thérapeutiques ciblées dans o v µ ]vw o[ vîìíò · 2017-10-11 · ifn rini asco 2009 17.4...
TRANSCRIPT
Thérapeutiques ciblées dans
le ca cer du rei : tat de l’art e 6
H.MRABTI, H.ERRIHANI
Se vi e d’o ologie di ale
I stitut Natio al d’o ologie, CHU-Rabat
10ème jou e d’onco-urologie
Le 17-12-2016
Introduction
• Ca e a e: , % des a e s hez l’ho e, % hez la fe e egist e gio al du grand casablanca)
• Carcinomes à cellules claires: 75%, 25- % d’e l e tastati ues
• Avancées thérapeutiques majeures
– Classification pronostique (critères de Heng 2009)
– La voie du VEGF: clé
– Anti-mTor: efficaces
– Nouvelles voies: Immunothérapie, anti-cMet, anti-FGFR
• Interrogations:
– RCC localisé: traitement adjuvant?
– RCC métastatique • Rôle de la hi u gie à l’ e des TKI • Stratégie thérapeutique: moment du switch à la 2ème ligne, séquence thérapeutique +++
• Gestion des toxicités et adaptations posologiques
Classification histologique
Classification moléculaire émergente basée sur 400 gènes
Brugarolas, ASCO 2014
RCC Therapy: Targeting VEGF at Multiple Levels
Adapted from Rini BI, et al. Lancet. In press
Sunitinib Sorafenib Pazopanib
Axitinib
Bevacizumab
Temsirolimus Everolimus
Nouvelles drogues ciblant les mécanismes de résistance aux anti-VEGFR
Carcinome rénal localisé
Traitement adjuvant
S-TRAC: sunitinib vs Placebo en adjuvant dans les RCC à haut risque
– Critères principaux : Survie sans maladie (DFS) – Critères secondaires : Survie globale (SG), résultats rapportés par les patients (PRO),
tolérance
A. Ravaud et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA11_PR
S-TRAC: sunitinib vs Placebo en adjuvant dans les RCC à haut risque:
objectif Ire
A. Ravaud et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA11_PR
• Profil de tox connu, acceptable • Impact sur QOL: anorexie et diarrhées
Carcinome rénal métastatique
Critères de Heng
• Groupe de risque: – Favorable: 0 facteur – Intermédiaire: 1-2 facteurs – Mauvais: 3-6 facteurs
• Karnofsky performance status < 80% •Tau d’h oglo i e < li ite i f ieu e de la o ale •Délai entre diagnostic et traitement < 1an •Calcémie corrigée > limite inférieure de la normale •Taux de plaquettes > limite inférieure de la normale •Taux de polynucléaires neutrophiles > limite inférieure de la normale
1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2002. 2. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol. 2005. 3. Heng DY, et al. J Clin Oncol. 2009. 4. Heng DY, et al. Lancet Oncol. 2013.
mRCC patients (N = 3245)
982/1658 (59%) Cytoreductive nephrectomy
676/1658 (41%) No nephrectomy
2569 (79%) Patients with nephrectomy
FINAL NUMBERS
International mRCC Database Consortium
Heng DYC, et al. ASCO GU 2014. Abstract 396.
EXCLUDED 1587 (49%) with
nephrectomy prior to
metastases
Rôle de la néphrectomie dans les méta synchrones à l’ re des
TKI
Rôle de la néphrectomie dans les méta synchrones à l’ re des
TKI
Time Since Initiation of Targeted Therapy (mos)
Cytoreductive nephrectomy
No cytoreductive nephrectomy
Median OS: 20.6 (CN) vs 9.5 mos (NCN) (P < .0001) Adjusted HR: 0.60 (95% CI: 0.52-0.69; P < .0001)
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
Heng DYC, et al. ASCO GU 2014. Abstract 396.
1.00
0.75
0.50
0.25
0 0 20 40 60 80 100
N=3245
Rôle de la néphrectomie dans les méta synchrones à l’ re des TKI
IMDC Criteria Met, n Median OS, Mos P Value
No CN CN
0 92% (65/71) patients had CN, insufficient number to compare
1 22.5 (n = 72) 30.4 (n = 178) .0024
2 10.2 (n = 143) 20.2 (n = 253) < .0001
3 10.0 (n = 113) 15.9 (n = 106) < .0001
4 5.4 (n = 103) 6.0 (n = 67) .1664
5 3.6 (n = 36) 2.8 (n = 14) .5044
6 25% (3/12) patients had CN, insufficient number to compare
Heng DYC, et al. ASCO GU 2014. Abstract 396.
A se e de fi e si fa teu s de auvais p o osti
Nephrectomy
Sunitinib 50 mg/day (schedule 4/2)
Sunitinib 50 mg/day (schedule 4/2)
ClinicalTrials.gov. NCT00930033.
RANDOM I Z A T I ON
CARMENA: Phase III Study of Sunitinib ± Nephrectomy in First-line mRCC
Pts with mRCC and
no previous treatment for kidney cancer
(N = 576)
Primary endpoint: OS
Secondary endpoints: clinical response, PFS, compliance
Traitement de première ligne du
cancer du rein métastatique
mRCC: Surveillance avant traitement systémique
• Phase II study of pts with mRCC and no previous systemic therapy
– Observation with periodic CT assessment; initiation of systemic treatment per discretion of physician and pt
– Unaffected by IMDC risk group (P = .57), location or number of metastases
Median mos of observation until start of systemic therapy: 14.1 mos
Rini B, et al. ASCO 2014. Abstract 4520.
100
80
60
40
20
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48
Mos From Study Entry
Pts
Sti
ll U
nd
er
Ob
serv
ati
on
(%
)
P = .05
Meas. u de . = 9 Meas. burden > 3.0 cm or nontarget lesions only (n = 27)
0 5 10 15 20 25 30 35
Pazopanib
Sunitinib
Pazopanib
AVOREN
IFN-α + IL-2 + 5-FU
CALGB 90206
TARGET
Temsirolimus
Best supportive care7–9 Kane 2006
7.3 IFN 10.9* Temsirolimus
15.2 Placebo 17.8 Sorafenib
17.4 IFN Rini ASCO 2009 18.3 BEV/IFN
18.5 Gore ASCO 2008 18.7
19.8 IFN NR
22.9
Bevacizumab + IFN
20.5 Sternberg EJC 2010
21.8
Placebo
26.4 IFN
20
07
to
pre
sen
t
Essais de Phase III dans mRCC Survie globale
*p<.05
Motzer JCO 2009
Sunitinib Motzer 2013
29.3 28.4
Essais de phase III positifs: résultats
Author Agent Setting Pts PFS
(months) OR (%)
OS (months)
Motzer (NEJM, 2007)
Sunitinib vs IFN
1st line 750 11 vs 5 (p<0.0001)
31 vs 6 (p<0.001)
HR: 0.65 (p=0.02)*
Sterenberg (JCO, 2010)
Pazopanib vs Placebo
1nd line 435 9,2 vs 4,2 (p<0.001)
22.9 vs. 20.5 P = 0.224 (NS)
Hudes (NEJM, 2007)
Temsirolimus vs IFN vs
TEMSR+IFN 1st line 626
3.7 vs 1.9 vs 3.7
9 vs 7 vs 11
HR: 0.73 (p=0.0069)
Escudier (ASCO, 2007)
Bevacizumab + IFN vs
placebo+IFN
1st line 649 10.2 vs 5.4 (p<0.0001)
31 vs 13 (p<0.0001)
HR: 0.75 (p<0.0026)*
mRCC: traitement de première ligne
Sunitinib vs IFN: phase III
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Eligibility Criteria
• mRCC with clear cell histology
• No prior systemic treatment
• ECOG PS 0 or 1
Sunitinib 50 mg/day 4/2 schedule
Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: ORR, OS, PRO and safety
N = 750
n = 375
R ANDOM I S E
IFN 3 times/wk (3 MIU/dose in week 1, 6 MIU/dose in week 2, 9 MIU/wk thereafter)
n = 375
80% : Low and
Intermediate
MSKCC
Sunitinib vs IFN: phase III
PFS: objectif primaire / Tolérance
Original Results1 Updated Results2
PFS assessed by independent central review. aGrade 3/4 AEs occurring in >5% of sunitinib-treated patients.
. 1. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-24.
2. Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.
Sunitinib IFNα
Time, months
PF
S
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
HR, 0.42; 95% CI, 0.32-0.54; P < 0.001
Safety
Grade 3/4, %a Sunitinib
IFN
Hypertension 12 1
Fatigue 11 <14
Diarrhoea 9 1
Hand-foot syndrome
9 1
Asthenia <8 4
Laboratory
Neutropenia 18 9
Lymphopenia 18 26
Increased lipase
18 8
Thrombocytopenia
9 1
Leucopoenia 8 2
Anaemia 8 6
Median PFS (95% CI)
Sunitinib 11 months (11-13) IFNα 5 months (4-6) HR, 0.539 (95% CI, 0.451-0.643) P < 0.001
mRCC: traitement de première ligne :
phase III : Pazopanib vs placebo
Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010.
Eligibility Criteria
• aRCC or mRCC with predominantly clear cell histology
• No prior systemic treatment or 1 prior cytokine-based therapy
• ECOG PS 0 or 1
Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, ORR, DOR and safety
N = 435
n = 145
n = 290
R ANDOM I S E
Pazopanib 800 mg/day
Placebo
DOR, duration of response; ECOG, European Cooperative Oncology Group; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.
Pazopanib vs placebo : phase III
PFS des patients naïfs de tout traitement
ALT, alanine transaminase; AST, aspartate aminotransferase. aBy independent review. bGrade 3/4 AEs occurring in >5% of pazopanib-treated patients.
Reprinted with permission from Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010;28:1061-1068.
Median PFSa
(treatment-naive population)
Pazopanib (n = 155) 11.1 months Placebo (n = 78) 2.8 months HR, 0.40 (95% CI, 0.27-0.60)
P < 0.0001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
PF
S P
rob
ab
ility
Time, months 0 5 15 20 10
No. of patients at risk Pazopanib Placebo
1
11 2
39 7
84 22
155 78
SAFETY (overall population)
Grade 3/4 AEs, %b
PAZ n = 290
Placebo
n = 145
ALT increase
12 1
AST increase
8 <1
mRCC: traitement de première ligne
Temsirolimus: Phase III (mauvais pronostic)
Hudes, et al. N Engl J Med. 2007;356(22).
a Patients who were unable to tolerate 9 or 18 MU received
the highest tolerable dose, which could be 3.0, 4.5, or 6.0
MU.
Essais de phase III positifs: résultats
Author Agent Setting Pts PFS
(months) OR (%)
OS (months)
Motzer (NEJM, 2007)
Sunitinib vs IFN
1st line 750 11 vs 5
(p<0.0001)
31 vs 6 (p<0.001)
HR: 0.65 (p=0.02)*
Sterenberg (JCO, 2010)
Pazopanib vs Placebo
1nd line 435 9,2 vs 4,2 (p<0.001)
22.9 vs. 20.5 P = 0.224 (NS)
Hudes (NEJM, 2007)
Temsirolimus vs IFN vs
TEMSR+IFN 1st line 626
3.7 vs 1.9 vs 3.7
9 vs 7 vs 11
HR: 0.73 (p=0.0069)
Escudier (ASCO, 2007)
Bevacizumab + IFN vs
placebo+IFN
1st line 649 10.2 vs 5.4 (p<0.0001)
31 vs 13 (p<0.0001)
HR: 0.75 (p<0.0026)*
Pc bon et intermédiaire: sunitinib et pazopanib Mvais pc: Temsirolimus Beva + IFN: optio la oi s utilis e voie vei euse et utilisatio o o ita te d’IFN
mRCC: traitement de première ligne
Sunitinib vs pazopanib
mRCC: traitement de première ligne
Essai COMPARZ: sunitinib vs pazopanib
• Primary endpoint: PFS
• Secondary endpoints: OS, ORR, time to response, safety, QoL, medical resource utilization
Pts with mRCC clear-cell histology and no previous
systemic therapy (N = 1110)
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2013;369:722-731.
Pazopanib 800 mg/day
Sunitinib 50 mg/day
(schedule 4/2)
mRCC: traitement de première ligne Essai COMPARZ: sunitinib vs pazopanib
Motzer, NEJM 2013, Motzer, NEJM 2014
SSP (objectif Ire)=8,4 vs 9,5m HR: 1.05 (95% CI, 0.90 to 1.22)
Pazopanib non inférieur à Sunitinib
SG=critère secondaire HR= 0.92; 95% [CI, 0.79 to 1.06]; P = 0.24 SM= 28.3 vs 29.1 mois
COMPARZ: Toxicité différente
Toxicité du sunitinib
– Fatigue, pyrexia
– Hand–foot syndrome, rash, stomatitis, mucosal inflammation, yellow skin
– Dysgeusia, constipation, dyspepsia, GERD
– H poth oidis , ↑ LDH, ↑ thyrotropin
– Pain in limb, edema, epistaxis
– Various laboratory abnormalities
Toxicité du pazopanib
– Change in hair color
– Weight loss
– Alopecia
– ↑ AST/ALT
– ↑ ili u i
– ↑ alkali e phosphatase
– Hypoglycemia
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2013;369:722-731.
mRCC: traitement de première ligne
ESMO guidelines
Escudier et al, ESMO 2016
Nouvelle option en 1ère ligne?
CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de
risque intermédiaire et mauvais
T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR
CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de
risque intermédiaire et mauvais
T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR
CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de risque
intermédiaire et mauvais
T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR
Cabozantinib améliore le taux de réponse : 46% vs 18%
CABOSUN: Cabozantinib vs sunitinib dans les RCC de risque
intermédiaire et mauvais
T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR
Traite e t ≥ deuxi e lig e du cancer du rein métastatique
Quand faut-il passer à une 2ème ligne?
• Gestion appropriée des effets secondaires: traitement au long court
• Switch rapide à une 2ème ligne: compromet l’ volutio en pratique clinique, l’a t de l’a ti-VEGF (progression rapide de la maladie)
• Tenir compte du bénéfice clinique plutôt que critères RECIST
• Considérer traitements locaux (radiochirurgie stéréotaxique)
• Critères de passage à la 2ème ligne: – Maladie réfractaire (résistance primaire) – Apparition de nouvelles lésions (critères RECIST)+ Progression des lésions
pré-existentes – Maladie rapidement progressive
M.Bojic, M.Schmidinger, Clin Genitourinary Cancer, 2012
Traite e ts sta dards ≥ ème ligne
• Accessibles
– Everolimus
– Axitinib
• Non accessibles
– Cabozantinib
– Nivolumab
– Lenvatinib + everolimus
Drug Control Study Design PFS, Mos OS, Mos
VE
GF
In
hib
ito
rs
Sorafenib[1,2] Placebo Pts previously treated
with IL-2 or IFN-α
5.5 vs 2.8 (HR: 0.44;
P < .000001)
17.8 vs 15.2 (HR: 0.88; P = .146)
17.8 vs 14.3
(HR: 0.78; P = .029)
Axitinib[3,4] Sorafenib
Pts previously treated with sunitinib,
bevacizumab with IFN-α, temsirolimus, or
cytokines
8.3 vs 5.7† (HR: 0.66; P < .0001)
20.1 vs 19.2 (HR: 0.97; P = .374)
mT
OR
i Everolimus[5] Placebo Pts previously treated
with VEGFR TKI
4.9 vs 1.9*
(HR: 0.33; P < .001)*
5.5 vs 1.9†
(HR: 0.32; P < .001)†
14.8 vs 14.4 (HR: 0.87; P = .162)
Temsirolimus[6] Sorafenib Pts previously treated
with sunitinib 4.3 vs 3.9*
(HR: 0.87; P = .19) 12.3 vs 16.6
(HR: 1.31; P = .01)
1. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134. 2. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3312-3318. 3. Rini BI, et al. Lancet. 2011;378:1931-1939. 4. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol. 2013;14:552-562. 5. Motzer R, et al. Cancer. 2010;116:4256-4265. 6. Hutson TE, et al. J Clin Oncol. 2014;32:760-767.
Etudes de Phase III en 2ème ligne
*Independent review. Investigator. Post-crossover placebo-censored OS data.
mRCC: 2ème ligne
RECORD-1 Phase III : everolimus vs. placebo en 2ème ligne
Motzer R, et al. Lancet 2008.
Everolimus 10 mg qd + BSC*
(n=277)
Placebo + BSC*
(n=139)
Eligibility
mRCC (clear-cell component) Prior VEGFR-TKI* with RECIST
PD o ths
Stratification
MSKCC prognostic criteria for patients with previously treated mRCC (favorable, intermediate or poor)
Prior VEGFR-TKI therapy (1 vs. 2 prior VEGFR-TKIs)
n=416
Primary endpoint: PFS
Secondary endpoints: OS, ORR, safety and QOL
Upon disease progression
RA
N
D
O
M
I
ZA
T
I
O
N
•100%: préalablement traités par TKI •21% en 2ème ligne • 9% lig es
mRCC: 2ème ligne RECORD-1 Phase III : everolimus vs. placebo en 2ème ligne (PFS)
aby central review b ≥5% incidence
PFS, progression free survival; HR, hazard ratio
Motzer RJ et al. Cancer. 2010;116:4256-4265.
Median PFS, months (95% CI)a Everolimus 4.9 (4.0-5.5) Placebo 1.9 (1.8-1.9)
HR, 0.33
95% CI, 0.25-0.43 P < 0.001 (log-rank)
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 14
Pro
ba
bili
ty, %
Time, months
12
SAFETY
Grade 3/4 AE, %b Everolimus + BSC (n = 274)
Infection 10
Dyspnea 7
Fatigue 5
Laboratory Abnormality, %b
Lymphocytes number decreased
18
Glucose level increased 15
Hemoglobin level decreased
13
Phosphate level decreased
6
Most patients had received ≥1 TKI and immunotherapy
Axitinib background: plus puissant et plus sélectif que
les autres TKI anti-VEGFR
mRCC en 2ème ligne
Phase III AXIS : Axitinib vs sorafenib
Treat until PD,
unmanageable AE, or
withdrawal of consent
Axitinib* 5 mg BID (n = 361)
Primary endpoint: PFS (independent review committee [IRC])
Secondary endpoints: OS, ORR (RECIST), duration of response, safety, QoL
Patients with clear-cell mRCC, refractory to 1
previous first-line therapy (N = 723)
Sorafenib 400 mg BID
(n = 362)
Stratified by previous regimen, ECOG PS (0 vs 1)
*Starting dose 5 mg BID with option for dose titration to 10 mg BID.
Rini BI, et al. Lancet. 2011;378:1931–1939.
mRCC en 2ème ligne
Phase III AXIS : Axitinib vs sorafenib (PFS/tolérance)
a By independent review. b Reported in ≥5% of patients in either arm Rini BI et al. Lancet. 2011;378:1931-1939.
• 35% of patients in the AXIS study were previously treated with cytokines only
0.0 0 2 4 6 8 10
Time, months
PF
S p
rob
abili
ty
12 14 16 18 20
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Median PFSa (95% CI) Axitinib 6.7 months (6.3-8.6) Sorafenib 4.7 months (4.6-5.6) HR = 0.665 95% CI, 0.544-0.812 P < 0.0001 (log-rank)
Safety
Grade >3 AEs, %b
Axitinib n = 359
Sorafenib
n = 355
Diarrhoea 11 7
Hypertension 16 11
Fatigue 11 5
Decreased appetite
5 4
Hand-foot syndrome
5 16
Asthenia 5 3
Laboratory
Hypophosphatemia
2 16
Lipase elevation
5 15
mRCC en 2ème ligne
Phase III AXIS : Axitinib vs sorafenib
• B fi e de l’axitinib vs sorafénib qq soit la durée de réponse au sunitinib en première ligne mais amplitude du bénéfice plus imp si durée sunitinib prolongée en première ligne
mRCC: 2ème ligne
• TKI-TKI (pas de résistance croisée) ou TKI-Mtor (RECORD 1, RECORD 4)?
• Décision basée sur:
– Réponse à la première ligne
– Préférences du patient
– Index thérapeutique (toxicité de la 1ère ligne)
• Nouvelles options non disponibles: cabozantinib, Nivolumab, lenvatinib+ Everolimus
M a is e d’a tio : Nivolumab
Nivolumab
ASCO GU 2016 - Motzer R et al.
mRCC:≥ ème ligne: Nivolumab vs Everolimus
CheckMate 025 phase III : méthodologie
ASCO GU 2016 Escudier B et al.
mRCC: ≥ e lig e: Cabozantinib vs
Everolimus
METEOR phase III : méthodologie
➜ Le nivolumab apporte un bénéfice significatif en survie globale
SG médiane, mois (IC95)
Nivolumab 25,0 (21,8-NE)
Évérolimus 19,6 (17,6-23,1)
HR = 0,73 ; IC98,5 : 0,57-0,93 ; p = 0,0018
Mois Patients à risque Nivolumab 410 359 305 213 73 3
411 324 265 187 61 2 Évérolimus
Nivolumab
Évérolimus
0 3 6 12 9 15 18 21 24 27 30 33 0,0
0,3
0,1
0,2
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pro
ba
bili
té d
e s
urv
ie g
lob
ale
NE : non évaluable
ASCO® GU 2016 - D’après Motzer R et al., abstr. 498, actualisé
mRCC≥ ème ligne: Nivolumab vs Everolimus
CheckMate 025 phase III : survie globale
Bénéfice en SSP et en SG qq soit le sous-groupe: type de métastases, nb de lignes
antérieures, statut MET de la tumeur, qq soit le groupe de risque initial
ASCO® GU 2016 - Escudier B et al., abstr. 499, actualisé
ASCO 2016 –Choueiri TK et al., abstr. 4506, actualisé
mRCC≥ ème ligne
Essai METEOR: PFS et OS
mRCC: 2ème ligne
Phase II: Lenvatinib + Everolimus vs Everolimus
Motzer, Lancet Onc 2015 Approuvé par la FDA en Mai 2016
Tox gr 3-4: 71%
mRCC: 2ème ligne
ESMO guidelines
Escudier, ESMO 2014
ESMO guidelines 2016
RCC: Take home messages
• Néphrectomie de cytoréduction à l’ e des TKI: p o osti o et intermédiaire
• En première ligne: sunitinib et pazobanib et Beva+IFN (standards)
• ème ligne:
– Dans notre contexte : everolimus, Axitinib
– Contexte international: Nivolumab, cabozantinib, Everolimus+Lenvatinib
• Choix du traitement: efficacité, tolérance, co-morbidités, préférences du patient, expérience du médecin
• Pe spe tives: sig atu e g o i ues p di tives et p o osti ues →→ traitement à la carte, TKI+Immunothérapie