THE UNIVERSITY OF GHENT

VETERINARY FACULTY

Academic year 2016-2017

CASE REPORT: Myasthenia gravis in a 2-year-old Bernese Mountain Dog

by

Clara PRADIER

Promoter: Dr Kimberley Stee Clinical case report as part of

Co-promoter: Pr.Dr. Luc Van Ham Master’s thesis

© 2017 Clara Pradier

Disclaimer

Universiteit Gent, its employees and/or students give no warranty that the information provided in this

thesis is accurate or exhaustive, nor that the content of this thesis will not constitute or result in any

infringement of third-party rights. Universiteit Gent, its employees and/or students do not accept any

liability or responsibility for any use which may be made of the content or information given in the

thesis, nor for any reliance which may be placed on any advice or information provided in this thesis.

THE UNIVERSITY OF GHENT

VETERINARY FACULTY

Academic year 2016-2017

CASE REPORT: Myasthenia gravis in a 2-year-old Bernese Mountain Dog

by

Clara PRADIER

Promoter: Dr Kimberley Stee Clinical case report as part of

Co-promoter: Pr.Dr. Luc Van Ham master’s thesis

© 2017 Clara Pradier

Acknowledgement I’d like to particularly thank Dr Kimberley Stee for her invaluable help and advice in this master’s

thesis.

Table of contents

Summaryandkeywords...............................................................................................1I.

Introduction................................................................................................................2II.

Literature...................................................................................................................3III.

A. Etiology...............................................................................................................................3

1. Congenitalmyastheniagravis..................................................................................................3

2. Acquiredmyastheniagravis.....................................................................................................3

B. Pathophysiology..................................................................................................................3

C. Symptoms............................................................................................................................5

1. Thegeneralizedform...............................................................................................................5

2. Thefocalform..........................................................................................................................5

3. Thefulminatingform...............................................................................................................5

D. Diagnosis.............................................................................................................................5

1. Tensilontest.............................................................................................................................5

2. Repetitivenervestimulationandsingle-fiberelectromyography...........................................6

3. Circulatingantibodies..............................................................................................................6

4. Additionalexaminations..........................................................................................................7

E. Therapy................................................................................................................................7

Casereport.................................................................................................................9IV.

A. Signalment...........................................................................................................................9

B. History.................................................................................................................................9

C. Physicalandneurologicalexamination.................................................................................9

D. Listofproblems...................................................................................................................9

E. Differentialdiagnosis...........................................................................................................9

1. Muscleweakness.....................................................................................................................9

2. Ptyalism....................................................................................................................................9

F. Additionalexaminations.....................................................................................................10

G. Diagnosis............................................................................................................................10

H. Therapy..............................................................................................................................10

I. Followup.............................................................................................................................10

1. Firstcontrol............................................................................................................................10

2

2. Secondcontrol.......................................................................................................................11

3. Lastcontrol............................................................................................................................11

J. Finalresults.........................................................................................................................11

Discussion.................................................................................................................12V.

References...............................................................................................................13VI.

Summary and keywords I.

This case report is about a 2-year-old Bernese Mountain Dog with acquired myasthenia gravis.

Acquired myasthenia gravis is an immune-mediated neuromuscular transmission disorder at the level

of neuromuscular junction. The dog suffered from a generalized form of the disease, which is mainly

characterized by exercise-associated appendicular muscle weakness that will improve after a period

of rest.

The dog was admitted to the Department of Neurology due to an instance of acute weakness in the

hind limbs beginning four days before the consultation. There were no clinical abnormalities evident in

the physical examination. Upon neurological examination reflexes proved normal but the dog

presented a severe exercise-associated weakness generalized in the four limbs, which improved with

rest.

Myasthenia gravis was suspected. Consequently a Tensilon test was performed which resulted in a

partially positive response.

Pyridostigmine 1mg/kg (Mestinon®) was administered based on the clinical signs and the Tensilon

test. Two days later, the dog was already showing signs of improvement.

Two weeks later, the dog had no physical or neurological abnormalities and no longer showed signs of

muscle weakness.

Thoracic radiographs were taken that showed no abnormalities and the absence of a

megaesophagus. Also, a blood sample was taken to test for circulating anti-acetylcholine receptor

antibodies. Results confirmed the diagnosis for acquired myasthenia gravis.

At the five-month follow-up, the dog was clinically healthy and there was a decrease in anti-

acetylcholine receptor antibody titers.

After six months, the dog was seronegative and the therapy was stopped. To the present day the dog

remains in good health and has not shown any signs of myasthenia gravis since the stopping of the

medication.

Keywords: Canine; Neuromuscular junction; Autoimmune; Myasthenia gravis; Case report

2

Introduction II.

A neuromuscular junction consists of a motor neurone and a motor endplate. Neuromuscular

transmission occurs when a nerve impulse arrives in the pre-synaptic membrane of the motor neurone

inducing a release of acetylcholine in the neuromuscular synapse, otherwise called the junctional gap.

The acetylcholine will then interact with the acetylcholine receptor (AchR) situated on the post-

synaptic membrane of the motor endplate resulting in a muscle contraction. (1,11)

Myasthenia gravis is a neuromuscular transmission disorder at the level of the neuromuscular

junction. The disease can either have a congenital or an acquired form. (1,2,3,4,6,15)

The congenital form, also known as congenital myasthenic syndromes (CMSs), is an ensemble of

different hereditary disorders. It stems from a genetic deficiency of the nicotinic acetylcholine receptor.

It has been diagnosed in several breeds. (1,2,3,4,15)

The acquired form is an immune-mediated disease. The body produces antibodies that interact with

the nicotinic receptors of the skeletal muscles. The autoimmune antibodies interact with AchR

therefore decreasing the possibility for the acetylcholine to interact with AchR and impairing the

neuromuscular transmission of the post-synaptic membrane of the motor endplate. (3,7,15)

Both forms of myasthenia gravis show similar clinical features characterized by muscle weakness,

which gets worse with exercise and is alleviated with rest. A focal form and an acute fulminating form

of the disease are also possible. (1,2,3,4,15)

The diagnosis of myasthenia gravis is based on the signalment of the patient, his clinical signs and

also on different diagnostic tests. A presumptive diagnosis can be obtained with a Tensilon test,

repetitive nerve stimulation (3) and single-fibre electromyography (2,3,5), whereas a definitive

diagnosis will be based on the demonstration of serum antibodies to the AchRs by immune-

precipitationassay (1,3,5,7,9,15).

The purpose of this master’s thesis is to consider the current knowledge of the disease as found in

scientific literature bearing in mind the manner in which the case was diagnosed, how therapy

measures were implemented and their results in a 2-year-old myastenic Bernese Mountain Dog.

3

Literature III.

A. Etiology The etiology of myasthenia gravis differs between the congenital and the acquired form. While

acquired myasthenia gravis is one of the most diagnosed of neuromuscular disorders, the congenital

form of the disease is rare. (1,9,15)

1. Congenital myasthenia gravis

Congenital myasthenic syndrome results from a reduced or aberrant synthesis of the AchRs due to

hereditary genetic defects. It can affect the neuromuscular transmission of the neuromuscular

junctions. (1,2,3,4,15)

Several genes have been identified in different breeds. Firstly, the CHRNE gene has been identified in

the Jack Russel Terrier from Canada which results in a low receptor content at the neuromuscular

junction. Secondly, in Danish dogs the mutation is in the CHAT gene Finally two different mutations

were found in the COLQ gene in the Labrador Retriever and Golden Retriever.(4)

Clinical symptoms become apparent in dogs 3 weeks to 12 weeks of age. (2,15)

2. Acquired myasthenia gravis Acquired myasthenia gravis is an immune-mediated disorder. Autoantibodies (IgG) are produced that

react and interact with AchRs, leading to a neuromuscular blockade. Even though an underlying cause

can not always be found, the uncontrolled production of the antibodies can be associated with

autoimmune and neoplastic processes. For the latter, thymoma (3,5) has been diagnosed in 5% (3) of

the dogs with acquired myasthenia gravis. Myasthenia gravis can also develop as a paraneoplastic

syndrome associated with hepatic carcinoma (1,3,5), anal sac adenocarcinoma (1,3,5), osteosarcoma

(1,3,5), cutaneous lymphoma (1,3) or primary lung tumour (3). As for other autoimmune processes in

dogs; hypothyroidism (1,3,5,15), hyperadrenocorticism (1,3,5,15), thrombocytopenia (1,5), hemolytic

anemia (1,5), systemic lupus erythematosus (3) and polymyositis (3,5) are predisposing for

myasthenia gravis. Clinical signs may be exacerbated by heat cycles, gestation and/or whelping. For

this reason, ovariohysterectomy is recommended. (1,5)

Acquired myasthenia gravis affects dogs ranging from 7 weeks to 15 years of age (3) even though

affected dogs are generally more than 4 months old. (4) The disease can affect every breed and

gender. However, Akitas, German Short-haired Pointers, and Chihuahuas have a higher risk of

developing myasthenia gravis. (3,7) German Shepherds, Golden Retrievers, Labrador Retrievers and

Dachshunds also seem to be commonly affected by acquired myasthenia gravis but this apparent

tendency has been questioned as being a result of their breed’s popularity. (2,7)

B. Pathophysiology The neuromuscular junction is made up of a motor neurone and a motor endplate with a junctional gap

dividing them (11).

In response to a nerve impulse, acetylcholine is released from the motor neurone vesicles, where it is

stored, into the junctional gap where it will interact with the post-junctional membrane receptors of the

4

motor endplate. This interaction between the acetylcholine and the receptor will create an end plate

potential that triggers a muscle action potential allowing a muscle contraction (1,11).

The acetylcholine must be eliminated quickly from the junctional gap, so that the postjunctional

receptor can repolarize and go back to a resting state, ready to depolarize again (1,11). This is

achieved by the enzyme acetylcholinesterase (AChE) that will hydrolyse the acetylcholine to choline

and acetate (1,11). (see fig. 1 A)

Schematic drawing of the normal neuromuscular junction (A) and its simplification in myasthenia gravis (B). The

antibodies bind to the acetylcholine (Ach) receptor preventing binding of the neurotransmitter (Ach).

In congenital myasthenia gravis, the neuromuscular transmission fails due to the absence or reduced

numbers of receptors in the neuromuscular junction. (2,3,15)

In acquired myasthenia gravis, the binding of the IgG antibody results in several processes: a cross-

linking between the AchR which accelerates the AchR endocytosis and their degradation, stimulate

complement-mediated destruction of the AchR and finally reduce the synthesis of new receptors and

their incorporation to the membrane. Also the IgG have a competitive antagonism towards

acetylcholine prohibiting it from interacting with the receptors, as it should. All of this results in a

reduced sensitivity of the postsynaptic membrane to the acetylcholine impairing the neuromuscular

transmission. (3,7,,915) (see fig 1 B)

Fig.1: (source: Damjanov 2009)

5

C. Symptoms The clinical presentation is similar in congenital and acquired myasthenia gravis.

1. The generalized form Most animals suffer from exercise-associated appendicular muscle weakness that improves after a

period of rest. The symptoms are often more severe in the hind limbs. (2,3,5,7,14,15)

Another symptom that has been associated with acquired myasthenia gravis is a ventroflexion of the

neck also known as the “dropped head sign” due to the weakness of the neck extensor muscle (8,15).

There might be no abnormalities on clinical examination or the dog may exhibit clinical signs of muscle

weakness and/or pneumonia. (7)

On neurological examination, proprioception and spinal reflexes are normal, cranial reflexes are

normal although a repetition of the palpebral reflex may result in palpebral muscle fatigue with blinking

difficulties. (7)

Megaesophagus is a common consequence of the disease (seen in 87% (7) to 90% (1,2) of the dogs)

with excessive salivation and regurgitation as possible additional signs in a dog with acquired

myasthenia gravis. Megaesophagus is seen less in dogs that suffer from the congenital form of

myasthenia gravis. Often the regurgitation can result in aspiration pneumonia; the dog can then show

clinical signs associated with pneumonia and systemic illness and such as fever and coughing. (2,3,7)

2. The focal form

Affected dogs often have a history of regurgitation, resulting from oesophageal dilatation. (1)

Secondary aspiration pneumonia is a commonly occurring consequence. (1,7) Clinical signs are those

of megaesophagus (such as regurgitation) sometimes associated with, dysphagia (pharyngeal

dysfunctions) (1,2,3,4,5,7,14,15) hoarse barking (high-pitched voice due to laryngeal paralysis)

(1,2,5,6), and weakness of the facial muscles (decremental blink reflex, eyelid droop, drooping of the

lip and weak jaw tone) (3,4,15). They result only from the affections of the facial, laryngeal and/or

pharyngeal muscles. There are no symptoms of appendicular muscles weakness: a fatigable or

decreased palpebral reflex is possible. (7)

3. The fulminating form The fulminating form of acquired myasthenia gravis is characterized by a rapid and severe onset of

appendicular muscle weakness and oesophageal dilatation. Animals can no longer rise and stand or

even lift their head. Usually this form is associated with severe megaesophagus and aspiration

pneumonia. This form, because of the weakness in the intercostal muscles or diaphragm and the

severe pneumonia, can lead to respiratory failure and death. Spinal reflexes are normal.

(1,2,5,7,14,15)

D. Diagnosis

1. Tensilon test The Tensilon test can be performed for animals where acquired or congenital myasthenia gravis is

suspected. A positive response to the administration of the anticholinesterase edrophonium chloride

6

(also known as Tensilon) allows a presumptive diagnosis of MG. (1,3,5,15) The purpose of the drug is

to inhibit the cholinesterase enzyme thereby increasing the acetylcholine concentration and thus

alleviating the clinical signs of myasthenia gravis. (1,2,3)

The protocol is as follows: after placing an intravenous catheter, the dog should be pre-medicated with

atropine (0.04mg/kg) to minimize any muscarinic side effects. (1,2) Afterwards the dog should

exercise to the point where symptoms of muscle weakness become apparent. At this point, the

Tensilon should be administered at a dosage of 0.1-0.2 mg/kg. (1,2,7,15) Most dogs show clinical

improvement in the 30 to 60 seconds period following the injection, and this effect may last for up to 5

minutes (2,7). Overdosage of edrophonium chloride or its use in a nonmyasthenic dog may result is

side effects going from salivation, vomiting, retching and diarrhea. Atropine sulfate 0.02-0.04 mg/kg

will counteract the Tensilon. (1,3,7)

Other neuropathic or muscular disorders may answer positively to this test but a very positive

response to the test is strongly suggestive/indicative of myasthenia gravis. (1,5,7)

A negative or partially positive response is not sufficient to rule out myasthenia gravis from the

differential diagnosis. (1,3,5,7,15)

This test is difficult to assess in dogs affected by the focal form of myasthenia gravis. Also dogs

suffering from the fulminating form may fail the test simply due to an antibody-mediated destruction of

the AchRs by the antibodies. (2,7,15)

2. Repetitive nerve stimulation and single-fiber electromyography Repetitive nerve stimulation assesses the action potential response of the muscles and can be used to

diagnose myasthenia gravis in dogs. A decrement in the amplitude of the muscle action potential after

repetitive nerve stimulation also allows a presumptive diagnosis of myasthenia gravis. The

disadvantages of this diagnosis’ test are its lack of sensitivity and specificity and its requirement for

general anaesthesia. (1,2,15)

Single-fiber electromyography records motor unit action potentials in the neuromuscular junction. (15)

A methodology was established using electromyography in dogs, due its sensitivity to detect delayed

or failed neuromuscular transmission. However, its lack of specificity does not allow the differentiation

of the nerve, muscular or neuromuscular disorders. (1,5,7) Its use in the diagnosis of myasthenia

gravis is therefore limited. (15)

In dogs with megaesophagus, anaesthesia should be avoided as much as possible because of the

increased risk of aspiration pneumonia. For this reason repetitive nerve stimulation and

electromyography should not always be performed on these dogs. (1,5,7,15)

3. Circulating antibodies A definitive diagnosis can be obtained by demonstrating the presence of serum anti-acetylcholine

receptor autoantibodies (anti-AChR Ab) by immunoprecipitation radioimmunoassay.

(1,2,3,5,7,9,14,15) An AchR antibody titer above 0,6nmol/L confirms the diagnosis. (1,15) It involves

the precipitation of the serum IgG and IgM antibodies when binding with solubilized AChR. The

precipitation results in γ-emission. The amount of emission is correlated with the number of complexes

formed by the antibodies with the AchR and will provide the positive diagnosis (or negative diagnosis

7

in the absence of γ-emission). (5,9) The test is specific and sensitive (1,2,5,14) and will be positive in

98% (2,5) of the dogs suffering from acquired myasthenia gravis.

Occasionally false negative test results can occur (2%). (1,3,9) It is possible firstly, when the dog

exhibits a low amount of muscle AchR and the antibodies are bound to the remaining muscles

receptors have a very high-affinity for the antigen. A second possibility is that the antibodies are

directed at another endplate protein. (1,3,9) Thirdly, a false negative can occur in the early stage of

the disease. (5) Retesting is suggested if the blood sample was taken after a recent onset of clinical

signs. Finally, the use of immunosuppressive therapy for 7 to 10 days may result in a false negative by

lowering the antibody titers in the serum. A blood sample should be taken before starting any therapy.

(1,5) False positives have not been documented. (2,3)

The serum concentration in antibody titers is not correlated with the severity of clinical signs

(1,2,5,9,15) although it tends to be lower in dogs which suffer from the local form of acquired

myasthenia gravis and to be higher in the acute fulminating form of the disease. (2,7)

4. Additional examinations Blood sample and thoracic radiographs should be taken to investigate the eventuality of an underlying

cause for acquired myasthenia gravis. (1,7,15) Possible megaesophagus or aspiration pneumonia or

thymoma can be assessed on the radiographs. The presence of cranial mediastinal mass is indicative

of a thymoma and a definitive diagnosis can be obtained with a fine needle aspiration and cytology.

The blood sample can help provide an underlying cause with information over associated immune-

mediated diseases (thyroid-evaluation), a possible paraneoplastic syndrome and neoplastic disorders.

(1,7,15)

E. Therapy The therapy of myasthenia gravis consists mainly of therapeutic drugs and supportive care. (7)

A first possible treatment is pyridostigmine bromide (Mestinon®). It is an anticholinesterase inhibitor

drug used in dogs at a dosage of 1-2 mg/kg per os in order to improve muscular strength. It can be

used in combination with immunosuppressive drugs. The dosage should be adapted to the patient

with an attentive eye on possible overdose side effects (nausea, cramps, diarrhea, excessive

salivation/lacrimation and weakness). Blood samples should be taken regularly in order to follow the

evolution of the disease. Treatment should not be stopped if the patient results for AchR antibodies

are positive. (1,2,3,7)

A second possibility is the use of azathioprine (Imuran® 2mg/kg/day) as a monotherapy or in

combination with prednisone. (1,2,3,7,10) The intended effect is the decrease of the AchR antibodies

and an improvement in the clinical signs. The treatment should begin with a low dosage in order to

avoid a transient worsening of the muscular weakness. (1,2,7) Before starting a corticoid therapy

possible aspiration pneumonia must be treated. (1,3,7) Corticoids should not be used in patients

suffering from severe obesity, diabetes mellitus, uncontrolled hypertension, gastro-intestinal ulcers or

any infection. (1)

In dogs with megaesophagus it is important to time the feeding with the peak effect of the drug (2,7)

and to maintain the dog in an upright position during the feeding and 10-15 minutes afterwards in

8

order to prevent aspiration pneumonia and help the oesophageal descent. When the megaesophagus

is so severe, it is advised to place a gastrostomy tube and to use of neostigmine methylsulfate

(Prostigmin®) at a dosage of 0.01-0.04 mg/kg to be injected intramuscularly. (2)

In the case of congenital myasthenia gravis, a life-long therapy is required (3) and is generally

unsatisfactory with rare cases of full muscular strength’s recovery. (1)

Treatment of the potential underlying cause is also a possibility. In the case of a thymoma, a

thymectomy has been shown to decrease antibody titers and result in clinical remission. (2,10)

In case of aspiration pneumonia, a transtracheal wash (1,2) should be performed and an aggressive

antibiotics therapy should be started based on its bacterial culture. Ampicillin and aminoglycosides

should be avoided because of the possible side effect on neuromuscular transmission. (1,2)

9

Case report IV.

A. Signalment The dog is a two-year-old Bernese Mountain Dog, male castrated.

B. History The dog was admitted to the Department of Neurology of the Veterinary Faculty due to a history of

acute weakness in the hind limbs. The symptoms had been present for four days. Even though he was

as active as usual at home, the dog tired progressively after two minutes during its walks. It began

with an unstable walk, followed by small steps first in the hind limbs followed by the front limbs until

eventually the dog could no longer walk. After a few minutes of rest, the dog was able to rise and walk

again.

The owner also noticed that his dog excessively salivated a lot more than usual.

Meloxicam (Metacam) was used once but gave no improvement.

C. Physical and neurological examination There were no clinical abnormalities on the physical examination. When walking, the dog presented

severe exercise-associated weakness generalized in the four limbs improving with rest.

D. List of problems The list of problems for this case consists of exercise-associated muscle weakness and ptyalism

(excessive salivation).

E. Differential diagnosis

1. Muscle weakness

Different possible disorders for muscle weakness are myasthenia gravis, exercise-induced collapse,

tick paralysis, botulism, organophosphate toxic neuropathy, polymyositis, degenerative myopathies,

and polyradiculoneuritis. (1,3,12,14,15)

2. Ptyalism

Oral Cavity disorders Systemic disorders

• Oral trauma (tooth fractures, mandibular fractures, maxillary fractures, TMJ luxation)

• Severe periodontal disease • Oral masses (neoplasia, granuloma,

eosinophilic granuloma) • Stomatitis (toxins, infections, immune-

mediated disease, immunologic or nutritional deficiency)

• Glossitis (chemical or environmental irritants, viral infections, uremia, immune-mediated disease, tumors)

• Mucocutaneous junction lesions

• Drugs and toxins (bitter taste; insecticides such as organophosphates, pyrethrins, and D-limonene; caustic chemicals; poison toads and salamanders)

• Nausea • Hepatic encephalopathy/portosystemic

shunt • Seizures • Space-occupying lesions in pharynx • Cranial nerve (CN) deficits (CN V: inability to

close mouth; CN VII: inability to move lip; CNs X, XI, and XII: loss of gag lesion and

10

• Foreign body • Salivary gland hypersecretion • Developmental (severe brachygnathism, lip

fold pyoderma) (13)

inability to swallow) • Rabies virus • Dysphagia • Behavior (associated with food [Pavlovian],

contentment/ mood in cats when purring, pain) (13)

The most likely diagnosis in this case was thought to be myasthenia gravis, one of the most diagnosed

of the neuromuscular disorders. Indeed, the exercise-associated muscle weakness improved by rest is

typical of the disease. Furthermore, ptyalism is also a common clinical sign of myasthenia gravis

secondary to dysphagia.

F. Additional examinations Based on the clinical signs, myasthenia gravis was highly suspected. Therefore a Tensilon test was

performed at a dosage of 0.2 mg/kg that was repeated thirty minutes later. The dog improved partially,

but still wasn’t walking normally. For this reason the test was considered partially positive.

Electromyography and thoracic radiographs were advised but could not be performed because the

dog was not sober.

G. Diagnosis Based on the clinical presentation and the partially positive Tensilon test a presumptive diagnosis for

acquired myasthenia gravis was reached.

H. Therapy It was decided to begin a therapy based on a high suspicion of acquired myasthenia gravis with a

phone follow-up of the dog’s condition. The therapy consisting of pyridostigmine (Mestinon®) at a

dosage of 1mg/kg (four 10 mg tablets BID) was started.

Two days later, a phone call with the owner confirmed that the dog was doing much better and

showed no clinical signs anymore.

I. Follow up

1. First control

A control consultation took place two weeks later at the Department of Neurology of the Veterinary

Faculty. The dog had shown no further clinical signs of muscle weakness since the start of the

medication. The only complaint remaining was mild hypersalivation after eating although the owners

recognised that the dog always had a tendency to salivate a lot which is not uncommon in the Bernese

Mountain Dog.

Also, the dog had no complaints of vomiting or dysphagia. Eating and drinking habits were normal.

On neurological examination no muscle fatigue could be shown.

Thoracic radiographs were taken and showed no abnormalities confirming the absence of

megaesophagus.

11

A blood sample was sent for analysis for circulating anti-acetylcholine receptor antibodies. Results

revealed a blood concentration for anti-acetylcholine receptor antibodies of 0.62 nmol/l (reference: 0-

0.6 nmol/l) confirming the diagnosis for acquired myasthenia gravis.

2. Second control Three weeks later, five weeks after the medication was started, the dog was brought back for control.

The dog was still doing very well showing no clinical or neurological abnormalities. A second blood

sample was gathered in order to verify the concentration of the antibodies after five weeks of

treatment, which revealed an antibody concentration of 0.25 nmol/l .

3. Last control Six months after the start of the pyridostigmine therapy, the dog came back for its last control at the

Department of Neurology of the Veterinary Faculty.

The dosage of the pyridostigmine had been decreased to 30 mg BID after a phone call from the

owners where they reported salivation, weakness and difficulties during walks (suspicion of

overdosage). After the decrease in dosage, all the signs were resolved. The dog no longer showed

any symptoms. Clinical and neurological examination were both completely normal.

A new six-month blood sample was collected and the therapy was maintained until the results were

obtained.

J. Final results The therapy was stopped after complete clinical remission and the seronegative results for circulating

antibodies from the six-month follow-up.

The dog is now 4 years of age. A phone call confirmed that he’s doing very well and has had no signs

these last two years.

12

Discussion V.

The purpose of this discussion is to compare the case of this two-year-old Bernese Mountain Dog with

the current scientific literature on myasthenia gravis.

Myasthenia gravis can be congenital or acquired. Congenital myasthenia gravis has been associated

with several breeds and specific genes but remains a rare neurological disorder whereas acquired

myasthenia gravis is an immune-mediated disease and a common neuromuscular disorder.

(1,2,3,4,6,7,15) Underlying cause can originate from a neoplastic process or other autoimmune

diseases. Thymoma (3,5), hepatic carcinoma (1,3,5), anal sac adenocarcinoma (1,3,5), osteosarcoma

(3,5), cutaneous lymphoma (1,3) or primary lungs tumours (3) have all been associated with acquired

myasthenia gravis. Hypothyroidism (1,3,5,15), hyperadrenocorticism (1,3,5,15), thrombocytopenia

(1,5), hemolytic anemia (1,5), systemic lupus erythematosus (3) and polymyositis (3,5)are also

predisposing for acquired myasthenia gravis. Nonetheless, an underlying cause is not always found.

This suggests the need for further research in the etiology of the disease.

The presence of anti-acetylcholine receptor antibodies blocks the neurotransmission in the

neuromuscular junction of the appendicular muscle. This results in an exercise-associated

appendicular muscle weakness that improves after a period of rest. This symptom is characteristic of

the generalized form of myasthenia gravis. Because of the oesophagus’ high amount of appendicular

muscle megaesophagus is a common consequence of the disease (1,2,7) causing excessive

salivation and regurgitation as possible clinical signs of acquired myasthenia gravis.

The dog in this case report showed clinical sign of exercise-associated muscle weakness and

ptyalism. Both symptoms lead to a suspicion of myasthenia gravis.

In the literature, the Tensilon test, repetitive nerve stimulation and electromyography can be used to

reinforce the suspicion of myasthenia gravis (1,3,5,15) that was based on clinical signs while awaiting

the circulating antibodies test results, which is a way to have a definitive diagnosis. (1,2,3,5,7,9,14,15)

Thoracic radiographs are recommended in order to verify the presence of possible megaesophagus or

any neoplastic processes. (1,7,15) In accordance to the literature, the dog was tested with

edrophonium chloride with a partially positive response. Also, thorax radiographs and a blood sample

were taken two weeks later. Luckily, the dog showed no abnormalities in the radiographs and no signs

of megaesophagus. However, the circulating antibodies test on the blood sample confirmed the

diagnosis.

The literature advances pyridostigmine bromide (Mestinon®) as the treatment of choice for

myasthenia gravis (1,2,3,7)) at a dosage of 1-2 mg/kg per os. It also warns of the effect of a possible

overdosage with cholinergic crisis as a result with signs going from tachypnea and/or dyspnea to

bradycardia, hypersalivation, excessive lacrimation, miosis and generalized weakness (3). The dog

was indeed treated with pyridostigmine bromide 1mg/kg 40mg BID. This resulted in rapid improvement

and the dog showed no clinical signs whatsoever after two weeks. However, the dose was dropped to

30 mg BID when an overdose was suspected because the dog showed signs of salivation, weakness

and difficulty during walks. This confirms pyridostigmine bromide as the right therapeutic choice but

also the possible risks of overdosage while using anticholinesterase inhibitors.

13

References VI.

1. G.D. Shelton. (2002). Myasthenia gravis and disorders of neuromuscular transmission. Veterinary

Clinics of North America Small Animal Practice. Philadelphia Saunders. p.189-206

2. R.W. Nelson, C.G. Couto. (2003). Myasthenia gravis. Small Animal Internal Medicine 3rd ed. Mosby

Inc. p.1059-1061

3. R.V. Morgan. (2008). Inflammatory/immune-mediated disorders. Handbook of Small Animal

Practice 5th ed. Saunders, Elsevier. p.281-283

4. G.D.Shelton. (2016). Myasthenia gravis and congenial myasthenia syndromes in dogs and cats: a

history and mini-review. Neuromuscular disorders vol 26, issue 6. Elsevier. p. 331-334

5. G.Q.Shelton (1999). Acquired myasthenia gravis: what we have learned from experimental and

spontaneous animal models. Veterinary Immunlology and Immunopathology 69. Elsevier.p. 239-249

6. M.Schaer. (2003). Myasthenia gravis. Clinical Medicine of the Dog and Cat. Manson Publishing Ltd.

p. 542

7. S.M.Taylor. (2000). Selected disorders of muscle and the neuromuscular junction. Veterinary

Clinics of North America Small Animal Practice. Philadelphia Saunders . 2000. p.59-75

8. G.D.Shelton. (2004). ‘Dropped head sign’ in myasthenia gravis. Neuromuscular disorders 14 (8-9).

Pergamon press. p.535.

9. G.D.Shelton. (2010). Routine and specialized laboratory testing for the diagnosis of neuromuscular

diseases in dogs and cats. American Society for Veterinary Clinical Pathology. 39/3. Veterinary

Practice Pub. Co. p. 278-295

10. N.T. Whitley, M.J.Day. (2011). Immunomodulatory drugs and their application to the management

of canine immune-mediated disease. Journal of Small Animal Practice vol.52. p.70-85

11. R.L.Ruff. (2009). Neuromuscular Junction Physiology and Pathophysiology. Myasthenia gravis

and related disorders. Humana Press p.1-12

12. M.Trowel. (2013). Weakness & Exercise Intolerance in a Dog. Clinician’s brief. p. 17-20

14

13. M.S.Thompson. (2014). Ptyalism. Small Animal Medical Differential Diagnosis. Saunders Elsevier.

p.60

14. M.Kent, E.N.Glass, M.Acierno, G.D.Shelton. (2008) Adult onset acquired myasthenia gravis in

three Great Dane littermates. Journal of Small Animal Practice vol 49 (12). p.647-650

15. R. Khorzad, M.Whelan M, A.Sisson ,G.D.Shelton. (2011) Myasthenia gravis in dogs with an

emphasis on treatment and critical care management. Journal of Veterinary Emergency and Critical

Care vol 21(3). p.193-208

15

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016 - 2017

CASE REPORT: Pacemaker implantatie bij een

9 jaar oude Weimaraner

door

Clara PRADIER

Promotor:.Dr. Pascale Smets Klinische casusbespreking in het kader van

Co-promotor: Dierenarts Veronique Liekens de Masterproef

© 2017 Clara Pradier

16

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of

volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen

inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor

enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig

vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

17

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016-2017

CASE REPORT: Pacemaker implantatie bij een

9 jaar oude Weimaraner

door

Clara PRADIER

Promotor: Dr. Pascale Smets Klinische casusbespreking in het kader van

Co-promotor: Dierenarts Veronique Liekens de Masterproef

© 2017 Clara Pradier

18

Voorwoord Bij deze zou ik graag mijn promotor, Dr. Pascale Smets, bedanken voor haar begrip, haar kundige

raadgevingen en haar lief ondersteuning voortdurent mijn klinische casusbespreking.

Inhoudsopgave

Samenvatting...............................................................................................................1I.

Inleiding......................................................................................................................2II.

Literatuurstudie.........................................................................................................3III.

A. Etiologie..............................................................................................................................3

B. Symptomen.........................................................................................................................3

C. Diagnose..............................................................................................................................3

1. Bloedonderzoek.......................................................................................................................3

2. Elektrocardiogram...................................................................................................................4

3. HolterECG................................................................................................................................7

D. Behandeling........................................................................................................................8

1. Pacemaker...............................................................................................................................8

2. Medicamenteusbehadeling....................................................................................................9

Casus.........................................................................................................................11V.

A. Signalement........................................................................................................................11

B. Anamnese...........................................................................................................................11

C. Lichamelijkonderzoek.........................................................................................................11

D. Probleemlijst.....................................................................................................................11

E. Differentiaaldiagnose.........................................................................................................11

1. Syncopes................................................................................................................................11

2. Bradycardie............................................................................................................................12

F. Bijkomendeonderzoeken....................................................................................................13

1. Elektrocardiogram(EKG)........................................................................................................13

2. Echocardiografie....................................................................................................................14

3. Bloedonderzoek.....................................................................................................................14

HolterECG.................................................................................................................................14

4....................................................................................................................................................14

G. Diagnose.............................................................................................................................14

H. Adviesentherapie..............................................................................................................15

A. Opvolging...........................................................................................................................15

Bespreking...............................................................................................................19VI.

Referentielijst.........................................................................................................21VII.

1

Samenvatting VII.

Deze casus betreft een hond met tweede graad atrioventriculaire block (high grade) door een

onbekende oorzaak.

Atrioventriculaire block is een geleidingsabnormaliteit t.h.v.de atrioventriculaire knoop, de Bundel van

His of beide.

De hond werd een week na een syncope en sufheid op de Dienst Cardiologie aangeboden. Op de

ochtend van de consultatie kreeg de hond een tweede syncope.

Bij het lichamelijke onderzoek vertoonde de hond volgende afwijkingen: een bradycardie

(hartfequentie van 56/min) en sufheid.

Er werd een elektrocardiogram uitgevoerd, voor en na het toedienen van atropine. Op het eerste

elektrocardiogram was er aanvankelijk een sinusbradycardie en een AV-block graad 1 aanwezig met

een intermitterende AV block graad 2. Op het tweede ECG was er een 2:1 tweede graad

atrioventriculaire block (high grade) aanwezig die partieel atropine responsief was. Een

echocardiografie werd uitgevoerd om een potentiele onderliggende oorzaak te bevestigen. Er werden

echter geen structurele cardiale oorzaak voor de atrioventriculaire block gevonden.

Bij bloedonderzoek waren de troponine I, glucosemetabolisme en schildklierfunctie normaal. Ook was

het bloed negatief voor Borrelia.

De volgende stap in het diagnostische advies was een 24 uur Holter ECG om de gemiddelde

hartfrequentie te meten en eventuele graad 3 atrioventriculaire block vast te stellen. Dit werd vier

dagen later uitgevoerd met als resultaat: afwisselende fases van sinusbradycardie met soms

supraventriculaire premature complexen (SVPCs), tweede graad atrioventriculaire block met soms

ventriculaire bigeminus en geen derde graad atrioventriculaire block.

Op basis van de symptomen, de verschillende onderzoeken en omwille van de mogelijke progressieve

natuur van atrioventriculaire block graad 2 high grade was de aangeraden therapie een pacemaker

implantatie. Bij het controle ECG de dag voor pacemaker implantatie werd een 3de graad AV block

vastgesteld. Dit was een bijkomend argument om de ingreep uit te voeren. Veertien dagen na de

implantatie kwam de hond op controle. Hij deed het goed en de eigenares oordeelde dat de hond

opnieuw normaal actief was. Er was geen syncope of sufheid meer. Alleen was er milde

seromavorming op de plaats van de pacemaker generator wat een frequente voorkomende

onschuldige complicatie is.Het ECG toonde een normaal werkende pacemaker . Drie weken later bij

de tweede controle was het seroma verdwenen. Radiografie van de thorax en ECG met

pacemakerinterrogatie bevestigden een correcte positie en werking van de pacemaker en de leads.

De hond kwam nog vier keer op controle zonder afwijkingen. De enige verandering was een wijziging

van de pacemaker settings van VVI 60 bpm naar VVIR 60-120 bpm zes maanden na de implantatie.

Dit om de hond bij inspanning toe te laten een hogere hartfrequentie te hebben.

2

Inleiding VIII.

Een fysiologische hartslag wordt geïnitieerd door de depolarisatie van de cellen in de sino-atriale

knoop. De electronische impuls die eruit komt, verspreidt zich in de atria via de internodale banen

naar de atrio-ventriculaire knoop. Daarna verloopt de elektrische impuls door het His-Purkinje systeem

via de Bundel van His naar beide ventrikels door.

Een block is een pathologische elektrische geleiding in het hart. Er zijn meerdere types afhankelijk van

de anatomische lokalisatie van de block: sino-atriale block, atrio-ventriculaire block, bundeltak block

en fasciculaire block.

Ook zijn blokken door de graad van functionele ernst gekarakteriseerd. Een eerste graad block

veroorzaakt een vertraging in de geleiding, een tweede graad een intermitterende maar complete

block van de geleiding en een derde graad is een constante en complete block.

Een atrio-ventriculaire block is dus een vertraging of een compleet blockage van de elektronische

impuls tussen de atria en de ventrikels.

De diagnose en de graad worden aan de hand van een ECG en eventueel van een 24u Holter ECG

vastgesteld.

In deze casus wordt de behandeling met pacemakerimplantatie beschreven, bij van een

symptomatische patiënt met 2de graad AV block die evolueerde naar een 3de graad AV block.

3

Literatuurstudie IX.

A. Etiologie Een AV-block graad 2 Mobitz type II kan functionele of structurele oorzaken hebben. Dit kan

congenitaal of verworven zijn (1,12).

Functionele oorzaken Inflammatoire structurele

oorzaken

Degeneratieve structurele

oorzaken

Hyperkaliemie,, digitalis

intoxicatie, alpha 2

anestheticum, betablockers,

Endocarditis ( Lyme ziekte,

Bartonella vonsonii, trichinella

spiralis),

Myocarditis (toxoplasma gondii,

trypanosoma cruzi ,

traumatisch, acute lymfo-

plasmatysch)

Immuun-gemerdieerd

(myasthenia gravis en lupus

erythematosus)

Cardiomyopathieën,

endocardiose, chronisch fibreus

of fibro-vettig vervanging van de

AV bundel, idiopatische

degeneratieve fibrose,

myocardfalen, neoplasie

B. Symptomen Een AV block graad 2 Mobitz type 1 is meestal asymptomatisch en kan zeldzaam

inspanningsintolerantie veroorzaken.

Mobytz type II AV block veroorzaakt meestal symptomen zoals inspanningsintolerantie, zwakte,

lethargie en syncope..

Av block graad 2 Mobtiz type 2 high grade en Av block type 3 hebben een grote risico voor plotse

sterfte, wanneer volledige block optreedt en het ventriculaire escape ritme faalt. (1)

C. Diagnose

1. Bloedonderzoek Een bloedonderzoek is meestal bij cardiologische ziekte een van de eerste stappen bij de diagnose.

Een compleet hematologisch en biochemisch bloedonderzoek geeft informatie over mogelijke

oorzaken zoals systemische ziekten, electrolyten onevenwicht (zoals hyperkaliemie), infectie en

inflammatie.

Specifiek voor het hart zijn de cardiale troponines. Een verhoging van de troponines in het serum kan

door systemische ziekte en cardiale ziekte veroorzaakt worden. Cardiaal isoform troponine I (cTnI) is

specifiek voor het myocard en is een specifieke biomerker voor myocardletsels. (2)

4

2. Elektrocardiogram Volgens de ECG bevindingen worden de atrio-ventriculaire blocken in verschillende graden

onderverdeeld.

a) Atrio-ventriculaire block graad 1

ECG van een atrioventriculaire block graad 1

Een AV block graad 1 is een vertraging van de elektronische geleiding door de AV knoop. Daardoor

gaat elke impuls door maar trager: voor elke P golf is er een QRS. De QRS zijn normaal van vorm en

lengte maar er is een verlenging van het PR interval. (1,3)

b) Atrio-ventriculaire block graad 2

Een AV block graad 2 is een complete maar intermitterende block van de electronische impuls uit de

sino-atriale knoop. Daardoor is er voor elk QRS complex een P golf, maar na elke P golf volgt niet

altijd een QRS complex. Er bestaan verschillende subtypen van AV block graad 2. Het belang van de

subtypen ligt in de associatie met klinische symptomen en mogelijke evolutie tot een ergere graad

(graad 3). (1,3)

(1) Mobitz type I

ECG van een atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type I

De AV block graad 2 Mobitz type I wordt door het Wenckebach fenomeen gekarakteriseerd: een

progressieve verlenging van het PR interval totdat uiteindelijk geen QRS complex de P golf volgt door

een complete block van de elektronische geleiding. De QRS complexen zijn meestal normaal van

vorm en lengte. De blocken zijn willekeurig, er zijn daardoor geen vaste verhoudingen tussen de

Fig.1: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)

Fig.2: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)

5

geleide en niet-geleide P golven. Mobitz type I is van minder klinisch belang en veroorzaakt zelden

symptomen. (1,3)

(2) Mobitz type II

ECG van een atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type II

De AV block graad 2 Mobitz type II is verschillend van de type I door zijn regelmatig PR interval voor

de block. Er kunnen een of meerdere P golven zijn die niet door een QRS complex gevolgd worden.

De QRS complexen kunnen normaal zijn van duur en amplitude of kunnen abnormaal zijn. Vaste

verhoudingen tussen de niet-geleide en geleide P golven komen meestal voor zoals bij voorbeeld 2:1,

3:1 of 4:1. Afhankelijk van het aantal P golven die begeleid zijn of niet, spreken we van een “normale”

Mobitz II of “high grade” Mobitz II. Bij de “normalel” Mobitz II zijn er meer geleide P golven dan niet-

geleide P golven en blijft het ventriculaire ritme hoog. Klinische symptomen zijn afhankelijk van het

ventriculaire escape ritme. Bij de “normaal” Mobitz II blijft het ventriculaire ritme min of meer normaal

en symptomen komen minder voor. (1,3)

High grade Mobitz type II

ECG van een atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type II, high grade

Een “high grade” Mobitz 2 AV block wordt gekarakteriseerd door een hoger aantal niet-begeleide P

golven dan de geleide P golven met verhouding van P:QRS zoals 3:1 en hoger. Meestal is het

ventriculaire ritme veel lager dan normaal. Dit geeft meestal aanleiding tot klinische symptomen zoals

zwakte, lethargie, inspanningsintolerantie en syncopes.

Fig.3: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)

Fig.4: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)

6

Mobitz type II (normaal en high grade) kan eventueel evolueren tot een graad 3 AV block met een

niet-verwaarloosbaar risico voor ploste sterfte. Daardoor is het verschil tussen de twee subtypen van

belang voor de prognose, de opvolging en de behandeling van de patiënt. (1,3)

c) Atrio-ventriculaire block graad 3

ECG van een atrioventriculaire block graad 3

Een AV block graad 3 is een continue en complete blockage van de elektronische impuls tussen de

atria en de ventrikels met een complete dissociatie tussen de twee. P golven komen regelmatig voor

maar zijn nooit gevolgd door een normaal QRS complex. Het ventriculaire ritme is alleen aanwezig

dankzij het ventriculaire of junctionale escape ritme dat traag, regelmatig en onafhankelijk van de atria

is. Het is de laatste dam voor de ventriculaire asystolie. Escape ritme QRS complexen zijn meestal

abnormaal van duur en amplitude. Meestal zijn erge symptomen van zwakte, inspanningsintolerantie

en syncope aanwezig. Deze graad heeft een hoge risico voor plotse ventriculaire asystolie en plotse

sterfte. (1,3)

d) Atropine respons test Het gebruik van een atropine respons test is interessant om een bradycardie veroorzaakt door een

echt geleidingsprobleem te onderscheiden van bradyaritmie veroorzaakt door een verhoogde vagale

tonus. De laatste vertonen een volledige respons aan de test terwijl een bradyaritmie ten gevolge van

een geleidingsprobleem een partiele tot afwezige respons zal hebben. Atrioventriculaire block graad 1

en atrioventriculaire block graad 2 Mobitz I antwoorden compleet met een sinusale tachycardie aan

een atropine respons test. Vergevorderde atrioventriculaire blocken falen meestal of geven alleen een

partiele respons. Na een eerste ECG, wordt bij deze test 0.04 mg/kg atropine intraveneus (of

intramusculair) geïnjecteerd en na een wachttijd (enkele minuten bij IV injectie tot 20 tot 30 minuten bij

IM injectie) wordt de hartfrequentie terug te gemeten aan de hand van een tweede ECG. (4)

Bij voorbeeld, de patiënt van deze klinische casusbespreking had een initiële hartfrequentie van 48

bpm en vertoonde een hartfrequentie van 80 bpm na een intraveneuse injectie van 0,04mg/kg van

atropine en was dus een partiele responsieve tweede graad atrioventriculaire block.

Fig.5: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)

7

3. Holter ECG

De Holter monitor is een klein draagbaar toestel dat een continu electrocardiografische monitoring

toelaat. Het wordt meestal gebruikt voor het diagnosticeren van intermitterende aritmien, occulte

cardiomyopathien en het correleren van activiteit, hartfrequentie (eventuele veranderingen ervan) en

klinische symptomen. De electrocardiografische activiteit kan gedurende 24u of langer opgenomen

worden. Meestal is minstens 24u noodzakelijk om het dagelijkse patroon van aritmien te beoordelen.

Aan de hand van de opname kunnen de minimale, maximale en gemiddelde hartfrequentie

nagekeken worden, alsook verschillende ritmestoornissen gediagnosticeerd worden, zoals

ventriculaire premature complexen (VPCs), supra-ventriculaire complexen (SVCs), atriumfibrillatie

(AF), atrio-ventriculaire graad 2 en 3. Het kan ook gebruikt worden om de efficiëntie van een anti-

aritmische therapie te beoordelen.

De beslissing van het gebruik van een Holter ECG wordt op basis van de ECG resultaten genomen en

helpt om de behandeling en prognose te bepalen.

Bij een AV block graad 2 op een normaal ECG toestel vastgesteld bij een hond met symptomen van

zwakte en syncopen is het belangrijk het verschil tussen een cardiale en niet-cardiale syncope te

differentiëren en meer informatie over de ernst van de bradycardie te verzamelen. (5)

De patiënt met vest voor bevestigen van Holter ECG tijdens de opname. Fig.6: (bron: firma Novacor)

De gebruikte Holter monitor bij de patiënt Fig.7: (bron: firma Novacor)

8

D. Behandeling

1. Pacemaker Pacemaker implantatie is de voorkeursbehandeling voor de atrioventriculaire block graad 2 “high

grade” of graad 3. Er zijn meerdere types: “one-lead one chamber-pacing”, “dual-lead dual-chamber

pacing”, “single-lead atrial synchronous pacing”, “temporary transthoracic artificial pacing”. De meeste

gebruikte pacemaker in de diergeneeskunde is de “one-lead one-chamber” pacing methode. Een

operatie is noodzakelijk om de electrode (distale einde), ook lead genoemd, via de jugulairvene in de

endocardiale oppervlakte van de rechte ventrikel te plaatsen. Het proximale einde van de electrode is

aan een generator gekoppeld die door een batterij aangedreven wordt . (6,7)

De meeste voorkomende programmatie van een pacemaker is VVI (“ventricular sensed, ventricular

paced, inhibited”). Hier geeft de pacemaker lead na een specifieke tijd (gedetermineerd door de

geprogrameerde parameters van de pacemaker) een impuls in de rechter ventrikel en zorgt op deze

manier voor een regelmatig ventriculair ritme om mogelijke asystolie of symptomen te voorkomen.

Nochtans heeft het gebruik van de VVI mode meerdere nadelen: het creëert een gefixeerde

hartfrequentie met verlies van variabiliteit van de hartfrequentie gedurende inspanning en slapen, een

abormaal cardiale depolarisatie (meestal te zien op de ECG als een abnormale vorm van de QRS

complexen) en een verlies van synchronisatie tussen de atriale en ventriculaire contracties die een

verhoogde atriale druk kan veroorzaken wanneer de atria contraheren tegen gesloten triscupidalis en

mitralisekleppen met een verlaging van de cardiaal output tot gevolg. Dit kan in een “pacemaker

syndrome” resulteren met symptomen van moeiheid, duizeligheid, zwakte en eventuele congestief

hartfalen. Daardoor is het gebruik van de VVIR mode, “rate-responsive mode” geadviseerd. (6,7)

VVIR mode is verschillend van de VVI mode door het feit dat de VVIR mode verandert in functie van

de cardiovasculaire nood van het patiënt. Inderdaad, de VVIR mode gebruikt een sensor

(thermometer, zwaartekracht sensor, minuutventilatie sensor, aaceleratie sensor en/of QT interval

sensor) die de activiteit van het patient kan bepalen en de hartfrequentie ermee kan coördineren tot

een geprogrameerde maximale hartfrquentie. Dankzij de VVIR mode van de pacemaker kan de

hartfrequentie meer lijken op het normale antwoord van het hart tijdens de inspanning of het slapen

en kan bijgevolg de kans op pacemaker syndroom verlaagd worden. (6,7)

Na de operatie is het belangrijk om de juiste parameters met de “programmer” computer en magneet

in te stellen en de patiënt de eerste maanden na de operatie nauwkeurig op te volgen. Bij vermoeden

van pacemaker malfunctie is een Holter ECG een mogelijke optie om eventuele intermitterende

problemen van de pacemaker op te sporen. (6,7)

Complicaties door pacemaker gebruik zijn mogelijk. Kleine complicaties zoals seromavorming komen

vaak voor bij 14% van de honden. Meerdere grote complicaties zoals het loskomen van de electrode

in de rechte ventrikel, malfunctie van de generator van de pacemaker, infectie, trombus vorming (ref)

of perforatie van de rechter ventrikel door de electrode komen ook voor bij 28% van de honden. Deze

percentage van grote complicaties blijkt hoog te zijn maar is effectief de som van de verschillende

complicaties die zelfstadig niet zo vaak voorkomen. Het is ook belangrijk te vermelden dat de

incidentie van de mogelijke complicaties zijn geassocieerd met de ervaring van de cardioloog. Hoe

meer ervaring de cardioloog heeft, hoe meer zal de waarschijnlijkheid voor complicaties dalen. (6,7,8)

9

Ondanks de mogelijke complicaties zijn de resultaten van pacemaker implantatie over het algemeen

zeer goed wat levenskwaliteit van de hond betreft en perceptie van de eigenaar zodat pacemaker

implantatie de beste behandeling voor vergevorderde atrioventriculaire block blijft.

De pacemaker parameters en hun belang De belangrijke paramaters bij het gebruik van een pacemaker zijn: frequentie, batterijduur, pulse

amplitude, pulse width, sensitiviteit, refractaire periode en impedantie. De frequentie is bij VVI mode de minimale impulsfrequentie die de pacemaker zal aanhouden in

afwezigheid van een eigen ritme van de patiënt. In VVIR mode wordt de maximale hartfrequentie ten

ook geprogrammeerd.

De batterijduur geeft de levensduur van de batterij weer.

De pulse amplitude is de intensiteit (in V) van de impuls doorgegeven door de pacemaker.

De pulse width is de duur (in ms) van de impuls doorgegeven door de pacemaker.

De sensitiviteit is capaciteit van de pacemaker ventriculaire of atriale impuls van het hart te detecteren

(in mV).

De refractaire periode is de tijd (in ms) waar de pacemaker alle activiteiten na een hart impuls of na

een pacemaker impuls negeert. Het is een periode waar de pacemaker wordt “geinhibeerd”.

De impendatie is de afmeting van alle resistentie van alle stromen (in omh, Ω). Het is een fysische

parameter die in functie van de amplitude en dus de voltage een invloed op de impuls kan hebben.

Het heeft voornamelijk een belang voor de leeftijd van de batterij. Bij een hoge impedantie situatie is

de levensduur van de batterij hoger (voltage blijft constant en de stroom noodzakelijk voor dezeldfe

pulse amplitude en width is lager) dan in een lage impendatie situatie (waarvoor dezelfde pulse width

en amplitude meer stroom noodzakelijk zal zijn die meer batterij van de pacemaker zal gebruiken).

Het geschikte gebruik van de parameters zijn van uiterste belang. Inderdaad, ongeschikte

programmatie kan eventueel leiden tot ongepaste stimuli door de pacemaker, het induceren van

ventriculaire aritmien, congestief hartfalen, syncope en plotse sterfte.

2. Medicamenteus behadeling

De behandeling van een graad 2 atrioventriculaire block is afhankelijk van zijn etiologie. Bij een

atrioventriculaire block zonder onderliggende oorzaak is het gebruik van parasympaticolyticum of

sympaticomimeticum telleurstellend tot gevaarlijk en pacemaker implantatie is te verkeuzen.

Enkele medicamenteuze opties zijn de volgende (4,9) :

Naam van de medicatie Dosis

Aminophylline–theophylline (i) PO: 10 mg/kg q12h (extended release) IV: 10 mg/kg

Atropine SC, IM, IV: 0.02–0.04 mg/kg

10

Glycopyrrolate SC, IM, IV: 0.005–0.01 mg/kg

Isoproterenol (i) CRI IV: 0.04–0.09 µg/kg/min, to effect

11

Casus XI.

A. Signalement Deze casus gaat over een mannelijk gecastreerde Weimaraner. Hij was 9 jaar 8 maanden toen hij

voor de eerste keer aangeboden werd op de Dienst Cardiologie van de Kleine Huisdieren, Faculteit

Diergeneeskunde, Merelbeke.

B. Anamnese Acht dagen voor de consultatie op de Dienst Cardiologie had Dax zijn eerste aanval van 10 seconden

waarbij hij op de grond lag en kon niet meer staan. In zijn pogingen om op te staan, deed hij

fietsbewegingen met zijn vier poten maar geraakte niet recht.

De eigenaar ging de volgende dag naar zijn eigen dierenarts. Deze heeft een bloedonderzoek en een

echografie van het abdomen uitgevoerd die geen abnormaliteiten aantoonde. Hij heeft Onsior 1 tablet

SID en Tramadol 50mg gedurende twee dagen voorgeschreven.

Op de ochtend van het consult had de hond opnieuw een aanval en viel plots op de grond en kon niet

meer staan.

Bij beide aanvallen was er twijfel over verlies van bewustzijn, geen urineverlies, geen defecatie en

geen braken. Volgens de eigenaar speekselde de hond wel, maar dat is al lang aanwezig door zijn

gastro-intestinale problemen. Bovendien vertoonde de hond duidelijke sufheid. Eten en drinken zijn

normaal. Hij kreeg een mix van Hypoallergenic dieet en Sensitivity dieet.

C. Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek was de hond suf en bij hartauscultatie was er een duidelijke bradycardie

aanwezig met een hartfrequentie van 56 bpm. Voor de rest vertoonde hij geen abnormaliteiten.

In vergelijking met vorige onderzoeken op andere Diensten had de hond een hartfrequentie van 124

en twee maanden eerder 96 bpm.

D. Probleem lijst De probleem lijst bij onze casus bestaat UIT syncope en bradycardie.

E. Differentiaal diagnose

1. Syncopes

Er zijn veel etiologische mogelijkheden voor syncopes. De oorsprong van de syncopes kan cardiaal of

niet-cardiaal zijn. (11,13)

Cardiale oorzaken Niet-cardiale oorzaken

• Cerebrale hypoperfusis en cardiac output

verlaagd:

Sick sinus syndrome, atrioventriculaire block

• Normale cerebrale perfusie:

erge hypoxemie, hypoglycemie

• Cerebrale hypoperfusie:

12

(tweede en derde graad), atrioventriculaire valve

stenose, hypovolemie, cardiale tamponade,

pulmonalisklep stenose, aortaklep stenose,

mitralisklependocardiose, constrictieve

pericarditis, neoplasie, pulmonaire hypertensie,

pulmonaire thrombo-embolisme, myocardiaal

infarct, hypetrofische en restrictieve

cardiomyopathien, ventriculaire en

supraventriculaire tachyaritmien, infundibulaire

stenosis, hartwormen, atriale fibrilatie, torsade de

pointes, tetralogie van Fallot, reversed shunts,

persiterende atriaal stilstand

1) normale bloeddruk:

cerebrovasculaire ziekte, cerebrovasculaire

vasoconstrictie

2) systemische hypotensie:

- medicaties: angiotensin-converting

enzyme (ACE) inhibitors, β-blockers, calcium

channel blockers, hydralazine, nitrates,

fenothiazines

- neurologische reflex-gemedieerde:

mictie, defecatie, hoesten, stress, pijn,

postinspanning, carotid sinus hypersensibiliteit

- autonoom nerveus systeem ziekte:

primaire of secondaire tgv diabetes melitus,

paraneoplastische syndroom, CNI,

automimmune ziekten, amyloidosis

2. Bradycardie

Mogelijke oorzaken van bradycardie zijn: fysiologische bradycardie door regelmatige inspanning,

hypothyroidie, hypothermie, medicatie (tranquilizers, anesthetics, β-blockers, calcium entry blockers,

digitalis), verhoogde intracraniale druk, metabolische ziekte, carotid sinus druk en hypersensibiliteit,

alle ziekte met een invloed op de vagaal tonus, sick sinus syndrome en atrioventriculaire block (cf r.

etiologie van atrioventriculaire block). (11)

De meeste waarschijnlijk oorzaken van syncope en bradycardie bij de patient zijn de ritmestoornissen

zoals sinus sick syndrome en atrioventriculaire block. ECG is dan de beste techniek om dit te

onderzoeken. Inderdaad door de afwezigheid van abnormaliteit bij de patiënt, namelijk een bijgeruis of

een eventuele damping van het hartgeluid, bij het hartauscultatie, en bij het specifieke cardiologische

klinisch onderzoek, onder andere pols kwaliteit, worden meeste cardiale aandoeningen zoals

atrioventriculaire valve stenose, hypovolemie, cardiale tamponade, pulmonalisklep stenose, aortaklep

stenose, infundibulaire stenosis of mitralisklependocardiose minder waarschijnlijk. Toch is een

echocardiografie van belang om de eventuele onderliggende oorzaak van de ritmestoornissen op te

sporen.

Ook door de leeftijd van de patïent zijn de aangeboren aandoening: tetralogie van Fallot en reversed

shunts minder waarschijnlijk. Integendeel voor dezelfde reden is neoplasie ook een vermoedelijke

diagnose.

Neurologische syncopen, hartwormen, metabolische onevenwicht of een eventuele primaire

aandoening blijven een vermoedelijke diagnose en kunnen aan de hand van bijzondere onderzoeken,

een bloedonderzoek en een Holter ECG, afgekeerd of bevestigd worden.

13

F. Bijkomende onderzoeken

1. Elektrocardiogram (EKG) Er werd een elektrocardiogram uitgevoerd, voor en na het toedienen van atropine. Op het eerste

elektrocardiogram was er aanvankelijk een sinusbradycardie en een AV-block graad 1 aanwezig met

een intermitterende 2de graad AV block. Mean electrical axis (MEA) was normaal.

Initiële ECG: aanvankelijk een sinusbradycardie met een hartfrequentie van 60 bpm en een AV-block graad 1 aanwezig met een PQ afstand van 0,15sec.

Op het tweede ECG was er een 2:1 tweede graad atrioventriculaire block (high grade) aanwezig die

partieel atropine responsief was.

Fig.8 : (bron : afdeling Cardiologie, Kliniek Kleine Huisdieren, UGent 2015)

14

ECG atropine respons test: Er is een AV block graad 2 (pijl), high grade zichtbaar met een gemiddelde ventriculaire respons van 80 bpm

2. Echocardiografie Een echocardiografie werd uitgevoerd om eventuele onderliggende structurele oorzaken te

diagnosticeren. Kwantitatieve beoordeling en doppler studie van het hart waren volledig normaal met

een goede systolische functie en normale kamerdimensies. Er was enkel een triviale

pulmonalisinsufficiëntie die geen klinisch belang heeft.

3. Bloedonderzoek Het algemeen bloedonderzoek vertoonde geen afwijkingen. Glucosemetabolisme, schildklierfunctie en

Troponine I (cTnI) waren normaal. Serologie voor Borrelia burgdorferi was negatief.

4. Holter ECG

De volgende stap in het diagnostisch advies was een 24 uur Holter ECG om de gemiddelde

hartfrequentie te meten en eventuele graad 3 atrioventriculaire block vast te stellen. Dit werd vier

dagen later uitgevoerd met als resultaat: afwisselende fases van sinusbradycardie met soms

supraventriculaire premature complexen (SVPCs), tweede graad atrioventriculaire block.

G. Diagnose Aan de hand van het lichamelijk onderzoek, ECG, Holter ECG, bloedonderzoek en echocardiografie

kon de diagnose van tweede graad atrioventriculaire block (high grade) partieel atropine responsief

zonder structurele of infectieuze oorzaak gesteld worden.

Fig.9 : bron : (afdeling Cardiologie, Kliniek Kleine Huisdieren, UGent 2015)

15

H. Advies en therapie Op basis van de symptomen en de resultaten van het bloedonderzoek, het 3 minuten ECG, de

atropine-respons test, de echochardiografie en het 24u Holter ECG werd de pacemaker geadviseerd

door de clinicus die de hond behandelde.

De post-operatoire parameters van de pacemakers waren:

Batterij Pacing

mode en

frequentie

Pulse

amplitude

Pulse

width

Sensitiviteit Refractaire

periode

Impedantie

7,25-9j VVI,

60/min

2,5V 0,4ms 5,0 mV 250 ms 7,24 Ω

A. Opvolging Veertien dagen na de pacemaker implantatie kwam de hond terug op de Dienst Cardiologie van de

Kleine Huisdieren, Faculteit Diergeneeskunde, Merelbeke voor zijn eerste controle-onderzoek.

De eerste drie dagen na de operatie waren moeilijk maar daarna deed hij het goed, was actief, meer

dan voor de operatie. Vier dagen voor de afspraak vertoonde de wonde thv de pacemaker wat

roodheid. De eigenares heeft dan Bactroban zalf gebruikt op de wonde en daarmee verberterde het.

Op lichamelijk onderzoek was er geen abnormaliteit te zien behalve een hartfrequentie van 60/min (in

overeenstemming met de pacemaker parameters) en een kleine seroma op de plaats van de

subcutane implantatie van de pacemaker lead ter hoogte van de jugulaire vene.

Post-operatoire fotos van de patiënt: Op de rechte kant, craniaal van de scapula, is een kleine seroma op de plaats van de subcutane implantatie zichtbaar.

Er was een controle ECG uitgevoerd met als resultaat: regelmatige pacing spikes telkens gevolgd

door een ventriculair gepaced complex (met linkerbundeltak morfologie) aan 60/min, er waren

Fig.10: bron: (Eigenares van de patiënt, 2015) Fig.11: bron: (Eigenares van de patiënt, 2015)

16

intermitterend eigen p-golven te zien, geen intrinsiek ritme was waarneembaar.

Control ECG: regelmatige pacing spikes telkens gevolgd door een ventriculair gepaced complex (blauwe pijlen) met intermitterend eigen p-golven (zwarte pijl)

Op basis van deze controle waren 4 weken van rust geadviseerd. Een tweede controle afspraak

binnen de 2-3 weken om de programmatie van de pacemaker uit te lezen, was gepland. De prognose

was gunstig.

In het jaar dat de pacemaker implantatie volgde, is de hond teruggekomen voor 4 controle

onderzoeken (vijf in totaal met het eerste onderzoek): respectievelijk 5 weken, ± 3 maanden, ± 7

maanden, ± 1 jaar na de operatie. De seroma, 3 weken na het eerste onderzoek was volledig

verdwenen.

Op elk onderzoek waren er twee radiografisches foto’s (Le-RtL en VD) genomen met als conclusie dat

de positie van de pacemaker goed was. Er was geen veranderingen in positie tussen elke controle.

Fig.12 : bron : (afdeling Cardiologie, Kliniek Kleine Huisdieren, UGent 2015)

17

Radiografische evaluatie van de pacemaker positie

Ook was er telkens een ECG controle en een pacemaker interrogatie. De ECG controle hadden altijd

dezelfde resultaten: regelmatige pacing spikes telkens gevolgd door een ventriculair gepaced complex

(met linkerbundeltak morfologie) aan 60/min, eigen p-golven te zien. De enige variatie was in de

gemiddelde frequentie van de p-golven respectievelijk van: 10-120 bpm, 108 bpm, 100 bpm.

De pacemaker interrogatie gaf als resultaat: ventriculaire capture test: drempel 0.5V @0.4ms

(intraoperatief <0.25V), met veiligheidsmarge 5:1 bij een amplitude van 2.5V ; ventriculaire sense test:

11.2-11.8mV, met veiligheidsmarge 2.2:1 bij een sensitiviteit van 5.0mV ; 100% gepaced ; bij pacing

aan 30bpm verschijnt er een eigen escaperitme te zijn.

De pacemakers setting bij elke controle waren:

Batterij Pacing

mode en

frequentie

Pulse

amplitude

Pulse

width

Sensitiviteit Refractaire

periode

Impedantie

>10j VVI,

60/min

Vanaf derde

onderzoek:

VVIR,

lower rate:

2,5V 0,4ms 5,0 mV 250 ms 2) 532 Ω

3) 547Ω

4) 521Ω

5) 543 Ω

(1= eerste

Fig.13 : bron : (Dierenarts Christine Deprest 2015)

18

60 bpm en

upper rate:

120 bpm

controle

vermeld in

de eerste

tabel)

De beslissing op de derde controle was genomen om een van de instelling te veranderen omwille van

het feit dat het gedurende de anamnese van die controle was vermeld dat de hond na het inspanning

hoestte. De verandering van VVI mode naar VVIR mode was uitgevoerd om de mogelijkheid van

inspanning gemakkelijker voor de hond te maken. Inderdaad op de volgende controle hoestte de hond

niet meer

Op de twee laatste controle werd er ook een uitgebreide echocardiografische controle uitgevoerd met

telkens als conclusie: normaal, metingen stabiel tov. initiele onderzoek.

De advies gegeven op de laatste controle ( 9 maanden geleden) was voor een jaarlijkse controle tenzij

er nieuwe symptomen optreden. De hond doet het momenteel klinisch heel goed en de volgende

controle staat gepland voor mei 2017, 2 jaar na de implantatie.

19

Bespreking XII.

Er zijn veel mogelijke oorzaken voor een tweede graad atrioventriculaire block. Het kan ontstaan door

een functionele oorzaak zoals bij hyperkaliemie, digitalis intoxicatie, alpha 2 anestheticum,

betablockers, of een inflammatoire oorzaak zoals bij: endocarditis ( Lyme ziekte, Bartonella vonsonii,

trichinella spiralis), myocarditis (toxoplasma gondii, trypanosoma cruzi, traumatisch, acute lymfo-

plasmacytaire ontsteking), immuun-gemedieerde ziekte (myasthenia gravis en lupus erythematosus)

of degeneratieve structurele oorzaken: cardiomyopathien, endocardiose, chronisch fibreus of fibro-

vettig vervanging van de AV bundel, idiopatische degeneratieve fibrose, myocardfalen,

neoplasie(1,12). Nochtans is het ook mogelijk dat er geen mogelijke onderliggende oorzaak gevonden

wordt, zogenaamd “idiopathische” vorm. Op basis van het bloedonderzoek en de echocardiografie

werd er bij deze case geen onderliggende oorzaak gevonden. Dit weerspiegelt echter ook de nood

voor meer studies over de mogelijke etiologie van tweede graad atrioventriculaire block.

De hond van deze casus vertoonde syncope en zwakte. De symptomen zijn het gevolg van de

bradyaritmie: de hond had immers op klinisch onderzoek een hartfrequentie van 56 bpm.

Atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type II geeft vaak symptomen gaande van

inspanningsintolerantie, zwakte, lethargie, syncope tot convulsieve aanvallen en is een oorzaak voor

bradycardie wat de symptomen van de hond kunnen verklaren(1).

Het bloedonderzoek en de echocardiografie zijn noodzakelijk om een mogelijke etiologie te vinden,

maar het diagnotische instrument om een aritmie te kunnen diagnosticeren is het ECG. Inderdaad

alleen aan de hand van een ECG is typering van de aritmie mogelijk(1,3). De hond vertoonde op het

eerste elektrocardiogram een sinusbradycardie en een AV-block graad 1 met een intermitterende 2de

graad AV block. Op het tweede ECG was er een 2:1 tweede graad atrioventriculaire block (high

grade) aanwezig. Dit heeft een eerste idee van de mogelijke diagnose gegeven. Bij een

intermitterende tweede graad atrioventriculaire block is het noodzakelijk de cardiale van de non

cardiale syncope aan de hand van een Holter ECG te onderscheiden(5).

In overeenstemming met de literatuur heeft het holter ECG afwisselende fases van sinusbradycardie

met soms supraventriculaire premature complexen (SVPCs) en tweede graad atrioventriculaire block

zonder fase van 3de graad atrioventriculaire block vastgesteld.

In de literatuur is het gebruik van medicatie voor de behandeling van grade 2 atrioventriculaire block

“high grade” tegengeadviseerd (1) en de pacemaker is de enige behandeling met zeer goede

resultaten op de levenskwaliteit en de overleving van de hond ook in vergelijking met de mogelijke

complicaties(1,6,7). Daardoor was de beslissing van een pacemaker implantatie bij deze patiënt de

juiste keuze .

De literatuur geeft het belang aan van de pacemaker parameters en een postoperatoire opvolging

(6,7), met het oog op de mogelijke complicaties (6,7,8), aan de hand van regelmatige ECG controle en

het uitlezen van de pacemaker recordings. Er waren in totaal vijf controle onderzoeken met telkens

een ECG controle en het uitlezen van de pacemaker instellingen. Vier dagen na de pacemaker

20

implantatie vertoonde de weimaraner al een betere activiteit dan vroeger en geen symptomen meer.

De hond is stabiel gebleven gedurende alle controles met als enig probleem wat milde

inspanningsintolerantie en een hoest na de activiteit die gedurende het derde onderzoek vermeld

wordt. Gezien de mogelijke nadelen van de VVI mode, wordt in de literatuur VVIR als beter optie

voorgesteld, omdat deze een normalere activiteit voor de hond toelaat (6,7). De VVI mode van de

pacemaker van de hond werd dan ok aangepast naar de VVIR mode na het verhaal van de

eigenaresse over de inspanningsintolerantie klachten. De hond heeft daarna geen symptomen meer

gehad. Door zijn stabiele toestand en de afwezigheid van symptomen is het volgende onderzoek 2

jaar na de implantatie gepland.

21

Referentielijst XIII.

1. Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010). Electrocardiography and Cardiac Arrythmias. Textbook of

Veterinary Internal Medicine, volume 2. 7th edition. Saunders Elsevier. p.1159-1187

2. Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010). Biomarkers of Cardiovascular Disease. Textbook of Veterinary

Internal Medicine, volume 2. 7th edition. Saunders Elsevier. p 1187-1196

3. Smith F.W.K, Tilley L.P., Oyama M., Sleeper M. (2008). Electrocardiography. Manual of Canine and

Feline Cardiology. 4th edition. Saunders Elsevier. p 49-77.

4. Jones A., Estrada A. (2014). Top 5 Arrythmias in Dogs en Cats. Cliniansbrief.com. p 94-100

5. Goodwin J-K. (1998). Holter Monitoring and Cardiac Event Recording. Veterinary Clinics of North

America: Small Animal Practice. Volume 28, Issue 6, Pages 1391–1407

6. Bonagura J.D., Twedt D.C. (2009). Permanent Cardiac Pacing in Dogs. Kirk’s Current Veterinary

Therapy XIV. Saunders Elsevier. p 717-721

7. Smith F.W.K, Tilley L.P., Oyama M., Sleeper M. (2016). Pacemaker Therapy. Manual of Canine and

Feline Cardiology. 5th edition. Saunders Elsevier. p386-397

8. Ward J.L., DeFrancesco T.C., Tou S.P., Atkins C.E., Griffith E.H., Keene B.W. (2015).

Complications Rate Associated with Transvenous Pacemaker Implantation in Dogs with High-Grade

Atrioventricular Block Performed During versus After Normal Business Hours. Journal of Veterinary

Medicine 29. p 157-163

9. Smith F.W.K, Tilley L.P., Oyama M., Sleeper M. (2008). Treatement of Cardiac Arrythmias and

Conduction Disturbances. Manual of Canine and Feline Cardiology. 4th edition. Saunders Elsevier. p

315-332

10. Stamper C. The Fundementals of Cardiac Device Volume 2. Internetreference:

http://pacericd.com/documents/IBHRExAM/Fundamentals%20Of%20Cardiac%20Devices.pdf

(consulted on: January 10th 2017)

11. Thompson M.S. (2014). Clinical Signs Approach to Differential Diagnosis. Small Animal Medical Differential Diagnosis. 2d edition. Saunders Elsevier. p 13-14 and p 68-69

22

12. Santilli R.A., Porteiro Vazquez D.M., Vezzosi T., Perego M. (2016). Long-Term Intrinsic Ryhtm

Evaluation in Dogs with Atrioventricular Block. Journal of Veterinary Internal Medicine. P 58-62

13. Bonagura J.D., Twedt D.C. (2009). Syncope. Kirk’s Current Veterinary Therapy XIV. Saunders

Elsevier. p 709-712