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Lyon
study group
Florence ADER [email protected] Maladies infectieuses et tropicales Hospices Civils de Lyon Inserm 1111 Centre International de Recherche en Infectiologie CNR légionelles, UCBL1
Thérapies antivirales pour les infections respiratoires communautaires (hors grippe)
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Entités de mieux en mieux définie: - Broncho-pneumopathies aigues sévères et compliquées de l’ID:
hémopathies, TOS - Progrès des méthodes de détection et de quantification = biologie
moléculaire (PCR)
Mais... Mécanismes physiopathologiques encore peu connus:
- cytotoxicité exercée au dépend de l’épithélium, - réponse immune
Traitements:
- Peu nombreux - Efficacité faible niveau de preuves
Lien de causalité probable avec des complications non infectieuses:
- Rejet d’organe/GvHD - Tb ventil. obstructif (TVO) > Tb ventil. restrictif (TVR)
Community-acquired respiratory virus (CARV) infections
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Paramyxovirus : Virus respiratoire syncytial (VRS),
Parainfluenza humain (PIVh-1, -2, -3, and -4) Metapneumovirus (MPVh)
Rhinovirus humain (RoVh)
3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes
Picornaviruses
Coronavirus humain (CoVh) Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63)
Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1)
Orthomyxovirus
Adenovirus Bocavirus
Polyomavirus
ARN ADN
Les familles de CARV (hors grippe)
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Enfants < 5a Sujets âgés
Maladies pulmonaires chroniques (TVO, DDB)
Transplantation organe solide (poumons++)
Transplantation de cellules souches
hématopoïétiques
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Shah DP et al., Am J Blood Research 2012
CARV infections
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Peghin et al. Am J Transplant 2016
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Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013
PNN, infiltration PNEo Bouchon muqueux
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Epithelial cell necrosis
Mucus plugging
Airway Hyporesponsiveness
Bronchiolitis obliterans syndrome Peribronchial infiltrates
Defect in cytotoxic T cell CD8+-dependent
viral clearance
Aberrant immune response Hypoxia++
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Bronchiole normale Sd de bronchiolite oblitérante (SBO)
N Engl J Med 2014;370:1820-1828
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Syndrome bronchiolite obliterante
Infection
Rejet organe/GvHD
Fonction respi.
Transplantation : problème à 3 niveaux
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Infection PCR+ et pas de symptômes
Maladie PCR+ et symptômes
VA SUP – sphère ORL Rhinite/pharyngite/laryngite, conjonctivite, sinusite
10-40% VA INF – sphère broncho-pulmonaire Toux quinteuse, dyspnée, expectorations Anomalies radiologiques Anomalies fnlles (GDS, EFR)
Symptomatologie bronchitique antibio-résistante chez un patient ID
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VA SUP écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx > lavage et aspiration naso-pharyngées
VA INF BALF > aspirations trachéales
1. Aspiration naso-pharyngée 2. Lavage naso-pharyngé 3. Ecouvillon 4. Aspiration trachéale 5. LBA
Techniques et indications de prélèvements
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013
Ecouvillon virocult
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Virus respiratoire syncytial (VRS)
Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319
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Membrane basale
IL33 IL13, IL4, IL5 Manifestations asthmatiformes
Decollement cellules épithéliales infectées (NS-2)
Co-infections par cocci G+ et BGN
Voies aériennes
Cellules lymphoïdes innées
Progression de l’infection vers les VA INF
usionlycoprotéine
Adapté de Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319
VRS type A et B
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Pas grave LAM
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Grave M+2 post-allo
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Mais on en guérit M+16 post-allo
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Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66
Abbreviations: CARV, community-acquired respiratory virus; RTID, respiratory tract infectious disease.
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ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
Les data poolées publiées exhortent à (BIII) :
Traiter les maladies à VRS des VA SUP à haut risque de progresser vers les VA INF
Traiter les maladies à VRS des VA INF
optimisation pronostique
Problème 1 : qui traiter ?
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Shah DP et al. Blood 2014;123(21):3263-3268
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YJ Kim et al. Journal Infect Diseases 2014; 209: 1195–204
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Satellite de entrée en ou sortie d’aplasie (neutropénie < 0.5 G/L) Hémopathies malignes (myéloïdes et lymphoïdes)
TOS, particulièrement transplantation pulmonaire < 6M-1 an DICV VIH/SIDA (Lc T CD4+ < 200) Maladie cachectisante (tumeur solide, dénutrition extrême…)
Transplantation CSH (auto = allo) (surtout MAC/TBI, < 100j)
Autres indications cas/cas:
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Problème 2: comment traiter ?
Journal Infect Diseases 2015;211(S1):S1–20
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Ribavirine: toujours jeune et boute-en-train…
Biodisponibilité orale 45-65% (après effet 1er passage hptq) Ingestion repas: graisse optimisation biodisponibilité 1.46 Diffusion tissulaire (Vd) lente mais importante, SNC inclus ½ vie LONGUE = 150h (1 dose) jusqu’à 300h (doses cumulées) Pas de métabolisation hptq = pas d’adaptation de dose hépatotpathie chnq Clairance dpdte du :
- poids (adapter dose/poids) - fn rénale
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54
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RBV: analogue guanosine
RBV
RBV-phosph.
IMP Deshydrogenase
GTP cellulaire
Th1
Mécanismes d’action
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Maniement de la ribavirine (RBV) orale ou IV
30 mg/kg/jour max
Doses progressivement croissantes sur 3j
Adaptation fn rénale
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
+ Ig polyvalentes parentérales
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RBV
RBV-phosph.
IMP Deshydrogenase
GTP cellulaire
Anémie hémolytique dose-dpdte et réversible
weeks
Déplétion GTP et ATP Acidose lactique
Autres effets secondaires: - nausées, vomissements - insuffisance rénale - tératogénicité
Difficulté pop° avec hémopathies Considérée sévère si perte Hb > 2g/dL
RBV PO 14% (54/375 patients) RBV IV 36% (405/1112 patients)
Transfusion
Riner A et al. Postgraduate Medicine 2009; 121:3, 5-15 Gross AE et al. Annals of Pharmacotherapy 2015; 49(10) 1125–1135 GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54
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Impact sur la progression de l’infection à VRS Probabilité de progression VA sup vers VA inf en fonction du traitement antiviral
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51
Diminution moyenne de la progression VA sup vers inf de 45 à 16%
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Optimisation pronostique Probabilité de survie de la maladie à VRS en fonction du traitement antiviral
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51
Amplitude de diminution de la mortalité 70 à 35%
VA sup (les moins graves)
VA inf (les plus graves)
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Palivizumab: Ac monoclonal humanisé recombinant prophylactique de l’infection à VRS de l’enfant
Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013
15 mg/kg de poids corporel (nb de cures ?)
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Indications et positionnement du Palivizumab chez l’adulte immunodéprimé ?
En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état critique ? En prophylaxie post-exposition sur les patients immunodéprimés à haut risque ? - Comment déterminer l’exposition ? - Délai de post-exposition ? - Critères d’efficacité ?
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écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx postérieur
Kit multiplex virus pneumotropes
TDM thorax SPC ?
Grippe, VRS
Patient immunodéprimé symptômes ORL et/ou respiratoire ± fébrile
période automno-hivernale
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Patient adulte ID + symptômes + PCR VRS+
MALADIE des VA INF Infection des VA SUP
Ig polyvalentes et
RIBAVIRINE* PO ou IV 7-10j FdR progression vers les VA INF ?
Réa/défaillance respiratoire PALIVIZUMAB# ?
TDM thorax SPC
Ig polyvalentes
± RIBAVIRINE* PO ou IV
Aggravation
Monitoring respi PCR VRS Monitoring anémie hémolytique et fn rénale
*ATU, non disponible en aérosol en France # ATU
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Pipeline
EAF Simoes et al. Challenges and opportunities in developing Respiratory Syncytial Virus therapeutics. Journal of Infectious Diseases 2015;211(S1):S1–20
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Virus Parainfluenza humain (VPIh)
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Human parainfluenza virus (HPIV) espèces -1, -2, -3, and -4 Mortalité : 10%-30% des maladies à virus pneumotropes des VA INF Traitement NON consensuel
- RBV - et/ou Ig poly. IV
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Metapneumovirus humain (MPVh)
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Transplant Infect Dis 2011; 13(3): 324-328
Ig IV polyvalentes (?) Rien à perdre à essayer la RBV Efficacité in vitro + modèles animaux mais non prouvée in vivo
Wide PR et al. antiviral Res 2003
Hamelin et al. Antimicrobial Ag Chemother 2006 Ruuskanen O et al., Lancet 2010
Shah DP et al., Am J Blood Res 2012
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ADENOVIRUS humain (ADVh)
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Infection à ADENOVIRUS (ADV) en transplantation de CSH
MALADIE à ADV PREEMPTIF
Virémie ≥ 1 000 copies/mL BRONCHO-PNEUMOPATHIE
(Maladie systémique disséminée)
Sauvetage: transfert adoptif de CTL
CIDOFOVIR 3-5 mg/kg/sem
2 à 3 sem
Facteur(s) de risque Augmentation++ ADN ADV selles
Virémie ≥ 1 000 copies/mL
CIDOFOVIR 1 mg/kg x3:sem
2 à 3 sem
CIDOFOVIR + Probenicid 5 mg/kg/sem
2 à 3 sem Réévaluation
OU
Adapté de ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012 Feghoul L et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 701–709
Monitoring
selles
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10 points
Facteur saisonnier Kit PCR multiplex virus pneumotropes + PCR ADV Ecouvillon naso-pharyngé+++ Littérature hématologique VRS = RBV ± possibilité Ig spécifiques Palivizumab (enfants++) ADV = cidofovir / brincidofovir VPIH/MPV : RBV ? Bronchiolitis obliterans syndrome Acute/chronic rejection GvHD