Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

Actualités sur les dyslipidémies

Hédia Slimane, F KanounService Endocrinologie – Diabétologie

Hôpital La Rabta, Tunis

2

CHOLESTEROL ET RISQUE CHOLESTEROL ET RISQUE CARDIOVASCULAIRECARDIOVASCULAIRE

Taux de Taux de mortalité CV mortalité CV à 6 ans pour à 6 ans pour

10001000

Tranches Tranches d’âged’âge

Quintiles de cholestérolémie Quintiles de cholestérolémie (mg/l)(mg/l)

3

LE BILAN LIPIDIQUELE BILAN LIPIDIQUE

Dosages :Dosages : TriglycéridesTriglycéridesCholestérol totalCholestérol totalHDL cholestérolHDL cholestérol

Estimation du LDLc par la formule de FriedewaldEstimation du LDLc par la formule de Friedewald

LDL c = CT – HDLc – TG/5LDL c = CT – HDLc – TG/5 (g/l) (g/l)LDL c = CT – HDLc – TG/2,2LDL c = CT – HDLc – TG/2,2 (mmol/l) (mmol/l)

(TG < 3,5g/l ou 3,75 mmo/l)(TG < 3,5g/l ou 3,75 mmo/l)

12 heures de jeûne 12 heures de jeûne

Non HDLc = CT - HDLcNon HDLc = CT - HDLc

4

Faut-il doser les Apoprotéines?Faut-il doser les Apoprotéines?Recommandations HAS 2008Indications

ApoA1 HDLc < 0,30 HDLc > 0,80 g/lSuspicion d’interférences techniques : Ig monoclonale, HyperbilirubinémieMaladies génétiques rares (Tangier…)Dyslipidémies complexes

Apo B TG > 3,4 g/l Maladies génétiques raresDyslipidémies complexes

LDLc Formule de Friedewald non applicablePas d’intérêt clinique majeur

5

Valeurs g/l (mmol/l)

niveau

CT < 2,00…≥ 2,40

(< 5,2)…(≥ 6,2)

Désirable / normalLimite / élevéélevé

LDL < 1,00…≥ 1,30

( < 2,6)…(≥ 3,3)

Désirable / normalLégèrement au-dessus optimumLimite / élevé

HDL < 0,40≥ 0,60

(< 1,0)(≥ 1,6)

Basélevé

TG < 1,501,50 – 1,992,00 – 4,99≥ 5,0

(< 1,7)(1,7 – 2,2)(2,3 – 5,69)(≥ 5,70)

NormalLimite / élevéélevéTrès élevé

Normes lipidiquesNormes lipidiques

NCEP ATP III

6

HYPERLIPIDEMIES HYPERLIPIDEMIES SECONDAIRESSECONDAIRES

DiabèteHypothyroïdieNéphropathiesI. hépatiqueCholestaseGrossesseCushingAlcoolAutres:VIH, Myélome…

Médicaments:• Œstrogènes• androgènes• Corticoïdes• β bloquants• Diurétiques• Immunosupresse

urs• antirétrovirus• Rétinoïdes

7

LES LES HYPERCHOLESTÉROLÉMIES HYPERCHOLESTÉROLÉMIES

familialesfamiliales

8

Récepteurs des LDLcRécepteurs des LDLc

HMGCoA réductaseHMGCoA réductase

Acétoacétyl CoAAcétoacétyl CoA

MévalonateMévalonate

CholestérolCholestérolCC

++

LDLcLDLc

-

ApoB100ApoB100

Sites des Sites des anomalies anomalies génétiques génétiques

9

Gènes affectant le niveau de Gènes affectant le niveau de LDLcLDLc

Gènes à effet majeur sur le LDLcGènes à effet majeur sur le LDLc

• ↗ ↗ LDLLDL: : LDLR, APOB, ARH, ABCG5, ABCG8LDLR, APOB, ARH, ABCG5, ABCG8 et et

PCSK9PCSK9

• ↘ ↘ LDLcLDLc: MTP, APOB: MTP, APOB et et PCSK9PCSK9

Gènes à effet mineur sur le LDLc:Gènes à effet mineur sur le LDLc:

APOBAPOB (rs693), (rs693), APOEAPOE (rs4420638), (rs4420638), HMGCR HMGCR

(rs12654264), (rs12654264), LDLRLDLR (rs688) et (rs688) et PCSK9 PCSK9

(rs11591147). (rs11591147).

10

Score génotypiqueScore génotypique

N Engl J MedN Engl J Med. Mar 20 2008;358. Mar 20 2008;358

11

Hypercholestérolémies familialesHypercholestérolémies familiales

Fréquence dans la population générale 1 / 500Fréquence dans la population générale 1 / 500

Seulement 15% atteignent les centres de soins Seulement 15% atteignent les centres de soins pour traitement pour traitement

Forme homozygote:Forme homozygote:• CT > 5,0 g/lCT > 5,0 g/l• Accidents coronariens très précoces (adolescence)Accidents coronariens très précoces (adolescence)

Forme hétérozygote:Forme hétérozygote:• CT < 5 g/lCT < 5 g/l• Accidents coronariens précocesAccidents coronariens précoces

Anomalies génétiquesAnomalies génétiques• Nombre de récepteurs LDLNombre de récepteurs LDL• Fonction des récepteurs LDLFonction des récepteurs LDL• Anomalies de l’Apo BAnomalies de l’Apo B

12

Formes monogéniquesFormes monogéniques::atteinte d’un seul gène responsable atteinte d’un seul gène responsable

d’une grande d’une grande variation de variation de LDLc (gène à LDLc (gène à effet majeur), effet majeur), transmission transmission autosomique dominante ou récessiveautosomique dominante ou récessive (hérédité de type mendelien)(hérédité de type mendelien)

Formes polygéniquesFormes polygéniques:: atteinte de plusieurs gènes (gènes à atteinte de plusieurs gènes (gènes à effets mineurs), chacune est effets mineurs), chacune est responsable d’une petite variation de responsable d’une petite variation de LDLc. L’interaction complexe entre ces LDLc. L’interaction complexe entre ces différentes variantes de gène et leur différentes variantes de gène et leur interaction avec l’alimentation va interaction avec l’alimentation va affecter le niveau de LDLcaffecter le niveau de LDLc

13

Seuil d’exposition cumulative à Seuil d’exposition cumulative à l’hypercholestérolémie et risque l’hypercholestérolémie et risque

cardiovasculairecardiovasculaire

14

Le risque CV résiduel:Le risque CV résiduel:Contributions des taux bas de HDLc et élevés Contributions des taux bas de HDLc et élevés

des TGdes TG

Am J Cardiol 2010;

15

Hypertriglycéridémies et Hypertriglycéridémies et hyperlipidémies mixteshyperlipidémies mixtes

Lipoprotéines

Anomalies lipidiques

Frederickson

HTG majeures

Chylomicrons TG Type I

VLDL TG Type IV

CM + VLDL TG Type V

Hyperlipidémies mixtes

LDL + VLDL CT + TG Type IIb

IDL CT + TG Type III

RISQUES: • Pancréatites aiguë: hypertriglycéridémies majeurs

(TG > 10 g/l)• Cardiovasculaire: types IIb et III très athérogènes

16

TRAITEMENT HYPOLIPÉMIANTTRAITEMENT HYPOLIPÉMIANT

Objectif principal du traitement: Objectif principal du traitement: prévenir les complications cardiovasculaires prévenir les complications cardiovasculaires

essentiellementessentiellement

Niveau du risque CV ObjectifLDL

ObjectifNon HDL

Atteinte coronarienne Atteintes équivalentesDiabèteEt Risque CV sur 10 ans estimé > 20%

< 1,00 g/l(0,70 g/l)

< 1,30 g/l

2 FRCV et Risque CV estimé < 20%

< 1,30 g/l < 1,60 g/l

< 2 FRCV < 1,60 g/l < 1,90 g/l

17

Ordre de priorité des objectifs Ordre de priorité des objectifs lipidiqueslipidiques

1.1. LDLLDL

2.2. TGTG

3.3. HDLHDL

Dyslipidémies avec risque Dyslipidémies avec risque vasculairevasculaire

Hypertriglycéridémie majeure avec risque Hypertriglycéridémie majeure avec risque pancréatiquepancréatique

Statine Statine en premier en premier lieulieu

FibratesFibrates en premier en premier lieulieu

1.1. TGTG

2.2. LDLLDL

18

Associations d’hypolipémiantsAssociations d’hypolipémiants

PermisesPermises

Risque d’effets indésirables majoréRisque d’effets indésirables majoré

Surveillance étroiteSurveillance étroite

19

Nouveaux médicaments à l’essaiNouveaux médicaments à l’essai

MIPOMERSEN : MIPOMERSEN :

Inhibiteur de la synthèse de l’Apoprotéine Inhibiteur de la synthèse de l’Apoprotéine B100B100

EPROTIRONE:EPROTIRONE:Analogues des hormones thyroïdiennesAnalogues des hormones thyroïdiennes

TSH T3 totale

20

MerciMerci

21

Identifier l’hypercholestérolémie Identifier l’hypercholestérolémie familiale (HCF)familiale (HCF)

Adulte:Adulte:• CT > 7,5 mmol/l (3,00 g/l)CT > 7,5 mmol/l (3,00 g/l)• antécédents familiaux d’accidents coronariens antécédents familiaux d’accidents coronariens

précocesprécoces

Refaire bilan lipidique à jeun:Refaire bilan lipidique à jeun:• CT, HDLc et TG → estimer LDLc CT, HDLc et TG → estimer LDLc

Si hypercholestérolémie confirméeSi hypercholestérolémie confirmée• Eliminer une cause d’hypercholestérolémie IIEliminer une cause d’hypercholestérolémie IIèreère

• Préciser les antécédents familiaux Préciser les antécédents familiaux d’hypercholestérolémie (avec détails) et les d’hypercholestérolémie (avec détails) et les mettre à jour régulièrementmettre à jour régulièrement

• Examiner le patient (xanthomes…)Examiner le patient (xanthomes…)

NICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UKNICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UK

British Journal of General Practice, October 2009

22

Critère de Simon Broome (diagnostic de Critère de Simon Broome (diagnostic de l’HCF)l’HCF)

HCF définieHCF définie: : Xanthomes tendineux chez le patient Xanthomes tendineux chez le patient

ou des parents de 1ou des parents de 1erer ou 2 ou 2èmeème degrès degrès

HCF possibleHCF possible: : Accident coronarien précoce chezAccident coronarien précoce chez

Un parent de 1er degrés < 60 ansUn parent de 1er degrés < 60 ans

Ou un parent du 2Ou un parent du 2èmeème degrés < 50 ans degrés < 50 ans

Ou antécédents familiaux d’hypercholestérolémieOu antécédents familiaux d’hypercholestérolémie

CT mmol/lCT mmol/l LDLc mmol/lLDLc mmol/l

AdultesAdultes > 7,5 > 7,5 (3,00g/l) (3,00g/l)

> 4,9 (1,90g/l)> 4,9 (1,90g/l)

Enfants (âge < 16 Enfants (âge < 16 ans) ans)

> 6,7 (2,60 > 6,7 (2,60 g/l)g/l)

> 4,0 (> 1,60 > 4,0 (> 1,60 g/l)g/l)

NICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UKNICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UK

23

Identifier les patients à adresser aux Identifier les patients à adresser aux spécialistesspécialistes

• Apparition d’autres facteurs de risque coronarienApparition d’autres facteurs de risque coronarien• Effets indésirables du traitement hypolipémiant Effets indésirables du traitement hypolipémiant

compromettant l’adhésion au traitementcompromettant l’adhésion au traitement• Objectif LDLc non atteint sous TTT max standardObjectif LDLc non atteint sous TTT max standard• Investigations familialesInvestigations familiales• Apparition de signes coronariens ou atteinte Apparition de signes coronariens ou atteinte

coronarienne confirméecoronarienne confirmée• Grossesse ou pré-grossesse (arrêter les statines)Grossesse ou pré-grossesse (arrêter les statines)• Enfant suspect d’HCF (à partir de 10 ans)Enfant suspect d’HCF (à partir de 10 ans)

NICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UKNICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UK

24

Recommandations de l’Académie Recommandations de l’Académie Américaine de PédiatrieAméricaine de Pédiatrie

• Dépistage à partir de l’âge de 2 ans Dépistage à partir de l’âge de 2 ans (pas (pas plus tard que 10 ans) plus tard que 10 ans) si:si:• Antécédents familiaux Antécédents familiaux d’hypercholestérolémie Ou d’atteinte d’hypercholestérolémie Ou d’atteinte coronaire précocecoronaire précoce• Antécédents familiaux inconnusAntécédents familiaux inconnus• Obésité, HTA, diabète, tabac…Obésité, HTA, diabète, tabac…

• si normal : Contrôle après 3 à 5 anssi normal : Contrôle après 3 à 5 ans

PEDIATRICS Volume 122, July 2008

ThérapeutiqueThérapeutique::1.1.mesures hygiènodiététiques en premier mesures hygiènodiététiques en premier lieulieu

2.2.pharmacologique (≥ 8 ans)pharmacologique (≥ 8 ans)

Objectifs LDLObjectifs LDL: 160 → 130 → 110 mg/l: 160 → 130 → 110 mg/l

25

Evolution par sexe des taux de décès Evolution par sexe des taux de décès cardiovasculaires et cardiovasculaires et

cérébrovasculaires standardisés par cérébrovasculaires standardisés par âgeâge

cardiovasculaires

cérébrovasculaires

Taux standardisés pour 100 000

2003-

2003-

2005

2005197

9-197

9-

1981

1981Rapport HAS, Rapport HAS,

FranceFrance

Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

Questions ? ~ Réponses !