungeringen er mer alvorlig for schizofrenipasienter enn for andre


14

psykosepasienter. Arbeidene til McClellan og medarbeidere (53) og Payá og medarbeidere (55) viser at barn og ungdommer med schizofreni har en signifikant dårligere premorbid sosial fungering enn psykotiske bipolare kontroller. Dette kan bety at tidlige og alvorlige sosiale svekkelser kan være spesifikke markører for schizofreni, som skiller sykdommen fra andre psykotiske lidelser. Det kan også tenkes at premorbid sosial tilbaketrekning og isolasjon er en tidlig manifestasjon av negative symptomer, da negative symptomer er et kjernetrekk som predikerer en schizofrenidiagnose fremfor andre psykosediagnoser (53, 57). I studien til Payá og medarbeidere (55) fant man også at premorbid lav intelligens og tilpasningsvansker på skolen var noe som forekom både i schizofrenigruppen og i bipolar-gruppen, og var ikke spesifikt for schizofreni. Muligens kan dette være mer uspesifikke markører relatert til psykose generelt heller enn å være diagnosespesifikke fenomener. I lys av nevroutviklingshypotesen kan det altså se ut til at forstyrret utvikling i de hjerneområdene som er sentrale for sosial fungering er av viktigere betydning for schizofreni enn for andre psykoselidelser. Litteraturgjennomgangen viser at det også forekommer betydelige utviklingsforstyrrelser hovedsakelig innen områdene språk/tale, motorikk og sfinkterkontroll hos barn og ungdom med schizofreni (30, 40, 44, 47, 49-52, 54-56). Forekomsten av slike avvik varierer noe mellom studiene. I studier der man har sett på barn og ungdommer samlet, har forekomsten av premorbide utviklingsforstyrrelser (særlig innen språk og/eller motorikk) vært 27-35% (50, 55). I studier der man kun har sett på barn er disse tallene høyere. Kolvin og medarbeidere fant at hos nesten halvparten av barn med schizofreni hadde det vært en forsinket milepælsoppnåelse tidligere i livet, særlig innenfor språk og tale (40). Så å si tilsvarende tall fant også Alaghband-Rad og medarbeidere (44) og Nicolson og medarbeidere (51). En enda høyere forekomst er imidlertid også dokumentert; Maydell og medarbeidere fant at hos 67% av barn med schizofreni forelå det en eller flere former for forsinket milepælsoppnåelse (47), og Watkins og medarbeidere fant at svekket språkutvikling og svekket motorisk utvikling forekom begge deler hos 72% av en gruppe barn med schizofreni (56). I likhet med svekket sosial utvikling, kan det altså se ut til at forekomsten av utviklingsforstyrrelser innen språk/tale, motorikk og sfinkterkontroll varierer med varierende alder ved sykdomsdebut, og at barna rammes i større grad enn ungdommene. Flere studier fant at særlig svekket tale- og språkutvikling skiller seg ut. Én studie (44) fant at barn med schizofreni hadde hatt større og mer forekommende språkutviklingsforstyrrelser enn voksne med schizofreni, og en annen studie (49) fant at språk- og kommunikasjonsvansker hadde vært høyere forekommende hos barn enn hos ungdommer med schizofreni. En tredje studie fant en assosiasjon mellom premorbide tale- og språkutviklingsforstyrrelser og risikofaktorer for schizofreni (51). Disse funnene kan på ny støtte hypotesen om at jo yngre man er ved sykdomsdebut, desto ”større dose” av etiologiske faktorer er man rammet av, slik at sykdommen bryter ut ved tidligere alder. Det er mulig at forstyrret språkutvikling kan være en tidlig manifestasjon av den underliggende nevrobiologiske forstyrrelsen ved schizofreni, og at kausale faktorer knyttet til sykdommen kan knyttes til avvikende utvikling i språkrelaterte hjerneområder. Hva betyr funnene? At det forekommer ulike premorbide utviklingsforstyrrelser hos barn og unge med schizofreni, underbygger hypotesen om at schizofreni er en nevrobiologisk utviklingsforstyrrelse som er knyttet til en forstyrret utvikling av hjernen. Forstyrret utvikling og svekket fungering i den premorbide perioden kan være tidlige manifestasjoner av den forstyrrede hjerneutviklingen som man tror bidrar til utviklingen av schizofreni. At slike premorbide fenomener forekommer hos barn og ungdom med schizofreni, som hos voksne


15

med schizofreni (31-38), gir også støtte til teorien om at det er en kontinuitet mellom ”barne- og ungdomsschizofreni” og ”voksenschizofreni”, med en felles bakenforliggende patofysiologi (41). Svært interessant er tendensen til at forsinket utvikling og svekket fungering i barndommen i høyere grad er tilstede hos barn og ungdom som utvikler schizofreni enn hos voksne som utvikler schizofreni (54, 58), og enda mer prominent tilstede hos de yngste barna enn barn og ungdom sett under ett (49, 50, 54). Dette støtter hypotesen om at det er en sammenheng mellom grad av premorbid svekkelse og tidspunkt for sykdomsdebut. Videre styrker det nevroutviklingshypotesen og tanken om at ”barnetilfellene” representerer en mer alvorlig rammet gruppe med en tidligere sykdomsdebut. Hva er det så som forårsaker den tidligere debuten hos de yngste? Er disse rammet av en høyere dose av en eller annen etiologisk komponent? Har de en høyere medfødt genetisk disposisjon, eller er de utsatt i større grad for utløsende miljøfaktorer – eller en kombinasjon av dette? Dette er interessante spørsmål hvis svar er svært sentrale for å forstå mer rundt etiologien og patologien bak schizofreni. Det er med andre ord svært aktuelt med videre forskning på de yngste individene som er rammet av sykdommen, for å finne ut hva som skiller dem fra de som blir syke i høyere alder. Studiene i denne litteraturgjennomgangen viser til ulike tall når det gjelder forekomst av premorbide avvik, og de varierer også i hvilke utviklingsområder som er mest og hyppigst affisert. Det som likevel er gjennomgående, er at det forekommer premorbide avvik. Som McClellan og medarbeidere påpeker i sin studie der de undersøkte premorbide avvik hos ungdommer med psykoselidelser, var det kun et mindretall (13%) som ble ansett som ”normale” før sykdomsdebuten (53). Det kan hende at det ikke er de spesifikke forekomstene eller de spesifikke utviklingsområdene som er av betydning, men det faktum at det forekommer svekkelser i fungering og utvikling innen en rekke områder. Kanskje er disse funnene et uttrykk for at schizofreni karakteriseres av en forstyrret hjerneutvikling med en mer global affeksjon, heller enn at spesifikke områder rammes. Det som i alle fall er sikkert er at disse funnene understreker den komplekse heterogeniteten ved schizofreni. Funnene kan også støtte teorien om at schizofreni, heller enn å være en egen sykdomsentitet, er et syndrom bestående av flere sykdommer som presenterer seg med lignende funn og symptomer (59). De siste tiårene har det vært en økende forskningsinteresse for gruppen barn og ungdom med schizofreni, og om det er mulig å identifisere disse unge menneskene i tiden før de blir syke og dermed kanskje forhindre sykdomsutviklingen. Den ”premorbide fenotypen” som tegner seg etter gjennomgang av forskningen på området, med svekket sosial fungering og utviklingsforstyrrelser innen særlig tale og språk og motorikk og sfinkterkontroll, er imidlertid ikke veldig presis eller spesifikk for schizofreni alene. Disse trekkene overlapper med tilsvarende premorbide funn hos andre psykoselidelser og hos utviklingsforstyrrelser som språkutviklingsforstyrrelse, ADHD og autismespekterforstyrrelse (52). Det kan imidlertid se ut til at schizofrenipasienter skiller seg fra bipolare psykotiske pasienter på visse områder, blant annet ved høyere forekomst av og mer utbredte sosiale svekkelser og høyere forekomst av urininkontinens (52, 53, 55). Det kan hende at forsøket på å identifisere en schizofreni-fenotype som adskiller lidelsen fra andre psykiatriske lidelser, er uhensiktsmessig. Nyere genetiske studier understreker behovet for å reorganisere måten vi ser på og klassifiserer psykiatriske sykdommer på, blant annet skillet mellom schizofreni og bipolar lidelse og utviklingsforstyrrelser som autismespekterforstyrrelser (60). Kanskje kan funnene i denne litteraturgjennomgangen, om tilstedeværelse av forbigående psykopatologiske symptomer i den premorbide perioden hos barn og unge med schizofreni, være et uttrykk for dette. Flere studier rapporterte om symptomer på ADHD, autismespekterforstyrrelser og atferdsforstyrrelser (44, 46-48, 50, 56).


16

Sammenlignet med barn som fødes til termin, har barn som er født for tidlig økt risiko for forstyrrelser i nevroutviklingen. Man har blant annet observert at de har en høyere forekomst av forsinkelser innen tale- og språkutvikling, der risikoen og alvorlighetsgraden er omvendt proporsjonal med gestasjonsalder (61-63). Andre svangerskaps- og fødselsfaktorer som er assosiert med økt risiko for forstyrret nevroutvikling (som motoriske forstyrrelser, kognitive svekkelser, atferdsproblemer), er blant annet intraventrikulær blødning, perinatale infeksjoner, bronkopulmonal dysplasi og retinopati hos nyfødte (64-66). Svangerskaps- og fødselskomplikasjoner er med andre ord risikofaktorer for både nevroutviklingsforstyrrelser og for schizofreni. Hva har dette å si for funnene i denne litteraturgjennomgangen? Det kan være at assosiasjonen mellom premorbide utviklingsforstyrrelser og schizofreni kun er et uttrykk for denne gruppens høyere forekomst av svangerskaps- og fødselskomplikasjoner. På den annen side kan det være at disse felles forekommende risikofaktorene styrker svangerskaps- og fødselskomplikasjoners rolle som mulig etiologisk faktor for utvikling av schizofreni. Relevansen av disse sammenflettede forholdene kan være kompleks og vanskelig å detektere, men kan samtidig være av betydning for vår forståelse av schizofreni. Metodologiske utfordringer Forekomsten av schizofreni er lav. Forekomsten blant barn og yngre ungdom er særdeles lav, og det vanskeliggjør studier på denne gruppen. Flere av studiene som er vurdert i denne litteraturgjennomgangen har et lavt antall deltagere. Dette kan redusere generaliserbarheten ved funnene. Det er likevel gjennomgående at studiene har funnet premorbide avvik og utviklingsforstyrrelser, riktig nok med til dels ulike forekomster og innen ulike domener, noe som kan tyde på at det er en holdbarhet ved funnene. Det er ikke helt uproblematisk å sammenligne funnene fra de ulike studiene som er referert til i denne oppgaven, med hverandre. Direkte sammenligning vanskeliggjøres av flere grunner, blant annet på grunn av bruk av ulike metoder for å registrere utviklingsforstyrrelser og premorbide avvik retrospektivt. Dette kan muligens forklare de noe blandede resultatene. Ulike skalaer er brukt i de ulike studiene, som PAS, IRAOS, GDS, CBS, PSST og DIGS, der noen av skalaene går igjen i flere av studiene, som PAS (44, 45, 49, 53-55) og GDS (30, 52). Et annet viktig aspekt er studienes retrospektive natur. Flere av studiene har brukt en kombinasjon av foreldreintervju og innhenting av tidligere journaldokumenter som materiale. Intervju av foreldre der man har spurt om hendelser og opplysninger om fortiden åpner for ”recall bias” med mulighet for at man ikke husker alt eller ikke husker korrekt, eller mulighet for at man er mer oppmerksom på mulige avvik som kan ha vært til stede sett i etterpåklokskapens lys. Et eksempel på en studie som kun har brukt intervju av mødrene til studiedeltagerne som informasjonskilde, er Vourdas og medarbeideres studie (54). Her hviler funnene kun på mødrenes erindring om tiden før sykdomsdebut. En annen studie som forsøkte å ekskludere recall bias i så stor grad som mulig, var Nicolson og medarbeideres studie (51). Her ble tidligere journaldokumenter og skolerapporter innhentet, og foreldreintervju ble kun benyttet dersom journaldokumentene og skolerapportene manglet nødvendig informasjon. En viktig alternativ tilnærming for fremtidige studier, kan være prospektive studier av forstyrrede barn. En annet element som også vanskeliggjør direkte sammenligning mellom de ulike studiene, er at studiene har ulike studiepopulasjoner, blant annet med tanke på alderskriterier. Mens noen studier kun har sett på barn med schizofreni, har andre sett kun på ungdommer med


17

schizofreni, og atter noen har sett på begge grupper samlet. Noe som vanskeliggjør sammenligning av studiene ytterligere, er de ulike alderskriteriene som er brukt for ’barn’ og ’ungdom’. Hvis det er slik at forekomsten av premorbide avvik og utviklingsforstyrrelser er mer prominent hos de yngste, kan dette forklare de ulike forekomsttallene i disse studiene. Det er ikke bare varierende alderskriterier som har skilt studiepopulasjonene fra hverandre; også varierende diagnoser er blitt inkludert. Hovedsakelig har kun ’schizofreni’ vært inklusjonskriteriet, men i fire av studiene har ’schizofrenispektrumlidelser’ (schizofreni, schizoaffektiv lidelse, schizofreniform lidelse, pNOS) blitt inkludert (30, 45-47). Et annet viktig poeng er den ulike bruken av diagnosesystemer. Noen studier har benyttet DSM-III-kriterier, andre har brukt DSM-IV, og andre igjen har brukt ICD-9 og -10. Den ulike bruken av inklusjonsdiagnoser og diagnosesystemer gjør at man får eller kan få ulike grupper, og det blir vanskelig å sammenligne funn mellom dem. Et tredje viktig poeng er de ulike rekrutteringsgrunnlagene i studiene. Eksempelvis har én studie (50) rekruttert deltagere som var inneliggende pasienter på et rehabiliteringssenter, noe som følgelig fører til at gruppen domineres av kronisk dårlige pasienter, mens en annen studie (49) har rekruttert både inneliggende og polikliniske pasienter ved flere ulike kliniske team, noe som trolig betyr at denne studiegruppen har en større blanding av pasienter med bedre og dårligere fungering. Denne ulike rekrutteringen av deltagere kan påvirke funnene i studiene og vanskeliggjøre sammenligning, da det er nærliggende å tro at inneliggende og langvarige syke pasienter er kraftigere rammet og dermed kanskje også har en høyere forekomst av premorbide forstyrrelser. Mange av studiene i denne litteraturgjennomgangen har rekruttert deltagere som har vært inneliggende pasienter. Det kan bety at funnene de presenterer kun representerer den sykeste andelen av schizofrenipasienter, og ikke hele gruppen. I kun et fåtall av studiene i denne gjennomgangen består studiepopulasjonen av like mange gutter og jenter. I de resterende studiene er det en klar overvekt av gutter, bortsett fra én studie der det er en liten overvekt av jenter. Kanskje er dette en følge av en høyere forekomst av sykdommen hos gutter. Flere systematiske oversikter indikerer at insidensen av schizofreni er høyere hos menn enn hos kvinner, med en ratio på 1,4:1 (2). En oversiktsartikkel som oppsummerer viktige funn rundt kjønnsforskjeller ved schizofreni, angir at premorbid og sosial fungering ser ut til å være bedre hos kvinner enn hos menn (67). Med andre ord kan kjønn være en faktor som påvirker premorbid fungering. Kjønnsubalansen i studiene i denne litteraturgjennomgangen, med hovedsakelig overvekt av gutter, kan gi en studiepopulasjon med en dårligere premorbid fungering enn dersom kjønnene hadde vært likt representert. En annen faktor som kan påvirker den premorbide fungeringen og utviklingen, er kognisjon og IQ. Studier viser at IQ kan påvirke blant annet sosial utvikling og motorikk (68, 69). Studiene som er inkludert i denne gjennomgangen har ulike inklusjonskriterier hva gjelder IQ hos deltagerne ved inklusjon. Mens noen studier ekskluderte pasienter med IQ lavere enn 70 (45, 48, 56) eller med ’mental retardasjon’ (55), var kognitive svekkelser ikke et eksklusjonskriterium hos andre (30, 53). Med slike ulike kriterier om en faktor som kan være av betydning for den premorbide fungeringen, kan sammenligning mellom gruppene bli vanskelig. Samtidig må man huske på at IQ ved inklusjonstidspunktet ikke nødvendigvis representerer den premorbide IQ-en. Dermed kan IQ på inklusjonstidspunktet være av mindre betydning. KONKLUSJON Funnene i denne litteraturgjennomgangen tyder på at det foreligger betydelige utviklingsforstyrrelser og avvikende premorbid fungering hos barn og ungdom med


18

schizofreni innen områdene sosial fungering, tale og språk, motorikk og sfinkterkontroll. Dette støtter hypotesen om schizofreni som en nevrobiologisk utviklingsforstyrrelse, og kanskje representerer de premorbide avvikene en tidlig manifestasjon av den forstyrrede hjerneutviklingen man tror er underliggende for schizofreni. De noe varierende funnene om forekomst og affiserte områder kan støtte hypotesen om schizofreni som et syndrom. Funnene tyder på at jo yngre man er ved sykdomsdebut, desto hardere rammet er man av premorbide avvik, og de yngste pasientene representerer derfor kanskje en mer malign form av sykdommen. Økt forekomst av og mer utbredte svekkelser innen sosial fungering og økt forekomst av urininkontinens kan være markører som skiller schizofreni fra bipolar lidelse.


19

Tabell 1 Tidlig utvikling og premorbide karakteristika hos barn og ungdom med schizofreni – oversikt over funn fra 15 studier. Forfatter År Design Deltagere Alder

sykd.-debut

Diagnose-system

Rekrutterings-grunnlag

Kjønn IQ Metode for vurdering av premorbid fungering/utvikling

Funn angående tidlig utvikling og premorbid fungering

Kolvin et al. (40)

1971 Retrospektiv tverrsnittstudie Komparativ

N=80 barn med psykose (n=33 personer med SZ, n= 47 personer med autisme)

5-15 år Schneiderianske kriterier for SZ

Inneliggende pasienter

24 M 9 F

Ustrukturert intervju 87% (n=29) blant SZ-gruppen hadde hatt rar/merkelig oppførsel (’odd behaviour’) i tiden før sykdomsutvikling, med trekk som bl.a. sjenanse, usikkerhet, tilbaketrekning, engstelse, følsom. 49% (n=16) blant SZ-gruppen hadde hatt forsinket milepælsutvikling, hovedsakelig innen tale/språk.

Asarnow et al. (45)


N=66 barn, (n=31 personer med SZ-spektrumlidelse, hvorav 17 med SZ, n= 35 personer med depressive lidelser)

7-13 år DSM-III


21 M 10 F

IQ > 70 K-SADS, PAS og intervju

Lav premorbid sosial fungering i schizofrenispektrum-gruppen sammenlignet med den depressive gruppen.

Watkins et al. (56)

1988 Retrospektiv tverrsnittstudie

N=18 barn med SZ

≤10 år DSM-III

Inneliggende pasienter: 13 Polikliniske pasienter: 5

13 M 5 F

IQ > 70 DSM-III Symptom Rating Scale og CBCL

72% (n=13) hadde alvorlige språkproblemer før 6 års alder. 72 % (n=13) hadde problemer innen motorisk utvikling (inkl. forsinkede milepæler, hypotoni, dårlig koordinasjon) før 6 års alder. 39% (n=7) hadde symptomer på infantil autisme ved 0-30 mnd.

Russel et al. (48)


N=35 barn med SZ ≤ 10 år

DSM-III

Inneliggende pasienter: 23 Polikliniske pasienter: 7 Fra spesialklasser: 5

24 M 11 F

IQ > 70

Semistrukturert intervju

40% (n=14) hadde ADHD-lignende symptomer i premorbid periode. 17% (n=6) hadde symptomer på atferdsforstyrrelser i premorbid periode. 26% (n=9) hadde ulike typer utviklingsforstyrrelser tilsvarende de man kan se hos barn med autismespekterforstyrrelser/PDD (ekkokali, ritualer, tactile sensitivity og flapping). Ingen av barna oppfylte imidlertid kriteriene for autismespekterforstyrrelse.

Alaghband-Rad et al. (44)


N=23 barn med SZ

≤ 12 år DSM-III-R

Fra nasjonal rekruttering til NIMHs COS-studie

15 M 8 F

IQ i normal-område

Tidligere journaler, skolerapporter, foreldreintervju, DICA, ADI, PAS, K-SADS

43% (n= 9 av 21) hadde betydelig forsinket språkutvikling. 27% (n=6 av 22) hadde motoriske utviklingsforstyrrelser med forsinkede milepæler (17% - 4 av 23 – hadde forsinket oppnåelse av gange). 34% (n=8 ) hadde ett eller flere forbigående symptomer på autismespekterforstyrrelser/PDD. 30% (n=7) oppfylte kriterier for ADHD. 9% (n=2) oppfylte kriterier for atferdsforstyrrelser.

Hollis, C. (49)

1995 Kasus-kontroll

N=122 barn og ungdommer

(n=61 med SZ, n=61 psykisk syke kontroller uten psykose) I kasusgruppen: COS – 7-13 år: 18 AOS – 14-17 år: 43

7-17 år

ICD-9

Inneliggende og polikliniske pasienter ved Maudsley og Bethlem Royal Hospital

34 M 27 F

The Bethlem Royal and Maudsley Hospitals’ Clinical Data Register for Children and Adolescents

Kasusgruppen hadde signifikant høyere forekomst av premorbide sosiale, motoriske og språklige forstyrrelser enn kontrollgruppen: - 23% (n=14) i kasusgruppen hadde forstyrret språkutvikling - Dette gjaldt 44% (n=8) av COS-gruppen. Hovedsakelig forstyrret språkproduksjon og –forståelse. - 36% (n=22) i kasusgruppen hadde forstyrret sosial utvikling. - 31% (n=19) i kasusgruppen hadde forstyrret motorisk utvikling.

Banaschewski et al. (50)


N=74 barn og ungdommer med SZ

< 14 år: 15 14-19

ICD-10

Inneliggende ved rehabiliterings-senter

35 M 39 F

IQ redusert (mean = 92.1,

IRAOS; semistrukturert intervju

35% hadde forstyrret språkutvikling og/eller motorisk utvikling i den premorbide perioden.


20

år: 59 *

s = 14.2)

82% hadde psykopatologiske symptomer i den premorbide perioden, særlig introverte symptomer.

Nicolson et al. (51)


N=49 barn med SZ

≤ 12 år DSM-III-R

Fra nasjonal rekruttering til NIMHs COS-studie

29 M 20 F

IQ i normal-område

Tidligere journaler, skolereapporter, foreldreintervju ble gjennomgått ”(…) in accord with the method of Hollis,-95.”

57% (n=28) hadde forstyrret motorisk utvikling. 55% (n=27) hadde avvikende sosial utvikling. 55% (n=27) hadde forstyrret tale- og språkutvikling.

Schaeffer et al. (46)


N=17 barn med SZ eller schizoaffektiv lidelse (16 SZ, 1 schizoaffektiv),

< 13 år DSM-IV

Henvist til The Colorado COS Research Program

13 M 4 F

Semistrukturert foreldreintervju, tidligere journal-dokumenter.

65% (n=11) hadde skole- og lærevansker. 35% (n=6) hadde opposisjonell oppførsel (aggresjon, vold, sinneutbrudd). 29% (n=5) hadde symptomer på ADHD. 18% (n=3) hadde rar oppførsel (’odd behaviour’). 18% (n=3) hadde sosiale vansker, ”Asperger’s”

Hollis, C. (52)


N=110 barn og ungdom med førstegangspsykose

(n=61 med SZ, n=49 med annen psykotisk sykdom)

< 18 år DSM-III-R, ICD-9

Pasienter med førstegangs-psykose ved Maudsley Hospital

35 M 26 F

Journalnotater, GDS, CBS, PAS

Svekket sosial fungering og urininkontinens i den premorbide perioden var vanligere hos SZ-gruppen enn hos gruppen med annen psykoselidelse. I SZ-gruppen: 36% (n=20) hadde forsinket urinkontinens. 34% (n=20) hadde svekket sosial utvikling (bredt definert). 19% (n=11) hadde forsinket språkutvikling. 7% (n=4) hadde forsinket motorisk utvikling.

McClellan et al. (53)


N=69 ungdommer med psykoselidelse (n=27 med SZ, n=22 med BP, n=20 med pNOS)

< 18 år DSM-IV

Inneliggende og polikliniske pasienter

47 M 22 F

Kognitive vansker var ikke eksklusjonskriterium

PAS, CGAS, Developmental Scale

Innen alle grupper var det en høy andel av atferdsproblemer og skolevansker. SZ-gruppen hadde dårligere premorbid sosial fungering enn BP-gruppen, og hadde tendens til å ha færre venner enn de andre gruppene.

Vourdas et al. (54)


N=134 (n=40 ungdommer med SZ, n= 40 friske kontroller, n=54 voksne med SZ, debut etter 20 års alder.)

< 18 år DSM-IV


20 M 20 F

Maternelt intervju om premorbid fungering og utvikling, PAS, PANSS, PSST

Sammenlignet med den friske kontrollgruppen hadde ungdommene med SZ forsinkede tale-/språkmilepæler, lese- og skrivevansker og større generelle utviklingsavvik. Gruppen hadde også dårligere sosial fungering enn kontrollgruppen. I gruppen med ungdommer med SZ fant man at: - 19% hadde forsinket språkutvikling. - 3% kunne ikke gå ved 2 års alder.

Maydell et al. (47)


N=12 barn med SZ eller schizoaffektiv lidelse (11 SZ, 1 schizoaffektiv)

≤ 12 år DSM-IV

Data fra en større studie angående schizofreni blant Afrikander-populasjon

6 M 6 F

DIGS 67% (n=8) hadde en eller flere former for forsinket milepæloppnåelse: -‐ 50% (n=6) hadde forsinket gange -‐ 17% (n=2) hadde forsinket sitting -‐ 33% (n=4) hadde forsinket tale -‐ 17% (n=2) hadde enurese

92% (n=11) hadde skolevansker. 100% (n=12) hadde tidlig i livet/før 10 års alder hatt svekket sosial fungering (sosial isolasjon, aggresjon, ekstrem ’odd’ oppførsel). 33% (n=4) hadde symptomer på ADHD.


21

Payá et al. (55)


N=160 barn og ungdommer (n=69 førstegangs psykosepasienter, hvorav 46 med SZ, og 23 med BP, n=91 friske kontroller)

7-17 år DSM-IV

Førstegangs psykosepasienter fra en spansk multisenterstudie på barn og unge med psykose (CAFEPS)

34 M 12 F

Mental retardasjon ekskludert

PAS, WAIS, WISC-R, journal-dokumenter, foreldreintervju

Gruppen med SZ hadde en signifikant større sosial svekkelse i barndommen enn BP-gruppen og kontrollgruppen. Gruppen med SZ hadde en signifikant høyere forekomst av utviklingsavvik enn de friske kontrollene: 27% i SZ-gruppen hadde en forstyrret utvikling (forsinket språk, reseptiv-ekspressiv språkforstyrrelse, forsinkede motoriske milepæler, klossethet og/eller dårlig koordinasjon).

Petruzzelli et al. (30)

2015 Kasus-kontroll

N=72 barn og ungdommer

(n=36 med SZ-spektrumlidelser, n=36 kontroller med migrene)

5-16 år*

DSM-IV-TR


23 M 13 F

Ingen nedre IQ-grense som inklusjonskriterium

GDS, modifisert Kasusgruppen hadde en signifikant høyere forekomst av utviklingsforstyrrelser i barndommen enn kontrollgruppen, særlig når det gjaldt områdene sosial utvikling, skole/læring og sfinkterkontroll. 71% (n=24) i kasusgruppen hadde utviklingsforstyrrelser i barndommen: -‐ 41% (n=14) hadde lærevansker på skolen -‐ 32% (n=11) hadde forstyrret sosial utvikling -‐ 27% (n=9) hadde forsinket sfinkterkontroll (enurese) -‐ 27% (n=9) hadde forstyrret språkutvikling -‐ 3% (n=1) hadde forstyrret motorisk utvikling

* Funn, ikke forhåndsdefinerte inklusjonskriterier ADHD = Attention deficit hyperactivity disorder; ADI = Autism Diagnostic Interview; AOS = Adolescent-Onset Schizophrenia; BP = Bipolar lidelse; CBCL = Child Behavior Checklist; CBS = Childhood Behaviour Scale; CGAS = Children’s Global Assessment Scale; COS = Childhood-Onset Schizophrenia; DICA = Diagnostic Interview for Children and Adolescents for disruptive behavior disorders, substance abuse and child psychosis; DIGS = Diagnostic Interview for Genetic Studies; DSM = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; GDS = General Developmental Scale; ICD = International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems; IRAOS = Interview for the Retrospective Assessment of the Onset of Schizophrenia; K-SADS = Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children; M/F = male / female; NIMH = National Institute of Mental Health; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale; PAS = Premorbid Adjustment Scale; PDD = Pervasive developmental disorders, gjennomgripende utviklingsforstyrrelser; pNOS = psychosis not otherwise specified; PSST = Premorbid Schizoid and Schizotypal Traits; SZ = schizofreni; SZ-spektrumlidelse = inkluderer schizofreni, schizofreniform lidelse, schizoaffektiv lidelse, pNOs; WAIS = Wechsler Adult Intelligence Scale; WISC-R = Wechsler Intelligence Scale for Children revised.


22

LITTERATUR 1. Melle I, Andreassen OA. Schizofreni, schizotyp og schizoaffektiv lidelse. I: Malt UF, Andreassen OA, Melle I, Årsland D, red. Lærebok i psykiatri. 3. utg. Oslo: Gyldendal akademisk, 2012: 363-‐364. 2. McGrath J, Saha S, Chant D, Welham J. Schizophrenia: a concise overview of incidence, prevalence, and mortality. Epidemiol Rev. 2008;30:67-‐76. 3. Hollis C. Schizophrenia and allied disorders. I: Rutter SM, Bishop D, Pine D. Rutter’s Child and Adolescent Psychiatry. 5th ed. ed. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.; 2009: 737, 740. 4. Driver DI, Gogtay N, Rapoport JL. Childhood onset schizophrenia and early onset schizophrenia spectrum disorders. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2013;22(4):539-‐55. 5. Gillberg C, Wahlstrom J, Forsman A, Hellgren L, Gillberg IC. Teenage psychoses-‐-‐epidemiology, classification and reduced optimality in the pre-‐, peri-‐ and neonatal periods. J Child Psychol Psychiatry. 1986;27(1):87-‐98. 6. American Psychiatric A, American Psychiatric Association DSMTF. Diagnostic and statistical manual of mental disorders : DSM-‐5. Fifth edition. ed: American Psychiatric Publishing; 2013. 7. Statens h, World Health O. ICD-‐10 : psykiske lidelser og atferdsforstyrrelser : kliniske beskrivelser og diagnostiske retningslinjer. Oslo: Universitetsforl.; 1999. 8. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry. 1996;153(3):321-‐30. 9. Faerden A, Finset A, Friis S, Agartz I, Barrett EA, Nesvag R, et al. Apathy in first episode psychosis patients: one year follow up. Schizophr Res. 2010;116(1):20-‐6. 10. McGrath JA, Avramopoulos D, Lasseter VK, Wolyniec PS, Fallin MD, Liang KY, et al. Familiality of novel factorial dimensions of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(6):591-‐600. 11. Kringlen E. Twin studies in schizophrenia with special emphasis on concordance figures. Am J Med Genet. 2000;97(1):4-‐11. 12. Cardno AG, Marshall EJ, Coid B, Macdonald AM, Ribchester TR, Davies NJ, et al. Heritability estimates for psychotic disorders: the Maudsley twin psychosis series. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(2):162-‐8. 13. Cannon TD, Kaprio J, Lonnqvist J, Huttunen M, Koskenvuo M. The genetic epidemiology of schizophrenia in a Finnish twin cohort. A population-‐based modeling study. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(1):67-‐74. 14. Henquet C, Rosa A, Krabbendam L, Papiol S, Fananas L, Drukker M, et al. An experimental study of catechol-‐o-‐methyltransferase Val158Met moderation of delta-‐9-‐tetrahydrocannabinol-‐induced effects on psychosis and cognition. Neuropsychopharmacology. 2006;31(12):2748-‐57. 15. Corvin A, McGhee KA, Murphy K, Donohoe G, Nangle JM, Schwaiger S, et al. Evidence for association and epistasis at the DAOA/G30 and D-‐amino acid oxidase loci in an Irish schizophrenia sample. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144b(7):949-‐53. 16. O'Donovan MC, Craddock N, Norton N, Williams H, Peirce T, Moskvina V, et al. Identification of loci associated with schizophrenia by genome-‐wide association and follow-‐up. Nat Genet. 2008;40(9):1053-‐5.


23

17. Biological insights from 108 schizophrenia-‐associated genetic loci. Nature. 2014;511(7510):421-‐7. 18. Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, Pietilainen OP, Ingason A, Steinberg S, et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature. 2008;455(7210):232-‐6. 19. Clarke MC, Harley M, Cannon M. The role of obstetric events in schizophrenia. Schizophr Bull. 2006;32(1):3-‐8. 20. Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry. 2010;167(3):261-‐80. 21. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP, Jr., Liu L, Babulas VP, Susser ES. Maternal exposure to toxoplasmosis and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry. 2005;162(4):767-‐73. 22. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Meta-‐analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-‐71. 23. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, Mors O, Chen CY, Agerbo E, et al. Association of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry. 2006;163(3):521-‐8. 24. Andreasson S, Allebeck P, Engstrom A, Rydberg U. Cannabis and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet. 1987;2(8574):1483-‐6. 25. Kuepper R, van Os J, Lieb R, Wittchen HU, Hofler M, Henquet C. Continued cannabis use and risk of incidence and persistence of psychotic symptoms: 10 year follow-‐up cohort study. BMJ. 2011;342:d738. 26. Bourque F, van der Ven E, Malla A. A meta-‐analysis of the risk for psychotic disorders among first-‐ and second-‐generation immigrants. Psychol Med. 2011;41(5):897-‐910. 27. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005. Mol Psychiatry. 2005;10(5):434-‐49. 28. Rapoport JL, Giedd JN, Gogtay N. Neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2012. Mol Psychiatry. 2012;17(12):1228-‐38. 29. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1987;44(7):660-‐9. 30. Petruzzelli MG, Margari L, Craig F, Campa MG, Martinelli D, Pastore A, et al. Markers of neurodevelopmental impairments in early-‐onset psychosis. Neuropsychiatric Disease and Treatment Vol 11 Jul 2015, ArtID 1793-‐1798. 2015;11. 31. Walker E, Lewine RJ. Prediction of adult-‐onset schizophrenia from childhood home movies of the patients. Am J Psychiatry. 1990;147(8):1052-‐6. 32. Done DJ, Crow TJ, Johnstone EC, Sacker A. Childhood antecedents of schizophrenia and affective illness: social adjustment at ages 7 and 11. BMJ. 1994;309(6956):699-‐703. 33. Jones P, Rodgers B, Murray R, Marmot M. Child development risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet. 1994;344(8934):1398-‐402. 34. Larsen TK, McGlashan TH, Johannessen JO, Vibe-‐Hansen L. First-‐episode schizophrenia: II. Premorbid patterns by gender. Schizophr Bull. 1996;22(2):257-‐69. 35. Malmberg A, Lewis G, David A, Allebeck P. Premorbid adjustment and personality in people with schizophrenia. Br J Psychiatry. 1998;172:308-‐13; discussion 14-‐5. 36. Cannon M, Walsh E, Hollis C, Kargin M, Taylor E, Murray RM, et al. Predictors of later schizophrenia and affective psychosis among attendees at a child psychiatry department. Br J Psychiatry. 2001;178:420-‐6.


24

37. Isohanni M, Jones PB, Moilanen K, Rantakallio P, Veijola J, Oja H, et al. Early developmental milestones in adult schizophrenia and other psychoses. A 31-‐year follow-‐up of the Northern Finland 1966 Birth Cohort. Schizophr Res. 2001;52(1-‐2):1-‐19. 38. Schmael C, Georgi A, Krumm B, Buerger C, Deschner M, Nothen MM, et al. Premorbid adjustment in schizophrenia-‐-‐an important aspect of phenotype definition. Schizophr Res. 2007;92(1-‐3):50-‐62. 39. Kolvin I. Studies in the childhood psychoses. I. Diagnostic criteria and classification. Br J Psychiatry. 1971;118(545):381-‐4. 40. Kolvin I, Ounsted C, Humphrey M, McNay A. Studies in the childhood psychoses. II. The phenomenology of childhood psychoses. Br J Psychiatry. 1971;118(545):385-‐95. 41. Rapoport JL, Inoff-‐Germain G. Update on childhood-‐onset schizophrenia. Current psychiatry reports. 2000;2(5):410-‐5. 42. Childs B, Scriver CR. Age at onset and causes of disease. Perspect Biol Med. 1986;29(3 Pt 1):437. 43. J. L. Rapoport (Ed.) Childhood Onset of Adult Psychopathology: Clinical and Research Advances Washington: American Psychiatric Press Inc., 1999. pp. 418. 46.95 (hb). Child Psychol Psychiat Rev2000. p. 189-‐93. 44. Alaghband-‐Rad J, McKenna K, Gordon CT, Albus KE, Hamburger SD, Rumsey JM, et al. Childhood-‐onset schizophrenia: the severity of premorbid course. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1995;34(10):1273-‐83. 45. Asarnow JR, Ben-‐Meir S. Children with schizophrenia spectrum and depressive disorders: a comparative study of premorbid adjustment, onset pattern and severity of impairment. J Child Psychol Psychiatry. 1988;29(4):477-‐88. 46. Schaeffer JL, Ross RG. Childhood-‐onset schizophrenia: premorbid and prodromal diagnostic and treatment histories. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41(5):538-‐45. 47. Maydell RJ, van der Walt C, Roos JL, Scribante L, Ladikos A. Clinical characteristics and premorbid variables in childhood-‐onset schizophrenia: a descriptive study of twelve cases from a schizophrenia founder population. African journal of psychiatry. 2009;12(2):144-‐8. 48. Russell AT, Bott L, Sammons C. The phenomenology of schizophrenia occurring in childhood. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1989;28(3):399-‐407. 49. Hollis C. Child and adolescent (juvenile onset) schizophrenia. A case control study of premorbid developmental impairments. Br J Psychiatry. 1995;166(4):489-‐95. 50. Banaschewski T, Schulz E, Martin M, Remschmidt H. Cognitive functions and psychopathological symptoms in early-‐onset schizophrenia. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2000;9(1):11-‐20. 51. Nicolson R, Lenane M, Singaracharlu S, Malaspina D, Giedd JN, Hamburger SD, et al. Premorbid speech and language impairments in childhood-‐onset schizophrenia: association with risk factors. Am J Psychiatry. 2000;157(5):794-‐800. 52. Hollis C. Developmental precursors of child-‐ and adolescent-‐onset schizophrenia and affective psychoses: diagnostic specificity and continuity with symptom dimensions. Br J Psychiatry. 2003;182:37-‐44. 53. McClellan J, Breiger D, McCurry C, Hlastala SA. Premorbid functioning in early-‐onset psychotic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42(6):666-‐72. 54. Vourdas A, Pipe R, Corrigall R, Frangou S. Increased developmental deviance and premorbid dysfunction in early onset schizophrenia. Schizophr Res. 2003;62(1-‐2):13-‐22.


25

55. Paya B, Rodriguez-‐Sanchez JM, Otero S, Munoz P, Castro-‐Fornieles J, Parellada M, et al. Premorbid impairments in early-‐onset psychosis: differences between patients with schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res. 2013;146(1-‐3):103-‐10. 56. Watkins JM, Asarnow RF, Tanguay PE. Symptom development in childhood onset schizophrenia. J Child Psychol Psychiatry. 1988;29(6):865-‐78. 57. McClellan J, McCurry C. Early onset psychotic disorders: diagnostic stability and clinical characteristics. Eur Child Adolesc Psychiatry. 1999;8 Suppl 1:I13-‐9. 58. Joa I, Johannessen JO, Langeveld J, Friis S, Melle I, Opjordsmoen S, et al. Baseline profiles of adolescent vs. adult-‐onset first-‐episode psychosis in an early detection program. Acta Psychiatr Scand. 2009;119(6):494-‐500. 59. Fischer BA, Carpenter WT, Jr. Will the Kraepelinian dichotomy survive DSM-‐V? Neuropsychopharmacology. 2009;34(9):2081-‐7. 60. Craddock N, Owen MJ. The Kraepelinian dichotomy -‐ going, going... but still not gone. Br J Psychiatry. 2010;196(2):92-‐5. 61. Vohr BR, Stephens BE, Higgins RD, Bann CM, Hintz SR, Das A, et al. Are outcomes of extremely preterm infants improving? Impact of Bayley assessment on outcomes. J Pediatr. 2012;161(2):222-‐8.e3. 62. van Noort-‐van der Spek IL, Franken MC, Weisglas-‐Kuperus N. Language functions in preterm-‐born children: a systematic review and meta-‐analysis. Pediatrics. 2012;129(4):745-‐54. 63. Woods PL, Rieger I, Wocadlo C, Gordon A. Predicting the outcome of specific language impairment at five years of age through early developmental assessment in preterm infants. Early Hum Dev. 2014;90(10):613-‐9. 64. Eichenwald EC, Stark AR. Management and outcomes of very low birth weight. N Engl J Med. 2008;358(16):1700-‐11. 65. Neubauer AP, Voss W, Kattner E. Outcome of extremely low birth weight survivors at school age: the influence of perinatal parameters on neurodevelopment. Eur J Pediatr. 2008;167(1):87-‐95. 66. Schmidt B, Roberts RS, Davis PG, Doyle LW, Asztalos EV, Opie G, et al. Prediction of Late Death or Disability at Age 5 Years Using a Count of 3 Neonatal Morbidities in Very Low Birth Weight Infants. J Pediatr. 2015;167(5):982-‐6.e2. 67. Ochoa S, Usall J, Cobo J, Labad X, Kulkarni J. Gender differences in schizophrenia and first-‐episode psychosis: a comprehensive literature review. Schizophrenia research and treatment. 2012;2012:916198. 68. Kumar I, Singh AR, Akhtar S. Social development of children with mental retardation. Industrial psychiatry journal. 2009;18(1):56-‐9. 69. Smits-‐Engelsman B, Hill EL. The relationship between motor coordination and intelligence across the IQ range. Pediatrics. 2012;130(4):e950-‐6.

tidlig utvikling og premorbid fungering hos barn og ungdom ......

Documents