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Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie

Bernhard MetzlerUniversitätsklinik für Innere Medizin III / Kardiologie

[email protected]

• Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“

• Therapeutische Hypothermie nach CPR

• Fallbeispiel

• Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt

• Kryoablationen bei Vorhofflimmern

• Senkung der Herzfrequenz

• Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes

• positiv inotroper Effekt

• Senkung des Serum-Kalium

• milde Koagulopathie

• Hyperglykämie

• Senkung des Sauerstoffverbrauches/Metabolismus

Reduktion der Infarktgröße um 8%/°C

• pro survival signaling: ERK, Akt/PI3Kg, mTOR, mPTP

Milde therapeutische Hypothermie bewirkt

Hippokrates (460-375 vor Chr.)

Beobachtungen während der Napoleonischen Kriege

(ca. 1800)

Historische Betrachtung



• Fallbeispiel



Keine effektive Behandlung für das Gehirn !!!

60% der wiederbelebten Patienten sterben vor der Entlassung

ca. 30% der Patienten haben ein schlechtes neurologisches Outcome

Nur ca. 10% der Patienten überleben mit einem guten neurologischen Outcome!

Herzstillstand

Mechanismen der zerebralen Ischämie

Ischämie- getriggert

Gefäßpermeabilität/Ödembildung

Zerstörung der Zellmembran

Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke

Freisetzung von Neurotransmittern

Produktion von O2-Radikalen

elektrische Depolarisation

Temperatur beeinflusst alle diese Effekte

Europäische Studie: HACA (Hypothermia after Cardiac Arrest)

- 275 Patienten, randomisiert in Hypothermie (137) oder Normothermie (138)

- Kühl Methode: Kühl-Matten und -Zelte

- Zeit vom Wiedereinsetzen des Spontan-Kreislaufs bis zur initialen Kühlung: 1h 45 min

- Erreichen der Zieltemperatur (32°C-34°C) nach Wiedereinsetzen des Spontan- Kreislaufs: nach 8 Stunden

- Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 24 Stunden

- Erwärmungsphase (passiv) auf über 36°C: 8 Stunden

Ergebnisse: HypothermieNormothermie

Gutes neurol. Outcome

55 %39 %

Mortalität 41 %55 %

p-Value

0,009

0,02Holzer, NEJM 2002

Australische Studie

• Kühlmethode: Ice packs (0,9°C/Std.)

• Zieltemperatur: 33°C

• Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 12 Std.

• Erwärmungsphase (aktiv; Luft-Wärmedecken): 6 Std.

Ergebnisse: HypothermieNormothermieGutes neurolog. Outcome:Mortalität:

49%

51%

26%

68%

• 77 Patienten, randomisiert in Hypothermie (43) und Normothermie (34)

Bernard, NEJM 2002

p-Value

0,011

0,145

Nielsen N. et al. NEJM 2013

Hypothermie – Klinische Indikationen

Evidenz-Klasse: I (ILCOR)

• reanimierte Pat. mit Z.n. beobachtetem

Herz-Kreislaufstillstand

• Intervall bis zur Ankunft der Rettung: max. 15

min

• initialer Rhythmus (bei Ankunft der Rettung):

Kammerflimmern oder VT

• ROSC innerhalb von 60 min

Hypothermie – Kl

• anhaltender kardiogener Schock

• Reaktion auf Ansprache

• anhaltende Hypoxie

• terminale Erkrankung

Wann beginnen mit Kühlung?

So schnell wie möglich!! Ziel: Erreichen der Zieltemp. innerhalb von 4h

ev. präklinische Kühlung

CAVE: mögliche

Komplikationen bei therapeut. Hypothermie• Infektionen• Hyperglykämie• Bradykardie, QT-Verlängerung• Thrombozytopenie • Elektrolyt-Entgleisungen• Medikamenten-Clearance

Womit kühlen?

1) externe Kühlverfahren

2) invasive Verfahren

• Kaltluft• Kältematten• Eispackungen• eiskalte Infusionen (ca. 1-2 l NaCl 0,9%/30min)

• endovaskuläre Kühlkatheter state of the art

Vorteile der endovaskulären Kühlung

deutlich höhere Kühlleistung (im Vergleich zu Kühlmatten u. -Zelt) nur minimale Temperaturschwankungen (± 0,3°C)

kontrolliertes Wieder-Erwärmen auf Normaltemperatur minimaler Arbeitsaufwand für das Klinik-Personal:

Einstellen der ZieltemperaturEinstellen der Kühlrate

Katheter-Anlage sehr einfach (wie ZVK) die ges. Körperoberfläche des Pat. bleibt frei zugänglich

CoolGard3000

Icy™ Katheter

• 8,5 Fr

• wird in die Vena Femoralis gelegt• geschlossenes Kühlsystem

Hypothermie Protokoll nach Herzstillstand

1 2 3 4 28 44

Kühlen, max. Leistungz.B. mit IcyKatheter 1 – 2 °C/h

37°C

33°C

Zeit (Stunden)0

(über 8-16Stunden)

Erwärmen

Erhaltungsphase(bis zu 24 Stunden)

0,2-0,4°C/h

Kammerflimmern/CPRsuspektes (Ischämie)- EKG

Herzkatheteruntersuchung CT (Schädel und Thorax)

Stenose

PTCA

Blutung/Dissektion

Chirurgie/OP

therapeutische Hypothermie

ja

ja ja

nein

nein nein

• NNT bei therapeutischer Hypothermie: 6

• Vergleich: NNT in der 4-S-Studie: 30

NNT: AICD bei CMP: ca. 15

Ist die therapeutische Hypothermie eine effiziente Therapie?



• Fallbeispiel



• 71 jähriger Mann (ohne wesentliche Vorerkrankungen)

• Kammerflimmern/Herzstillstand (NSTEMI)

während eines Fahrrad-Ausfluges

• Laienreanimation über ca.20 min

• 2x Defibrillation durch Notarzt

• Therapeutische Hypothermie

• Durchgangssyndrom

• Mehrgefäß-KHK mit Indikation zur Bypass-OP

Aufnahme-EKG

d1

d2

• Entlassung 14 Tage nach Reanimation und

therapeutischer Hypothermie

OHNE neurologische Beeinträchtigung möglich

• dann erfolgreiche Bypass-OP

• effiziente Methode

• noch offene Fragen:

• Prävention bzw. frühe Behandlung der ev. Nebenwirkungen

• schnelle Kühlung, langsames Wiedererwärmen

Zusammenfassung 1

• einfache Methode

Aufwärmzeitweitere Indikationen

Dauer der Kühlung

präklinische Kühlungoptimale Methode



• Fallbeispiel



AAR (area at risk) - Penumbra

Pathophysiologie der Ischämie/Reperfusion

Yellon D., NEJM 2007

• intrazelluläre Kalziumüberladung

(Na+/K+ ATPase und Na+/Ca++)

• Akkumulation osmotisch

wirksamer Kataboliten

• Bildung von Sauerstoffradikalen

Hypothermie zur Behandlung des MI:

Experimentelle DatenControl

xxx

LAD-Ligatur bei Schweinen

34° C über 40 von 60 min Ischämie

Hypothermia

Ischemia 60 minHypothermia 55 min

Start after 20 min ischemia

End 15 minafter

reperfusionSlow warm up

2 h

80% relative Reduktion der Infarktgröße

(p < 0.001)

Reperfusion 3 h.

Dae MW et al., Am J Physiol 2002

Tissier R. et al. Cardiovasc Res. 2011

Milde therapeutische Hypothermie bewirkt

Infarkt-Größe/area at risk

Götberg et al., CardiovascDisorders 2008

~ 5-10 min für < 35ºC mit NaCl und

endovaskulärer Kühlung

Zeitfenster für Kühlung

Ischämie Post-Ischämie

REPERFUSION REPERFUSION

Ischämie Post-Ischämie

TCT, September 2003

COOL - MI

Hypothermie beim akuten MI

• Zwei negative größere Studien

(COOL-MI und ICE-IT)

• ”falscher Zeitpunkt”

RAPID MI-ICEThe Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction as Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention study

(Safety & Feasibility study in man)

• 18 Patienten• VW-STEMI• Schmerz-Delay: <6 Stunden• Schnelle Infusion 1-2 Liter 4°C NaCl• Endovaskuläre Kühlung mit Philips InnerCool endovaskulärem System

mit Accutrol Katheter, Beginn vor PCI, Kühlung bis 3 h nach PCI• Herz MRI: Tag 4±2, infarct size/ myocardium at risk

Primärer Endpunkt: Safety and Feasibility Sekundärer Endpunkt: Reduktion der Infarktgröße

Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

Feasibility

Arrival at cath lab

0 10 20 30 40 50 60 7033

34

35

36

37

HypothermiaControl

Time (min)

Tem

pera

ture

(C)

ECG Patient Info

Randomization

Time ofreperfusion

Initiation of cold saline

infusion

Initiation ofendovascular

cooling

Patient prep, catheterization Angiography, PCI

End of PCI

14 ± 5 min 14 ± 6 min 15 ± 3 min40 ± 6 min

HypothermiaControl

Um 3 min

verlängerter Eingriff

bis zur Reperfusion

Temp: 34.7 ± 0.3°C bei

Reperfusion

Alle Patienten

erreichten die

Zieltemperatur


Kombinations-Hypothermie

• Pressurized cold saline (4ºC) IV infusion to ”kick start” cooling • Endovascular cooling catheter with temperature sensor placed in vena cava

Anterior: 10 mL/kgInferior: 20 mL/kg

InnerCool RTx Endovascular Cooling System(Philips Healthcare)

Hypothermie und STEMI


RAPID MI-ICE Pilot Study

IS/ MaR

p = 0·04

Hypothermia Control0

1020304050607080

Δ = 38%

Infa

rct s

ize

/ Myo

card

ium

at r

isk

Infarct size(IS)/Myocardium at Risk (MaR) measured with cardiac MRI was reduced by cold saline and endovascular cooling

MRI

ISMaR


CHILL-MI Studie

Protokoll

Patienten erhalten 1-2 l kalte (4° C) NaCl-Infusion bis zum

Eintreffen ins Katheterlabor, gleichzeitig Buspiron und

Meperidin (gegen Kältezittern)

Endovaskuläre Kühlung beginnt VOR diagnostischer CAG bzw. PCI

Nach Reperfusion wird Kühlung für eine weitere Stunde belassen, dann auf CCU spontan wiedererwärmen

120 Patienten in 9 europäischen Zentren

CHILL-MI: Study DesignAnterior and Inferior STEMI

120 Patients< 6 hrs of symptom onset

Primary Endpoint:Infarct size/myocardium at risk (IS/MaR)

assessed by cardiac MRI at 4±2 days

Key Secondary Endpoints:IS/MaR in patients with anterior and inferior infarctions

IS/MaR assessed by cardiac MRI at 6 monthsDeath & Heart Failure within 45 days

Safety Endpoints:Incidence of heart failure, pulmonary edema, infections and bleeding (TIMI

definition) within 45 days

Primary PCI + Hypothermia1-2L cold saline &

endovascular cooling

Primary PCI

R1:1

CHILL-MI: Study organisationParticipating sites:• Lund, Sweden, Coordinating• Vienna, Austria

PI: Irene Lang & Michael Holzer• Uppsala, Sweden

PI: Stefan James• Karolinska, Sweden

PI: Ulf Jensen• Gothenburg, Sweden

PI: Elmir Omerovic• Copenhagen, Denmark

PI: Peter Clemmensen• Aarhus, Denmark

PI: Hans Erik Bötker• Innsbruck, Austria

PI: Bernhard Metzler• Ljubljana, Slovenia

PI: Marko Noc

Co-Principal Investigators:• David Erlinge, Lund, Sweden• Göran Olivecrona, Lund, SwedenSponsor:• PhilipsARO and CEC:• Uppsala Clinical Research Center

(UCR), SwedenMRI core-lab:• Imacor, Lund, SwedenDSMB (chairman):• Dan Atar, Oslo, Norway

CHILL-MI: Cath Lab Work Flow

Arrival inCath Lab

Initiate anti-shivering (pethidine & buspirone) and cold saline infusion

Check Core Temp

PCI/Reperfusion

Insert AccutrolCatheter in femoral vein

AngioArterial Access

Ischemia Reperfusion

Time

Cool for ~1 hourpost reperfusion in

cath lab

TCT, Oktober 2013

CHILL-MI: Medication & ProceduresVariable Hypothermia (n=61) Control (n=59)

Initial TIMI flow 0/1 54 (89%) 48 (81%)

Initial TIMI flow 2/3 7 (11%) 11 (19%)

TIMI 3 flow post PCI 57 (93%) 53 (90%)

Thrombectomy 35 (59%) 41 (69%)

GpIIb/IIIa 14 (23%) 22 (34%)

Bivalirudin 35 (57%) 31 (52%)

Ticagrelor/Prasugrel 54 (89%) 67 (84%)

Aspirin 61 (100%) 59 (100%)

Buspirone 30 mg 44 (71%) 0

Meperidine/Pethidine 114 ± 67 mg 0

DES 44 (75%) 50 (86%)

p-values not significant for any variable

TCT, Oktober 2013

P=0.15

IS%

/MaR

Control Hypothermia0

20

40

60

80

100 All patientsRR = 13%

CHILL-MI: Primary endpoint Infarct Size/Myocardium at Risk at 4±2 days

n=48 n=49

TCT, Oktober 2013

P=0.22

IS%

/M

aR


20

40

60

80

100


20

40

60

80

100Inferior STEMI

RR 9%Anterior STEMI

RR 27%

P=0.76

CHILL-MI: Secondary endpointInfarct size by location 4±2 days

n = 26 n = 34 n = 21 n = 15

TCT, Oktober 2013

P=0.049

IS%

/MaR

Exploratory analysis

All patients <4hRR = 21%


20

40

60

80

100


20

40

60

80

100

P= NS

Inferior <4hRR = 13%


20

40

60

80

100

P=0.046

Anterior <4hRR = 33%

CHILL-MI: Infarct size by location Symptom onset to PCI of 0-4 hrs

n=40 n=42 n = 20 n = 30 n = 19 n = 12

TCT, Oktober 2013

P=0.047

Main clinical endpoint

0 10 20 30 400

5

10

15

Days elapsed

%D

eath

& H

eart

Fai

lure

CHILL-MI: Adjudicated Death & Heart failure

No mortality

ControlHypothermia

(8 events)(2 events)

TCT, Oktober 2013

Gepoolte Daten: CHILL-MI & RAPID MI-ICE

0

20

40

60

80

100

P=0.046

IS%

/MaR

All patientsRR = 15%

Control Hypothermia Control Hypothermia

P=0.01

Anterior <4hRR = 31%

n=56 n=57 n = 24 n = 17

0

20

40

60

80

100

Zusammenfassung 2• einfache und sichere Methode• Kühlung ohne sign. Verlängerung der d2b-Zeit möglich• primärer Endpunkt in CHILL-MI nicht erreicht• Vorderwandinfarkte mit kurzem delay (0 - 4h) scheinen zu profitieren (RR 33%)• Herzinsuffizienz-Events werden signifikant reduziert (nach 45 Tagen und nach 6 Monaten)• gepoolte Daten von RAPID-MI und CHILL-MI zeigen signifikante Reduktion der Infarktgröße

Johann Wolfgang von Goethe

„Da steh ich nun, ich armer Tor,

und bin so klug als wie zuvor.“



• Fallbeispiel



FOX 09

VorhofflimmernAuslöser

Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: 659 - 666

FOX 09

VorhofflimmernPulmonalvenenisolation

Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: 659 - 666

FOX 09

VorhofflimmernPulmonalvenenisolation mit Kryoballonkatheter

FOX 09

FOX 09

p p

m•

p0

p

pu

Kryoablation

FOX 09

Zusammenfassung

• klare Indikation bei reanimierte Patienten mit Kammerflimmern

• Pat. mit Vorderwand-Herzinfarkt scheinen zu profitieren

• Kryoablation bei Vorhofflimmern ev. neue Methode

therapeutische hypothermie in der kardiologie bernhard metzler universitätsklinik für innere...

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