the science behind (some of)the academy for eating disorders nine truths · 2017. 5. 11. · nine...
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TheScienceBehind(someof) theAcademyforEatingDisordersNineTruths
CynthiaBulik,PhD,FAEDUNCChapelHillandKarolinskaInstitutet
Disclosures
• ShirePharmaceuticals(grantrecipient)• Ironshore (consultant)
• Pearson (author)
• Walker (author)
Gratitude
NIMHNICHDSwedishResearchCouncilKlarman FamilyFoundationWellcome TrustFoundation ofHopeAcademyforEatingDisordersGlobalFoundation forEatingDisordersAmericanFoundation forSuicidePreventionDavisFoundation
NINETRUTHSABOUTEATINGDISORDERSTruth#1:Manypeoplewitheatingdisorderslookhealthy,yetmaybeextremelyill.Truth#2:Familiesarenottoblame,andcanbethepatients’andproviders’bestalliesintreatment.
Truth#3:Aneatingdisorderdiagnosisisahealthcrisisthatdisruptspersonalandfamilyfunctioning.Truth#4:Eatingdisordersarenotchoices,butseriousbiologicallyinfluencedillnesses.Truth#5:Eatingdisordersaffectpeopleofallgenders,ages,races,ethnicities,bodyshapesandweights,sexualorientations,andsocioeconomicstatuses.Truth#6:Eatingdisorderscarryanincreasedriskforboth suicideandmedicalcomplications.Truth#7:Genesandenvironmentplayimportantrolesinthedevelopmentofeatingdisorders.
Truth#8:Genesalonedonotpredictwhowilldevelopeatingdisorders.Truth#9:Fullrecoveryfromaneatingdisorderispossible.Earlydetectionandinterventionareimportant.~~
ProducedincollaborationwithDr.CynthiaBulik,PhD,FAED,whoservesasdistinguishedProfessorofEatingDisordersinthe SchoolofMedicineattheUniversityofNorthCarolinaatChapelHill,“NineTruths”isbasedonDr.Bulik’s 2014“9EatingDisordersMythsBusted”talkattheNationalInstituteofMentalHealth.
Leadingassociationsinthefieldofeatingdisordersalsocontributedtheirvaluableinput.
TheAcademyforEatingDisordersalongwithothermajoreatingdisorderorganizations(FamiliesEmpoweredandSupportingTreatmentofEatingDisorders,NationalAssociationofAnorexiaNervosaandAssociatedDisorders,NationalEatingDisordersAssociation,TheInternationalAssociationofEatingDisordersProfessionalsFoundation,ResidentialEatingDisordersConsortium,EatingDisordersCoalitionforResearch,Policy&Action,Multi-ServiceEatingDisordersAssociation,BingeEatingDisorderAssociation,EatingDisorderParentSupportGroup,InternationalEatingDisorderAction,ProjectHEAL,andTransFolx FightingEatingDisorders)willbedisseminatingthisdocument.
Truth#4.Eatingdisordersarenotchoices,butseriousbiologically influenced illnesses
Truth#7.Genesandenvironmentplayimportantrolesinthedevelopmentofeatingdisorders.
• Activity ismorereinforcingthanfood
• Satiety isunpleasant
• Fats areaversive
• AcutelyillindividualswithANdonotexhibit“sicknessbehaviors”
• Untilwerenourish them!
What’sIntriguingAboutAnorexiaNervosa?
• Starvation isreinforcinganxiolyticeuphorigenic
ParadoxicalResponsetoNegativeEnergyBalance
EnergyconsumedExercisePhysicalactivityRestFidgetingPurging
Energyexpended
ContributingFactors?
GenomicsIntestinalMicrobiota
Genomics
Genomics:Why?
FamilyStudies:Eatingdisordersruninfamilies
TwinStudies:HeritabilityofAN~50-60%
Ourdiscoverytoolshaveimproved
PsychiatricGenomicsConsortium(PGC)
https://www.med.unc.edu/pgc
>800Investigators38Countries 900,000Samples
Open,Inclusive,Participatory,Democratic
EatingDisordersWorkingGroupofthePGC
>100 Investigators 20Countries ~20,000 Samples
Co-Chairs
Bulik:UNC/KI Breen:KCL
Players
Ele Zeggini GeromeBreen
PatSullivan
MartinKennedy
NickMartin
GrantMontgomery
DavidCollier
Jenny Jordan
TraceyWade
MikaelLandén Preben BoMortensenPaulLichtenstein
Claes Norring
AndreasBirgegård AndersJuréusLauraThornton
ThePastWasDark
WeHaveEmergedfromtheDarkness!
CandidateGeneAssociation
• CasesversusControls• 1orafewmarkers
• Priorknowledge/guessworkessential
• Samplesinthehundreds
GWAS
• CasesversusControls• ~1,000,000genetic
markers• Nopriorknowledge;no
guesswork• Samplesinthe
thousands,tensofthousands,orhundredsofthousands
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HowtoReadaManhattanPlot
Chromosome
Significancelevel
5x10-8
SizeMattersTheStoryofSchizophrenia
Schizophrenia2009ISC 2009 3K cases
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SignTests
• WTCCC3-GCAN-discoveryversusreplication
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Num
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Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)Collection Updates: Target vs. Actual
Denmark
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4500
May 1 Aug 1 Nov 1 Feb 1 May 1 Aug 1 Nov 1 Feb 1 May 1 Aug 1 Nov 1 Feb 1 May 1 Aug 1
2013 2014 2015 2016
Num
ber o
f Com
plet
ed C
olle
ctio
ns
Quarterly Due Dates
Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)Collection Updates: Target vs. Actual
Sweden
Target Total
Actual Total
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
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2013 2014 2015 2016
Num
ber o
f Com
plet
ed C
olle
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ns
Quarterly Due Dates
Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)Collection Updates: Target vs. Actual
Four Site Totals
Target Total
Actual Total
CHOP/Price1,029 /3,628
CHOP/Price+WTCCC33,495 /10,982
WTCCC32,907 /14,860
AnorexiaGWASJuly2016
CHOP/Price+WTCCC33,495 /10,982
NowWhat?Genotypethe16,000samplesinthequeue
Rinseandrepeat
Identifybiologicalpathways
Determinefunctionalsignificanceofidentifiedgenes
Developtargetedtherapeutics
There’sValuableInformationBelowtheRedLine!
LDScoreRegression• Estimatesgeneticcorrelationsfrompublishedsummarystatistics
• Donotneedtomeasureallofthetraitsonthesamepeople
• Betweendiseases,“geneticanalogueofcomorbidity”
PMID:25642630
Obesity
Schizophrenia
Brainstorm,Anttila etal(under review)
Anorexia
SCZ
OCD
rg=0.55
HDL cholesterol
Phospholipids in large HDL
Concentration of large HDL particles
Total lipids in large HDL
Cholesterol esters in large HDL
Free cholesterol in large HDL
Total cholesterol in large HDL
Fasting glucose
HOMA-Beta
Fasting insulin
HOMA-IR
Hip circumference
Obesity class 2
BMI
BMI (Giant)
Obesity class 1
Obesity class 3
Overweight
Body fat percentage
Extreme BMI
College attended (SSGAC)
Education years (SSGAC v2)
Education years (SSGAC v1)
Cross disorder (PGC v1)
Schizophrenia (PGC v2)
Schizophrenia (PGC v1)
Neuroticism (SSGAC)
Neuroticism
Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol
-0.5 0.0 0.5
Genetic Correlation
Psychiatric
Cognitiveperformance
Obesity,BMI,Weight
Glucose,HOMA-BetaInsulin
HDLmeasures
LDLmeasures
Coronaryarterydisease
+-
HDL cholesterol
Phospholipids in large HDL
Concentration of large HDL particles
Total lipids in large HDL
Cholesterol esters in large HDL
Free cholesterol in large HDL
Total cholesterol in large HDL
Fasting glucose
HOMA-Beta
Fasting insulin
HOMA-IR
Hip circumference
Obesity class 2
BMI
BMI (Giant)
Obesity class 1
Obesity class 3
Overweight
Body fat percentage
Extreme BMI
College attended (SSGAC)
Education years (SSGAC v2)
Education years (SSGAC v1)
Cross disorder (PGC v1)
Schizophrenia (PGC v2)
Schizophrenia (PGC v1)
Neuroticism (SSGAC)
Neuroticism
Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol
-0.5 0.0 0.5
Genetic Correlation
Psychiatric
Cognitiveperformance
Obesity,BMI,Weight
Glucose,HOMA-BetaInsulin
HDLmeasures
LDLmeasures
Coronaryarterydisease
+-
HDL cholesterol
Phospholipids in large HDL
Concentration of large HDL particles
Total lipids in large HDL
Cholesterol esters in large HDL
Free cholesterol in large HDL
Total cholesterol in large HDL
Fasting glucose
HOMA-Beta
Fasting insulin
HOMA-IR
Hip circumference
Obesity class 2
BMI
BMI (Giant)
Obesity class 1
Obesity class 3
Overweight
Body fat percentage
Extreme BMI
College attended (SSGAC)
Education years (SSGAC v2)
Education years (SSGAC v1)
Cross disorder (PGC v1)
Schizophrenia (PGC v2)
Schizophrenia (PGC v1)
Neuroticism (SSGAC)
Neuroticism
Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol
-0.5 0.0 0.5
Genetic Correlation
Psychiatric
Cognitiveperformance
Obesity,BMI,Weight
Glucose,HOMA-BetaInsulin HDLmeasures
LDLmeasures
Coronaryarterydisease
+-
HDL cholesterol
Phospholipids in large HDL
Concentration of large HDL particles
Total lipids in large HDL
Cholesterol esters in large HDL
Free cholesterol in large HDL
Total cholesterol in large HDL
Fasting glucose
HOMA-Beta
Fasting insulin
HOMA-IR
Hip circumference
Obesity class 2
BMI
BMI (Giant)
Obesity class 1
Obesity class 3
Overweight
Body fat percentage
Extreme BMI
College attended (SSGAC)
Education years (SSGAC v2)
Education years (SSGAC v1)
Cross disorder (PGC v1)
Schizophrenia (PGC v2)
Schizophrenia (PGC v1)
Neuroticism (SSGAC)
Neuroticism
Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol
-0.5 0.0 0.5
Genetic Correlation
Psychiatric
Cognitiveperformance
Obesity,BMI,Weight
Glucose,HOMA-BetaInsulin
LDLmeasures
Coronaryarterydisease
+-
Psychiatric
Cognitiveperformance
Obesity,BMI,Weight
Glucose,HOMA-BetaInsulin
HDLmeasures
+-
HDL cholesterol
Phospholipids in large HDL
Concentration of large HDL particles
Total lipids in large HDL
Cholesterol esters in large HDL
Free cholesterol in large HDL
Total cholesterol in large HDL
Fasting glucose
HOMA-Beta
Fasting insulin
HOMA-IR
Hip circumference
Obesity class 2
BMI
BMI (Giant)
Obesity class 1
Obesity class 3
Overweight
Body fat percentage
Extreme BMI
College attended (SSGAC)
Education years (SSGAC v2)
Education years (SSGAC v1)
Cross disorder (PGC v1)
Schizophrenia (PGC v2)
Schizophrenia (PGC v1)
Neuroticism (SSGAC)
Neuroticism
Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol
-0.5 0.0 0.5
Genetic Correlation
Rethinking
• PositivegeneticcorrelationwithOCDnosurprise
• PositivegeneticcorrelationbetweenANandSCZ
• Perceptualdistortions
• Cognitivedistortions
Rethinking• UncannyabilitytoachievelowBMI
• Difficulty/inability togainweightafterachievingextremelowweight
• NegativecorrelationswithBMIandotherunhealthymetabolicparameters
• Positivecorrelationswithhealthymetabolicparameters
• Paradoxicalreactiontonegativeenergybalance
• MaintainlowBMIevenafterrecovery
Truth#8.Genesalonedonotpredictwhowilldevelopeatingdisorders.
TheIntestinalMicrobiota
Whatisthemicrobiome?
• Microbiota:microbialcommunitiesin/onbody(almosteverywhere)
• Microbiome:cumulativegenomesofmicrobiota
Eachindividual’smicrobiome isunique!
Abugprint!Costello et al. (2009)
Humanmicrobiome750000genes
Humangenome23000genes
Lietal.(2014)
>30fold
Intestinalmicrobiota =themostdenseecosystemonearth!
100+trillionmicrobesintheGItractalone;outnumberhumancellsatleast3:1
BasicPrinciples• Microbialcommunitycontributestoenergyharvestfromthediet
• HowcanindividualswithANsurviveonsolittleenergy?
IanCarrollUNC
SusanKleimanUCC
LisaTarantinoUNC
ElleGlennyUNC
AnthonyFodorUNCCharlotte
Hunna WatsonUNC
EmilyBulik-SullivanUNC
YoungHuhUNC
Quyen TangUNC
CharacterizingtheMicrobiome(I)• NeedauniqueIDtoidentifyeachmemberofmicrobial
community• Bacterial“barcode”(uniquesignature):hypervariable region
of16SribosomalRNAgene
WhatAbouttheGutMicrobiotainAnorexiaNervosa?
BacterialMetabolites
SCFANeurotransmittersOther Substrates
VagusNerve
EntericMicrobe-Gut-BrainAxis
Impacton:Mood?
Behavior?Metabolism?
Satiety?Weight?
EnergyRestriction
Bravo et al. (2011), Sherwin et al. (2016)
CommonParlance
TrustYourGut
ButterfliesinYourStomach
GutInstincts
SinkingFeelinginThePitofYourStomach FoodforThought
AllDiseaseBeginsintheGut
Deathsitsinthebowels
A
CharacterizeTaxonomyandDiversityofIntestinalMicrobiotas
ANT1<75%IBW
ANT2~85%IBW
HealthyControl
CompareTaxaAbundanceandDiversityANT1vs.HC
ANT1<75%IBW
HealthyControl
CompareTaxaAbundanceandDiversityANT2vs.HC
ANT2~85%IBW
HealthyControl
CompareTaxaAbundanceandDiversityANT1vs.ANT2
ANT1<75%IBW
ANT2~85%IBW
Demographic&ClinicalCharacteristics
PatientswithAN(n=16)
Female 100%
Age 28.0(11.7)years
BMI(admission) 16.2(1.5)kg/m2
BDI 26.6(13.4)à moderate
BAI 17.7 (11.9)à moderate
EDE-Q(total) 3.6(1.8)
Dietaryrestraint 3.7(1.9)
Eatingconcern 3.4(1.9)
Shapeconcern 3.8(1.9)
Weightconcern 3.4(2.1)Note:resultsaremean(± SD)
Exclusioncriteria:
• Age<15or>64years• HistoryofGIsurgery• IBS,IBD,celiac• Antibiotics/probiotics
inthelasttwomonths
Alpha(withinsample)Diversity
Kleiman et al. (2015)
Adiversemicrobiota isahealthymicrobiota!
NumberofspeciespresentChao-1
(Number&RelativeAbundance)
Summary
• LowerrichnessanddiversityinacutelyillAN
• Changestomicrobiotamaybeadaptationtostarvation
• Consistentwithchangestomaximizeextractionofenergyfromthediet
CompareMicrobialMeasureswithMeasuresofDepressionANT1vs.HC
ANT1<75%IBW
HealthyControl
Anorexia:SignificantAssociationBetweenDepressionandBacterialDiversity
HigherBDIscoresà lowerbacterialdiversity
PMID:26428446
Depression,and eatingdisorderpsychopathology associatedwithmicrobialcomposition/diversity inpatientswithacuteAN
TransplantintoGerm-freeMice
Anxiety
ANT1<75%IBW
ANT2~85%IBW
NormalMicrobiota Germ-free
Gnotobioticsgnostos 'known'
bios 'life'
CauseandEffect– Extractmicrobiota fromobeseandleandonormice– Transplantintogerm-freemice– Significantdifferenceinbodyfatovertwoweeks
Donor ExtractedMicrobiota Germfree
RecipientResult
Percent time spent in the center of the openfield in GF mice and GF mice colonized with HCor AN.
OpenFieldTest
IncreasedAnxietyinGerm-freeMice
Moretimeinopenspace=lessanxious
Limitations
• Limitedpoweratthelowesttaxonomiclevels
• 16SrRNA datadescribesmicrobialcomposition/diversitybutnotmetabolicactivityorfunctionalimpact
• Didnotcontrolfordietaryintake• UnabletocomparepatientswithANtosimilarlymalnourishedindividualswithoutAN
NowWhat?• Identifymechanismsofgut-brainaxisinanimalmodels
(Tarantino/Cryan)
• Movingfromaskingwho’sthere(DNA)towhatthey’redoing(RNA)
• Canspecificentericmicrobespredictweightmaintenance?
• Newavenuesfortherapeutics(targetedprobiotics/antibiotics/prebiotics)– Improveweightrestorationandmaintenance
– Decreaseanxiety
– Reducediscomfortofrefeeding
TheUltimateRelationbetweenhostgenomicsandtheintestinalmicrobiome
YHDEKSÄNTOTUUTTASYÖMISHÄIRIÖISTÄTotuus#1:Monisyömishäiriötä sairastavanäyttääterveeltä,muttavoisiltiollahyvin vakavastisairas.
Totuus#2:Perheitäeipidäsyyllistää.Syömishäiriö eioleperheenjäsenten vika,jahevoivatollaarvokasvoimavarahoidossa.Totuus#3:Syömishäiriö onterveydellinen kriisi, jokahäiritseesekäyksilön ettäperheentoimintakykyä.
Totuus#4:Syömishäiriöt eivätolevalintoja,vaanvakaviasairauksia,joiden syntymiseenvaikuttavatbiologiset tekijät.
Totuus#5:Kukatahansavoisairastuasyömishäiriöön, riippumattasukupuolesta, iästä,etnisestätaustasta,ruumiinrakenteestajapainosta, seksuaalisesta suuntautumisesta taisosioekonomisesta asemasta.
Totuus#6:Syömishäiriöihin liittyykohonnut itsemurhariski sekäkohonnut lääketieteellistenkomplikaatioiden riski.
Totuus#7:Perintötekijöillä jaympäristötekijöillä ontärkeäroolisyömishäiriöiden synnyssä.Totuus#8:Perintötekijäteivätyksinmäärittelesitäkukasairastuusyömishäiriöön.
Totuus#9:Syömishäiriöstä voiparantuatäysin.Varhainentunnistaminen jahoitoovattärkeitä.
~~
ProducedincollaborationwithDr.CynthiaBulik,PhD,FAED,whoservesasdistinguishedProfessorofEatingDisordersinthe SchoolofMedicineattheUniversityofNorthCarolinaatChapelHill,“NineTruths”isbasedonDr.Bulik’s 2014“9EatingDisordersMythsBusted”talkattheNationalInstituteofMentalHealth.
Leadingassociationsinthefieldofeatingdisordersalsocontributedtheirvaluableinput.
TheAcademyforEatingDisordersalongwithothermajoreatingdisorderorganizations(FamiliesEmpoweredandSupportingTreatmentofEatingDisorders,NationalAssociationofAnorexiaNervosaandAssociatedDisorders,NationalEatingDisordersAssociation,TheInternationalAssociationofEatingDisordersProfessionalsFoundation,ResidentialEatingDisordersConsortium,EatingDisordersCoalitionforResearch,Policy&Action,Multi-ServiceEatingDisordersAssociation,BingeEatingDisorderAssociation,EatingDisorderParentSupportGroup,InternationalEatingDisorderAction,ProjectHEAL,andTransFolx FightingEatingDisorders)willbedisseminatingthisdocument.
Invitation
@cbulik Readourblog:http://uncexchanges.wordpress.com
Andvisitmywebsite:
www.cynthiabulik.com