Aus der chirurgischen Klinik mit Poliklinik

der Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger

Therapieerfolg, Rezidivrate und Komplikationen der

hyperthermen, isolierten Extremitätenperfusion

(HILP) beim Malignen Melanom

ermittelt am Erlanger Patientenkollektiv

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Lena Waschke

aus

Hof/Saale

2

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler

Referent: PD Dr. med. Ch. Knorr

Korreferent: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger

Tag der mündlichen Prüfung: 20.06.2012

3

1. Inhaltsverzeichnis

1. Inhaltsverzeichnis ................................................................................. 3

2. Zusammenfassung ............................................................................... 6

2.1 Hintergrund und Ziele ...................................................................... 6

2.2 Patienten und Methoden .................................................................. 6

2.3 Ergebnisse ....................................................................................... 6

2.4 Fazit ................................................................................................. 7

3. Summary ............................................................................................... 8

3.1 Background and objective ............................................................... 8

3.2 Patients and methods ...................................................................... 8

3.3 Results ............................................................................................. 8

3.4 Conclusion ....................................................................................... 9

4. Einführung ........................................................................................... 10

4.1 Das Maligne Melanom ................................................................... 10

4.1.1 Epidemiologie ......................................................................... 10

4.1.2 Risikofaktoren ......................................................................... 11

4.1.3 Subtypen des Malignen Melanoms ......................................... 13

4.1.4 Stadieneinteilung und Prognose ............................................. 16

4.1.5 Methoden zur Prävention ....................................................... 21

4.1.6 Diagnostik ............................................................................... 22

4.1.7 Therapie ................................................................................. 26

4.1.7.1 Therapie des primären Melanoms ...................................... 26

4.1.7.2 Therapie des metastasierten Melanoms ............................. 30

4

4.1.8 Nachsorge von Melanompatienten ......................................... 32

4.2 Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion ........................... 33

4.2.1 Historischer Hintergrund ......................................................... 34

4.2.2 Indikationen ............................................................................ 35

4.2.3 Zytostatika .............................................................................. 36

4.2.4 Operationstechnik ................................................................... 37

5. Auswertung der erhobenen Daten .................................................... 39

5.1 Patientengut und Methodik ............................................................ 39

5.2 Patienten- und Perfusionszahlen ................................................... 40

5.2.1 Geschlecht.............................................................................. 40

5.2.2 Alter ........................................................................................ 41

5.2.3 Lokalisation des Primärtumors ............................................... 42

5.2.4 Erstdiagnose........................................................................... 43

5.2.5 Tumortypen ............................................................................ 43

5.2.6 Vertikale Tumordicke .............................................................. 45

5.2.7 Clark-Level ............................................................................. 50

5.2.8 M.D. Anderson-Stadien .......................................................... 51

5.2.9 Ergebnis der Lymphknotendissektionen ................................. 55

5.2.10 Aufenthaltsdauer .................................................................... 56

6. Ergebnisse .......................................................................................... 57

6.1 Gesamtüberleben .......................................................................... 57

6.2 Prädisponierende Faktoren und ihr Einfluss auf das Überleben .... 58

6.2.1 Geschlecht.............................................................................. 58

6.2.2 Alter ........................................................................................ 58

6.2.3 Lokalisation des Primärtumors ............................................... 59

5

6.2.4 Tumortyp ................................................................................ 60

6.2.5 Tumordicke ............................................................................. 61

6.2.6 Lymphknotenstatus ................................................................ 62

6.2.7 Tumorstadien.......................................................................... 63

6.3 Remissions- und Rezidivverhalten................................................. 64

6.3.1 Remission ............................................................................... 64

6.3.2 Rezidive .................................................................................. 66

6.3.2.1 Lokalrezidive ....................................................................... 66

6.3.2.2 Fernmetastasen .................................................................. 68

6.3.3 Überlebensrate ....................................................................... 69

6.4 Komplikationen .............................................................................. 71

7. Diskussion ........................................................................................... 74

Literaturverzeichnis ...................................................................................... 84

Tabellenverzeichnis ................................................................................... 105

Abbildungsverzeichnis ............................................................................... 107

Abkürzungsverzeichnis .............................................................................. 109

Danksagung ............................................................................................... 114

Lebenslauf ................................................................................................. 115

6

2. Zusammenfassung

2.1 Hintergrund und Ziele

Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion (HILP) ist eine Methode der

regionalen Chemotherapie, die sowohl bei Primärtumoren als auch bei loko-

regionären Melanomrezidiven der Extremitäten zum Einsatz kommt. Diese

Therapie ist die Alternative zu einer sonst notwendigen Amputation der jewei-

ligen Gliedmaße. Im Folgenden sollen die Ergebnisse unseres Patientenkol-

lektivs vor allem im Hinblick auf Ansprechrate, Rezidivquote und Komplikati-

onsrate untersucht werden.

2.2 Patienten und Methoden

Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurde in einem Zeitraum von 1992

bis 2007 bei 152 Patienten (101 Frauen und 51 Männer) mit einem Alters-

durchschnitt von 62 Jahren eine HILP mit Melphalan und Dactinomycin bei

lokoregionär metastasierten Malignen Melanomen angewandt. Zum Zeit-

punkt der Perfusion befanden sich 51 Patienten im Stadium IIIA nach M.D.

Anderson, 43 Patienten im Stadium IIIAB und 58 Patienten im Stadium IV.

Falls notwendig, erfolgte im Rahmen der Extremitätenperfusion eine

Lymphknotendissektion. Die Daten wurden mittels Patientenakten aus dem

Archiv und Fragebögen an die jeweiligen nachsorgenden Ärzte ermittelt und

mithilfe der Software SPSS (Version.16.0.©SPSS Inc.) statistisch ausgewer-

tet.

2.3 Ergebnisse

Bei 91 (62,7%) von 145 Patienten war eine komplette Remission und bei 26

(18%) Patienten eine partielle Remission feststellbar. 28 (19%) Erkrankte

zeigten kein Ansprechen. Die Gesamtansprechrate lag bei 80,7% (117 von

145 Patienten). Das mittlere rezidivfreie Intervall beläuft sich auf 17 Monate.

7

Schwere Komplikationen (Wieberdink IV/V) wurden bei 8 Patienten beobach-

tet. Die mediane Gesamtüberlebensrate betrug 39 Monate mit einer 5-JÜR

von 38%. Die Überlebensrate war signifikant abhängig vom Stadium der Er-

krankung.

2.4 Fazit

Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion ist eine effektive Therapie

beim lokoregionär metastasierten Malignen Melanom. Die Wirksamkeit konn-

te durch Verbesserung des Perfusionsregims gesteigert werden. Ein Lang-

zeitüberleben kann bei Patienten ohne regionäre Lymphknotenmetastasen

und Fernmetastasen erreicht werden.

8

3. Summary

3.1 Background and objective

The “hyperthermic isolated limb perfusion ” is a method of local chemother-

apy which is used as treatment of primary tumors as well as locoregionally

metastasised melanoma relapses of the extremities. This therapy is an alter-

native to the amputation of the particular extremity which would otherwise be

inevitable. In the following the results of our patient population shall be ana-

lysed particularly with regard to response rate, local recurrences and compli-

cation rate.

3.2 Patients and methods

In the course of a retrospective analysis between 1992 and 2007, 152 pa-

tients (101 females, 51 males) with an average age of 62 years and locore-

gionally metastasised malignant melanoma underwent HILP using Melphalan

and Dactinomycin. At the time of the perfusion 51 patients presented stage

IIIA according to M.D. Anderson’s classification, 43 patients stage IIIAB and

58 patients stage IV. If indicated, lymph node dissection was performed prior

to perfusion of the extremity. The data, which was collected from archival

patient files and questionnaires filled in by the doctors responsible for after-

care, was statistically evaluated by means of the software SPSS (Version

16.0.© SPSS Inc.).

3.3 Results

Complete remission was observed in 91 (62.7%) of 145 patients, partial re-

mission in 26 (18%) patients. 28 (19%) patients showed no response. The

overall response rate was 80.7% (117 of 145 patients). The average recur-

rence-free survival was 17 months. Severe complications (Wieberdink IV/V)

were seen in 8 cases. The median survival was 39 months; the five-year

9

overall survival rate was 38%. The overall survival rate was significantly in-

fluenced by the stage of the disease.

3.4 Conclusion

HILP is an efficient therapy for multiple or recurrent in-transit metastases of

malignant melanoma of the lower extremities. The efficiency could be in-

creased by improving the technique of the perfusion. Long term survival can

be observed in patients without regional lymph node metastases or distant

metastases.

10

4. Einführung

4.1 Das Maligne Melanom

Das Maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor, der vom melanozytären Zell-

system ausgeht und sich zu 90% an der Haut manifestiert. Seltenere Ur-

sprungsregionen sind Schleimhäute der Kopf- und Genitoanalregion, des

Auges, des Magen-Darm-Traktes und generell das ZNS. Etwa die Hälfte die-

ser auch als „Schwarzer Hautkrebs“ bezeichneten Melanome befindet sich

an den Extremitäten, die andere Hälfte ist an Kopf, Hals und Rumpf lokali-

siert [5].

Der Tumor neigt dazu, bereits im frühen Stadium lymphogen und hämatogen

zu metastasieren und zählt daher zu den bösartigsten Tumoren der Haut mit

der höchsten Zuwachsrate der Inzidenz. Etwa 90% aller durch Hautkrebs

hervorgerufenen Todesfälle sind melanombedingt [104, 113].

4.1.1 Epidemiologie

Die Inzidenzzahlen des Malignen Melanoms haben sich in den letzten 15

Jahren nahezu verdreifacht. Nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts

erkranken jährlich 12 von 100.000 Einwohnern Deutschlands neu. Jeder

70. Bewohner der Bundesrepublik entwickelt im Laufe seines Lebens ein Ma-

lignes Melanom, pro Jahr sind mehr als 10.000 Neuerkrankungen zu erwar-

ten [112, 113]. Innerhalb des Landes zeigen sich Unterschiede in der Epide-

miologie: Während das Krebsregister des Saarlands eine Inzidenz von m/w =

8,0/8,5 pro 100.000 Einwohner angibt, liegt diese laut Tumorregister in Mün-

chen für das Jahr 1996 bei über m/w = 13,3/14,4 [12, 110].

Die höchsten Neuerkrankungsraten werden mit 50/100.000 Einwohnern pro

Jahr an der Ostküste Australiens verzeichnet [113]. Eine Erklärung für diese

11

deutlich erhöhte Zahl stellt die Tatsache dar, dass die aus vorwiegend bri-

tischstämmigen Einwanderern bestehende Bevölkerung aufgrund ihrer Hell-

häutigkeit schlecht an die dort herrschende starke Sonnenexposition ange-

passt ist und so leichter Melanome ausbildet [104].

Auch in Neuseeland und den Südstaaten der USA ist eine deutliche Häufung

der Melanomerkrankungen zu beobachten [14, 61].

In Bevölkerungen mit stärkerer Pigmentierung, wie etwa bei Afrikanern oder

Asiaten, tritt das Melanom hingegen selten auf und ist fast ausschließlich im

Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert [40].

Auch die Altersverteilung der Melanompatienten unterliegt in den Jahren

deutlichen Veränderungen: Während der Altersgipfel bei Neuerkrankten vor

dreißig Jahren noch im sechsten Lebensjahrzehnt lag, liegt er derzeit im fünf-

ten Lebensjahrzehnt, der Median bei m/w=53,9/53,7 [12, 110].

In der Altersgruppe der 30-70-Jährigen hat sich in den vergangenen 40 Jah-

ren die Melanomsterblichkeit verdoppelt. Jedes Jahr wächst die Mortalität um

mindestens vier Prozent an [61].

4.1.2 Risikofaktoren

Den wohl in der Öffentlichkeit bekanntesten exogenen Risikofaktor für das

Maligne Melanom stellt die Sonnenexposition dar. Belegt wird diese Tatsa-

che mit der Korrelation der hohen Inzidenz in Neuseeland und der dort

durchschnittlichen Sonneneinstrahlung von 2.100 Stunden im Jahr. Zum

Vergleich sei angegeben, dass die Sonne in der Bundesrepublik Deutschland

laut Deutschem Wetterdienst 1.528 Stunden pro Jahr scheint [127, 129].

Die karzinogene Wirkung der durch die Zerstörung der Ozonschicht immer

stärker werdenden UV-A- und UV-B-Strahlung beruht hauptsächlich auf den

indirekten DNA-Schäden, wohingegen der Sonnenbrand durch direkte

DNA-Mutationen verursacht wird. Ein indirekter DNA-Schaden entsteht,

12

wenn ein Molekül ein Photon absorbiert und der angeregte Zustand dieses

Chromophors eine photochemische Wirkung in Gang setzt, die die DNA

durch Oxidation schädigt. Genetische Untersuchungen von Melanomen ha-

ben gezeigt, dass 92% aller Melanome durch indirekte UV-Schäden entstan-

den sind [26, 51].

Besonders gefährdet, an Hautkrebs zu erkranken, sind helle Pigmentierungs-

typen (Hauttypen I und II) mit roten oder blonden Haaren sowie blauen Au-

gen.

Verschiedene Studien beweisen, dass das Risiko einer Melanomerkrankung

mit der Zahl der im Kindes- und Adoleszenzalter entwickelten Sonnenbrände

um den Faktor 2-4 zunimmt [48, 86, 100].

Wie in einer kanadischen Studie gezeigt wurde, korreliert die Anzahl der Nävi

mit der Zahl bereits erlittener schwerer Sonnenbrände. Des Weiteren wurde

bei Jungen eine deutliche Vermehrung der Nävi am Körperstamm, bei Mäd-

chen an den Beinen festgestellt, was zum einen eine geschlechtsspezifische

Verteilung kutaner Maligner Melanome erkennen lässt, zum anderen auch

beweist, dass vermehrt der Sonne ausgesetzte lichtempfindliche Hautregio-

nen betroffen sind [34].

Ein weiterer Faktor, der zur Entstehung Maligner Melanome beiträgt, ist der

Besuch von Solarien. Swerdlow et al. fanden heraus, dass bei regelmäßigen

Solarienbenutzern das Risiko, an einem Melanom zu erkranken um das 2,9-

fache höher lag als bei einer der Kontrollgruppe, die nie ein Solarium besuch-

ten. Eine andere Untersuchung zeigte, dass Personen, die bis zur Vollen-

dung ihres 30. Lebensjahres mehr als 10 mal pro Jahr ein Solarium benutz-

ten um 7,7 mal häufiger ein Melanom entwickelten, als Personen einer Ver-

gleichsgruppe. So hat der Bundestag im Juli diesen Jahres eine gesetzliche

Regelung beschlossen, die Jugendlichen die Nutzung einer Sonnenbank un-

tersagt, mit dem Ziel, die Neuerkrankungsrate an Melanomen in Deutschland

zu minimieren [132, 133].

13

Auch Personen mit einer erhöhten Anzahl an melanozytärer Nävi tragen ein

erhöhtes Melanomrisiko. Menschen mit mehr als 100 Nävi haben im Ver-

gleich zu Personen mit weniger als 10 Nävi ein 7,6-fach erhöhtes Risiko [64].

Bei medikamentöser Immunsuppression wie beispielsweise nach Transplan-

tationen, bei Chemotherapien oder auch bei AIDS-Patienten besteht ein 3-6-

fach höheres Melanomrisiko als bei der Normalbevölkerung mit einem intak-

ten Abwehrsystem [50].

Ebenso können genetische Faktoren bei der Melanomerkrankung eine Rolle

spielen. 8-14% aller Melanome gelten als familiär vererbt. Sie treten häufig

im Rahmen des autosomal dominant vererbten atypischen Nävussyndroms

(FAMMM, Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome) auf. Steigt

die Zahl der atypischen melanozytären Nävi und Melanome in der Ver-

wandtschaft, so nimmt auch das eigene Risiko, an einem Melanom zu er-

kranken, zu [88].

4.1.3 Subtypen des Malignen Melanoms

Das Melanom lässt sich nach klinischen und histologischen Gesichtspunkten

in verschiedene Subtypen unterteilen. Es werden vier Hauptformen be-

schrieben, wobei auch Mischformen existieren und knapp 10% aller Mela-

nome seltene bzw. nicht näher klassifizierbare Typen darstellen.

Der häufigste Tumortyp ist das 1969 erstmals von Clark näher beschriebene

superfiziell spreitende Melanom (SSM), das mit 57,4% den größten Anteil an

allen Malignen Melanomerkrankungen einnimmt [21]. Diese Form des Haut-

krebses wächst horizontal langsam, meist über einen Zeitraum von zwei bis

vier Jahren in der Hautebene, und manifestiert sich als unregelmäßig pig-

mentierter, unscharf begrenzter Fleck. Es zeigen sich oft in der Mitte depig-

mentierte, hellere Inseln. Im späteren Stadium orientiert sich das SSM auch

in vertikaler Richtung und bildet Erhabenheiten aus. Bei Frauen befindet sich

das SSM bevorzugt an den Beinen, bei Männern am Körperstamm. Es tritt

gehäuft ab dem 51. Lebensjahr auf.

14

Abbildung 1: Verschiedene Formen des superfiziell spreitenden malignen Melanoms mit

(von links nach rechts) unregelmäßiger Pigmentierung, Rückbildung (Regression) und Aus-

läufern (Pseudopodien) [112]

Das noduläre Melanom (NM), mit 21,4% der

zweithäufigste Tumor, ist meistens tiefschwarz,

kann aber gelegentlich auch hautfarben oder

rötlich sein. Ohne oberflächliches Wachstum

dringt dieser Tumor sofort in die Tiefe ein, was

die Heilungschancen deutlich verschlechtert.

Oft erscheint der Tumor am Rücken, an der

Brust oder an den Extremitäten ab dem 56. Le-

bensjahr.

Das Lentigo-maligna Melanom (LMM) entsteht oft erst nach vielen Jahren

aus einer Lentigo maligna (in-situ Melanom) hauptsächlich ab dem 68. Le-

bensjahr im Gesichtsbereich. Das LMM wird durch große, teils erhabene un-

regelmäßige Flecken gekennzeichnet und besitzt aufgrund seines langsa-

men horizontalen Wachstums eine günstige Prognose.

Abbildung 2: Noduläres malig-

nes Melanom

15

Abbildung 3: Lentigo maligna Melanom mit bloßem Auge und mit Hilfe des Auflichtmikros-

kops betrachtet [112]

Das akrolentiginöse Melanom (ALM) taucht akral, also an Händen und Fü-

ßen auf. Diese Melanome erscheinen unregelmäßig braun-schwarz pigmen-

tiert, können aber auch rötlich oder farblos sein. Dieser Melanomtyp trifft be-

vorzugt dunkelhäutige Menschen und wächst sehr schnell und aggressiv

[41, 30].

Abbildung 4: Beginnendes

und fortgeschrittenes akro-

lentiginöses malignes Me-

lanom (ALM) im Nagelbe-

reich [112]

Selten findet man atypische Varianten wie z.B. die nicht pigmentierten ame-

lanotischen Melanome (AMM), die in der folgenden Tabelle zu den klinischen

Sonderformen gezählt werden.

16

Typ Abkürzung Prozentualer

Anteil Medianes Alter

Superfiziell sprei-

tendes Melanom SSM 57,4 % 51 Jahre

Noduläres Mela-

nom NM 21,4 % 56 Jahre

Lentigo-maligna-

Melanom LMM 8,8 % 68 Jahre

Akrolentiginöses

Melanom ALM 4,0 % 63 Jahre

Nicht klassifizierba-

res Melanom UCM 3,5 % 54 Jahre

Klinische Sonder-

formen 4,9 % 54 Jahre

Tabelle 1: Klinisch-histologische Subtypen kutaner Melanome [103]

4.1.4 Stadieneinteilung und Prognose

Zur Prognoseeinschätzung und zur Durchführung einer stadiengerechten

Therapie und Nachsorge bedarf es bei jedem Patienten einer Einordnung

des Grades seiner Erkrankung in ein entsprechendes Klassifikationssystem.

Zwischen 1943 und 1952 entwickelte der Franzose Prof. Pierre Denoix ein

Solches, welches im Jahr 1968 erstmals unter der Union International Contre

le Cancer (UICC) veröffentlicht wurde.

Im Jahr 1987 entstand zwischen dem American Joint Committee on Cancer

(AJCC) und der Union International Contre le Cancer (UICC) ein weltweit

einheitliches TNM-Klassifikationssystem, welches die Krankheit im Hinblick

auf Tumorgröße, Lymphknotenbefall und Metastasierungsgrad beschreibt

und so Vergleiche zulässt. Aufgrund der stetigen Weiterentwicklung in der

medizinischen Forschung wurde das System im Laufe der Jahre ständig ak-

tualisiert und befindet sich seit 2010 in der 7. Auflage [131].

17

TNM ist eine Abkürzung für

T= Tumor; beschreibt die Ausdehnung und das Verhalten des Primärtumors

N= Node; Lymphknoten; Fehlen bzw. Vorhandensein von regionalen Lymph-

knoten-Metastasen

M= Metastasis; Fehlen bzw. Vorhandensein von Fernmetastasen.

Die Kategorisierung des Primärtumors erfolgt sowohl durch die Ermittlung

des größten vertikalen Tumordurchmessers nach Breslow unter dem Oku-

larmikrometer des Mikroskops als auch durch die Eindringtiefe des Tumors in

die verschiedenen Schichten der Haut („Levels of invasion“ nach Clark). Bei

einer Diskrepanz zwischen Level und Tumordicke richtet sich die pT – Kate-

gorie nach dem jeweils ungünstigeren Befund.

pT-Kategorie Vertikaler Tumordurchmesser

nach Breslow

Clark

pT1 <=0,75 mm II

pT2 > 0,75-1,5 mm III

pT3

pT3a

pT3b

>1,5-4,0 mm

>1,5-3,0 mm

>3,0-4,0 mm

IV

pT4

pT4a

pT4b

>4,0 mm

>4,0 mm und/oder Clark V

Satellitenmetastase

V

Tabelle 2: TNM-Klassifikation des Primärtumors [32]

Bei der Kategorisierung des Lymphknotenstatus werden sowohl die Größe

der Lymphknotenmetastasen als auch das Vorliegen von sogenannten In-

transitmetastasen berücksichtigt. Intransitmetastasen sind definiert als kuta-

ne oder subkutane Absiedlungen zwischen Primärtumor und regionärer

18

Lymphknotenstation, wobei der Abstand zum Primärtumor mehr als 2 cm

beträgt. Metastasen innerhalb des Radius von 2 cm werden als Satellitenme-

tastasen bezeichnet.

N-Kategorie

N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1 Metastase ≤ 3 cm im regionären Lymphknoten

N2 Metastase > 3 cm im regionären LK und/oder Intransit-

metastase

N2a Metastase > 3 cm

N2b Intransitmetastase

N2c Metastase > 3 cm und Intransitmetastase

Tabelle 3: TNM-Klassifikation der Lymphknoten [32]

Fernmetastasen treten durch lymphogene oder hämatogene Metastasierung

auf. Deren Lokalisation ist für die Prognose und das weitere therapeutische

Vorgehen von Bedeutung. Bei mehreren Lokalisationen wird der prognos-

tisch ungünstigere Befund für die Lokalisation verwendet.

M-Kategorie Lokalisation

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

M1a Befall von Haut, Subkutis, LK jenseits der regionären LK

M1b Viszerale Metastasen

Tabelle 4: TNM-Klassifikation der Fernmetastasen [32]

Folgende Übersicht dient als Zusammenfassung der obigen drei Tabellen

und erlaubt einen Blick auf die 10-Jahres-Überlebensraten der verschiede-

nen Stadien [49, 65,104]:

19

Tumorin-

vasionstiefe LK-Metastasen Fernmetastasen 10-JÜR

Ia pT1 N0 M0 97%

Ib pT2 N0 M0 90%

IIa pT3 N0 M0 67%

IIb pT4 N0 M0 43%

IIIa jedes pT N1 M0 28%

IIIb jedes pT N2 M0 19%

IV jedes pT jedes N M1 3%

Tabelle 5: Klinische Stadieneinteilung mit Überlebensraten

Etwa 90% der bei der Erstdiagnose untersuchten Primärtumore weisen noch

keine Metastasierung auf [36]. Die wichtigsten prognostischen Faktoren beim

noch nicht metastasierten Malignen Melanom sind nach neueren Studien

Folgende:

- die vertikale Tumordicke nach Breslow am histologischen Präparat. Sie

gilt als wichtigster Prognosefaktor und wird von der Oberfläche der Stra-

tum granulosum zum tiefsten Punkt der Tumorinvasion gemessen [37].

Primärtumor Invasion Überlebensrate

pT1 CIS, <0,76 mm 97% 10- JÜR

pT2 0,76 - 1,5 mm 90% 10- JÜR

pT3 1,5 - 4 mm 65% 10- JÜR

pT4 > 4 mm 50% 10- JÜR

Tabelle 6: Vertikale Tumordicke nach Breslow [7]

20

Durch die Verbesserung der Frühdiagnostik in den letzten Jahren sank

die mediane, vertikale Eindringtiefe. So nahm die durchschnittliche Tu-

mordicke in den neuen Bundesländern von 1,8 mm auf 1,33 mm ab, in

den alten Bundesländern sank sie von 2,5 mm auf 1,7 mm ab [35].

- der Invasionslevel nach Clark [87]:

Clark-Level Invasion

Clark-Level I Epidermis infiltriert, Basalmembran

intakt

Clark-Level II Tumor bis ins Stratum papillare

Clark-Level III Tumor bis zur Grenze Stratum papil-

lare/reticulare

Clark-Level IV Tumor bis ins Stratum reticulare

Clark-Level V Invasion in die Subkutis

Tabelle 7: Invasionslevel nach Clark [21]

- das M.D. Anderson Stadium: Je höher jenes Stadium, desto ungünstiger

die Prognose (vgl. 4.2.8)

- der klinisch-histologische Typ: Schlechtere Prognosen weisen primär no-

duläre und akrolentiginöse Melanome auf.

- das Geschlecht: Es besteht eine signifikant schlechtere Prognose für

Männer [9].

- die Tumorlokalisation: Nach Garbe et al. herrscht eine günstigere Prog-

nose für Melanome am oberen Stamm, den Oberarmen, dem Hals und

behaarten Kopf [38].

- das Vorhandensein einer Ulzeration. Laut Balch et. al sinkt die 5-

Jahresüberlebensrate von Patienten im Stadium I von 80% bei nicht ulze-

rierten auf 55% bei ulzerierten Melanomen, bei Stadium II-Patienten von

53% auf 12% [4].

- das Alter: In höherem Alter schlechtere Prognose v.a. bedingt durch al-

tersbedingte Begleiterkrankungen [9].

21

- der LDH-Spiegel: Hohe LDH-Werte werden als Zeichen eines erhöhten

Stoffwechsels von Tumorzellen angesehen [95].

- die frühzeitige Erkennung und Behandlung von Zweitmelanomen und Me-

tastasen: Es muss bei etwa 10% aller therapierten Melanompatienten mit

dem Auftreten eines Zweitmelanoms innerhalb der darauffolgenden 10

Jahre gerechnet werden. Auch ist bei Melanompatienten die Gefahr des

Auftretens neuer Metastasen nicht wie bei anderen Tumoren nach fünf

Jahren überwunden, sie besteht noch bis zu zehn Jahre nach Auftreten

des Primärtumors [16].

- die Metastasierung: Das Maligne Melanom kann sowohl lymphogen als

auch primär hämatogen metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierun-

gen sind zunächst auf das regionäre Lymphabflussgebiet beschränkt. Ei-

ne regionäre Metastasierung kann auftreten als:

o Satellitenmetastasen sowie mit lokalen Rezidiven nach Entfernen des

Primärtumors ohne ausreichenden Sicherheitsabstand

o Intransit-Metastasen (in der Haut bis zur ersten Lymphknotenstation)

o regionäre Lymphknotenmetastasen.

Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei Patienten mit Satelli-

ten- und Intransit-Metastasen bei ca. 30-50% und bei Patienten mit regionä-

ren Lymphknoten-Metastasen bei etwa 20-40%. Bei Fernmetastasen beträgt

die mediane Überlebenszeit ohne Therapie 6-9 Monate, wobei diese je nach

Organbefall sehr breit variieren kann [44].

4.1.5 Methoden zur Prävention

Die weiterhin steigende Inzidenz und eine Melanommortalität von 20-25%

sowie therapeutische Grenzen beim bereits metastasierten Melanom ma-

chen deutlich, wie wichtig Maßnahmen zur Prävention und Früherkennung

von Melanomen sind. Beim Melanom wird, wie bei anderen Krebsarten auch,

22

zwischen der primären Prävention, also einer Verhinderung der Entstehung

des Krebses und einer sekundären Prävention, in der alle Maßnahmen zur

Früherkennung subsumiert sind, unterschieden. Folgen der sekundären Prä-

ventionsmaßnahmen wirken sich auf die Primären aus und umgekehrt.

Zur primären Prävention Maligner Melanome gehört vor allem die Kenntnis

von Risikofaktoren. Wird man zu den Hauttypen I oder II gerechnet, hat man

rote oder blonde Haare, Epheliden im Gesicht oder multiple melanozytäre

Nävi, so ist beispielsweise das Risiko einer Melanomerkrankung durch UV-

Strahlen 100-fach höher als beim Normalbürger [73].

So sollten sich Risikopersonen wie auch jeder Andere mit geeigneten Maß-

nahmen vor den Gefahren der Sonneneinstrahlung schützen.

Je früher ein Melanom diagnostiziert und therapiert wird, umso günstiger

wirkt sich dies auf die Heilungschancen des Patienten aus. Hautkrebstumore

sind bereits in ihrer Frühphase leicht und sicher zu diagnostizieren. Dafür

muss das Bewusstsein in der Bevölkerung durch öffentliche Aufklärungs-

kampagnen geschult werden. Solche werden im deutschsprachigen Raum

von der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention (ADP) mit Unter-

stützung der Deutschen Krebshilfe durchgeführt. Auch in den USA, Kanada

und Australien wurden derartige Kampagnen mit dem Resultat realisiert,

dass Melanome nun im früheren und dünneren Stadium erkannt wurden

[102].

Einen weiteren Schritt zur Prävention seitens der Krankenkassen bedeutet

auch das Hautkrebs-Screening, das ab Juli 2008 in das Programm der ge-

setzlichen Vorsorgeuntersuchungen aufgenommen wurde und so vom 35.

Lebensjahr an alle zwei Jahre eine Hautkrebs-Vorsorgeuntersuchung vergü-

tet [43].

4.1.6 Diagnostik

Friedman et al. fassten bereits im Jahr 1985 die bekannten Anzeichen eines

Melanoms im ABCD(E)- System, auch bekannt als ABCD-Regel, zusammen.

23

Das Hinzufügen des Buchstabens „E“ als dem Symptom der Erhabenheit

erweitert das Spektrum der Melanomdiagnose, stellt aber kein Zeichen der

Früherkennung dar [33]:

A= Asymmetrie der Läsion

B= Begrenzung unregelmäßig

C= Colorit variiert in der Läsion

D= Durchmesser größer als 5 mm

(E= Elongation der Läsion)

Diese alphabetisch zugeordneten Symbole erleichtern sowohl dem Laien als

auch später dem Dermatologen eine erste Einschätzung der Läsion.

Um genauere diagnostische Ergebnisse zu erzielen, kommt die Auflichtmik-

roskopie (Syn.: Dermatoskopie) zum Einsatz und kann so die Treffsicherheit

bei der Unterscheidung benigner und maligner Läsionen auf 80-90% verbes-

sern. Um eine Verdachtsdiagnose zu stellen, wird die Drei-Punkte-Checkliste

nach Soyer et al. herangezogen [116]:

- Asymmetrie der Läsion

- atypisch pigmentiertes Netzmuster

- blauweiße Strukturen.

Um ein wirklich gesichertes Ergebnis der Gut- oder Bösartigkeit einer ver-

dächtigen Läsion zu erhalten, ist die Exzision und die anschließende histopa-

thologische Untersuchung von Nöten.

Die vertikale Tumordicke bildet den entscheidenden Parameter für Prognose,

Festlegung des einzuhaltenden seitlichen Exzisionssicherheitsabstandes und

eine Entscheidung zur Durchführung einer SNB (Sentinel-Node-Biopsy). Die

nichtinvasive, hochfrequente Sonographie im zweidimensionalen 20MHz-

Sonogramm gestattet mit Bestimmung der Tumordicke und einzelner Tumor-

entitäten Aussagen zu diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen

[77].

24

Da beim Melanom die Metastasierung in zwei Dritteln der Fälle primär lym-

phogen über die regionären Lymphwege erfolgt, bietet die Ultraschalldiag-

nostik im lokoregionären Lymphabflussgebiet eine Methode, klinisch nicht

fassbare Satelliten- und Intransit-Metastasen ab 3 mm sowie Lymphknoten-

metastasen ab 5 mm Größe zu erkennen und operativ behandeln zu können

[26].

Als Basisstaging ist ebenfalls eine Abdomensonographie zur Beurteilung vis-

zeraler Organe von Nutzen. Auch eine Thorax-Röntgenaufnahme wird als

Basisstaging empfohlen, die Möglichkeit, damit frühzeitig Metastasen zu ent-

decken, wird allerdings als gering eingestuft.

Eine Computertomographische (CT) Untersuchung wird nur bei Hochrisiko-

melanomen als CT des Schädels im Rahmen des Basisstaging bei geplanten

Therapiemaßnahmen und bei unklaren Befunden in Betracht gezogen. Mag-

netresonanztomographie (MRT) und Ganzkörper-Magnetresonanztomo-

graphie (GK-MRT) sind im T-Stadium nicht indiziert, im N-Stadium nur in

Einzelfällen. Im M-Stadium können sie als Entscheidungshilfe für die geplan-

te Therapie fungieren.

Eine weitere wichtige Methode zur Diagnostik stellt die Positronen-

Emissions-Tomographie (PET) dar. Grundlage dieses Verfahrens bildet die

Tatsache, dass Melanomzellen wegen ihres unkontrollierten Wachstums

mehr Nährstoffe wie Glukose oder Aminosäuren benötigen. Dieser erhöhte

Stoffwechsel kann mit einem Radiopharmaka, der 18F-2-Fluordesoxyglukose

als „Marker“, und der PET nachgewiesen werden. In 1 bis 1,5 Stunden kann

die PET so den gesamten Körper bei einem unbekannten Primärtumor nach

Metastasen absuchen. Dazu muss die zu untersuchende Läsion allerdings

ein gewisses Mindestvolumen von >65mm³ aufweisen [112].

Seit dem Jahr 2001 sind sog. PET/CT- Geräte im Einsatz, die die reinen

PET-Scanner immer mehr vom Markt verdrängen. Hierbei handelt es sich um

eine Kombination aus PET und CT. Die PET zeigt in erster Linie Stoffwech-

selprozesse auf, Aktivitätsanreicherungen lassen sich jedoch anatomisch

nicht immer sehr gut darstellen und die Ortauflösung ist ebenfalls begrenzt.

25

Der PET/CT verbindet die hohe Ortsauflösung (von bis zu 0,35 mm) und de-

tailreiche Anatomiedarstellung des CT mit den hochsensitiven Stoffwechsel-

informationen aus der PET. Einen weiteren Vorteil dieses Gerätes stellt die

kürzere Untersuchungsdauer von etwa 15 bis 30 Minuten dar [135].

In den letzten Jahren haben sich auch spezielle Tumormarker in der Mela-

nomdiagnostik bewährt. Als Tumormarker werden im Blut zirkulierende Mak-

romoleküle verwendet, deren Auftreten oder Konzentrationsänderung in Be-

ziehung zur Entstehung und zum Wachstum von Malignen Melanomen ste-

hen.

Neueste Studien zeigen, dass der Nachweis von „melanoma inhibitory activi-

ty“ MIA und S100beta im Serum von Melanompatienten diagnostisch ver-

wertbare Tumorparameter bietet. Beide finden in der Basis- und Verlaufs-

kontrolle bei fortgeschrittener Melanomerkrankung mit Metastasierung, aber

auch in der Tumornachsorge und im Therapiemonitoring Verwendung [58].

Eine weitere Diagnostikmethode stellt die von Morton et al. 1992 eingeführte

Wächterlymphknotenbiopsie (SNB) dar. Der Wächterlymphknoten ist der ers-

te Lymphknoten im Abflussgebiet zwischen Primärtumor und dem regionalen

Lymphknotenareal [96]. Der theoretische Hintergrund der Methode basiert

auf der Erfahrung, dass für jeden Punkt auf der Körperoberfläche ein spezifi-

sches Lymphabstrommuster mit der/den zugehörigen regionären Lymphkno-

tenstation(en) existiert. Der auch als „sentinel lymph node“ (SLN) bezeichne-

te „Schildwächter“-Lymphknoten fungiert als Filterbasis für über die Lymph-

wege abgeschwemmte Zellen und Substanzen [112].

Voraussetzung für die selektive Identifikation und die Entfernung des SLN ist

die Darstellung des Lymphabflusses vom Primärtumor ausgehend mit ra-

dioaktiv markierten Technetiumkolloidpartikeln und das Patentblau-V 2,5%,

die intradermal um den Primärtumor injiziert werden. Die kombinierte An-

wendung beider Substanzen erhöht die Rate detektierter Sentinel-

Lymphknoten [108, 124]. Mit einer Gammasonde kann über der Haut die An-

reicherung des radioaktiven Materials im Sentinel gemessen und so im Ideal-

26

fall ein Hautschnitt direkt über dem zu entfernenden Lymphknoten durchge-

führt werden [10].

Ist nach der histologischen Untersuchung der SLN positiv, so wird eine wei-

tere therapeutische regionale Lymphknotendissektion vorgenommen, wäh-

rend bei Patienten mit negativen SLN keine weiteren chirurgischen Maß-

nahmen ergriffen werden [30]. Von der WHO wurde die SLNB zur neuen

Standardmethode deklariert [19].

Diese ist ab einer Tumordicke von 1 mm bzw. ab einem Clark Level IV indi-

ziert, beim Vorliegen anderer Risikofaktoren wird sie auch schon ab einer

geringeren Tumordicke vorgenommen. Derartige Faktoren stellen steigende

Tumordicke, axilläre Lokalisation, Ulzeration des Primärtumors und männli-

ches Geschlecht dar.

So führt die Entfernung des SLN zu einer Verlängerung des metastasen-

freien Intervalls, da Lymphknotenmetastasen nach selektiver Lymphknoten-

dissektion selten auftreten [30, 38, 89, 112].

4.1.7 Therapie

4.1.7.1 Therapie des primären Melanoms

Bei klinisch und auflichtmikroskopisch gesicherter Diagnose eines Malignen

Melanoms ist die chirurgische Tumorexzision mit einem nach der Tumor-

dicke orientierten Sicherheitsabstand die Methode der Wahl. Falls Zweifel an

der Melanomdiagnose vorliegen, erfolgt zunächst eine Exzision des Tumors

im Gesunden (Exzisionbiopsie) mit anschließender histopathologischer Un-

tersuchung. Bei histologisch gesicherter Diagnose eines Malignen Melanoms

sollte eine Nachexzision innerhalb von maximal 4-6 Wochen mit einem Si-

cherheitsabstand entsprechend der Tumordicke erfolgen. Bei einer schon

präoperativ eindeutigen Melanomdiagnose ist nur ein einziger chirurgischer

Eingriff (gegebenenfalls mit gleichzeitiger Entfernung des Sentinel-

27

Lymphknotens) erforderlich. Der dazu empfohlene Sicherheitsabstand wird

vorher mit der hochauflösenden, nicht-invasiven 20MHz-Sonographie be-

stimmt [75, 112].

Große, randomisierte Studien haben jedoch gezeigt, dass die Größe des Si-

cherheitsabstandes keinen Einfluss auf das Risiko der Fernmetastasierung

und damit auf das Gesamtüberleben hat. Allerdings ist bei einem zu gerin-

gem Abstand das Risiko des Auftretens von Lokalrezidiven erhöht [75]. Die

folgende Tabelle mit den Tumordicken und den jeweiligen Sicherheitsab-

ständen entspricht den Empfehlungen der Deutschen Dermatologischen Ge-

sellschaft und wurde auch in Abstimmung mit anderen Fachgesellschaften

und der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben.

Tumordicke Sicherheitsabstand (in situ gemessen)

MM in situ 0,5 cm

Breslow bis 2 mm 1 cm

Breslow > 2mm 2 cm

Tabelle 8: Exzisionsstrategie im klinischen Stadium des Primärtumors [136]

Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z.B. Ulzeration, Regression) wird

die Wahl des nächsthöheren Sicherheitsabstandes empfohlen.

Während bei ausschließlicher Tumorexzision oder Nachexzision der Eingriff

in Infiltrationsanästhesie ausgeführt werden kann, sind bei der Kombination

mit der diagnostischen Schildwächter-Lymphknotenentfernung (SLND) die

Regional- oder Allgemeinanästhesie vorzuziehen. Der anschließende Wund-

verschluss ist abhängig von der Größe des Exzisionsdefektes und seiner

Lokalisation. Lokale Lappenplastiken und notwendige Hauttransplantationen

nach Wundkonditionierung sind übliche operative Verfahren, die zu kosme-

tisch ansprechenden Ergebnissen führen [111].

28

Eine „adjuvante Therapie“ wird nach vollständiger operativer Entfernung aller

erkennbaren Tumoranteile angewandt, um mögliche, bisher aber noch nicht

nachweisbare Tumorabsiedlungen (Mikrometastasen) zu bekämpfen und

dadurch die langfristigen Heilungsaussichten zu verbessern.

Bei Patienten mit Primärtumoren von größerer Dicke oder bei bereits auf-

getretener regionärer Lymphknotenmetastasierung besteht ein hoher Bedarf

an einer wirksamen adjuvanten Therapie [125].

Als adjuvante operative Maßnahme ist die elektive (prophylaktische)

Lymphknotendissektion (ELND) bekannt. Vier prospektiv-randomisierte Stu-

dien zur Wertigkeit der ELND kommen zu dem Ergebnis, dass von dieser

Therapie nur Patienten profitieren, die bereits Lymphknoten-

Mikrometastasen aufweisen. Für andere Patienten entspricht diese Anwen-

dung einer Art „Übertherapie“ [6, 8, 34, 114].

Kurz erwähnt werden sollen auch die Dermato-Röntgentherapie und die

Kryotherapie als adjuvante Verfahren beim Malignen Melanom. Die Kryothe-

rapie beinhaltet das Einfrieren einer Läsion- entweder durch das Aufsprühen

von flüssigem Stickstoff (offenes Sprayverfahren) oder durch Kontakt mit ei-

nem Stickstoff-gekühlten metallischen Sondenkopf (geschlossenes Kontakt-

verfahren). Die bekannte Röntgenstrahlen- und Kältesensibilität melanozytä-

rer Zellen beim LMM sind Voraussetzungen für beide Therapieverfahren

[22, 54].

Bis heute sehr umstritten ist die Anwendung von Chemotherapeutika in der

adjuvanten Therapie beim Malignen Melanom. Große randomisierte, pros-

pektive, multizentrische Studien zeigen für die Behandelten keinen Vorteil im

Vergleich zu den unbehandelten Gruppen, sondern nur zusätzliche Belas-

tung und Morbidität [55]. Bei einzelnen Studien ergaben sich sogar schlech-

tere Überlebensraten für adjuvant chemotherapierte Patienten, die mit der

Selektionierung Chemotherapie-resistenter Klone erklärt wurde [60]. Eine

bloße Chemotherapie sollte daher als alleinige adjuvante Therapie beim Me-

lanom nicht mehr durchgeführt werden.

29

Eine heutzutage oft angewandte, begleitende Therapie stellt die spezifische

Immuntherapie mit Interferon- dar, das derzeit einzige Medikament, das

adjuvant bei primären Melanomen (Stadium I und II) sowie nach Lymphkno-

tensanierung (III) in mehreren prospektiv-randomisierten Studien eine signifi-

kante Verlängerung der rezidivfreien Zeit erkennen ließ [69]. Aktuell noch

nicht bestätigt werden konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens

[68]. Es wird zur Zeit von der ADO (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische

Onkologie) eine Studie der adjuvanten Hochdosistherapie mit IFN -2b

durchgeführt mit dem Hauptziel der Bestimmung der Toxizität [56]. Ebenfalls

erforscht wird die Gabe einer verkürzten Hochdosistherapie im Stadium II

unter Leitung der amerikanischen ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group) und der National Clinical Trial Group in Kanada [67].

In den USA werden derzeit Patienten, die an einem metastasierten Melanom

leiden, mit einem therapeutischen Vakzin behandelt, das zusätzlich zur

Standardtherapie mit Interleukin-2 verabreicht wird. In einer beim US-

Krebskongress ASCO (American Society of Clinical Oncology) in Orlando

vorgestellten Studie mit fast 200 Patienten lebten die geimpften Patienten im

Median noch 17,6 Monate, in der Vergleichsgruppe noch knapp 13 Monate

[134].

Aktuell wurde bei einer Fachtagung 2010 in München von Prof. Dr. Kämpgen

von der Universitätshautklinik Erlangen eine Impfung mit dendritischen Zellen

vorgestellt, die Tumorantigene präsentieren und so in den Lymphknoten tu-

morspezifische T-Zellen aktivieren sollen. Eine Studie mit 100 Patienten zeig-

te, dass die Behandlung von metastasiertem Melanom mit einer solchen Im-

pfung genauso gut anschlug wie die derzeit beste Chemotherapie mit Dacar-

bazin. Es profitierten nicht alle Patienten gleichermaßen von der Tumoranti-

genbehandlung, sondern nur Patienten mit einem guten Allgemeinzustand

[137].

Weitaus weniger Studien liegen für den adjuvanten Einsatz von Interleukin-2

vor. Die umfangreichste Studie zur Erforschung des therapeutischen Nutzens

30

wurde im deutschsprachigen Raum von den Dermatologischen Kliniken in

Zürich und Kiel initiiert; deren Endauswertung erbrachte jedoch für die Pa-

tienten keinen Vorteil im Hinblick auf Rezidivfreiheit und Gesamtüberleben

[57].

4.1.7.2 Therapie des metastasierten Melanoms

Die Entscheidung für eine chirurgische Behandlung hängt von verschiedenen

Faktoren ab, gilt aber im Allgemeinen bei der Therapie lokoregionärer Metas-

tasen und solitärer Fernmetastasen als Methode der Wahl. Der Umfang des

operativen Eingriffs hängt insbesondere vom Alter und Allgemeinzustand, der

Narkosefähigkeit des Patienten, der Tumorsymptomatik, dem Organbefall,

dem Operationsrisiko und kurativen oder palliativen Zielsetzungen ab. Unter-

suchungen beweisen, dass bei einer kompletten Metastasenbeseitigung im

Stadium IV die 5-Jahresüberlebensrate bei Lungenmetastasen bei 20-27%

liegt [53], bei gastrointestinalen Metastasen bei 28-41% [41].

Satelliten- und/oder Intransitmetastasen werden, wenn möglich, im Gesun-

den exzidiert (scharfe Exzision, Kryotherapie, CO2-oder Neodym:YAG-Laser-

Behandlung). Daran anschließen sollte man eine selektive Lymphknoten-

biopsie, bei positivem Ausgang eine elektive Lymphadenektomie. Der Ein-

satz einer Chemotherapie in diesem Stadium muss individuell abgewogen

werden [41].

Bei regionären Lymphknotenmetastasen ist eine radikale Dissektion der ge-

samten Lymphknotenstation, eventuell auch zusammen mit dem Primärtu-

mor und dem regionalen Lymphabstromgebiet, als en-bloc-Resektion indi-

ziert. Bei rechtzeitigem Eingreifen beträgt die 10-Jahresüberlebensrate noch

10-15%. Weiter kommen Chemotherapeutika und adjuvante Immuntherapie

zum Einsatz [41, 128].

Eine Bestrahlung als Therapie erfolgt nach kurativer Lymphknotendissektion,

wenn mehr als drei Lymphknoten der regionalen Lymphknotenstation metas-

31

tatisch durchsetzt sind, bei großen Metastasen über 3 cm Durchmesser, bei

extrakapsulärem Wachstum, bei einer Exulzeration der Lymphknoten oder

wenn durch eine vorausgegangene Operation bzw. bei der Dissektion ein

Schnitt durch das Tumorgewebe erfolgt ist [109].

Bei Vorliegen von Fernmetastasen haben alle Therapieansätze einen pallia-

tiven Charakter, mit dem Ziel, das Leben des Patienten zu verlängern und

die mit der Krankheit verbundenen Beschwerden zu minimieren.

Bei 25% aller Patienten im Stadium IV erfolgt eine chirurgische Therapie, die

ebenfalls einen palliativen Effekt hat, bei einigen Patienten wird dadurch

auch eine Überlebenszeitverlängerung erreicht. Die Entfernung sollte mittels

einer R0-Resektion erfolgen, was sich allerdings als schwierig erweist, da die

Tumoraussaat beim Malignen Melanom meist generalisiert erfolgt.

Mittels einer palliativen Strahlentherapie wird eine Linderung der Symptoma-

tik und eine zeitlich limitierte Tumorkontrolle erreicht [113, 128].

In der systemischen Mono- und Polychemotherapie ist kein entscheidender

Fortschritt zu verzeichnen. Diese begrenzte Effektivität von Chemotherapeu-

tika auf Tumorzellen des Melanoms beruht auf einer Chemoresistenz. Die

Wirkung wird auch durch Chemotherapiekombinationen kaum verstärkt. Re-

missionsraten von 10-15% sind in Studien nachgewiesen worden, eine Ver-

längerung der Gesamtüberlebenszeit konnte nicht festgestellt werden.

Als Standardtherapeutikum wird Dacarbazin (DTIC) eingesetzt, eine Kombi-

nation mit Immunmodulatoren erhöht die Remissionsrate [112].

Bei der Kombination von Interleukin-2 und auch Interferon- mit Zytostatika,

der sogenannten Biochemotherapie beim metastasierten Melanom, lassen

sich Remissionsraten von bis zu 60% erzielen. Allerdings sind die Nebenwir-

kungen ausgeprägter als bei weniger toxischen Therapeutika [112, 128].

32

4.1.8 Nachsorge von Melanompatienten

Der Nachsorge kommt beim Malignen Melanom eine außerordentliche Be-

deutung zu, um eventuell neu auftretende Metastasen oder Rezidive in ei-

nem möglichst frühen und somit behandelbaren Stadium zu entdecken. Die

Nachsorge ist in den ersten fünf Jahren intensiv zu gestalten, da hier 90%

der Metastasen auftreten. Der Nachsorgeumfang umfasst die körperliche

Untersuchung, eine Lymphknotensonographie, Blutuntersuchung (S100) und

die bildgebende Diagnostik. Die allgemeinen Empfehlungen der deutschen

Melanom-Leitlinie richten sich nach Stadium und Tumorgröße [99]. Die

Deutsche Krebsgesellschaft empfiehlt folgendes Nachsorgeschema [139]:

Stadium I (Tumordicke unter einem Millimeter)

- Körperliche Untersuchung: 1.-5. Jahr alle sechs Monate; 6.-10.

Jahr einmal jährlich

Stadium I+II (Tumordicke über einem Millimeter)

- Körperliche Untersuchung: 1.-5. Jahr alle drei Monate; 6.-10.

Jahr ein bis zweimal jährlich

- Sonographie der Lymphknoten: 1.-10. Jahr alle sechs Monate

- Bestimmung von Protein S 100 im Blut: 1.-5. Jahr alle drei bis

sechs Monate

Stadium III (mit Lymphknotenmetastasen)

- Körperliche Untersuchung: 1.-5. Jahr alle drei Monate; 6.-10.

Jahr alle sechs Monate

- Sonographie der Lymphknoten: 1.-5. Jahr alle drei bis sechs

Monate

- Bestimmung von Protein S 100 im Blut: 1.-5. Jahr alle drei bis

sechs Monate

- Weitere bildgebende Untersuchungen (z.B. Ultraschall des

Bauchraums, Röntgen, CT, MRT): 1.-5. Jahr alle sechs Monate

33

Stadium IV (mit Metastasen in anderen Organen)

- Individuell an Krankheitsverlauf angepasste Nachsorge

Folgende Ziele werden mit Nachsorgeuntersuchungen verbunden:

- Feststellung der Tumorfreiheit bzw. Früherkennung einer Progression

- Überwachung des Pigmentsystems zur Früherkennung von Melanomvor-

läufern und Zweitmelanomen

- Psychosoziale Betreuung

- Dokumentation der Krankheitsverläufe

- Durchführung und Überwachung einer adjuvanten Therapie

In einer prospektiven Studie wurden 83% aller Rezidive während der Nach-

sorgeuntersuchungen entdeckt. In 17% wurde das Rezidiv vom Patienten

selbst, in ca. 50% durch Anamnese oder klinische Untersuchungen und in

20% durch die Lymphknotensonographie festgestellt [42].

4.2 Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion

Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion (HILP) gilt als geeignetes

Therapieverfahren, wenn ein Tumor an Arm oder Bein zu groß ist um opera-

tiv exzidiert zu werden, bei Satelliten- und Intransitmetastasen Maligner Me-

lanome an den Extremitäten, insbesondere wenn diese multipel oder rezidi-

vierend auftreten sowie bei regionären Lymphknotenmetastasen. In solchen

Fällen stellt diese Therapiemethode eine geeignete alternative Behandlung

zur früher sonst notwendigen Amputation der jeweiligen Extremität dar. Bei

bereits vorhandenen Fernmetastasen kann die Perfusion aus palliativen Ge-

sichtspunkten angewandt werden, um so den Extremitätenerhalt zu gewähr-

leisten und die Symptome zu lindern [1, 47, 63, 120].

34

4.2.1 Historischer Hintergrund

Die erste wissenschaftliche Erwähnung der Hyperthermie in der Tumorthera-

pie geht auf den Bonner Professor für Chirurgie W. Busch im Jahr 1866 zu-

rück. Er stellte fest, dass sich ein Sarkom im Gesichtsbereich zurückbildete,

nachdem der Patient an hohem Fieber, ausgelöst durch ein Erysipel, er-

krankt war. Bush stellte einen Zusammenhang fest und setzte so den Grund-

stein für alle weiteren Hyperthermietherapien [17].

1953 erwähnte C. Klopp erstmalig in der Literatur die lokale Anwendung von

Zytostatika in der Behandlung maligner Tumore [70].

Der entscheidende Schritt zur isolierten Extremitätenperfusion gelang 1956

Creech und Krementz. Sie klemmten die zu- und abführenden Gefäße der

betroffenen Extremität vom Gesamtkreislauf ab und schlossen diese an eine

Herz-Lungenmaschine an. So wurde eine komplette Isolierung vom System-

kreislauf erreicht. Die Applikation von Medikamenten in den so geschaffenen

extrakorporalen Kreislauf konnte in sechs- bis zehnfach höheren Dosen er-

folgen als bei systemischer Anwendung [25, 128].

Die erste isolierte Extremitätenperfusion wurde im Jahr 1970 in New Orleans

vorgenommen. Der damals 76-jährige Patient hatte etwa 80 Intransitmetas-

tasen am linken Bein. Die Dosis betrug 120mg Melphalan, ein Stickstoff-Lost-

Derivat und erfolgte unter normothermen Bedingungen. Der Patient erlebte

eine komplette Remission und verstarb 16 Jahre nach dem Eingriff rezidivfrei

[128].

Cavaliere et al. führten 1967 in Rom erstmals die Hyperthermie ohne Zugabe

von Zytostatika in die Extremitätenperfusion ein. Es konnte eine selektive

Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber höheren Temperaturen bewie-

sen werden. Gute Therapieeffekte wurden bei einer Temperatur von 43,5°C

erzielt, allerdings verbunden mit einer aus heutiger Sicht nicht mehr akzep-

tablen Morbidität (6 Amputationen bei 22 Patienten) und auch Letalität (27%)

[20].

35

Die Arbeitsgruppe um Stehlin kombinierte 1969 beide Verfahren erstmals zur

hyperthermen isolierten Extremitätenperfusion. 1975 konnte er eine um 50%

höhere Fünfjahresüberlebensrate nach Anwendung der hyperthermen im

Vergleich zur normothermen Extremitätenperfusion im M.D. Anderson Sta-

dium IIIA feststellen. Dabei wurde mit Temperaturen zwischen 38,8°C und

40°C gearbeitet. Heutzutage variiert die Anwendung der Extremitätenperfu-

sion von Klinik zu Klinik in sehr vielen Parametern wie Temperatur des Per-

fusats, Art und Kombination der verschieden Zytostatika, Dauer der Perfusi-

on und anderen technischen Einzelheiten. Die erste hypertherme Extremitä-

tenperfusion in der Bundesrepublik Deutschland wurde im Jahr 1975 an der

Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen durchgeführt. Derzeit gibt es in

Deutschland 11 Hyperthermiezentren, von sich 4 in Bayern befinden (Erlan-

gen, München, Nürnberg, Traunstein) [91, 117].

4.2.2 Indikationen

Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion ist klar indiziert bei Vorliegen

eines Lokalrezidivs, bei Intransit- und/oder Satellitenmetastasen sowie bei

regionären Lymphknotenmetastasen. Bei einem so fortgeschrittenen Tumor-

stadium gilt die HILP als einzig kurativer Therapieansatz, um eine Amputati-

on der betroffenen Extremität abzuwenden [47, 120].

Bei Melanomen mit bereits vorhandenen Fernmetastasen kann die Perfusion

aus palliativen Gesichtspunkten angewandt werden, um so den Extremitäten-

erhalt zu gewährleisten und die Symptome zu lindern [1, 63].

Umstrittener ist der Einsatz der prophylaktischen Extremitätenperfusion als

adjuvante Therapieform nach der vorausgegangenen chirurgischen Entfer-

nung von Hochrisiko-Melanomen. Bei Melanomen mit einer Dicke von

1,5 mm beträgt das Risiko des Auftretens von Intransit-Metastasen etwa

20%, bei Tumoren mit einer Dicke von 1 mm werden fast nie Intransit-

Metastasen festgestellt. Aus diesem Grund wurde in der Vergangenheit ab

einer Tumordicke von 1,5 mm sowie bei nodulären und akrolentiginösen Me-

36

lanomen ab einer Dicke von über 0,75 mm, bei Melanomen mit Exulzeration

oder Spontanblutung sowie bei Primärtumoren mit vorausgegangener Fehl-

behandlung prophylaktisch perfundiert [1, 63]. In retrospektiven Analysen

konnten aber keine signifikanten Unterschiede bzgl. lokoregionärer rezidiv-

freier Zeit, Zeit bis zum Auftreten von Lymphknoten- oder Fernmetastasen,

gesamtrezidivfreier Zeit oder Gesamtüberleben der Patienten festgestellt

werden [138].

Multizentrische prospektive Studien der EORTC (European Organization for

Research on Treatment of Cancer) und der WHO 1998 zweifeln den Nutzen

einer solchen elektiven Extremitätenperfusion an und raten davon ab da zwar

eine leichte Verringerung des Auftretens von Intransit-Metastasen und regio-

nären Lymphknotenmetastasen jedoch kein Vorteil hinsichtlich des fernme-

tastasenfreien Intervalls und des Gesamtüberlebens zu erkennen waren [76].

Des Weiteren findet die Extremitätenperfusion auch Anwendung bei Weich-

teilsarkomen, die soweit fortgeschritten sind, dass sie einer chirurgischen

Entfernung nicht mehr zugänglich sind. In diesem Fall erfolgt die Perfusion

präoperativ (neoadjuvant) mit dem Ziel, durch Tumordevitalisierung bzw.

Verkleinerung eine Resektion zu ermöglichen. Auch der palliative Therapie-

einsatz kann gegebenenfalls beim Weichgewebssarkom zur Anwendung

kommen [63].

4.2.3 Zytostatika

Bei den in Erlangen zum Einsatz kommenden Zytostatika handelt es sich um

Melphalan und Dactinomycin, welche nach dem jeweiligen Körpergewicht

des Patienten dosiert werden.

Melphalan

Das am häufigsten in der Perfusionsbehandlung zum Einsatz kommende

Zytostatikum ist Melaphalan (Alkeran ®). Dabei handelt es sich um ein Stick-

stofflostderivat (N,N-bis(2-chlorethyl)-phenylalanin), das zu den Alkylantien

gehört. Über Alkylierung führt es zur Vernetzung der DNS. Durch diese Modi-

37

fikation der DNS wird der Zellzyklus gehemmt und der programmierte Zelltod

(Apotose) induziert. Da sich Krebszellen schneller teilen als gesunde Zellen,

sind sie gegenüber alkylierenden Stoffen und DNA-Schädigung empfindlicher

[52].

Es wird sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie angewendet. Die

Dosierung beträgt 1.- 1,5 mg/kg KG bei Perfusion des Beins, 0,6 - 0,8 mg/kg

KG bei Perfusion des Arms [140].

Wegen der kurzen Halbwertszeit (70 min) empfiehlt sich die kombinierte App-

likation im arteriellen Schenkel durch initiale Bolusgabe und anschließende

kontinuierliche Infusion [63].

Dactinomycin

Dactinomycin oder Actinomycin D (Handelsname Lyovac-Cosmegen ®) ge-

hört zur Gruppe der zytostatischen Antibiotika, dessen antineoplastische

Wirkung durch die Bindung an DNA vermittelt wird, wo es die Synthese der

RNA hemmt. Actinomycin D ist ein Peptid-Antibiotikum aus Streptomyceten

[27]. Die Dosierung beträgt 0,015 mg/kg Körpergewicht.

Außer den beiden oben erläuterten Zytostatika können noch Cisplatin, Vin-

desin, Dacarbazin, Doxorubicin, Stickstofflost und der Tumor-Nekrose-

Faktor- Verwendung bei der Extremitätenperfusion finden.

4.2.4 Operationstechnik

Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion (HILP) wird in Vollnarkose

durchgeführt und erfolgt in der Regel in Kombination mit einer Lymphknoten-

dissektion. Je nach Lokalisation des primären Melanoms wird jeweils die V.

femoralis bzw. iliaca externa am Bein oder die V.- bzw. A. axillaris am Arm

operativ freigelegt, um die Extremität durch einen künstlich aufrechterhalte-

nen Kreislauf vom Gesamtorganismus zu isolieren.

38

Bei Perfusion am Bein wird bei Rückenlagerung nach Platzierung subkutaner

Temperatursonden medial am Ober- und Unterschenkel eine vertikale Haut-

inzision durchgeführt, die knapp lateral der Femoralgefäße bis in den Unter-

bauch verläuft. Das Subkutangewebe und die Speckhautfaszie werden dabei

durchtrennt. Danach erfolgt die Leistenlymphknotendissektion mit anschlie-

ßender Schnellschnittuntersuchung und die Freipräparation der Arteria und

Vena femoralis, die danach angeschlungen werden. Es werden beide Gefä-

ße mit Kathedern kanüliert und an die Herz-Lungen-Maschine angeschlos-

sen. Zur Vermeidung einer Leckage über Kollateralkreisläufe wird ein Tour-

niquet am proximalen Oberschenkel angelegt. Nach Erreichen der angest-

rebten Gewebstemperatur von 40,5°C-41,5°C erfolgt die Infusion der Zytos-

tatika Melphalan und Actinomycin D unter konstanter Hyperthermie über 90

Minuten. Anschließend wird die Extremität mit 3-4 Litern eines Volumener-

satzmittels (Albumin oder Hydoxylethylstärkelösungen) ausgewaschen und

nach Entfernung der Gefäßkatheder die Inzisionen an den Gefäßen wieder

verschlossen.

Erfolgt die Perfusion im Bereich des Arms, findet eine axilläre Exposition der

Vena und Arteria axillaris mit einem analogen Vorgehen zu obiger Beinperfu-

sion statt [72].

39

5. Auswertung der erhobenen Daten

5.1 Patientengut und Methodik

Das Patientenkollektiv der vorliegenden retrospektiven Analyse setzt sich

aus 152 konsekutiven Patienten der chirurgischen Universitätsklinik Erlangen

zusammen, die sich zwischen September 1992 und November 2007 einer

hyperthermen isolierten Extremitätenperfusion unterzogen haben. Alle Pa-

tienten hatten klinisch manifestierte Tumore unterschiedlichen Ausmaßes

und unterschiedlicher Zahl an den Extremitäten. Auf eine exakte Erfassung

der Tumorbelastung wurde verzichtet. Alle Studienteilnehmer hatten mindes-

tens eine sichtbare oder tastbare Intransitmetastase (+/- regionale

Lymphknotenmetastasen). Diejenigen Fälle, welche nur wenige (1-3) Tumore

aufwiesen, waren ausnahmslos Patienten mit wiederholten Rezidiven von

Intransitmetastasen. Das Gros der Patienten zeigte multiple (10 oder mehr)

Intransitmetastasen unterschiedlicher Größe (1mm bis mehrere cm) auf. Der

größte Durchmesser einer Metastase, die in dem Patientenkollektiv erfasst

wurde, betrug 8 cm.

Der Großteil der Patientendaten stammt aus dem Archiv der Chirurgischen

Klinik der Universität Erlangen und dem Tumorregister der Friedrich-

Alexander-Universität. Ergänzend dazu erfolgte die schriftliche Befragung der

behandelnden Haut- bzw. Hausärzte oder der weiterbehandelnden Kliniken.

Aus den gesammelten Daten wurden mit Hilfe der Software SPSS (Versi-

on.16.0. © SPSS Inc.) Überlebensanalysen nach dem Kaplan-Meier-

Verfahren erstellt (beobachtetes kumulatives Überleben), sowie die Signifi-

kanz verschiedener Einflussfaktoren mittels Log-Rank-Test untersucht. Bei

einer Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,05 wurde von einem signifikanten

Unterschied ausgegangen.

40

5.2 Patienten- und Perfusionszahlen

Bei 145 (95,4%) der 152 Patienten erfolgte die Extremitätenperfusion zum

ersten Mal, in 7 (4,6%) Fällen handelte es sich um eine Zweitperfusion. Die

Zweitperfusion erfolgte gemittelt 52,77 Monate nach der Erstperfusion, der

Median betrug 17. Die früheste Zweitperfusion wurde 14 Monate nach der

Erstperfusion vorgenommen, die Späteste 130 Monate danach.

Alle 7 Zweitperfusionen erfolgten an der oberen Extremität.

Gesamtzahl der perfundierten Patienten 152 100%

Erstperfusion 145 95,4%

Zweitperfusion 7 4,6%

Tabelle 9: Erst- bzw. Zweitperfusion

5.2.1 Geschlecht

Bei dem erfassten Kollektiv handelt es sich um 51 männliche (33,6%) und

101 weibliche (66,4%) Patienten.

Abbildung 5: Geschlechterverteilung

männlich

34%

w eiblich

66%

41

5.2.2 Alter

Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 62 Jahren auf. Die jüngste Pa-

tientin war zum Zeitpunkt der Erstperfusion 28 Jahre alt, der Älteste befand

sich im 88. Lebensjahr.

Folgende Tabelle zeigt eine Untergliederung der Erkrankten in Altersklassen:

Altersgruppen Frauen Männer Gesamt

20-29 1 (1,0%) 0 (0,0%) 1 (0,7%)

30-39 5 (5,0%) 5 (9,8%) 10 (6,6%)

40-49 11 (10,9%) 11 (21,6%) 22 (14,5%)

50-59 12 (11,9%) 11 (21,6%) 23 (15,1%)

60-69 38 (37,6%) 12 (23,5%) 50 (32,9%)

70-79 30 (29,7%) 10 (19,6%) 40 (26,3%)

80-89 4 (4,0%) 2 (3,9%) 6 (3,9%)

Gesamt 101 51 152

Tabelle 10: Altersgruppen im Bezug zur Geschlechterverteilung

Abbildung 6: Altersgruppen im Bezug zur Geschlechterverteilung

42

5.2.3 Lokalisation des Primärtumors

Der Primärtumor war in 10 Fällen (6,6%) an der oberen Extremität, in 142

(93,4%) Fällen am Bein lokalisiert.

Die Melanome der Arme lagen in zwei Fällen (1,3%) am Oberarm, in 3 Fällen

(2%) am Unterarm und bei 5 Patienten (3,3%) an der Hand.

Von den Melanomen der unteren Extremität waren 14 (9,2%) am Ober-

schenkel, 74 (48,7%) am Unterschenkel und 44 (28,9%) am Fuß lokalisiert.

In 10 Fällen (6,6%) lagen hierzu keine genauen Angaben vor.

Lokalisation Frauen Männer Gesamt

Arm

Oberarm 1 (1,1%) 1 (2,1%) 2 (1,4%)

Unterarm 1 (1,1%) 2 (4,2%) 3 (2,1%)

Hand 3 (3,2%) 2 (4,2%) 5 (3,5%)

Bein

Oberschenkel 4 (4,3%) 10 (20,8%) 14 (9,9%)

Unterschenkel 54 (57,4%) 20 (41,7%) 74 52,1%)

Fuß 31 (33,0%) 13 (27,1%) 44 (31,0%)

Tabelle 11: Primärtumorlokalisationen

Der Altersmedian ergab am Oberarm 75,50 Jahre, am Unterarm 48,67 Jahre

und an der Hand 73,20 Jahre. An der unteren Extremität verteilte sich der

Altersmedian auf 52,71 Jahre am Oberschenkel, 60,43 Jahre am Unter-

schenkel und 63,61 Jahre am Fuß.

43

Abbildung 7: Lokalisation des Primärtumors im Bezug zu den Altersgruppen

5.2.4 Erstdiagnose

Die Zeitspanne seit der Erstdiagnose des Primärtumors bis zur Erstperfusion

betrug im Durchschnitt 35,73 Monate (Median 22 Monate). Die kürzeste Zeit-

spanne zwischen Diagnose und Perfusion beläuft sich auf 2 Wochen, die

Längste auf 183 Monate.

Bei den Zweitperfundierten betrug die Zeit zwischen Diagnose und Erstper-

fusion im Durchschnitt 19,85 Monate (Median 5 Monate). Es wurde frühes-

tens eine Woche nach Entdeckung des Tumors erstperfundiert und spätes-

tens nach 120 Monaten.

Die Zweitperfusion erfolgte im Schnitt 52,57 Monate (Median 17) nach der

Erstperfusion, die früheste Zweitperfusion erfolgte 5 Monate nach der Erst-

perfusion, die Späteste 125 Monate danach.

5.2.5 Tumortypen

Es handelte sich bei 23 Patienten (15,1%) um superfiziell spreitende Mela-

nome, bei 29 Patienten (19,1%) um akrolentiginöse Melanome und bei 38

0

10

20

30

40

50

60

70

80

OA UA Hand OS US Fuß

Lokalisation

Alt

er

44

Patienten (25%) um noduläre Melanome. In 62 (40,8%) der Fälle konnte über

den detaillierten Tumortyp aufgrund von auswärtig vorgenommenen Exzisio-

nen keine Aussage getroffen werden. Diese 62 Tumore wurden dort allge-

mein als „Maligne Melanome“ bezeichnet.

Bezüglich der Geschlechterverteilung waren keinerlei Tendenzen festzustel-

len.

Typ Frauen Männer Gesamt

SSM 17 73,9% 6 26,1% 23

ALM 19 65,5% 10 34,5% 29

NM 24 63,2% 14 36,8% 38

Tabelle 12: Tumortypen im Bezug zum Geschlecht

Bei Patienten, die an einem superfiziell spreitenden Melanom erkrankt war-

en, betrug der Altersmedian 59,65 Jahre, im Falle des nodulären Melanoms

56,89 Jahre und beim akrolentiginösem Melanom lag der Median bei 64,62

Jahren.

Abbildung 8:Tumortypen im Bezug zum Alter

45

Bezüglich der Lokalisation des jeweiligen Tumortyps lassen sich Unterschie-

de aufzeigen. Während am Bein die nodulären Melanome (44,0%) den größ-

ten Anteil einnahmen, gefolgt von den akrolentiginösen (32,2%) und superfi-

ziell spreitenden (23,8%) Melanomen, ergab sich am Arm ein anderes Bild.

Dort dominierten die superfiziell spreitenden Melanome (50%), denen sich in

der Häufigkeit die akrolentiginösen (33,3%) und die nodulären Melanome

(16,7%) anschlossen.

Typ Bein Arm

SSM 20 (23,8%) 3 (50%)

ALM 27 (32,2%) 2 (33,3%)

NM 37 (44,0%) 1 (16,7%)

Tabelle 13: Tumortypen und Lokalisation

Arm

ALM

33%

NM

17%

SSM

50%

Abbildung 9: Tumortypen und Lokalisation

5.2.6 Vertikale Tumordicke

Eine Bestimmung der vertikalen Tumordicke des Primärtumors erfolgte in

109 (71,7%) Fällen. 11 Primärtumore (7,2%) wiesen eine Dicke von bis zu 1

mm auf, in 20 Fällen (13,2%) ergab die Dicke einen Wert von 1,01-2 mm, bei

42 Tumoren (27,6%) lag diese zwischen 2,01 und 4 mm und in 36 (23,7%)

Bein

NM

44%

ALM

32%

SSM

24%

46

über 4 mm. In 43 Fällen (28,3%) konnte hierzu keine Angabe gemacht wer-

den.

Beim weiblichen Geschlecht betrug der Median der Tumordicke des Primär-

tumors 3,08 mm, bei Männern lag dieser Wert bei 3,89 mm. Unabhängig vom

Geschlecht maß der Primärtumor im Durchschnitt 3,37 mm.

Bei den Frauen wiesen die meisten Tumore eine Dicke von 2,01-4 mm auf

(29 Patientinnen, 41,4%), gefolgt von jenen mit einer Dicke von 1,01-2 mm

(18 Patientinnen, 25,7%). 16 Primärtumore (22,9%) waren größer als 4 mm

und 7 (10%) bis zu 1 mm dick.

Bei den Männern zeigte sich ein abweichendes Bild. Das Gros mit einem

Anteil von 19 Tumoren (48,7%) maß über 4 mm, danach kam die Gruppe mit

einer Dicke von 2,01-4 mm (13 Patienten, 33,3%). Schlusslicht war die

Gruppe bis 1 mm mit 4 Patienten (10,3%) und diejenige mit einer Tumordicke

von 1,01-2 mm (3 Patienten, 7,7%).

Tabelle 14: Tumordicke im Bezug zum Geschlecht

Tumordicke Frauen Männer Gesamt

< 1,00 mm 7 63,6% 4 36,4% 11

1,01 - 2,00 mm 18 85,7% 3 14,3% 21

2,01 - 4,00 mm 29 69,0% 13 31,0% 42

> 4 mm 16 45,7% 19 54,3% 35

47

Abbildung 10: Breslowdicke und Geschlechterverteilung

Die vertikale Tumordicke des Primärtumors ließ sich auch im Hinblick auf die

verschiedenen Altersgruppen analysieren. In der Altersklasse 20-29 Jahre

betrug die mittlere Tumordicke 2,15 mm, in derjenigen von 30-39 Jahren 2,43

mm, bei den 40-49-Jährigen 3,38 mm und bei den 50-59-Jährigen 2,88 mm.

In der Altersklasse zwischen 60-69 Jahren maß der Primärtumor im Schnitt

3,54 mm, in der zwischen 70-79 Jahren 3,57 mm und bei den 80-89-Jährigen

lag diese bei 4,2 mm. Hier ließ sich eine Tendenz zu einer wachsenden Tu-

mordicke mit zunehmendem Alter feststellen.

0

5

10

15

20

25

30

35

<1mm 1,01-2mm 2,01-4mm >4mm

Tumordicke

Pati

en

ten

zah

l

Frauen

Männer

48

Abbildung 11: Breslowdicke und Altersklassen

Auch bei den verschiedenen Tumortypen ließen sich Unterschiede in Bezug

auf die vertikale Tumordicke erkennen. Die größte durchschnittliche Tumor-

dicke mit 3,72 mm wiesen noduläre Melanome auf, gefolgt von den akrolen-

tiginösen Melanomen mit 2,93 mm und die geringste Breslow-Dicke hatten

superfiziell spreitende Melanome mit 2,44 mm.

Bei der Lokalisation des Primärtumors konnten ebenfalls Unterschiede hin-

sichtlich der vertikalen Tumordicke festgestellt werden. Diese beträgt am

Bein 3,3 mm und am Arm 4,6 mm.

In den proximalen Regionen (Oberschenkel und Oberarm) maß der Median

2,73 mm, in den distalen Lokalisationen (Unterschenkel und Unterarm) 3,56

mm und an den Händen bzw. Füßen betrug die vertikale Tumordicke im

Durchschnitt 4,6 mm, was eine deutliche Zunahme der Dicke in Richtung der

weiter distal gelegenen Körperteile zeigt.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Altersklassen

Tu

mo

rdic

ke

49

Abbildung 12: Breslowdicke und Tumortypen

Abbildung 13: Breslowdicke und Lokalisation

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

NM ALM SSM

Tumortyp

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

proximal distal Hand/Fuß

Lokalisation

50

5.2.7 Clark-Level

Die genaue Angabe des Clark-Levels der Primärtumore lag in 102 Fällen vor.

Die Mehrzahl der Patienten wies einen Clark-Level IV auf (58 Patienten,

56,9%), weitere 21 Patienten (20,6%) befanden sich im Level III und 19 Tu-

more (18,6%) hatten bereits Level V erreicht. Bei einer Minderheit von 4 Pa-

tienten (3,9%) wurde Level II diagnostiziert. Hier zeigte sich, dass über

75,5% der Tumore bereits in die Netzschicht bzw. in die Subkutis eingewan-

dert waren.

Abbildung 14: Clark-Level

Diese Tendenz setzt sich auch bezüglich der Geschlechterverteilung fort.

40 Frauen (60,6%) bzw. 18 Männer (50,0%) hatten Clark-Level IV erreicht,

die zweithäufigste Verteilung fiel auf Level III (Frauen: 14 bzw 21,2%; Män-

ner: 7 bzw 19,4%). 9 Frauen (13,6%) und 10 Männer (27,8%) befanden sich

bereits in Level V, und weitere drei Frauen bzw. ein Mann wiesen Clark-Level

II auf (4,5% bzw. 2,8%).

I; 0

II; 4

III; 21

IV; 58

V; 19

I

II

III

IV

V

51

Abbildung 15: Clark-Level und Geschlecht

Bezüglich der Altersverteilung, der Lokalisation und des Tumortyps ließen

sich im Hinblick auf das Clark-Level keinerlei Tendenzen erkennen.

5.2.8 M.D. Anderson-Stadien

Die Einteilung in die verschiedenen Klassifikationen nach M.D. Anderson

wurde bei allen 152 Patienten vorgenommen.

Stadium Kriterien

I Primärtumor

IIA Lokalrezidiv

IIB Satellitenmetastasen

IIIA Intransitmetastasen

IIIB Metastasen in regionären Lymphknoten

IIIAB Intransit- und Lymphknoten-Metastasen

IV Fernmetastasen

Tabelle 15: M.D. Anderson-Stadien

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

II III IV V

Clark-Level

Pa

tie

nte

nza

hl

Frauen

Männer

52

Dabei erfolgte eine Differenzierung zwischen dem präoperativen bzw. dem

postoperativen Zustand.

Das präoperative Stadium wurde vom jeweiligem Haus-/ Hautarzt bzw. Inter-

nisten diagnostiziert und so auch in den Aufnahme-Bericht übertragen.

Das postoperative Stadium ergab sich aus den Ergebnissen der Lymphkno-

tendissektionen bzw. nach dem Auffinden von eventuell vorhandenen Fern-

metastasen. Darüber eine Aussage zu treffen, ist ohne die Eröffnung des

Körpers und eine anschließende histopathologische Untersuchung nicht

möglich.

66 Patienten (43,4%) kamen mit Verdacht auf Intransitmetastasen (M.D. An-

derson-Stadium IIIA) nach Erlangen, ein Patient (0,7%) mit Lymphknotenme-

tastasen (Stadium IIIB). Die meisten Patienten (n=71; 46,7%) wurden auf

M.D. Anderson-Stadium IIIAB vermutet (Intransit- und Lymphknotenmetasta-

sen), weitere 14 Personen (9,2%) auf Stadium IV (Fernmetastasen).

Abbildung 16: Anderson-Stadien präoperativ

Postoperativ hat sich der Anteil der einzelnen Tumorstadien deutlich verän-

dert. Nach der histologischen Untersuchung der entnommenen Lymphknoten

befanden sich nun 53 Patienten (34,9%) im Stadium IIIA, d.h. die Lymphkno-

ten wiesen keinerlei Metastasen auf. Bei 42 Patienten (27,6%) konnte zu den

Tumorstadien prä-OP

IIIA

IIIB

IIIAB

IV

53

schon bekannten Intransitmetastasen noch eine zusätzliche Lymphknoten-

metastasierung festgestellt werden, daraus ergab sich das M.D. Anderson-

Stadium IIIAB. In 57 Fällen (37,5%) erkannte man eine Fernmetastasierung

(Stadium IV). Daraus ergibt sich nun folgendes graphische Bild:

Abbildung 17: Anderson-Stadien postoperativ

Von den 66 Patienten, die vor der HILP mit der Diagnose Intransitmetastasen

nach Erlangen gekommen waren, bestätigte sich bei 46 (69,7%) Patienten

dieser Befund, bei 7 (10,6%) wurden zusätzlich noch Lymphknotenmetasta-

sen entdeckt und 13 (19,7%) hatten Fernmetastasen entwickelt. Der Patient

mit Verdacht auf Lymphknotenmetastasen zeigte intraoperativ bereits Fern-

metastasen. Die 71 Personen, die sich präoperativ im Stadium IIIAB befan-

den, wurden in 35 Fällen (49,3%) in dieser Diagnose bestätigt. Bei 7 Patien-

ten (9,9%) wurden histologisch keine Lymphknotenmetastasen nachgewie-

sen, so dass sie sich postoperativ in Stadium IIIA befanden. 29 Mal (40,8%)

entdeckte man Fernmetastasen.

Tumorstadien post-OP

IIIA

IIIAB

IV

54

POST-OP

PRÄ-OP

IIIA IIIAB IV Gesamt

IIIA 46 (69,7%) 7 (10,6%) 13 (19,7%) 66 (100%)

IIIB 1 (100%) 1 (100%)

IIIAB 7 (9,9%) 35 (49,3%) 29 (40,8%) 71 (100%)

IV 14 (100%) 14 (100%)

Tabelle 16: Stadienverteilung prä- und postoperativ

Bei den Frauen befanden sich 39 Patientinnen (38,6%) im Stadium IIIA, 24

(23,8%) im Stadium IIIAB und 38 (37,6%) hatten bereits Fernmetastasen

entwickelt (Stadium IV).

Die Männer gliederten sich folgendermaßen auf: 14 Patienten (27,5%) wie-

sen nur Intransitmetastasen auf, weitere 18 (35,3%) zusätzlich noch

Lymphknotenmetastasen und 19 Männer (37,3%) litten an Fernmetastasen.

Anderson –Stadium Frauen Männer Gesamt

IIIA 39 (38,6%) 14 (27,5%) 53 (34,9%)

IIIAB 24 (23,8%) 18 (35,3%) 42 (27,6%)

IV 38 (37,6%) 19 (37,3%) 57 (37,5%)

Tabelle 17: Stadienverteilung prä- und postoperativ

Die Verteilung der postoperativ erkannten M.D. Anderson-Tumorstadien auf

die verschiedenen Altersklassen ist in folgender Graphik dargestellt:

55

Abbildung 18: Stadienverteilung und Altersklassen

5.2.9 Ergebnis der Lymphknotendissektionen

In 139 Fällen lagen Angaben zur regionalen Lymphknotendissektion beglei-

tend zur Extremitätenperfusion vor.

Die regionalen Lymphknoten wurden bei 124 Patienten (81,6%) entfernt, bei

14 Perfusionen (9,2%) erfolgte keine Dissektion der angrenzenden

Lymphknoten.

Bei 119 Erkrankten wurde der iliakale Lymphknoten disseziert und anschlie-

ßend histologisch auf Metastasen untersucht, in 69 Fällen der inguinale- und

bei 105 Patienten der obturatiorale Lymphknoten.

Bei 54 (45,4%) iliakalen Lymphknotendissektaten, 45 (65,2%) inguinalen und

34 (32,4%) obturatioralen Proben konnte eine Metastasierung nachgewiesen

werden.

Von den Melanomlokalisierungen an der oberen Extremität führte man bei 5

Patienten die axilläre Lymphknotendissektion durch.

Die fünf axillären Präparate enthielten alle bereits Tumorabsiedelungen.

0

5

10

15

20

25

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Altersgruppen

Pati

en

ten

zah

l

IIIA

IIIAB

IV

56

Lymphknotenkategorie tumorfrei Metastasen

Iliakal (n=119) 65 (54,6%) 54 (45,4%)

Inguinal (n=69) 24 (34,8%) 45 (65,2%)

Obturatioral (n=105) 71 (67,6%) 34 (32,4%)

Axillär (n=5) 5 (100%)

Tabelle 18: Ergebnis der Lymphknotendissektion

Prädisponierende Faktoren wie Geschlecht, Alter, Lokalisation des Primär-

tumors, vertikale Tumordicke (p=0,16) und der Tumortyp (p=0,54) zeigten

keinen signifikanten Einfluss auf eine Lymphknotenmetastasierung.

5.2.10 Aufenthaltsdauer

Die durchschnittliche Aufenthaltsdauer im Erlanger Universitätsklinikum be-

trug bei unseren Patienten 18,52 Tage (Median 15 Tage). Der kürzeste Auf-

enthalt dauerte 7 Tage, der Längste 41 Tage. Bei Letzterem handelte es sich

um eine 82-jährige Patientin mit einem bereits diagnostizierten Mammakarzi-

nom und gleichzeitig bestehendem malignen Pleuraerguss. Sie verstarb

postoperativ an Multiorganversagen.

Abbildung 19: Aufenthaltsdauer

0 5 10 15 20 25 30 35

1992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007

Ja

hr

Aufenthaltsdauer in Tagen

57

6. Ergebnisse

Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum der Patienten lag bei 26 Monaten

(Range 1-192 Monate) vom Zeitpunkt der Perfusion bis zum letzten Tag der

Folgeerhebung.

6.1 Gesamtüberleben

Nach HILP betrug die mittlere Überlebensrate aller Patienten über alle Sta-

dien 50 Monate (Median 39 Monate). Die 5-Jahresüberlebensrate lag bei

35 %.

Abbildung 20: Überlebenskurve für alle perfundierten Patienten

58

6.2 Prädisponierende Faktoren und ihr Einfluss auf

das Überleben

6.2.1 Geschlecht

Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) lag beim weiblichen Geschlecht bei

40%, bei Männern betrug diese 31%. Frauen hatten demnach eine günstige-

re Überlebensprognose als Männer (p=0,09 im Chi²-Test).

Abbildung 21: Überlebenskurve getrennt nach Geschlecht

6.2.2 Alter

Die 5-JÜR in den verschiedenen Alterskategorien wies keine Signifikanz auf.

In der Altersgruppe 20-29 befand sich nur ein Studienteilnehmer, die 5-JÜR

von 0% in der Altersklasse 80-89 lässt sich mit dem hohem Alter und der

damit einhergehenden natürlichen Morbidität erklären.

59

Altersgruppe 5-JÜR

20-29 100%

30-39 32%

40-49 42%

50-59 34%

60-69 34%

70-79 38%

80-89 0%

Tabelle 19: Altersgruppen und deren 5-JÜR

Abbildung 22: Überlebenskurve getrennt nach Altersklassen

6.2.3 Lokalisation des Primärtumors

Patienten mit einem Primärtumor am Arm zeigten eine 5-JÜR von 19%, jene

mit einem Melanom am Bein 37%. Es ließ sich laut Chi²-Test keinerlei Signi-

60

fikanz zwischen dem Ort des Primärtumors und der Überlebensprognose

feststellen.

Abbildung 23: Überlebenskurve getrennt nach Lokalisation

6.2.4 Tumortyp

Patienten, die an einem superfiziell spreitenden Melanom erkrankt waren,

zeigten einen potentiell günstigeren Krankheitsverlauf. Ihre 5-JÜR betrug

43%, beim nodulären Melanom hingegen 34% und beim akrolentiginösen

Melanom lag diese bei 24%.

Tumortyp 5-JÜR

SSM 43%

NM 34%

ALM 24%

Tabelle 20: Tumortypen und deren 5-JÜR

61

Abbildung 24: Überlebenskurve getrennt nach Tumortypen

6.2.5 Tumordicke

Eine signifikant günstigere Prognose zeigten Patienten mit einer Tumordicke

von <1 mm mit einer 5-JÜR von 49% und Melanome mit einer Breslow-Dicke

von 1,01-2 mm mit einer 5-JÜR vom 65%. Ein signifikant schlechterer Krank-

heitsverlauf war bei Tumordicken von 2,01-4 mm (5-JÜR bei 33%) sowie bei

Dicken ab 4 mm mit einer 5-JÜR von 23% festzustellen (p=0,05).

62

Abbildung 25: Überlebenskurve getrennt nach Tumordicke

6.2.6 Lymphknotenstatus

Patienten mit bereits metastasierten Lymphknoten wiesen eine schlechtere

Prognose auf als jene mit tumorfreien Lymphknoten. Mit einer Signifikanz

von p=0,05 beträgt die 5-JÜR bei Metastasen 32% im Vergleich zu tumor-

freien Lymphknoten mit einer 5-JÜR von 48%.

63

Abbildung 26: Überlebenskurve getrennt nach Lymphknotenstatus

6.2.7 Tumorstadien

Die Überlebensrate zeigte hoch signifikante Unterschiede in Abhängigkeit

vom Tumorstadium (p=0,00). Im Stadium IIIA konnte die beste Prognose be-

obachtet werden. Hier betrug die 5-Jahresüberlebensrate 54%. Dem gegen-

über standen 34% im Stadium IIIAB und 20% im Stadium IV.

64

Abbildung 27: Überlebenskurve getrennt nach Tumorstadien

6.3 Remissions- und Rezidivverhalten

6.3.1 Remission

Das Remissionsverhalten wurde in einem Zeitraum von 0-6 Monaten nach

der Perfusion bestimmt. Eine vollständige Ansprechrate wurde als komplette

Remission aller Metastasen nach der Perfusion angesehen. Hierfür wurde

sowohl die klinische als auch die histologische Einstufung herangezogen. Als

partielle Ansprechrate definiert man hingegen eine Tumorregression von

mindestens 25-50% des Volumens der Metastasen, welche ebenfalls durch

klinische und/oder histologische Begutachtung festgestellt wurde.

Für die Auswertung der Ansprechrate konnten insgesamt 145 Patienten he-

rangezogen werden. Insgesamt sprachen 117 Patienten auf die Therapie an

(Gesamtansprechrate 80,7%).

65

Bei 91 Patienten (62,7%) konnte durch die Therapie eine komplette Remis-

sion erzielt werden, bei 26 Patienten (18%) eine partielle Remission. In 28

Fällen (19%) zeigten die Patienten keine Tumorregression auf die Behand-

lung. Bei 7 Patienten konnte aufgrund der inkompletten Krankenunterlagen

keine sichere Aussage über die Remission getroffen werden.

Einen hochsignifikanten Einfluss (p=0,02) auf die jeweilige Ansprechrate der

HILP hatte das Tumorstadium. Die meisten kompletten Remissionen (39 von

48 Patienten) erfuhren Patienten mit einem Tumorstadium IIIA, gefolgt von

den Tumorstadien IIIAB und IV (mit 27 von 41 bzw. 25 von 56 Patienten).

Hochsignifikant ist diese Tatsache auch bei den No-Response-Patienten zu

bemerken: Auffällig viele Patienten (20 von 56) mit Tumorstadium IV zeigten

kein Ansprechen auf die Therapie, gefolgt von nur 5 Patienten (von 41) im

Stadium IIIAB und 4 Patienten (von 48) des Stadiums IIIA.

Stadium Remission Anzahl

IIIA (n=51) Nicht beurteilbar 3 (6%)

Komplett 39 (76%)

Partiell 6 (12%)

No response 3 (6%)

IIIAB (n=43) Nicht beurteilbar 2 (5%)

Komplett 27 (63%)

Partiell 9 (21%)

No response 5 (12%)

IV (n= 58) Nicht beurteilbar 2 (3%)

Komplett 25 (43%)

Partiell 11 (19%)

No response 20 (34%)

Tabelle 21: Tumorstadien und zugehöriges Remissionsverhalten

Der Signifikanztest ergab keine weiteren Zusammenhänge zwischen dem

Remissionsverhalten und den Parametern Geschlecht, Alter, Lokalisation

des Primärtumors, Tumortyp und Tumordicke.

66

6.3.2 Rezidive

Nach erzielter Komplettremission bei 60% aller Patienten kam es im Median

nach 17 Monaten zu einem Rezidiv. Es wurde keine Komplettremission be-

obachtet, die länger als 68 Monate anhielt. 28 Patienten verstarben während

der follow-up-Periode aufgrund von Fernmetastasen ohne Auftreten lokore-

gionärer Metastasen. Ihre mediane Überlebenszeit betrug 17 Monate.

6.3.2.1 Lokalrezidive

Abbildung 29 zeigt die Rezidivfreiheit bezogen auf das kumulative Überleben

aller Stadien. So litten 76% aller perfundierten Patienten 60 Monate nach

HILP erneut an einem Lokalrezidiv.

Das Auftreten von lokoregionären Rezidiven nach erfolgter Komplettremissi-

on zeigte eine deutliche Stadienabhängigkeit (p=0,01).

Während nach 30 Monaten bei 37% aller Stadium-IIIA-Patienten ein Lokalre-

zidiv festgestellt wurde, waren es 71% aller Stadium-IIIAB- bzw. 63% aller

Stadium-IV-Patienten. Nach 60 Monaten ergab sich ein ausgeglicheneres

Bild. Es trat bei 76% aller sich im Stadium IIIA befindlichen Patienten ein Lo-

kalrezidiv auf und bei 77% bzw. 81% aller Stadium-IIIAB- bzw. IV- Patienten

(vgl. Abb. 30).

67

Abbildung 28: Überlebenskurve im Bezug auf Lokalrezidivbildung

Abbildung 29: Lokalrezidivbildung in Abhängigkeit vom Tumorstadium

68

6.3.2.2 Fernmetastasen

77 Patienten entwickelten im Median nach 8 Monaten Fernmetastasen wäh-

rend der follow-up-Periode. Das Intervall zwischen Diagnose einer Fernme-

tastase bei Patienten im Stadium IIIA/IIIAB korrelierte signifikant (p=0,01) mit

der lokalen Tumoransprechrate. Nach partieller Tumorregression betrug das

mediane fernmetastasenfreie Intervall 9 Monate, nach kompletter Tumorreg-

ression 27 Monate.

Hochsignifikant (p=0,00) ist ebenfalls der Zusammenhang zwischen dem

Auftreten von Fernmetastasen und den verschiedenen Tumorstadien.

Während im Stadium IIIA nach 5 Jahren nur bei 54% aller Patienten Fernme-

tastasen festgestellt wurden, waren es im Stadium IIIAB bzw. IV 80% bzw.

83%.

Abbildung 30: Fernmetastasenbildung im Bezug zum Remissionsstatus

69

Abbildung 31: Fernmetastasenbildung im Bezug zum Tumorstadium

6.3.3 Überlebensrate

Nach HILP betrug die mediane Überlebensrate über alle Stadien 39 Monate

(Durchschnitt 67 Monate), die 5-JÜR lag bei 35%. Die Überlebensrate zeigte

signifikante Unterschiede abhängig vom Stadium der Erkrankung (p<0,01).

Im Stadium IIIA konnte die beste Prognose beobachtet werden. Hier betrug

die 5-JÜR 54%. Dem gegenüber standen 34% im Stadium IIIAB und 20% im

Stadium IV. Die lokale Tumoransprechrate zeigte ebenfalls einen signifikan-

ten Einfluss auf das Überleben.

Während Patienten mit Komplettremission eine 5-JÜR von 43% hatten, lag

diese bei partieller Remission bei 30% und bei No-Response bei 22%.

70

Abbildung 32: Überlebenskurve getrennt nach Tumorstadien

Abbildung 33: Überlebenskurve getrennt nach Remissionsverhalten

71

6.4 Komplikationen

Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion ist mit einer Reihe von Ne-

benwirkungen und Komplikationen verbunden.

Seltener auftretende Akutkomplikationen sind Nachblutungen, arterielle

Thrombosen, neurologische Störungen und ausgedehnte Muskelnekrosen,

die eine Amputation zur Folge haben können [63].

Die meisten Patienten entwickeln als Folge der HILP lokale Hautreaktionen

wie Rötungen und Blasenbildungen, die normalerweise keiner speziellen

Therapie bedürfen. Weitere Nebenwirkungen stellen Wundheilungsstörun-

gen, Embolien, Muskelatrophien, Neuropathien, rezidivierende Erysipelien,

Verletzung von Gefäßen und Nerven, Beweglichkeitseinschränkung der Ge-

lenke und die Ausbildung einer Lymphfistel im Zusammenhang mit einer

Lymphdissektion, dar. Manchmal wirkt sich die HILP auch in einer Verände-

rung der Blutzusammensetzung aus, was sich in einem Hb-Abfall, Leukope-

nien oder Thrombopenien äußert. Letale Komplikationen treten bei etwa 1%

auf, wobei es sich meist um pulmonale Embolien handelt [63, 109].

Beim Erlanger Patientenkollektiv konnten bei etwa einem Drittel der Fälle

postoperative Komplikationen beobachtet werden.

Eine gehäuft auftretende, nicht behandlungsbedürftige Nebenwirkung war

der Verlust der Körperbehaarung an der perfundierten Extremität. Des Weite-

ren wurde sehr oft eine permanente Hyperpigmentierung der behandelten

Extremität beobachtet.

Die häufigste Komplikation (n=49) stellte die anhaltende Lymphsekretion

aufgrund der Lymphknotendissektionen dar. Aus diesem Grund mussten die

bei der OP platzierten Redon-Drainagen bei persistierender Sekretion über

10 oder mehr Tage belassen werden. Eine Lymphozele trat in sechs Fällen

72

nach Entfernung der Drainagen auf, welche mittels Punktion oder Einlage

einer neuen Drainage therapiert wurde.

18 Patienten litten postoperativ an Wundheilungsstörungen, 8 an einer

Wundinfektion bzw. einem Erysipel.

20 Patienten zeigten Symptome einer Knochenmarksdepression, 12 davon

einen signifikanten Hb-Abfall, wahrscheinlich auch aufgrund intraoperativen

Blutverlustes, 8 eine Leukopenie. Ein Patient litt unter einer Thrombopenie.

Alle diese Blutbildveränderungen bedurften keiner Transfusion und bildeten

sich spontan zurück.

Zur Einteilung der örtlichen Toxizität wurde die Wieberdink-Skala herangezo-

gen.

Ausmaß der Reaktion Grad

Keine subjektive oder objektive Reaktion I

Leichte Rötung und/oder Ödem II

Deutliches Erythem und/oder Ödem mit Blasenbildung; geringe Be-

einträchtigung der Motilität

III

Ausgedehnte Epidermolysen; Schädigung tiefer Gewebe mit bleiben-

den Funktionsverlusten; drohendes oder manifestes Kompartment-

syndrom

IV

Schädigung, die eine Amputation erforderlich machen kann V

Tabelle 22: Wieberdink-Klassifikationen [126]

Gehäuft traten toxische Reaktionen wie Erytheme und/oder Ödeme sowie

Hautblasenbildungen (n=12) im Sinne einer regionalen toxischen Reaktion I-

III nach Wieberdink auf. 8 Patienten entwickelten eine schwere toxische

Reaktion (Wieberdink IV). Von diesen benötigten 6 Patienten eine Faszioto-

mie und 2 eine Amputation oberhalb des Knies da bei diesen durch Sauer-

stoffunterversorgung bereits irreversible Schäden aufgetreten sind. Ein Pa-

tient, bei dem amputiert werden musste, litt unter einer arteriellen Ver-

schlusskrankheit. Die ebenfalls häufig auftretenden Lymphödeme waren

73

meist durch Lymphdrainagen und individuell angepasste Kompressions-

strümpfe beherrschbar.

Sehr selten vorkommende Komplikationen stellten eine Peroneus-Parese,

ein Subileus und eine Nachblutung sowie in einem Fall eine Thrombose dar.

Zu tödlichen Komplikationen kam es im Fall einer 82-jährigen Patientin mit

einem bereits bekannten Mammakarzinom und gleichzeitig bestehenden ma-

lignen Pleuraerguss. Sie verstarb postoperativ an Multiorganversagen.

Postoperative Komplikation Anzahl

Lymphfistel/ Redon-Sekretion über 10 Tage 49

Lymphozele 6

Bildung von Hautblasen 12

Wundheilungsstörung 18

Wundinfektion, Erysipel 8

Kompartmentsyndrom 6

Signifikanter Hb-Abfall 12

Leukopenie 8

Thrombopenie 1

Peroneus-Parese 1

Subileus 1

Revisionspflichtige Nachblutung 1

Ausgedehnte Nekrose, Amputation 2

Tod durch MOV 1

Thrombose 1

Tabelle 23: Aufgetretene Komplikationen

74

7. Diskussion

Die 152 Erlanger Patienten gliederten sich in 101 Frauen (66,4%) und 51

Männer (33,6%) auf. Diese auffällige Häufung der Erkrankung beim weibli-

chen Geschlecht ist auch in der Literatur zu finden. Hauss et al. beschreiben

das Verhältnis Mann zu Frau im Schnitt 1:1,73 [58]. Von den 206 Patienten

der Lejeunes et al. Studie betrug der Frauenanteil 74,3% vs. 25,7% bei Män-

nern. Faktoren wie Alter, Tumortyp, Tumorstadium oder Lokalisation zeigten

keinerlei signifikante Abhängigkeit mit dem Geschlecht [83].

Eine Korrelation ließ sich hingegen im Bezug auf die Tumordicke feststellen

(p=0,02). Während bei den Frauen der Anteil mit einer Tumordicke von unter

2,01 mm bei 36% lag, betrug er beim männlichen Geschlecht 18%. Bei den

Frauen rangierte der Teil der Tumore mit einer Breslow-Dicke von über 4 mm

bei 46%, bei Männern lag die Quote bei 54%. Danach wiesen Frauen eine

geringere Tumordicke auf als Männer, was sich bei unserem Patientenkollek-

tiv auch in einer günstigeren Überlebensrate wiederspiegelte. Frauen zeigten

eine 5-JÜR von 40%, Männer hingegen eine von 31%. Frauen hatten im Er-

langer Patientengut eine durchaus bessere Überlebensprognose, was auch

in der Literatur beschrieben wird [74]. Ein Erklärungsversuch für diese Tatsa-

che wäre, dass Frauen regelmäßiger zu Vorsorgeuntersuchungen gehen und

zusätzlich eine bessere Wahrnehmung für Körper und Gesundheit besitzen

und deshalb schon früher als Männer bei Erkennen von unregelmäßigen

Hautveränderungen einen Arzt aufsuchen.

Allgemein betrachtet ließ sich feststellen, dass Patienten mit einer geringeren

Breslow-Dicke durchaus bessere Überlebensraten zeigten als Patienten mit

dickeren Tumoren, was auch durch verschiedene Autoren bestätigt wird

[3, 112]. Dies lässt sich dadurch erklären, dass sich dünnere Melanome

noch im Anfangsstadium befinden, so dass die Gefahr einer bereits stattge-

fundenen Metastasierung geringer ist. Auffallend bei unserem Patientenkol-

lektiv war die Tatsache, dass dünnere Primärtumore zwar generell eine

günstigere Prognose erwarten lassen, die 5-JÜR bei Tumoren unter 1 mm

75

(49%) jedoch einen schlechteren Verlauf erwarten lässt als bei Tumoren von

1,01-2 mm (65%). Ein Erklärungsversuch für diese Tatsache wäre die mit 11

Personen geringere statistisch verwertbare Anzahl als mit 21 Patienten mit

einer Größe von 1,01-2 mm. Die Breslowdicke gilt in der Literatur allgemein

als wichtigster prognostischer Faktor des Melanoms [15].

Im Hinblick auf die Altersverteilung der Patienten ergaben sich keine signifi-

kanten Hinweise die Faktoren Geschlechterverteilung, Tumortyp, Lokalisati-

on, Dicke, Überlebens- oder Remissionsrate betreffend. Am häufigsten be-

troffen war die Altersklasse zwischen 60-69 Jahren mit 33% aller Erkrankten.

Dieser Wert differiert mit den Angaben aus der Literatur. Dort wird die Zeit-

spanne zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr als Altersgipfel angegeben

[75], in der bei unserem Patientengut nur 15% erkrankten.

Im Erlanger Patientenkollektiv war der größte Anteil der Melanome nodulären

Ursprungs (43%), gefolgt von akrolentiginösen (32%) und superfiziell sprei-

tenden Melanomen (26%). Diese Werte unterscheiden sich von den Aussa-

gen, die Clark Jr. bereits im Jahr 1969 veröffentlichte. Bei diesem nimmt das

SSM mit 57,4% den größten Anteil an Melanomerkrankungen ein. Danach

folgen das noduläre Melanom mit 21,4% und zum Schluss das ALM (4%)

[21].

Was die 5-JÜR betrifft, bestand bei der vorliegenden Untersuchung kein sig-

nifikanter Zusammenhang zwischen der Prognose und dem Melanomtyp.

Ernst G. Jung gibt hingegen an, dass ein in den Frühstadien erkanntes SSM

die besten Prognosewerte aufweist, wohingegen ein noduläres Melanom

aufgrund seines raschen Wachstums in vertikaler Richtung die schlechteste

Prognose erwarten lässt [66].

Anfänglich beschriebene Studien über HILP mit TNF- mit Remissionsraten

von bis zu 90%, teilweise sogar 100% wurden Mitte der 90er wieder nach

unten korrigiert [84, 85, 123]. Aktuelle Studien zur HILP mit TNF- beim Ma-

lignen Melanom zeigen Remissionsraten von 60% und 70% [107, 97]. Das

Erlanger Patientenkollektiv, bei dem das modifizierte Perfusionsregime mit

76

Melphalan zum Einsatz kam, ergab eine Ansprechrate von 80,7%. Behand-

lungsziel der HILP stellt das Erreichen einer kompletten Remission dar, de-

ren Bandbreite bei der Verwendung von Melphalan als Perfusat zwischen

21% und 81% liegt. Bei unseren Patientenkollektiv konnte die komplette Re-

missionsrate von zuvor 49% auf 62,7% erhöht werden [92, 93].

Autor der Studie Anzahl der Patienten

Gesamt CR

Cavaliere 1987 72 26 (36%)

Eggermont 1999 246 69(28%)

Hansson 1977 14 3 (21%)

Hohenberger 1990 72 35 (49%)

Klaase 1994 120 65 (54%)

Kroon 1987 18 7 (39%)

Lejeune 1983 23 15 (65%)

Rosin 1980 80 21 (26%)

Storm 1985 26 21 (81%)

Vaglini 1985 32 18 (56%)

Erlanger Patien-

ten

2008 145 91 (62,7%)

Tabelle 24: Ansprechraten nach HILP bei verschiedenen Autoren (CR=Komplettremission)

[62]

Bei 18% konnte eine partielle Remission erreicht werden, unter welcher man

eine Tumorregression von mindestens 25-50% des Volumens der Metasta-

sen versteht. Diese wird durch klinische und/oder histologische Begutach-

tung festgestellt. 19% der perfundierten Patienten zeigten keine Tumorreg-

ression auf die Behandlung. Im Folgenden sollen nun verschiedene Parame-

ter im Bezug auf die Remissionsraten diskutiert werden.

In dieser Studie ließ sich zeigen, dass die Ansprechrate der lokalen Tumore

auf die HILP abhängig vom Tumorstadium bei Perfusionsbeginn ist. Die bes-

77

ten Resultate wurden bei Patienten mit Intransitmetastasen erzielt. Auch ein

Nichtansprechen der Behandlung ist im Stadium IIIA mit 6% vs. 34% im Sta-

dium IV signifikant niedriger. Dieser Zusammenhang zwischen dem präope-

rativen Tumorstatus und der Ansprechrate und folglich auch der Überlebens-

rate wird von Kroon et al. bestätigt [81]. Betrachtet man die Ansprechrate in

Korrelation zum Tumortyp, so zeigte sich eine nicht signifikante, absteigende

Komplettremission von dem SSM (65%) über das ALM (64%) bis hin zum

NM (55%).

Wie anzunehmen war, zeigte sich ein hochsignifikanter Einfluss zwischen der

Überlebensrate und der lokalen Ansprechrate. Bei Komplettremission lag die

5-JÜR bei 43%, bei partieller Remission bei 30% und bei keinerlei Anspre-

chen bei 22%.

Ebenso wies die Remissionsrate einen signifikanten Einfluss auf das Zeit-

intervall bis zum Auftreten von Fernmetastasen auf. Hier konnte bei einer

kompletten Remission die Zeitspanne bis zum Auftreten von Fernmetastasen

signifikant verlängert werden.

Ein Problem nach einer kompletten Remission stellt das lokoregionäre Rezi-

div dar. In Erlanger Patientenkollektiv konnte nach erfolgter Komplettremis-

sion nach median 17 Monaten ein lokoregionäres Rezidiv beobachtet wer-

den. Außerdem wurde keine Komplettremission registriert, die länger als 68

Monate andauerte. Deutlichen Einfluss auf die Rezidivrate zeigte wiederum

das Tumorstadium des Melanoms. 50% der perfundierten Patienten mit be-

reits diagnostizierten Fernmetastasen entwickelten bereits nach 7 Monaten

erneute Lokalrezidive vs. 39 Monaten bei Patienten im Stadium IIIA. Auch in

anderen Literaturangaben zeigen sich derartige Rezidivraten [62, 98]. Dort

wird auch über Rezidivraten von bis zu 70% von lokal rezidivfreien Intervallen

von 9,5-16 Monaten berichtet [106, 119]. Es wurden auch wiederholte Perfu-

sionen von rezidivierenden lokoregionären Metastasen mit Melphalan

und/oder TNF- beschreiben, welche sich allerdings in ihrer Toxizität addier-

ten.

78

Ebenfalls zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftre-

ten von Fernmetastasen und dem lokalen Therapieerfolg. Im Median entwi-

ckelten 77 Patienten nach 8 Monaten Fernmetastasen während der follow-

up-Periode. Nach partieller Tumorregression umfasste das mediane fernme-

tastasenfreie Intervall einen Zeitraum von 9 Monaten, nach kompletter Tu-

morregression betrug Jenes 27 Monate.

Hochsignifikant (p<0,01) stellte sich ebenfalls der Zusammenhang zwischen

dem Auftreten von Fernmetastasen und den verschiedenen Tumorstadien

dar. Während im Stadium IIIA nach 5 Jahren nur bei 54% aller Patienten

Fernmetastasen festgestellt wurden, waren es im Stadium IIIAB bzw. IV 80%

bzw. 83%.

Erwartungsgemäß wies auch die 5-JÜR eine signifikante Abhängigkeit vom

Tumorstadium auf. Das postoperative Gesamtüberleben betrug im Durch-

schnitt 67 Monate, die 5-JÜR lag bei 35%. Andere Autoren geben bei der 5-

JÜR Werte zwischen 28-73% an [28, 80, 118].

Bei bereits aufgetretenen Intransitmetastasen (Stadium IIIA) konnte eine 5-

JÜR von 54% erreicht werden und eine 10-JÜR von 39%. In einer bereits

veröffentlichten Erlanger Patientenanalyse wurde eine 10-JÜR von 41% er-

reicht [92]. Singletary et al. führen für Patienten im Stadium IIIA eine 10-JÜR

von 24% an [115].

Synchron auftretende Lymphknotenmetastasen verschlechterten die Progno-

se signifikant. Dennoch betrug die 5-JÜR im Stadium IIIAB 34%, die 10-JÜR

immerhin noch 28%. Bei diesen Patienten wird trotz der auftretenden Ne-

benwirkungen wie Lymphfisteln, Lymphstau- bzw. Ödeme oder Wundhei-

lungsstörungen zu einer HILP in Kombination mit einer Lymphknotendissek-

tion geraten.

Wie zu erwarten war, lag die schlechteste Prognose bei Patienten mit bereits

zum Zeitpunkt der HILP bestehenden Fernmetastasen; die 5-JÜR betrug

20%. Bei 5 Patienten mit dem Krankheitsstadium IV konnte eine Überlebens-

rate von mehr als 5 Jahren nach HILP erreicht werden. Jene Fünf hatten alle

Fernmetastasen in Lymphknoten (iliakal und obturatioral) entwickelt, welche

79

während der Perfusion disseziert wurden. Auch hier wird in der Literatur von

5-Jahresüberlebensraten von bis zu 20% berichtet [94]. Diese nach der HILP

erzielten Überlebenszeiten kann man gut in Relation mit einer Überlebensra-

te von 4-6 Monaten bei bestehender Fernmetastasierung ohne Therapie set-

zen [128].

Eine hochsignifikante Korrelation bestand zwischen der 5-JÜR und dem loka-

len Therapieerfolg (p=0,01). Patienten mit einer kompletten Ansprechrate

wiesen eine 5-JÜR von 43% auf, diejenigen mit einer partiellen Remission

hatten eine 5-JÜR von 30% und bei keinerlei Ansprechen betrug die Überle-

bensrate 22%. Folglich bestimmte die postoperative Tumorgröße den Erfolg

der Therapie.

In unserem Patientengut wurden die bereits aus der Literatur bekannten Ne-

benwirkungen von HILP betrachtet. Wie schon bei Ross et al. beschrieben,

stellte die Lymphfistel bzw. die Redon- Sekretion mit 49 Fällen die häufigste

Komplikation dar. Jene Fisteln resultieren aus der zusätzlich in selbiger OP

durchgeführten Lymphknotendissektion [105]. Diese bildeten sich im Allge-

meinen durch Lymphdrainagen und den Einsatz von Kompressionsstümpfen

wieder zurück. 6 Patienten entwickelten eine Lymphozele nach Entfernung

der Drainagen, welche mittels Punktion oder Einlage einer neuen Drainage

therapiert wurde. 8 Patienten bildeten eine schwere toxische Reaktion (Wie-

berdink IV) aus, davon benötigten 6 eine Fasziotomie bzw. 2 eine Amputati-

on oberhalb des Knies. Ein Patient, bei dem postoperativ eine Amputation

vonnöten war, litt bereits vor der Perfusion unter einer peripheren arteriellen

Verschlusskrankheit. Bei den restlichen Patienten wurde eine Toxizität II.-III.

Grades beobachtet.

Bei 20 Patienten kam es zu einer Knochenmarkssuppression, welche sich

allerdings spontan zurückbildete. 12 Probanden hatten einen signifikanten

Hb-Abfall. Dieser ließ sich mit dem intraoperativ aufgetretenen Blutverlust

erklären. 8 Patienten litten unter einer Leukopenie und ein Patient unter einer

Thrombopenie.

80

Eine wie bei Lienard et al. 1998 schon beschriebene Thrombose trat in unse-

rer Patientenserie einmal auf. Tiefe Wundheilungsstörungen erfuhren 8 Pa-

tienten, Oberflächliche 18 Patienten [85].

Eine 82-jährige Patientin, bei der ein Mammakarzinom mit malignem Pleu-

raerguss sowie multiple, ulzerierte Intransitmetastasen an der oberen Extre-

mität bestanden, verstarb postoperativ am 14. Tag aufgrund von Multiorgan-

versagen.

Die eben beschriebenen Komplikationen traten in unserem Patientenkollektiv

bei etwa einem Drittel auf. Die Kombination aus gefäßchirurgischem Eingriff,

der hohen lokalen Toxizität aus Zytostatikum und Hyperthermie über 90 Mi-

nuten erhöhen zwar die lokal auftretenden Komplikationen, dennoch können

die bei anderen Therapien auftretenden systemischen Nebenwirkungen wie

z.B. Knochenmarksdepression durch geringere Zytostatikadosen erheblich

reduziert werden [79].

Kompliziertere Nebenwirkungen wie beispielsweise eine hohe Anzahl von

postoperativen Amputationen und Letalität traten vor allem in den ersten Jah-

ren nach der Einführung von HILP auf. Zu diesem Zeitpunkt bestand unter

den Wissenschaftlern noch keine Einigkeit über die optimale Perfusionstem-

peratur und die genaue Dosierung der Zytostatika [20, 121]. Durch langjähri-

ge Erfahrung werden heute die besten Resultate bei einer Temperatur zwi-

schen 40,5°C und 41,5°C erzielt. Als Standartzytostatika kommen beim Ma-

lignen Melanom Melphalan und Dactinomycin zum Einsatz, welche nach dem

jeweiligen Körpergewicht des Patienten dosiert werden.

Die Gesamttoxizität der Perfusion ist tolerierbar, wenn man die nach HILP

verbesserte Prognose der Patienten betrachtet. Daten in der Literatur bele-

gen, dass ein permanentes neurologisches Defizit der betroffenen Extremität

selten und nur zeitweilig zu beobachten ist [71, 101]. Ein Ausschluss einer

peripheren arteriellen Verschlusskrankheit ist präoperativ allerdings obligato-

risch, um den ungestörten Ablauf der Perfusion und den Kreislauf in der Ex-

tremität sicherzustellen. Die Ischämiezeit sollte so kurz wie möglich gehalten

werden.

81

Genauso sollte der Hämatokritwert des Perfusates regelmäßig gemessen

und – falls erforderlich – korrigiert werden. Dieser Wert sollte 25-30% nicht

überschreiten, sonst steigt die Gefahr eines Kompartmentsyndroms. Bei un-

seren Probanden sank bei 3 von 6 Patienten mit einer Toxizität Grad IV der

Hämatokritwert der Perfusats unter 20%.

Die Ergebnisse von Melphalan ( Actinomycin D) als Perfusat lassen sich mit

denen von TNF- vergleichen [23]. Dennoch scheint der Einsatz von TNF-

bei der HILP bei Patienten mit sehr ausgedehnten Melanomen an den Ex-

tremitäten Vorteile zu bringen. Vor allem sehr große, gut vaskularisierte Me-

lanome, oberflächlich exulzerierte Melanommetastasen oder ein Therapie-

versagen nach einer alleinigen Perfusion mit Melphalan stellen Indikationen

für eine Kombinationstherapie der Zytostatika Melphalan und TNF-α dar

[29, 140].

Noch bis in die siebziger Jahre galt die Amputation der betroffenen Extremi-

tät als Therapie der Wahl bei bereits fortgeschrittenen Melanomen [90, 122].

Neuere Daten in der internationalen Literatur zeigen, dass die HILP einer

alleinigen isolierten Extremitäteninfusion (ILI), die technisch und operativ we-

niger Aufwand darstellt, überlegen ist [11].

Auch konnte die Effektivität der HILP durch Modifizierung der Durchführung -

insbesondere im Hinblick auf die ideale Zytostatikadosierung und Perfusions-

temperatur seit den ersten Einsätzen im Jahr 1954 gesteigert und so verbes-

serte Therapieergebnisse erzielt werden.

Weder die systemische Chemotherapie noch die lokale chirurgische Thera-

pie erreicht vergleichbare Remissionsraten bei multipel auftretenden oder

rezidivierenden Intransitmetastasen des Malignen Melanoms.

Eine prophylaktische Anwendung der HILP ohne manifestierte lokoregionäre

Metastasen zur Prävention des Auftretens Solcher kann nicht empfohlen

werden. Dazu wurde im Jahr 1998 eine multizentrische Studie der WHO,

EORTC und North American Perfusion Group veröffentlicht. In einer Phase-

III-Studie wurde bei 832 Patienten zusätzlich zur chirurgischen Exzision bei

high-risk Melanomen über 1,5mm Tumordicke die isolierte Extremitätenper-

82

fusion als adjuvante Therapiemaßnahme angewandt. Als Zytostatikum kam

Melphalan zum Einsatz, die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 6,4 Jahre.

Dabei konnte ein verlängerter krankheitsfreier Zeitraum erreicht werden, das

Risiko eines Rezidivs von Intransitmetastasen konnte von 6,6% auf 3,3%

verringert werden. Jedoch ließ sich keine Verbesserung hinsichtlich der Ge-

samtüberlebensrate erzielen [82].

Im Jahr 2005 veröffentlichte der Unterausschuss „Ärztliche Behandlung“ des

Gemeinsamen Bundesausschusses einen zusammenfassenden Bericht über

die Bewertung der Hyperthermieverfahren in der Krebstherapie, welcher von

der AOK in Auftrag gegeben wurde. Darin wurde die Anwendung der Hyper-

thermie bei diversen Krebsarten beurteilt, unter anderem auch beim Malig-

nen Melanom. Nach Prüfung diverser Studien verschiedener Autoren zum

Thema Hyperthermieeinsatz beim Malignen Melanom gelangte der Unter-

ausschuss zu dem Ergebnis, dass jene Studien keine sichere Beurteilung der

klinischen Relevanz der Therapieergebnisse zulassen. Während im Ander-

son Stadium I und II kein Nutzen der Extremitätenperfusion belegt werden

konnte, ist er im Stadium III jedoch wahrscheinlich. Die Anwendung sollte auf

stationäre onkologische Zentren beschränkt bleiben [130].

Dieser vom Bundesausschuss veröffentlichten Bewertung kann man die Stu-

die von Fenn et al. aus dem Jahr 1997 entgegenstellen. Er betrachtete Pa-

rameter wie krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben an zwei ver-

schiedenen Gruppen. Bei der ersten Gruppe erfolgte bei einer diagnostizier-

ten Melanomerkrankung im Stadium II eine Tumorexzision mit Sicherheits-

abstand, bei der Zweiten wurde vier Wochen postoperativ noch eine HILP

angewandt.

Beim Vergleich der Therapieparameter zeigte sich folgendes Bild: Das

krankheitsfreie 5-Jahresüberleben betrug mit HILP etwa 87% vs. ohne HILP

33%. Auch die 5-JÜR war mit 83% mit HILP vs. 60% ohne HILP signifikant

besser. Diese Publikation gilt allerdings aufgrund der kleinen Patientenzahl

(n=33) und der langsamen Rekrutierung als vorsichtig zu interpretieren [31].

83

Die Wirksamkeit der hyperthermen isolierten Extremitätenperfusion beim Me-

lanom wird durch mehrere von Ghussen et al. durchgeführte Studien bestä-

tigt. Bereits im Jahr 1984 belegte er anhand von 107 Patienten den Erfolg

einer Therapie mit HILP beim Melanom. 1989 vervollständigte er diese Stu-

die mit folgenden Ergebnissen: Das krankheitsfreie 5-Jahresüberleben be-

trug im Gesamtkollektiv 87,5% vs. 50% ohne Perfusion. Auch bezog Ghus-

sen die Tumordicke mit in seine Analyse ein: Bei mehr als 3 mm Tumordicke

zeigte sich in der perfundierten Gruppe eine 5-JÜR von 85%, in Jener ohne

HILP 50%. Bei weniger als 3 mm Tumordicke war das Verhältnis 90% vs.

60%. Die 5-JÜR am Gesamtkollektiv betrug bei den perfundierten Patienten

90% vs. 60% ohne Perfusion. Er erkannte in seinem Patientenkollektiv einen

deutlichen Unterschied bei Patienten im Stadium III bezogen auf die Thera-

pieergebnisse zwischen beiden Gruppen. Erkrankte im Stadium I wiesen

hingegen keinerlei Erfolgsunterschiede zwischen den beiden Kollektiven auf.

Ghussens et al. Ergebnisse zeigen einen klaren Benefit der hyperthermen

zytostatischen Perfusion [45, 46].

Letztendlich stellt die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion eine effek-

tive Therapie von multipel auftretenden oder rezidivierenden Intransitmetas-

tasen des Malignen Melanoms dar. Der Behandlungserfolg nimmt mit zu-

nehmendem Tumorstadium ab, eine palliative Durchführung, um eine von

Fernmetastasen befallene Extremität zu erhalten, kann bei ausgewählten

Patienten indiziert sein. Ein Langzeitüberleben kann bei Patienten, welche

erfolgreich auf die Therapie ansprechen, bei Fehlen von Lymphknoten- und

Fernmetastasen erreicht werden.

84

Literaturverzeichnis

1 Aigner K, Schwemmle K.: Technic of isolated perfusion of the ex-

tremities. Experience with 171 cases.

Langenbecks Arch Chir. 1983; 359(2): 113-122

2 Altmeyer P, Reich S.: Hautkrebs. Ein oft unterschätztes Risiko. Kohl-

hammer-Verlag,1. Auflage, 2006: 71

3 Balch CM, Murad TM, Soong SJ, Ingalls AL, Halpern NB, Maddox

WA.: A multifactorial analysis of melanoma: prognostic histopathologi-

cal features comparing Clark’s and Breslow’s staging methods.

Ann Surg. 1978 Dec; 188(6): 732-742

4 Balch CM, Wilkerson JA, Murad TM, Soong SJ, Ingalls AL,

Maddox WA.: The Prognostic significance of ulceration of cutaneous

melanoma.

Cancer. 1980; 45(12): 3012-3017

5 Balch CM, Milton GW.: Cutaneous melanoma: Prognosis and treat-

ment results worldwide. A comparison of worldwide melanoma data.

Semin Surg Oncol. 1992; 8: 400-414

6 Balch CM, Milton GW, Cascinelli N, Sim FH.: Elective lymph node

dissection: pros and cons.

In: Balch CM, Houghton GW, Milton AJ, Sober AJ, Soong S.: Cutane-

ous Melanoma.

2. Auflage, J.B. Lippincott Company. Philadelphia, 1992: 345-351

7 Balch CM, Soong Sj, Shaw HM, Milton GW.: An analysis of prog-

nostic factors in 8500 patients with cutaneous melanoma.

85

In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong S.:

Cutaneous melanoma.

J.B. Lippincott Company. Philadelphia, 1992: 321-352

8 Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA.: Efficiency of an elective re-

gional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for pa-

tients 60 years of age or younger.

Ann Surg. 1996; 224: 255-266

9 Barth A, Cerny T.: Current aspects in the treatment of malignant

melanoma.

Schweiz Med Wochenschr. 1994; 124(36): 1592-1603

10 Bauernfeind I.: Die Sentinel-Lymphknoten-Entfernung beim Mamma-

karzinom.

J Onkologie. Online. Ausgabe 02-03

11 Beasley GM, Petersen RP, Yoo J, McMahon N, Aloia T, Petros W,

Sanders G, Cheng TY, Pruitt SK, Seigler H, Tyler DS.: Isolated limb

infusion for in-transit malignant melanoma of the extremity: a well-

tolerated but less effective alternative to hyperthermic isolated limb

perfusion.

Ann Surg Oncol. 2008; 15(8): 2195-205

12 Beckmann IA.: Hautkrebs- Die blauen Ratgeber.

Deutsche Krebshilfe e.V., Bonn, 2008: 38-41

13 Blum A, Dill-Müller D.: Sonographie der Lymphknoten und der Sub-

kutis in der Dermatologie.

1998; Teil 1 Hautarzt 49: 942-949, Teil 2. Hautarzt 50: 62-73

86

14 Blum A, Garbe C, Bauer J.: Epidemiologie und Risikofaktoren des

malignen Melanoms.

Der Onkologe. 2004 Jul; 10(7): 688-700

15 Breslow A.: Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in

the prognosis of cutaneous melanoma.

Annals of Surgery. 1970; 172(5): 902-908

16 Burg G, Nestle F, Dummer R.: Neue Erkenntnisse zum malignen

Melanom.

Dt. Ärzteblatt. 1997; 94(18): A-1191

17 Bush W.: Über den Einfluss, welchen herpetigene Erysipelien zuwei-

len auf organisierte Neubildungen ausüben.

Verhandl Naturh Preuss. 1866, Westphal 23: 2830

18 Cascinelli N.: The role of clinical trials in assessing optimal treatment

of cutaneous melanoma not extending beyond the regional nodes.

Eur J Surg Oncol. 1996; 22: 123-133

19 Cascinelli N, Belli F, Santinami M, Fait V, Testori A, Ruka W, Ca-

valiere R, Mozzillo N, Rossi CM, MacKie RM, Nieweg O, Pace M,

Kirov K.: Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the

WHO Melanoma Program experience.

Ann surg Oncol. 2000; 7: 469-474

20 Cavaliere R, Ciocatto EC, Giovanella BC, Heidelberger C, Jo-

hnson RO, Margottini M, Mondovi B, Moricca G, Rossi-Fanelli A.:

Selective heat sensitivity of cancer cells.

Cancer. 1967; 20: 1351-1381

21 Clark WH Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC.:The histogenesis

87

and biological behaviour of primary malignant melanomas of the skin.

Cancer Res. 1969; 29: 705-729

22 Colemann Wp3rd, Davies RS, Reed RJ, Krementz ET.: Treatment

of lentigo maligna and lentigo maligna melanoma.

J Dermatol Surg Oncol. 1980; 6(6): 476-479

23

Cornett WR, McCall LM, Petersen RP, Ross MI, Briele HA, Noyes

RD, Sussman JJ, Kraybill WG, Kane JM 3rd, Alexander HR, Lee

JE, Mansfield PF, Pingpank JF, Winchester DJ, White RL Jr, Cha-

daram V, Herndon JE 2nd, Fraker DL, Tyler DS.: Randomized mul-

ticenter trial of hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan

alone compared with melphalan plus tumor necrosis factor: American

College of Surgeons Oncology Group Trial Z0020.

J Clin Oncol. 2006; 24(25) :4196-201

24 Cottingham T, Larson J, Delaney JP, Zachary C.: Sentinel node

dissection in the treatment of melanoma. Report of three cases and

review of the literature.

Dermatol Surg. 1997; 23(2): 113-118

25 Creech OJ, Krementz ET, Ryan RF, Winblad JN.: Chemotherapy of

cancer: Regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit.

Ann Sur.1958; 148: 616-632

26 Davies H, Bignell GR, Cox C.: Mutations of the BRAF gene in human

cancer.

Nature. 2002; 417(6): 949-954

27 Delepierre M, Van Heijenoort C, Igolen J, Pothier J, Le Bret M,

Roques BP.: Reassessment of structural characteristics of the

d(CGCG)2:actinomycin D complex from complete 1H and 31P NMR.

88

J Biomol Struct Dyn. 1989 Dec; 7(3): 557–589

28 DiFilippo F, Calabro A, Giannarelli D, Carlini S, Cavaliere F, Mo-

scatelli F, Cavaliere R.: Prognostic variables in recurrent limb mela-

noma treated with hyperthermic antiblastic perfusion.

Cancer 1989; 63: 2551-61

29 Di Filippo F, Cavaliere F, Garinei R.: TNF-α-based isolated hyper-

thermic limb perfusion (HILP) in the treatment of limb recurrent mela-

noma: update 16 years after its first clinical application.

J Chemother. 2004; 16(5): 62-65

30 Dobrowolski R.: In-vitro und in-situ-Analyse des Tumorsuppressor-

gens hp19ARF in malignen Melanomen.

Medizinische Dissertation RWTH Aachen, 2004: 8

31 Fenn NJ, Horgan K, Johnson RC, Hughes LE, Mansel RE.: A ran-

domized controlled trial of prophylactic isolated cytotoxic perfusion for

poor-prognosis primary melanoma of the lower limb.

Eur J Surg Oncol. 1997; 23(1): 6-9

32 Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ,

Murphy GP.: AJCC Cancer Staging Manual.

Lippincott Williams & Wilkins, 5.Auflage, Philadelphia, 1997

33 Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW.: Early detection of malignant

melanoma: the role of the physician examination and self examination

of the skin.

CA Cancer J.Clin. 1985; 35(3): 130-151

34 Gallagher RP, Mc Lean DI, Yang CP, Goldman AJ, Silver HK,

Spinelli JJ, Beagrie M.: Suntan, sunburn and pigmentation factors

89

and the frequency of acquired melanocytic nevi in children. Similarities

to melanoma: The Vancouver Mole Study.

Arch Dermatol. 1990; 126: 770-776

35 Garbe C, Büttner P, Ellwanger U, Bröcker EB, Jung EG, Orfanos

CE, Rassner G, Wolff HH.: The Malignant Melanoma Central Regis-

ter of the German Society of Dermatology 1983-1993. Epidemiologic

developments and current therapeutic management of malignant

melanoma of the skin.

Hautarzt. 1995; 46(10): 683-692

36 Garbe C, Buttner P, Ellwanger U, Orfanos CE.: Management of

primary malignant melanoma of the skin in German-speaking coun-

tries 1983-1993. A Study of the Malignant Melanoma Central Register

of the German Society of Dermatology.

Hautarzt. 1995; 46: 762-770

37 Garbe C, Büttner P, Bertz J, Burg G, d’Hoedt B, Dreppner H,

Guggenmoos-Holzmann I, Lechner W, Lippold A, Orfanos CE.:

Primary cutaneous melanoma. Identification of prognostic groups and

estimation of individual prognosis for 5093 patients.

Cancer. 1995 May; 75(10): 2484-2491

38 Garbe C, Büttner P, Bertz J, Burg G, d’ Hoedt B, Dreppner H,

Guggenmoos-Holzmann I, Lechner W, Lippold A, Orfanos CE,

Peters A, Rassner G, Stadler R, Stroebel W.: Primary cutaneous

melanoma: Prognostic classification of anatomic location.

Cancer. 1995; 75(10): 2492-2498

39 Garbe C.: Diagnostische und therapeutische Standards in der derma-

tologischen Onkologie.

Aus der Reihe: Qualitätssicherung in der Onkologie.

90

W. Zuckerschwerdt Verlag. München,1998

40 Garbe C, Dummer R, Kaufmann R, Tilgen W.: Epidemiologie des

Hautkrebses.

Dermatologische Onkologie, Springer; Berlin, 1997: 40-56

41 Garbe C.: Therapiekonzepte Onkologie- Malignes Melanom.

In: Seeber S, Schuler J (Hrsg.) Springer. Berlin-Heidelberg, 2003:

1057-1087

42 Garbe C, Paul A, Kohler-Späth H, Ellwanger U, Stroebel W,

Schwarz M, Schlangenhauff B, Meier F, Schittek B, Blaheta HJ,

Blum A, Rassner G.: Prospective evaluation of a follow-up schedule

in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective

follow-up strategy.

J Clin Oncol. 2003; 21: 520-529

43 Garbe C.: Früherkennung und Primärprävention von Hautkrebs.

Der Onkologe. 2008 Feb; 14(2): 156-163

44 Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W,

Kortmann RD, Kettelhack C, Frerich B, Keilholz U, Dummer R,

Sebastian G, Tilgen W, Schuler G, Mackensen A, Kaufmann R.:

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom.

In: Garbe C (Hrsg.) Interdisziplinäre Leitlinien zur Diagnostik und Be-

handlung von Hauttumoren. Stuttgart, New York,2005: Georg Thieme

Verlag, S. 23 – 55

45 Ghussen F, Nagel K, Groth W, Muller JM, Stutzer H.: A prospective

randomized study of regional extremity perfusion in patients with ma-

lignant melanoma.

Ann Surg. 1984; 200(6): 764-768

91

46 Ghussen F, Kruger I, Smalley RV, Groth W.: Hyperthermic perfu-

sion with chemotherapy for melanoma of the extremities.

World J Surg. 1998; 13(5): 589-602

47 Göhl J, Hohenberger W.: Die regionale hypertherme Perfusion –

Therapiekonzepte und Langzeitergebnisse.

Langenbecks Arch Chir Suppl (Kongressbericht 1992): 494-501

48 Green A, Siskind V, Bain C, Alexander J.: Sunburn and malignant

melanoma.

Br J Cancer. 1985; 51: 393-397

49 Greene FL, Balch CM, Fleming ID, April F.: AJCC Cancer Staging

Manual Plus EZTNM.

Lippincott Williams & Wilkins. 5.Auflage, Philadelphia, 1997

50 Greene MH, Young T, Clark WH Jr.: Malignant melanoma in renal-

transplant recipients.

Lancet. 1981; 1196-1199

51 Hanson KM, Gratton E, Bardeen CJ.: Sunscreen enhancement of

UV-induced reactive oxygen species in the skin.

Free Radical Biology and Medicine. 2006; 41(8): 1205-1212

52 Hansson J, Andersen PK.: Formation and removal of DNA cross-

links induced by melphalan and nitrogen mustard in relation to drug-

induced cytotoxicity in human melanoma cells.

Cancer Res. 1987; 47(10): 2631-2637

53 Harpole DH Jr, Johnson CM, Wolfe WG, George SL, Seigler HF.:

Analysis of 945 cases of pulmonary metastasic melanoma.

J Thorac Cardiovasc Surg. 1992; 103: 743-750

92

54 Harwood AR.: Conventional fractionated radiotherapy for 51 patients

with lentigo maligna and lentigno maligna melanoma.

Int J Radit Oncol Biol Phys. 1983; 9: 1019-1021

55 Hauschild A.: Adjuvante Therapie des Melanoms.

In: Garbe C, Dummer R, Kaufmann R, Tilgen W.:

Dermatologische Onkologie 1997. Springer, Berlin, Heidelberg, New

York, Tokyo, 1997: 352-257

56 Hauschild A, Dummer R, Garbe C, Kaufmann R, Schadendorf D,

Soyer H.: Adjuvante Interferon--Therapie beim Melanom. Stellung-

nahme der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie

(ADO).

Hautarzt. 1998; 49: 167-169

57 Hauschild A, Kähler KC, Lischner S.: Adjuvante und palliative sys-

temische Therapie des Melanoms.

In: Plewig G, Kaudewitz P, Sander C (Hrsg.).: Fortschritte der prakti-

schen Dermatologie und Venerologie.

Bd.19. Springer. Berlin, Heidelberg, New York, 2005: 432-441

58 Hauss H, Proppe A.: Lokalisation und Geschlecht .

Archives of Dermatological Research,Springer, Berlin, Jan 1972;

244(1): 193-195

59 Hein R, Bosserhoff A, Ring J.: Tumormarker beim malignen Mela-

nom.

Dt. Ärzteblatt. 2006; 103(14): 943-950

60 Hill GJ, Moss SE, Golomb FM, Grage TB, Fletcher WS, Minton JP,

Krementz ET.: DTIC and combination therapy for melanoma, III:

DICT (NSC 45388) surgical adjuvant study COG protocol 7040.

93

Cancer. 1981; 47: 2556-2562

61 Hoc S.: Malignes Melanom: Therapiekonzepte und Tumormarker ge-

sucht.

Dtsch Arztebl. 1997; 94(27): A-1861/ B-1601/ C-1485

62 Hohenberger P, Haier J, Kettelhack C, Schulze G, Schlag PM.:

Erfassung regionaler und systemischer Toxizität der isolierten, hyper-

thermen Extremitätenperfusion mit Tumor-Nekrose-Faktor und Mel-

phalan.

Der Chirurg.1997; 68(9): 914-920

63 Hohenberger P, Hohenberger W.: Extremitätenperfusion beim

Weichgewebssarkom und malignen Melanom.

Kompendium Internistische Onkologie. Kapitel 34.102

64 Hürlimann AF, Hardmeier T.: Nasologische und morphologische As-

pekte des dysplastischen Nävus.

Akt Dermatol. 1992; 18: 67-76

65 Jung EG.: Dermatologie.

Hippokrates, 4.Auflage, Stuttgart, 2002: 230-241

66 Jung EG, Moll I.: Dermatologie. Duale Reihe.

Thieme Verlag, 6.Auflage, 2005: 228-229

67 Kirkwood JM, Strawdermann MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden

EC, Blum RH.: Interferon--2b adjuvant therapy of high-risk resected

cutaneous melanoma : the Eastern Cooperative Oncology Group Trial

EST 1684.

J Clin Oncol. 1996; 14: 7-17

94

68 Kirkwood JM.: Systemic adjuvant treatment of high-risk melanoma:

The role of interferon- 2b-therapy and other immunotherapies.

Eur J Cancer.1998; 34(3): 12-17

69 Kirkwood JM.: Overview of the role of high-dose IFN- 2b (HDI) in

the therapy of high risk resectable melanoma.

Onkologie Service aktuell. 2000; 4: 12

70 Klopp C.: Regional intra-arterial mustard as an adjunct to radiation

therapy.

Ann Surg. 1953; 70: 1005-1014

71 Knorr C, Melling N, Göhl J, Drachsler T, Hohenberger W, Meyer

T.: Long-term functional outcome after hyperthermic isolated limb per-

fusion (HILP).

Int J Hyperthermia. 2008; 24(5): 409-14

72 Knorr C, Meyer T, Janssen T, Göhl J, Hohenberger W.: Hyper-

thermic isolated limb perfusion (HILP) in malignant melanoma. Ex-

perience with 101 patients.

Eur J Surg Oncol 2006; 32(2): 224-7

73 Kölmel KF.: Prävention des malignen Melanoms der Haut.

Onkologe. 1996; 2: 428-440

74 Kölmel KF.: Zur Sterblichkeit am kutanen invasiven Melanom. Über-

sicht unter besonderer Berücksichtigung der Geschlechterverteilung.

Der Hautarzt. 2001; 52(3): 211-218

75 Konz B.: Operative Therapie des primären malignen Melanoms der

Haut.

Manual Maligne Melanome. Tumorzentrum München, 2000: 44-46

95

76 Koops HS, Vaglini M, Suciu S, Kroon BB, Thompson JF, Göhl J,

Eggermont AM, Di Filippo F, Krementz ET, Ruiter D, Lejeune FJ.:

Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb mela-

noma: Results of a multicenter randomized phase III trial. European

Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Mela-

noma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organiza-

tion Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion

Group Southwest Oncology Group-8593.

J Clin Oncol. 1998;16(9): 2906-2912

77 Krähn G, Gottlöber P, Sander C, Peter RU.: Dermatoscopy and high

frequency sonography: Two useful non-invasive methods to increase

preoperative diagnostic accuracy in pigmented skin lesions.

Pigment Cell Res. 1998; 11(3): 151-154

78 Krementz ET.: Regional perfusion: Current sophistication, what next?

Cancer. 1986; 57(4): 416-432

79 Krementz ET, Carter RD, Sutherland CM, Muchmore JH, Ryan RF,

Creech O.: Regional Chemotherapy for melanoma. A 35-Year-

Experience.

Ann Surg. 1994; 220(4): 520-535

80 Krementz ET, Sutherland CM, Muchmore JH.: Isolated hyperther-

mia chemotherapy perfusion for limb melanoma.

Surg Clin North Am. 1996; 76: 1313-30

81 Kroon HM, Moncrieff M, Kam PC, Thompson JF.: Outcomes follow-

ing isolated limb infusion for melanoma: A 14-year experience.

Ann Surg Oncol. 2008; 15(11): 3003-13

82 Koops HS, Vaglini M, Suciu S, Kroon BB, Thompson JF, Göhl J,

96

Eggermont AM, Di Filippo, Krementz ET, Ruiter D, Lejeune FJ.:

Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb mela-

noma: Results of a multicenter randomized phase III trial. European

Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Mela-

noma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organiza-

tion Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion

Group Southwest Oncology Group-8593.

J Clin Oncol. 1998; 16 :2906-12

83 Lejeune FJ, Lienard D, el Douaihy M, Seyedi JV, Ewalenko P.:

Results of 206 isolated limb perfusions for malignant melanoma.

Eur J Surg Oncol. 1989; 15(6): 510-519

84 Lienard D, Lejeune FJ, Ewalenko P.: In-transit metastases of malig-

nant melanoma treated by high dose TNF-α in combination with inter-

feron-γ and Melphalan in isolation perfusion.

World J Surg. 1992; 16: 234-40

85 Lienard D, Eggermont AM, Kroon BR, Koops HS, Lejeune FJ.:

Isolated limb perfusion in primary and recurrent melanoma: Indications

and results.

Semin surg oncol. 1998; 14: 202-209

86 MacKie RM, Aitchison T.: Severe sunburn and subsequent risk of

primary malignant melanoma in Scotland.

Br J Cancer. 1982; 46: 955-960

87 Marghoob AA, König K, Bittencourt FV, Kopf AW, Bart RS.:

Breslow thickness and Clark level in melanoma: Support for including

level in pathology reports and in American Joint Committee on Cancer

Staging.

Cancer. 2000; 88(3): 589-595

97

88 Mark H, Greene MH.: The genetics of hereditary melanoma and nevi.

Cancer. 86(S8): 1644-1657

89 McMasters, KM, Wong SL, Edwards MJ, Ross MI, Chao C, Noyers

RD, Viar V, Cerrito PB, Reintgen DS.: Factors that predict the pres-

ence of sentinel lymph node metastasis in patients with melanoma.

Surgery. 2001; 130(2): 151-156

90 McPeak CJ, McNeer GP, Whiteley HW, Booher RJ.: Amputations

for melanoma of the extremity.

Surgery. 1963; 54: 426-431

91 Meyer T, Christl C, Muckenschnabel I, Bernhardt G, Göhl J, Ho-

henberger W, Buschauer A.: Essential factors in hyperthermic isola-

tion limb perfusion (HILP) – In vitro studies.

J Cancer Res Clin Oncol Suppl. 2: A59.

92 Meyer T, Göhl J, Haas C, Hohenberger W.: Hyperthermic isolated

limb perfusion – 23 years’ experience and improvement of results by

modification of technique.

Onkologie. 1998; 21: 198-202

93 Meyer T, Göhl J, Schmidt O, Spruß Th, Christl C, Bernhardt G,

Hohenberger W.: Preclinical studies concerning hyperthermic iso-

lated limb perfusion of malignant melanoma.

Reg Cancer Treat 7: 138-143

94 Meyer T, Merkel S, Göhl J, Hohenberger W.: Surgical therapy for

distant metastases of malignant melanoma.

Cancer. 2000; 89: 1983-91

95 Monola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J.: Prognostic factors on

98

metastatic melanoma: A pooled analysis of Eastern Cooperative On-

cology group trials.

J Clin Oncol. 2000; 18(22): 3782-3793

96 Morton DL, Chan AD.: The concept of sentinel node localization:

How it started.

Semin Nucl Med. 2000; 30(1): 4-10

97 Olieman AF, Lienard D, Eggermont AM, Kroon BB, Lejeune FJ,

Hoekstra HJ, Koops HS.: Hyperthermic isolated limb perfusion with

tumor necrosis factor , interferon-, and melphalan for locally ad-

vanced nonmelanoma skin tumors of the extremities: a multicenter

study.

Arch Surg. 1999; 134(3): 303-7

98 Omlor G, Bahmer E, Meessen S, Zang D, Feifel G, Zaun H.: Tech-

nik und Ergebnisse der hyperthermen Extremitätenperfusion bei Me-

lanompatienten.

Springer. 1993; 378(1): 1435-2443

99 Orfanos CE, Jung EG, Rassner G, Wolf HH, Garbe C.: Stellung-

nahme und Empfehlungen der Kommission Malignes Melanom der

Deutschen Dermatologischen Gesellschaft zur Diagnostik, Behand-

lung und Nachsorge des Malignen Melanoms der Haut.

Hautarzt. 1994; 45: 285-291

100 Osterlind A, Tucker MA, Stone BJ, Jensen OM.: The Danish case

control study of cutaneous malignant melanoma.II: Importance of UV-

light exposure.

Int J Cancer. 1988; 42: 319-324

101 Pace M, Gattai R, Matteini M, Mascitelli EM, Bechi P.: Toxicity and

99

morbility after isolated lower limb perfusion in 242 chemo-

hyperthermal treatments for cutaneous melanoma: the experience of

the Tuscan Reference Centre.

J Exp Clin Cancer Res. 2008 Nov 12; 27: 67

102 Pehamberger H.: Sonne ohne Reue- Ergebnisse der Aufklärungs-

kampagne „Malignes Melanom“. Das Maligne Melanom.

Waclawiczek H. Springer-Verlag. Berlin-Heidelberg,1991:15-20

103 Perniciaro C.: Dermatopathologic variants of malignant melanoma.

Mayo Clin Proc. 1997; 72: 273-279

104 Riede UM, Werner M, Schaefer HE.: Allgemeine und spezielle Pa-

thologie.

Thieme Verlag, 5.Auflage, Stuttgart, 2003 Jul; 960-962

105 Ross MI, Balch CM.: General principles of regional lymphadenec-

tomy.

In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Soober AJ, Soong SL: Cuta-

neous Melanoma. Philadelphia, Lippincott, 1992: 339-344

106 Rossi CR, Foletto M, Pilati P, Mocellin S, Lise M.: Isolated limb per-

fusion in locally advanced cutaneous melanoma.

Semin Oncol. 2002; 29: 400

107 Rossi CR, Foletto M, Mocellin S, Pilati P, Lise M.: Hyperthermic

isolated limb perfusion with low-dose tumor necrosis factor- and

melphalan for bulky in-transit melanoma metastases.

Ann Surg Oncol. 2004; 11(2): 173-177

108 Sardi A, Spiegler E, Colandrea J, Frishberg D.: The benefit of using

two techniques for sentinel lymph node mapping in breast cancer.

100

Am Surg. 2002 Jan; 68(1): 24-28

109 Schlag PM, Tunn PU.: Isolierte hypertherme Extremitätenperfusion

mit TNF- und Melphalan: Eine Alternative zur Amputation bei lokal

fortgeschrittenen Weichgewebssarkomen.

Dtsch Arztebl. 2007; 104(33): A-2268/ B-2009/ C-1941

110 Schmidt M, Hölzel D.: Klinisch-epidemiologische Daten zum malig-

nen Melanom aus dem Bereich des Tumorzentrums München.

Manual Maligne Melanome, 5. Auflage, 2000: 2-6

111 Sebastian G, Stein A.: Operative Therapie des primären malignen

Melanoms der Haut.

J Onkologie. Online Ausgabe 04-02

112 Sebastian G, Stein A.: Das maligne Melanom der Haut.

Uni-Med Verlag, 2. Auflage; Dresden, 2006: 14-17

113 Siewert JR.: Chirurgie.

Springer Verlag, 7. Auflage, Berlin 2001; 928-934

114 Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, Soule EH.: Lymphadenectomy in

the management of stage I malignant melanoma: a prospective ran-

domized study.

Mayo Clin Proc. 1986; 61: 697-705

115 Singletary SE, Balch CM .: Recurrent regional metastases and their

management.

In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Soober AJ, Soong SL: Cuta-

neous Melanoma. Philadelphia, Lippincott, 1992: 427-435

116 Soyer H, Argenziano G, Zalaudek I, Corona R, Sera F, Talamini R,

101

Barbato F, Baroni A, Cicale L, Di Stefani A, Farro P, Rossiello L,

Ruocco E, Chimenti S.: Three-point checklist of dermatoscopy. A

new screening method for early detection of melanoma

Dermatology. 208: 27-31

117 Stehlin JS, Giovanella BC, de Ipolyi PD, Münz LR, Anderson RF.:

Results of hyperthermic perfusion for melanoma of the extremities.

Surg Gynecol Obstet. 1975, 140(3): 339-348

118 Sutherland CM.: Regional isolation perfusion for malignant mela-

noma of extremities.

Cancer Topics. 1986; 5: 114-115

119 Thompson JF, Hunt JA, Shannon KF, Kam PC.: Frequency and

duration of remission after isolated limb perfusion for melanoma.

Arch Surg. 1997; 132(8): 903-907

120 Thompson JF, de Wilt JH.: Isolated limb perfusion in the manage-

ment of with patients with recurrent limb melanoma: An important but

limited role.

Ann Surg Oncol. 2001; 8(7): 564-565

121 Tonak J, Hohenberger W, Göhl J.: Hyperthermic isolation perfusion

of the extremities in malignant melanoma and soft tissue sarcomas.

Chirurg. 1984; 55 (8): 499-504

122 Turnbull A, Shah J, Fortner J.: Recurrent melanoma of an extremity

treated by major amputation.

Arch Surg. 1973;106: 496-498

123 Vaglini M, Belli F, Ammatuna M, Inglese MG, Manzi R, Prada A,

Persiani L, Santinami M, Santoro N, Cascinelli N.: Treatment of

102

primary or relapsing limb cancer by isolation perfusion with high-dose

alpha-tumor necrosis factor, -interferon and melphalan.

Cancer. 1994; 73: 483-492

124 Vargas HI, Vargas MP, Gonzalez KD, Burla M, Venegas R, Diggles

L, Mishkin F, Klein SR, Khalkhali I.: Immediate preoperative injec-

tion of 99m-Tc sulfur colloid is effective in the detection of breast sen-

tinel lymph nodes.

Am Surg. 2002 Dec; 68(12): 1083-1087

125 Volkenandt M, Hauschild A, Garbe C.: Adjuvante medikamentöse

Therapie des malignen Melanoms.

Der Onkologe. 2004 Jul; 10(7): 710-716(7)

126 Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, Van Slooten EA, Olthuis

GAA.: Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessement of

perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions.

Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18:905-910

103

Internet-Quellen:

127 http://www.aotearoanz.de/neuseeland-wanganui.php am 30.03.2009,

18.19Uhr

128 http://www.derma.de/82.0.html am 30.03.2009, 18.34Uhr

129 http://www.dwd.de/bvbw/generator/Sites/DWDWWW/Content/Presse/

Pressekonferenzen/2007/PK__20070424/20070424d,templateld=raw,

property=publicationFile.pdf/20070424d.pdf am 18.08.2008, 13.08Uhr

130 http://www.g-ba.de/downloads/40-268-236/2005-06-15-BUB-

Hyperthermie.pdf am 30.03.2009, 19.03Uhr

131 http://www.krebsinformationsdienst.de/themen/untersuchung/tnm.php,

am 11.12.2010, 13.12Uhr

132 http://www-med-physik.vu-wien.ac.at/adobe-pdf/Solarien1999.pdf, am

01.10.2010, 14.09Uhr

133 http://www.spiegel.de/panorama/gesellschaft/0,1518,635511,00.html,

am 01.10.2010, 15.03Uhr

134 http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?src=suche&p=melanom

+vakzine&id=66914, am 01.10.2010, 17.45Uhr

135 http://www.nuklearmedizin.de/patienten/patientininformation/

petctbrosch/pet_ct.php, am 26.02.2011, 16.45Uhr

136 http://www.krebsgesellschaft.de/download/ll_g_03.pdf,

am 26.02.2011,17.23Uhr

137 http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2451,

am 26.02.2011, 19.34Uhr

138 http://www.springerlink.com/content/qp28r373u80n0129/,

am 24.02.2011, 13.02Uhr

139 http://www.krebsgesellschaft.de/melanom,17131.html,

am 24.02.2011, 12.22Uhr

104

140 www.chirurgie.uk-erlangen.de/e1799/e566/inhalt568/Chemotherapie.

pdf, am 26.05.2011, 15.08Uhr

105

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Klinisch-histologische Subtypen kutaner Melanome [103] .......... 16

Tabelle 2: TNM-Klassifikation des Primärtumors [32] .................................. 17

Tabelle 3: TNM-Klassifikation der Lymphknoten [32] ................................... 18

Tabelle 4: TNM-Klassifikation der Fernmetastasen [32] .............................. 18

Tabelle 5: Klinische Stadieneinteilung mit Überlebensraten ........................ 19

Tabelle 6: Vertikale Tumordicke nach Breslow [7] ....................................... 19

Tabelle 7: Invasionslevel nach Clark [21] ..................................................... 20

Tabelle 8: Exzisionsstrategie im klinischen Stadium des Primärtumors [136]

.............................................................................................................. 27

Tabelle 9: Erst- bzw. Zweitperfusion ............................................................ 40

Tabelle 10: Altersgruppen im Bezug zur Geschlechterverteilung................. 41

Tabelle 11: Primärtumorlokalisationen ......................................................... 42

Tabelle 12: Tumortypen im Bezug zum Geschlecht ..................................... 44

Tabelle 13: Tumortypen und Lokalisation .................................................... 45

Tabelle 14: Tumordicke im Bezug zum Geschlecht ..................................... 46

Tabelle 15: M.D. Anderson-Stadien ............................................................. 51

Tabelle 16: Stadienverteilung prä- und postoperativ .................................... 54

Tabelle 17: Stadienverteilung prä- und postoperativ .................................... 54

Tabelle 18: Ergebnis der Lymphknotendissektion ........................................ 56

Tabelle 19: Altersgruppen und deren 5-JÜR ................................................ 59

Tabelle 20: Tumortypen und deren 5-JÜR ................................................... 60

Tabelle 21: Tumorstadien und zugehöriges Remissionsverhalten ............... 65

Tabelle 22: Wieberdink-Klassifikationen [126] ............................................. 72

106

Tabelle 23: Aufgetretene Komplikationen .................................................... 73

Tabelle 24: Ansprechraten nach HILP bei verschiedenen Autoren

(CR=Komplettremission) [62] ................................................................ 76

107

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Verschiedene Formen des superfiziell spreitenden malignen

Melanoms mit (von links nach rechts) unregelmäßiger Pigmentierung,

Rückbildung (Regression) und Ausläufern (Pseudopodien) [112] ........ 14

Abbildung 2: Noduläres malignes Melanom [112] ........................................ 14

Abbildung 3: Lentigo maligna Melanom mit bloßem Auge und mit Hilfe des

Auflichtmikroskops betrachtet [112] ...................................................... 15

Abbildung 4: Beginnendes und fortgeschrittenes akrolentiginöses malignes

Melanom (ALM) im Nagelbereich [112]................................................. 15

Abbildung 5: Geschlechterverteilung ........................................................... 40

Abbildung 6 : Altersgruppen im Bezug zur Geschlechterverteilung ............. 41

Abbildung 7: Lokalisation des Primärtumors im Bezug zu den Altersgruppen

.............................................................................................................. 43

Abbildung 8:Tumortypen im Bezug zum Alter .............................................. 44

Abbildung 9: Tumortypen und Lokalisation .................................................. 45

Abbildung 10: Breslowdicke und Geschlechterverteilung ............................ 47

Abbildung 11: Breslowdicke und Altersklassen ............................................ 48

Abbildung 12: Breslowdicke und Tumortypen .............................................. 49

Abbildung 13: Breslowdicke und Lokalisation .............................................. 49

Abbildung 14: Clark-Level ............................................................................ 50

Abbildung 15: Clark-Level und Geschlecht .................................................. 51

Abbildung 16: Anderson-Stadien präoperativ............................................... 52

Abbildung 17: Anderson-Stadien postoperativ ............................................. 53

Abbildung 18: Stadienverteilung und Altersklassen ..................................... 55

Abbildung 19: Aufenthaltsdauer ................................................................... 56

108

Abbildung 20: Überlebenskurve für alle perfundierten Patienten ................. 57

Abbildung 21: Überlebenskurve getrennt nach Geschlecht ......................... 58

Abbildung 22: Überlebenskurve getrennt nach Altersklassen ...................... 59

Abbildung 23: Überlebenskurve getrennt nach Lokalisation ........................ 60

Abbildung 24: Überlebenskurve getrennt nach Tumortypen ........................ 61

Abbildung 25: Überlebenskurve getrennt nach Tumordicke......................... 62

Abbildung 26: Überlebenskurve getrennt nach Lymphknotenstatus ............ 63

Abbildung 27: Überlebenskurve getrennt nach Tumorstadien ..................... 64

Abbildung 28: Überlebenskurve im Bezug auf Lokalrezidivbildung .............. 67

Abbildung 29: Lokalrezidivbildung in Abhängigkeit vom Tumorstadium ....... 67

Abbildung 30: Fernmetastasenbildung im Bezug zum Remissionsstatus .... 68

Abbildung 31: Fernmetastasenbildung im Bezug zum Tumorstadium ......... 69

Abbildung 32: Überlebenskurve getrennt nach Tumorstadien ..................... 70

Abbildung 33: Überlebenskurve getrennt nach Remissionsverhalten .......... 70

109

Abkürzungsverzeichnis

ADO Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie

ADP Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention

AJCC American Joint Committee on Cancer

ALM akrolentiginöses Melanom

AMM amelanotisches Melanom

CIS Carcinoma in situ

CT Computertomographie

DANN Desoxyribonukleinsäure

DTIC Dacarbazin

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

ELND elektive Lymphknotendissektion

EORTC European Organization for Research on Treatment of Cancer

FAMMM Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome

FDG Fluordesoxyglukose

GK-MRT Ganzkörper-Magnetresonanztomographie

Hb Hämoglobin

HILP Hyperthermic Isolated Limb Perfusion

ILI Isolated Limb Infusion

JÜR Jahresüberlebensrate

LDH Lactatdehydrogenase

LK Lymphknoten

LMM Lentigo-maligna-Melanom

MIA melanoma inhibitory activity

MM Malignes Melanom

MRT Magnetresonanztomographie

NM noduläres Melanom

OA Oberarm

OS Oberschenkel

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PET/CT Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie

PRÄ-OP Präoperativ

POST-OP Postoperativ

RNA Ribonukleinsäure

SLN Sentinel-Lymph-Node

SNB Sentinel-Node-Biopsy

SSM superfiziell spreitendes Melanom

TNF Tumornekrosefaktor

TNM Tumor Node Metastases

UA Unterarm

UCM nicht klassifizierbares Melanom

UICC Union International Contre le Cancer

US Unterschenkel

110

UV-Strahlung ultraviolette Strahlung

WHO World Health Organisation

ZNS Zentrales Nervensystem

111

Dr. Christian Knorr Lena Waschke (Doktorandin)

Anhang:

Chirurgie Postfach 2306 91012 Erlangen z. Hd. Dr. Knorr

Chirurgische Klinik Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Werner Hohenberger

Onkologische Dermatologie Universitäts- Hautklinik Mainz Frau PD Dr. Mustermann Langenbeckstr. 1 55131 Mainz

Stationssekretariat B2

Fr. H. Träg

Telefon: 09131 85-3 32 09

Fax: 09131 85-3 20 65

E-Mail: helga.traeg@chir.imed.uni-erlangen.de

Krankenhausstraße 12, 91054 Erlangen

Eingang Maximiliansplatz

Öffentliche Verkehrsmittel:

Buslinie 288, Haltestelle Maximiliansplatz

Erlangen, den 15.10.2008

Nachsorgeprogramm Extremitätenperfusion beim Malignen Melanom

Sehr geehrter Frau Dr. Mustermann,

mein Name ist Lena Waschke. Ich bin Studentin der Medizin im achten Semester an der Universität Erlangen-

Nürnberg.

Im Rahmen meiner Doktorarbeit 'Therapieerfolg, Rezidivrate und Komplikationen bei der hyperthermen isolierten

Extremitätenperfusion (HILP) beim Malignen Melanom' in der Chirurgie der Universitätsklinik Erlangen bei Dr. med.

Christian Knorr führe ich eine Hausarztbefragung zu den Patienten durch, bei denen diese OP-Technik am Univer-

sitätsklinikum Erlangen angewandt wurde.

In diesem Zusammenhang bin ich auf Ihre Hilfe angewiesen, um in meiner Arbeit aussagekräftige Ergebnisse

bieten zu können. Ich wäre Ihnen sehr verbunden, wenn Sie sich etwas Zeit nehmen könnten, um den beiliegen-

den Evaluationsbogen auszufüllen und zu uns zurückzusenden.

Bei Rückfragen stehe ich Ihnen unter Tel. 0176 20040068 sowie der meine

Arbeit betreuende Dr. med. Christian Knorr unter 09131 8533219 zur Verfügung.

Für Ihre Unterstützung darf ich mich bereits im Voraus bedanken.

Mit freundlichen Grüßen

112

Evaluationsbogen Extremitätenperfusion beim Malignen

Melanom – Universitätsklinikum Erlangen

1) Name, Vorname des Patienten:

2) Geburtsdatum:

3) Datum der Extremitätenperfusion:

Postoperativer Verlauf nach Verlassen der Klinik

4) Traten Komplikationen auf? 1= ja 2= nein

5) Wenn ja, welcher Art?

6) Wie viele Tage nach der Operation?

Auftreten eines Rezidivs

7) Ist seit HILP ein erneutes Rezidiv aufgetreten? 1= ja 2= nein

8) Wenn ja, welcher Art? 1= Lokalrezidiv

2= Intransit-/ Satellitenmetastasen

3= reg. Lymphknotenmetastasen

4= Fernmetastasen (wenn ja, wo lokalisiert?)

9) Wann nach der Extremitätenperfusion trat Rezidiv auf?

113

10) Remission: Betrifft den Zeitraum 3-6 Monate nach der Perfusion. War das

Remissionsverhalten komplett, partiell (Tumorvolumen verringerte sich um mehr

als 50%) oder lag kein Ansprechen vor?

Falls Patient verstorben

11) 1= ja 2= nein

12) Wenn ja, Todesdatum?

13) War Tod tumorbedingt? 1=ja 2= nein (Wenn nein, was ist Todesursa-

che?)

114

Danksagung

Hiermit möchte ich Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger, Direktor

der Chirurgischen Klinik und Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg für

die Möglichkeit danken, diese Promotion an seinem Institut durchzuführen.

Ein ganz besonderer Dank geht an Herrn PD Dr. med. C. Knorr für seine en-

gagierte, kompetente und freundliche Betreuung während dieser Arbeit sowie

Frau Prof. Dr. S. Merkel für die Hilfestellung bei der statistischen Auswertung

mittels der Software SPSS.

Danken möchte ich auch meinem Freund Gerd sowie meinem Bruder Felix

und meinem Vater für die Mitarbeit beim Korrekturlesen und beim Layout der

Arbeit.

115

Lebenslauf

Persönliche Daten:

Vor- und Zuname:

Lena Waschke

Geburtstag: 20.03.1984

Geburtsort: Hof/Saale

Staatsangehörigkeit: deutsch

Vater Bruno Waschke, Oberamtsrat

Mutter: Siglinde Waschke, Seminarrektorin

Geschwister: Felix Waschke, Student

Schulbildung:

09/1990 -07/1994

09/1994 – 06/2003

Grundschule Oberkotzau

Johann-Christian-Reinhart-Gymnasium Hof

Studium:

April 2004:

Beginn des Studiums der Zahnmedizin an der

Friedrich-Alexander Universität in Erlangen

Februar 2005: Naturwissenschaftliche Vorprüfung

Februar 2007: Zahnärztliche Vorprüfung

Juli 2010: Staatsexamen Zahnmedizin

Beruf:

seit September 2011

Assistenzzahnärztin in Bayreuth