JOURNAL READING

THE PRACTICAL MANAGEMENT OF INTRACEREBRAL HEMORRHAGE

ASSOCIATED WITH ORAL ANTICOAGULANT THERAPY

Diajukan guna melengkapi tugas Kepaniteraan Klinik

Bagian Ilmu Penyakit Saraf

Rumah Sakit Dr. Soewondo Kendal

Disusun Oleh:

Mirza Mutia Yonarossa

01.210.6221

Pembimbing:

dr. Rr Emmy K., Sp.S

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG

2015

Manejemen praktis perdarahan intracerebral

terkait dengan terapi antikoagulan

Luca Masotti1_, Mario Di Napoli2, Daniel A. Godoy3, Daniela Rafanelli4,

Giancarlo Liumbruno5, Nicholas Koumpouros6, Giancarlo Landini7, Alessandro Pampana1,

Roberto Cappelli8, Daniela Poli9, and Domenico Prisco9

Antikoagulan oral terkait kejadian perdarahan intracerebral meningkat dan yang paling

ditakuti adalah komplikasi terapi dengan antagonis vitamin K1. Antikoagulan terkait perdarahan

intraserebral memiliki risiko tinggi perdarahan yang sedang berlangsung, kematian, atau cacat.

Aspek yang paling penting dari klinis pengelolaan antikoagulan terkait perdarahan intracerebral

diwakili oleh pembalikan mendesak koagulopati, penurunan secepat mungkin normalisasi

internasional rasio ≤ 1.4, atau lebih baik jika ≤1.2, bersama dengan dukungan kehidupan dan

terapi bedah, jika diindikasikan. Protokol untuk anticoagulant- terkait perdarahan intraserebral

menekankan langsung penghentian obat antikoagulan dan pemberian intravena segera vitamin

K1 (rata-rata Dosis: 10-20 mg), dan penggunaan konsentrat kompleks protrombin (dosis variabel

estimasi dihitung berdasarkan fungsional kompleks protrombin) atau plasma segar beku (15-30

ml / kg) atau Faktor rekombinan VII (15-120 lg / kg). Karena biaya dan ketersediaan,

keterbatasan bukti pengacakan strategis yang berbeda untuk mendukung pengobatan yang

spesifik . Dalam tulisan ini, kami menekankan semakin pentingnya antikoagulan terkait

perdarahan intraserebraldan menggambarkan pilihan untuk pembalikan koagulopati akut dalam

pengaturan ini. Selain itu, penekanan ditempatkan pada pemahaman konsensus saat ini pedoman

berbasis pengembalian koagulopati dan tantangan menentukan bukti terbaik untuk perawatan

ini.Atas dasar pengetahuan yang tersedia, kepatuhan yang tidak pantaspedoman berbasis

konsensus saat pengembalian koagulopati mungkin mengekspos dokter dengan penggunakan

medico legal .

Kata kunci: efek yang merugikan , faktor VII, plasma segar beku, perdarahan intraserebral,

konsentrat kompleks protrombin, pengobatan, antagonis vitamin K, warfarin

PENDAHULUAN

Antagonis Vitamin K (VKA) adalah kelas antikoagulan yang merupakan salah satu kelas

utama obat yang digunakan dalamobat-obatan kardiovaskuler ; 1-1,5% dari populasi di negara-

negara barat telah menjadi subyek dari VKA atau disebut antikoagulan terapi oral(OAT) (1),

dengan penggunaan luas selama dua dekade terakhir (2, 3) . Namun, praktisi klinis menolak

penggunaan OAT (4, 5), terutama pada pasien usia lanjut, karena sulitnya manajemen dan risiko

komplikasi perdarahan parah(6). Perdarahan intraserebral (ICH) merupakan yang komplikasi

paling serius dan ditakuti dari VKA.

Ulasan ini difokuskan pada strategi terapi yang digunakan untuk membalikkan

koagulopati pada pasien yang mengalami nontraumatic akutICH saat OAT.

Dokter harus mencari cara terbaru:

membalikkan koagulopati sesegera mungkin untuk menghindari lanjut pertumbuhan

hematoma

mengobati penyebab awal ICH independen untuk pengobatan koagulopati

memperlakukan perdarahan kecil menjadi ukuran yang kecil dan cepat karena

pasien dengan prognosis yang lebih baik bisa memburuk dengan

ekspansi hematoma, dan

kembali antikoagulan pada pasien dengan terapi internasional rasio normalisasi (INR),

dan belum tentu denganTingkat utama INR (Tabel 1)

Prinsip dasar terapi VKA

Ketersediaan VKA diwakili oleh walfarin, acenocoumarol, dan phenprocoumon, berbeda

untuk waktu paruh plasma. Obat VKA bertindak pada hati dengan menghambat gcarboxylation

residu glutamat pada N-terminal daerah vitamin K tergantung faktor koagulasi (faktor II, VII, IX,

dan X) (6) (Gambar. 1). Indikator utama untuk OAT diwakili oleh profilaksis pada pasien

dengan sumber kardioembolik, primer atau sekunder profilaksis tromboemboli vena, dan

tromboemboli profilaksis pada pasien dengan sindrom prothrombotic (7-9). Efikasi dan

keamanan dari OAT tergantung pada kualitas pemantauan kontrol terapi. Komplikasi perdarahan

meningkat dengan meningkatnya nilai INR. Risiko perdarahan ganda dengan setiap kenaikan

satu unit nilai INR. INR >4.5 merupakan faktor risiko yang paling signifikan untuk perdarahan

pada pasien dengan OAT meningkatkan resiko pendarahan oleh sekitar enam kali (7, 10) (Fig 2).

Pendarahan sekunder OAT diklasifikasikan sebagai besar atau minor (11).

Perdarahan diklasifikasikan 'besar' jika:

Terjadi pada organ kritis, otak, retro-peritoneum, peritoneum, dada, tulang belakang,

sendi, saluran gastro-intestinal

Hasil di shock hemoragik, penurunan 2 g / dl di kadar hemoglobin, membutuhkan

manuver bedah atau invasif, atau

Mengakibatkan kematian.

Pada perdarahan yang tersisa diklasifikasikan sebagai perdarahan 'minor' (11).

Pendarahan komplikasi dapat dikurangi, dan akurat pemilihan pasien absolut dan relatif

kontraindikasi untuk OAT, pemantauan pasien pada penggunaan antikoagulan (khusus dirancang

untuk pasien pemantauan OAT), bersama-sama dengan pemantauan OAT diri (6), telah

memberikan kontribusi (12).

Faktor risiko untuk perdarahan pada pasien dengan OAT adalah sebagai berikut:

usia lanjut

penyakit hati dan ginjal berat

trombositopenia berat

riwayat perdarahan sebelumnya

anemia

demensia, dan

risiko jatuh (6).

Beberapa polimorfisme genetik untuk enzim yang terlibat dalam metabolisme obat VKA,

seperti hati sitokrom P450 (CYP2C9* 2 dan CYP2C9* 3) dan enzim vitamin K epoksida

reduktase sub kompleks Unit 1 (VKORC1), merupakan ajuvan faktor risiko, mengidentifikasi

pasien yang membutuhkan dosis kecil

VKA untuk mencapai kisaran terapeutik (13, 14).

Skor praktis dapat membantu dalam mengidentifikasi risiko perdarahan setiap pasien

pada OAT.

Pasien rawat jalan Pendarahan Indeks Risiko menganggap empat independen prediktor

perdarahan:

o usia > 65 tahun

o Stroke sebelumnya

o perdarahan gastrointestinal sebelumnya, dan

o salah satu dari empat komorbiditas (infark miokard,anemia, diabetes, atau

insufisiensi ginjal) (15).

Skor perdarahan terbaru, yang mencakup polimorfisme genetik, ditunjukkan pada

Gambar. 3a dan b (16). Namun, kegunaan klinis saat ini miskin dan penggunaan rutin mungkin

tidak secara signifikan mengubah pilihan OAT pada pasien usia lanjut (17).

Antikoagulasi optimal dengan VKA secara klinis menantang karena berinteraksi

berbagai makanan dan obat pasien . Fluktuasi diet asupan vitamin K dapat memiliki signifikan

efek pada tingkat antikoagulan pada pasien yang diobati dengan VKA. Interaksi dengan banyak

obat (antibiotik azole, makrolid, kuinolon, nonsteroidal anti-inflammatory obat-obatan, termasuk

selektif siklooksigenase-2 inhibitor, selektif serotonin reuptake inhibitor, omeprazole, penurun

lipid agen, amiodaron, dan fluorouracil) menunjukkan bahwa coadministration dengan VKA

harus dihindari atau setidaknya dekat dipantau (18). Selain itu, peningkatan penggunaan pasien

berbagai produk herbal dan suplemen makanan dapat menyebabkan hasil yang tidak diinginkan

pada tingkat antikoagulan dari warfarin (19), meningkatkan risiko perdarahan (20). Laporan

kasus memiliki dijelaskan hubungan antara penggunaan dan ICH mereka karena mungkin efek

antiplatelet dan VKA mempotensiasi (21, 22). Karena informasi ini bukan dari percobaan

penelitian manusia, adalah bijaksana untuk menghindari penggunaan agen herbal pada pasien

yang mengambil obat VKA , pasien dan kesehatan penyedia layanan harus waspada potensi

interaksi ramuan obat(23).

VKA dan resiko perdarahan intracerebral

OAT terkait ICH (OAT-ICH) merupakan pendarahan besar, menghasilkan kondisi yang

mengancam jiwa, kadang-kadang fatal. Risiko OAT-ICH adalah 0.2-0.6% per tahun pengobatan

(24,25). Risiko kumulatif pasien individu pendarahan langsung berhubungan dengan panjang

OAT. Frekuensi yang lebih tinggi dari perdarahan dilaporkan di awal kursus terapi; itu

frekuensi pendarahan menurun dari 3.0% selama bulan pertama terapi rawat jalan OAT ke 0.8%

tiap bulan selama sisa tahun pertama terapi dan 0.3% / bulansesudahnya (26). Sekitar 70% dari

OAT-ICH yang intraserebral, sedangkan 30% berada di ruang subarachnoid. Itu OAT-ICH

mewakili sekitar 15% dari semua ICH, dengan kejadian diperkirakan pada populasi umum

sekitar 1.8/100 000 jiwa / tahun dan 8000-10 000 kasus baru diharapkan setiap tahun di Amerika

Serikat (25, 27, 28). Penggunaan VKA yang meningkat , begitu juga dengan OAT ICH.

Faktanya , VKA mungkin dikaitkan dengan sebanyak 17% dari kasus ICH, naik dari5% 20 tahun

yang lalu (29). Kebanyakan kejadian penting OAT-ICH Kenaikan telah terlihat pada pasien yang

berusia lebih dari 80 tahun, mulai dari 2.5% pada 1988 menjadi 45. 9% pada tahun 1999 (29). itu

risiko ICH meningkat secara signifikan ketika OAT dikombinasikan dengan terapi antitrombotik

lain (asetil asam salisilat, tiklopidin,clopidogrel, unfractioned, atau rendah-berat molekul

heparin) (6).

Meskipun dalam banyak kasus OAT-ICH terjadi pada pasien dengan VKA overdosis

yang ditunjukkan oleh nilai INR kisaran terapetik , ICH juga dapat terjadi pada kondisi nilai INR

dalam kisaran terapeutik. Sebuah studi kasus-kontrol terbaru menunjukkan bahwa hanya 6% dari

pasien dengan OAT-ICH yang berlebihan antikoagulan sebelum perdarahan, menunjukkan

bahwa penggunaan OAT adalah dikaitkan dengan peningkatan risiko ICH meskipun sesuai

Monitoring INR (30). Gambar 4 menunjukkan contoh ICH dalam Pasien dengan INR dalam

rentang normal.

Faktor pemicu untuk OAT-ICH dengan antikoagulan pasien bagus adalah :

hipertensi arteri yang tidak terkontrol

trauma kepala

pecahnya aneurisma intrakranial yang tidak diketahui atau arterial- malformasi

vena

Leukoaraiosis

amyloid microangiopathy

tumor otak primer atau metastasis, dan

Terapi sesekali bersamaan dimonitor mengarah ke peningkatan INR (31).

Perdarahan mikroserebral (MB) adalah indikasi mikroangiopati yang berlebihan dan factor

resiko ICH (32, 33) dengan berhubungan erat berulang ICH dan sebelum MB (34). MB

berlebihan di OAT pasien dengan ICH dibandingkan dengan kelompok lain menunjukkan bahwa

MB meningkatkan risiko OAT-ICH (35) dan MB yang mendasari adalah independen terkait

dengan insiden yang lebih tinggi OAT-ICH. Namun, risiko dan manfaat dari obat VKA pada

pasien dengan MB tidak didefinisikan dengan baik (33).

Tiga puluh hari kematian akut untuk OAT-ICH tinggi, mulai dari 12% menjadi 60% (25,

36), dan itu hampir dua kali lipat saat dibandingkan dengan pasien nonanticoagulated (37).

Namun, Volume hematoma dan tingkat yang lebih rendah kesadaran diukur oleh Glasgow Coma

Scale tetapi tidak tingkat INR yang besar penentu hasil yang buruk pada pasien dengan OAT-

ICH (38, 39). Pembesaran hematoma merupakan penentu utama dari prognosis buruk pada OAT-

ICH. OAT-ICH dikaitkan dengan rata-rata dasar Volume ICH lebih besar, lebih perdarahan

ekspansi, dan kematian yang lebih besar daripada spontan ICH (40). Eksperimental ICH model

hewan menunjukkan hematoma yang volume meningkat drastis antara dua dan 24 jam,

volume meningkat hematoma terus dengan meningkatnya INR nilai-nilai, dan kematian yang

kritis terkait dengan hematoma Volume (41). Meskipun, pada pasien OAT-ICH, hematoma awal

Volume tampaknya tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan non-OAT-ICH sampai

INR ≤3. 0, itu lebih besar di OAT-ICH dengan INR lebih tinggi dari 3. 0 (42-44). Ini telah

dibuktikanbahwa pasien VKA diobati terus berdarah lebih sering dan untuk durasi yang lebih

lama dibandingkan dengan non-OAT-ICH (37). Sekitar 50% dari pasien OAT-ICH menyajikan

sekunder ekspansi volume dibandingkan dengan 17% dari non-OAT-ICH

pasien (37).

Faktor waktu merupakan variabel yang paling penting dalam prognosis pasien OAT-ICH

(45). Pasien yang diduga atau dikonfirmasi OAT-ICH harus diperlakukan sebagai medis

darurat. Cadangan OAT harus dimulai sesegera mungkin setelah Gejala onset untuk mencegah

perluasan hematoma (27). Cadangan OAT, bersama-sama dengan pengobatan bedah, dan

dukungan terapi seperti pengurangan hipertensi darah dan hemostatik Terapi merupakan pilihan

yang mungkin efektif untuk membatasi ekspansi sekunder hematoma di OAT-ICH (46).

Manajemen praktis dari OAT-ICH

Pasca OAT-ICH, adalah mungkin dan penting untuk membuat mendesak cadangan OAT .

Langkah-langkah kunci untuk membalikkan OAT pada pasien dengan OAT-ICH dapat dicapai

melalui penghentian segera OAT dan tiga jalur yang berbeda:

persaingan langsung dengan pemberian vitamin K1

penggantian faktor koagulasi asli dengan menggunakan freshfrozen plasma (FFP) atau

konsentrat kompleks protrombin (PCC), dan

oleh-melewati bagian tengah kaskade koagulasi melalui penggunaan rekombinan faktor

VII (rFVIIa) (6, 47).

Tujuan dari langkah-langkah terapi adalah untuk mengurangi Nilai INR ke tingkat ≤1. 4,

sebaiknya ≤1. 2 (6, 8, 25, 48-53). Opsi produk farmakologi dan darah yang berbeda memiliki

karakteristik khusus yang terkait dengan kemudahan administrasi, waktu dan durasi efek, dan

biaya, yang mungkin berpotensi mempengaruhi pilihan penggunaannya. Opsi khusus untuk OAT

pembalikan harus digunakan melengkapi terapi umum langkah-langkah untuk ICH dan

mendukung kehidupan (51).

vitamin K1

Pemberian vitamin K1 (fitomenadiona) adalah Titik pertama dari setiap strategi warfarin

reversal. Namun, ia memiliki onset aksi yang lambat, membuatnya menjadi pilihan yang buruk

sebagai agen tunggal. Untuk efektif membalikkan efek warfarin, vitamin K1 biasanya

Dibutuhkan setidaknya dua sampai enam jam, dan sering 12-24 jam (6, 8, 25, 49, 50). Pengaruh

vitamin K1 lebih cepat bila diberikan intravena (IV) (53, 54). Vitamin K1 murah, tapi

anafilaksis (tiga per 10 000 dosis) dari penggunaan telah dikurangi (27, 54). Karena pendek

paruh dan durasi aksi tindakan OAT lainnya, vitamin K1 harus diberikan pada semua pasien

untuk menghindarirebound koagulopati (10-20 mgin 250 ml normal saline di sekitar 30 menit,

infus menjadi 1 mg / menit), dengan tujuan merangsang de novo sintesis hepatik vitamin K-

dependent faktor koagulasi dan mencapai stabilisasi OAT pembalikan (6, 8, 25, 48-53).

Administrasi subkutan dan oral merupakan cara alternative karena mereka tidak membawa

risiko anafilaksis sama dengan rute IV; Namun, timbulnya Tindakan ini tidak cepat atau dapat

diandalkan, terutama ketika neurologis Status dikompromikan. Oleh karena itu, dalam OAT-

ICH, rute IV adalah disukai (6, 8, 25, 48-53).

PCC

Protrombin konsentrat kompleks merupakan istilah generik untuk beberapa produk yang berasal

dari plasma dan mengandung Faktor II, VII, IX, dan X dalam konsentrasi yang berbeda. PCC

adalahdianggap sebagai pilihan terapi pertama dalam OAT-ICH (6, 8, 25, 48-53, 55). Awalnya

dirancang sebagai faktor IX konsentrat, ada setidaknya 10 produk PCC yang berbeda yang

tersedia di berbagai belahan dunia dan mengandung berbagai tingkat faktor

II dan X, dan rendahnya tingkat faktor VII (56, 57). yang paling jenis luas PCC umumnya

mengandung tiga atau empat vitamin K tergantung faktor. Umumnya, PCC dengan tiga faktor

tidak mengandung faktor VII. Telah menyarankan bahwa PCC mengandung tiga vitamin K

tergantung faktor koagulasi bisa kurang efektif dalam pembalikan OAT, dan dengan demikian,

dalam beberapa situasi, penambahan rFVIIa dapat dibenarkan (58). Namun, dalam studi

prospektif, mengingat sekitar 90 pasien dengan ICH spontan dan trauma, Imberti et al. (36)

mencapai tujuan untuk mendapatkan INR ≤1.5 30 menit post administration dari PCC

mengandung tiga faktor (faktor II, IX, dan X) pada 75% pasien, dan dipelihara manfaat ini

sampai 96 jam setelah administrasi 98% dari pasien, dengan sangat rendah 30-hari

mortalitas (sekitar 12%). Sebuah meta-analisis (n5460 pasien) memiliki menunjukkan efektivitas

PCC dalam menentukan pembalikan OAT yang cepat, keunggulan PCC atas FFP dan / atau

vitamin K1, mengurangi waktu OAT pembalikan, tanpa kasus DIC dan rendahrisiko trombotik

(1.5%) (59). PCC tersedia sebagai konsentrat, yang dapat dilarutkan sampai volume total sekitar

50-150 ml dan disampaikan dalam 10-30 menit, tergantung pada volume dan tingkat infus. Dosis

PCC infus tergantung pada tubuh berat; ini berhubungan dengan INR dan didasarkan pada dosis

faktor IX diperlukan untuk reversal (56). Untuk setiap unit internasional PCC per kg berat badan,

konsentrasi plasma dari faktor IX meningkat by1% (60). Tabel 2 merangkum direkomendasikan

dosis PCC untuk diresapi pada pasien dengan OAT-ICH. Optimal PCC dosis (INR berbasis vs

dosis tetap standar) tetap agak kontroversial, meskipun dosis individual mungkin memastikan

koreksi INR lebih cepat. PCC dapat memperbaiki INR dalam beberapa menit (36). Dengan

demikian, mereka adalah agen yang sangat baik untuk akut pengembalian OAT karena volume

kecil, kisaran faktor koagulasi yang disediakan, dan tindakan yang cepat untuk onset.

Bagaimanapun , PCC lebih malhal dari pada vitamin K! dan FFP (6,8,25, 48-53, 55). Bila

menggunakan PCC persiapandengan jumlah yang rendah faktor VII, coadministration satu

sampai dua unit FFP atau rFVIIa juga dapat dipertimbangkan (8, 50, 55).

FFP

Plasma segar beku agen yang paling umum digunakan dalam OAT-ICH, terutama di Amerika

Serikat, di mana 60% dari dikonsumsi FFP digunakan untuk OAT reversal (61). The FFP adalah

produk darah yang mengandung semua faktor koagulasi. Namun, tingkat sebenarnya dari faktor

pembekuan vitamin K-dependent di setiap unit FFP tidak standar dan dapat sangat bervariasi.

Tabel 3 menunjukkan isi rata-rata koagulasi individu Faktor hadir dalam satu unit FFP seperti

dilansir Darah Transfusi Task Force Komite Inggris untuk Standar dalam Hematologi (62).

Pokoknya, unit FFP biasa adalah pasti tunduk pada variabilitas biologis yang berhubungan

dengan satu donor (63). Selain itu, infus FFP memiliki beberapa risiko. Secara khusus, mungkin

perlu untuk menggunakan volume besar plasma untuk memperbaiki cacat koagulasi. Dosis awal

15 ml / kg FFP disarankan (6, 8, 25, 49, 50, 62), meskipun ada bukti bahwa dosis 30 ml / kg

menghasilkan lebih lengkap koreksi kadar faktor koagulasi (60, 64-67). Meskipun volume yang

diperlukan dari FFP agak tergantung pada awal INR, target INR adalah masalah yang lebih

relevan. Menurut Penelitian baru-baru ini, perbedaan dalam FFP transfusi diprediksi Volume

antara tujuan INR dari 1. 3 dan 1. 7 adalah dua liter plasma sama sekali INR awal. Ini merupakan

pasien yang signifikan Volume berlebihan dengan efek berpotensi berbahaya dalam

pasien penyakit paru tua dan cardio (66). Selain itu, pada pasien ini, laju infus tidak boleh terlalu

cepat dan ini dapat menyebabkan keterlambatan dalam pengembalian OAT . OAT membutuhkan

pengujian kompatibilitas dan pencairan sebelum pemberian; ada penundaan yang melekat dalam

memulai FFP transfusi (62, 67). Berkat pengenalan beberapa pencegahan tindakan, risiko

residual untuk tiga infeksi virus utama (yaitu, virus hepatitis B, virus hepatitis C, HIV / AIDS)

saat ini sangat rendah (68). Pokoknya, lainnya sama mengancam jiwa risiko FFP transfusi jauh

lebih umum, seperti berat reaksi alergi (69), transfusi terkait kelebihan peredaran darah(70), dan

cedera paru akut transfusi terkait (71). Karena pertimbangan ini, FFP harus digunakan dalam

OAT- ICH jika PCC tidak tersedia (60).

rFVIIa

Faktor diaktifkan rekombinan VII adalah obat yang disetujui untuk pengobatan hemofilia.

Uji klinis acak (RCT) telah dievaluasi manfaat menghindari pembesaran hematoma pada fase

akut spontan noncoagulopathic ICH dan menggunakan off-label untuk VKA terkait ICH serta

perdarahan traumatik (72-75). The rFVIIa mempromosikan hemostasis pada situs pecah

pembuluh darah, membatasi pembesaran hematoma setelah ICH. hasil awal telah menunjukkan

penurunan hematoma peningkatan volume, kematian, dan status fungsional yang lebih baik

setelah tiga bulan administrasi rFVIIa, meskipun peningkatan 5% dalam arteri fenomena

tromboemboli (76). Tahap uji coba CEPAT III menunjukkan tidak ada perbedaan yang

signifikan dalam angka kematian atau cacat berat pada 90 hari antara dosis yang berbeda rFVIIa

dan plasebo, namun menegaskan efek hemostatik dan tromboemboli komplikasi (77).

Kesimpulannya, penggunaan rFVIIa mengurangi pertumbuhan hematoma tetapi tidak membaik

kelangsungan hidup pasien atau hasil fungsional setelah ICH; di samping itu, rFVIIa

meningkatkan terjadinya tromboemboli arteri komplikasi (78). Berdasarkan hasil ini, rutin

pemanfaatan rFVIIa sebagai terapi hemostatik ultra-awal untuk semua pasien dengan ICH tidak

dapat direkomendasikan. Namun, penggunaan rFVIIa di conjunction dengan FFP dikaitkan

dengan singkat untuk koreksi INR dan mengurangi dosis total FFP diperlukan untuk koreksi

koagulopati di OAT-ICH pasien (79).

Seperti PCC, rFVIIa memiliki keuntungan volume terbatas infus; bahkan dosis rendah

rFVIIa waktu protrombin yang benar. Nilai INR tidak dapat digunakan sebagai indikator yang

dapat diandalkan penghentian perdarahan pada pasien yang telah menerima rFVIIa. Dosis IV

tunggal dapat menormalkan INR dalam beberapa menit; Namun, hal ini sangat penting untuk

diingat bahwa INR mungkin meningkat jam berikutnya karena pendek paruh rFVIIa, dan Oleh

karena itu, infus obat memerlukan ketat tindak lanjut dan monitoring (80). Hal ini tidak diketahui

apakah lain muncul tes koagulasi seperti thromboelastography mungkin berguna. Dosis rFVIIa

untuk OAT-ICH tidak standar dan dosis optimal tidak diketahui. RFVIIa yang diberikan sebagai

single, satu kali bolus selama dua sampai lima menit mulai 15-120 mg / kg (rata-rata dosis 80-90

mg / kg) (25, 27). Besar dosis berhubungan dengan durasi yang lebih lama dari efek (81).

Sampai saat ini, rFVIIa belum diakui untuk pengobatan OAT terkait perdarahan dan

karena penggunaannya di situasi ini dianggap off-label (81, 82), meskipun disarankan oleh 2008

American College of Chest Physicians Pedoman antitrombotik Terapi sebagai alternatif PCC

atau FFP dengan nilai rekomendasi IC (6). Di antara semua saat ini pilihan warfarin-reversal,

rFVIIa, bagaimanapun, adalah paling mahal. Apapun tindakan yang dipilih, INR harus diperiksa

pada akhir infus, dan kemudian setiap tiga jam ketika INR dikoreksi untuk mengkonfirmasi

stabilitas. Jika INR pemantauan mengungkapkan nilai Z1. 5, dosis tambahan terapi pembalikan

harus diberikan (6, 8, 50, 55). Tabel 4 merangkum keunggulan dan keterbatasan masing-masing

ukuran OAT reversal. Peran dan waktu operasi di OAT-ICH Ketika pengembalian OAT

mencapai tujuan, evakuasi bedah saraf hematoma harus dibenarkan bila diindikasikan (51, 52,

83). Gambar 4 (c, d) menunjukkan contoh bedah saraf hematoma evakuasi setelah pengembalian

OAT. Mengingat tidak adanya bukti ilmiah yang kuat untuk menunjukkan peran penting dari

operasi dalam menentukan hasilnya, ukuran ini harus dilakukan dengan cara yang disesuaikan.

Dengan pengecualian dari penempatan menguras ventrikel pada pasien dengan hidrosefalus

dan evakuasi dari posterior fossa besar hematoma, yang waktu dan sifat intervensi bedah saraf

lain juga kontroversial. Dalam prakteknya, operasi dilakukan sebagai hidup hemat mengukur

pada pasien dengan hematoma besar atau perdarahan kortikal dan kerusakan neurologis

sekunder. Amerika dan Pedoman Eropa merekomendasikan operasi untuk pasien dengan

lobar perdarahan supratentorial dalam 1 cm dari korteks yang permukaan, terutama bagi mereka

yang memiliki status neurologis yang baik yang memburuk secara klinis. Untuk pasien dengan

mendalam perdarahan berlokasi (basal ganglia, thalamus) dan efek massa, pedoman

menyarankan evakuasi dengan metode minimal invasif dalam waktu 12 jam (51, 52). Operasi

pengangkatan mendesak infratentorial hematoma lebih besar dari 3 cm sering dikaitkan dengan

pemulihan yang luar biasa. Ada bukti kuat bahwa penatalaksanaan pasien dengan ICH dalam

perawatan neurointensive Unit, di mana pengobatan diarahkan monitoring dan mengelola

variabel kardiorespirasi dan tekanan intrakranial, dikaitkan dengan hasil yang lebih baik.

Perhatian harus dibayarkan kepada manajemen cairan dan glikemik, meminimalkan risiko

ventilator pneumonia, kontrol demam, penyediaan nutrisi enteral, dan profilaksis tromboemboli.

Ada teori dasar yang kuat yang mendukung operasi awal. Manajemen agresif pada fase

akut dapat diterjemahkan menjadi hasil yang lebih baik setelah ICH (84). pengobatan khusus

Pendekatan termasuk diagnosis dini dan hemostasis, agresif pengelolaan tekanan darah, terbuka

bedah dan minimal teknik bedah invasif untuk menghilangkan bekuan, teknik menghilangkan

darah intraventrikular, dan pengelolaan intrakranial tekanan (84). OAT-ICH dapat menghasilkan

volume besar hematoma dengan efek massa, edema, hidrosefalus obstruktif, pergeseran garis

tengah, hipertensi intrakranial, herniations, dan kematian; dengan demikian, operasi adalah

kemungkinan terapi. Bedah evakuasi dapat mencegah perluasan hematoma, mengurangi tekanan

intrakranial, efek massa, dan mencegah pelepasan produk neurotoksik. Meskipun manfaat

hipotetis, operasi masih kontroversial, tanpa demonstrasi yang jelas keberhasilan bila

dibandingkan dengan terapi medis standar (83, 85).

Kebanyakan ahli bedah mengikuti panduan untuk menghilangkan bekuan mirip dengan

yang diterapkan untuk hematoma spontan nonanticoagulated pasien (51), meskipun analisis yang

tersedia klinis Data menunjukkan bahwa subkelompok pasien yang sebagian besar manfaat dari

operasi yang berbeda dari pasien antikoagulan. Literatur tidak memiliki bukti tentang pengaruh

operasi awal antikoagulan dan pasien memburuk dengan cepat karena kebanyakan studi pada

evakuasi bedah ICH telah mempertimbangkan pasien sudah dirawat karena koreksi INR (83, 86).

Sebuah penelitian dilakukan di Mayo Clinic menunjukkan bahwa evakuasi darurat untuk

memburuk pasien dengan besar OAT-ICH kompatibel dengan hasil yang menguntungkan

independen antikoagulan reversal (87). Waktu pemendekan OAT pembalikan sangat penting

baik untuk spontan dan ICH pasca trauma untuk diserahkan ke bedah saraf evakuasi (88).

Pembalikan ultra-cepat antikoagulan bisa mengurangi waktu untuk biologi dan bedah

hemostasis, dan dapat meningkatkan hasil (89). Dalam hal ini, bedah saraf bisa dilakukan segera

dengan hasil sebanding dengan pasien nonanticoagulated. Namun, pedoman catatan dari ada

bukti bahwa operasi ultra-awal (dalam waktu empat jam) dikaitkan dengan peningkatan risiko

perdarahan ulang dan mortalitas yang lebih tinggi (475%) (90). acak masa depan Studi harus

bertujuan untuk individuate dengan akurasi yang lebih tinggi pasien yang tentu dapat mengambil

manfaat dari perawatan bedah. Selain itu, peran operasi pada OAT-ICH harus dievaluasi dalam

terang kemajuan teknologi baru-baru ini. Minimal teknik invasif dapat memungkinkan lebih

efisien dan kurang evakuasi trauma hematoma (91, 92).

Bukti saat ini: manfaat, kekhawatiran,dan tantangan

Saat ini, tidak ada calon, acak, terkontrol uji klinis membandingkan berbagai strategi VKA-

reversal. Tidak ada uji coba terkontrol menilai apakah atau tidak PCC atau rFVIIa lebih unggul

strategi FFP dan vitamin K1, atau membandingkan PCC dan rFVIIa mengenai hasil klinis.

Namun, beberapa studi retrospektif dan prospektif kecil dievaluasi efektivitas INR reversal

diperoleh dengan berbagai agen (44, 74, 93, 94). Singkatnya, mereka menunjukkan bahwa

pembalikan INR dalam waktu dua-jam dari rumah sakit adalah terkait dengan rendahnya tingkat

pembesaran hematoma dan dicapai dalam sebagian besar pasien (84%) diobati dengan PCC,

sementara FFP infus hanya menampilkan efek parsial dalam mengurangi pembesaran hematoma

(39%) dan vitamin K1 memiliki efekm(93). Pada pasien dengan koagulopati-ICH terkait yang

berbeda etiologi yang membutuhkan intervensi bedah saraf, pembalikan INR sebelum operasi

berusaha dengan FFP dan rFVIIa adalah lebih cepat (rata-rata tujuh jam), tanpa komplikasi

trombotik, dengan hasil fungsional yang lebih baik (95). The menguntungkan berlaku setelah

pembalikan antikoagulan menggunakan berbeda agen juga terlihat pada pasien dengan akut

klinis memburuk dan efek massa ditandai yang memiliki darurat bedah evakuasi hematoma (87).

Studi ini menunjukkan bahwa ada bukti terbatas untuk mendukung rejimen pengobatan khusus

untuk VKA terkait ICH. Percobaan acak menggunakan kematian pasien dan fungsi neurologis

sebagai hasil telah diusulkan. Namun, mereka tidak muncul untuk menjadi mudah untuk

melaksanakan karena Ukuran sampel yang besar diperlukan, sering hasil yang buruk OAT pasien

ICH, dan variabilitas dalam produk yang tersedia di berbagai wilayah di dunia. Dengan

demikian, pendekatan saat ini berasal dari lebih pedoman berbasis konsensus didorong dari

kepedulian cepat dan koreksi koagulopati aman. Risiko kejadian trombotik setelah OATreversal

masalah yang telah mempengaruhi jenis strategi pengobatan pada pasien dengan perdarahan

OAT terkait akut untuk waktu yang lama, meskipun persentase trombosis adalah variabel atas

dasar yang perawatan OAT reversal berbeda digunakan, mulai dari 0% sampai 7% (25).

Dalam banyak kasus, dokter tidak memiliki alternatif pilihan untuk membalikkan efek samping

OAT, terutama jika perdarahan cukup parah membahayakan kehidupan pasien. Goldstein dan

koleganya telah menunjukkan bahwa 30 hari kejadian arteri dan vena tromboemboli peristiwa

adalah sekitar 5% untuk pasien dengan OAT-ICH di mana OAT dihentikan, lebih rendah

daripada yang dilaporkan pada pasien dengan non-OATICH (7.2%) (96), sedangkan Imberti et

al. (36) tidak mengamati komplikasi trombotik selama rawat inapOAT-ICH diobati dengan PCC.

Peristiwa Namun, trombotik di fase akut OAT-ICH tampaknya tidak mempengaruhi 30-hari

mortalitas (96). Profilaksis mekanik harus diresepkan untuk pasien dengan OAT-ICH untuk

mencegah tromboemboli vena (97).

Waktu untuk OAT harus restart setelah ICH adalah pertanyaan penting. Untuk setiap

pasien, keseimbangan antara risiko trombotik karena penyakit hidup berdampingan

tromboemboli yang OAT diresepkan dan risiko perdarahan kekambuhan harus dievaluasi secara

cermat.

Sebuah studi kasus-kontrol mendaftarkan sekitar 50 pasien dibandingkan kelompok

pasien yang OAT dimulai kembali setelah ICH dengan satu di mana OAT tidak restart, dan

menunjukkan bahwa risiko kekambuhan ICH bisa rendah orang-orang yang restart terapi,

sedangkan kejadian trombotik Peristiwa tidak bisa diabaikan dalam orang-orang yang tidak

Restart OAT (98). Review sangat baru-baru ini studi klinis dan Kasus seri oleh Romualdi et al.

(99) telah menunjukkan kejadian 2.9% dari ICH kekambuhan setelah restart OAT di pasien

dengan katup jantung prostetik menderita pertama episode ICH. Hal ini disarankan oleh para ahli

untuk me-restart OAT terapi pada pasien dengan katup jantung mekanis buatan, di kebanyakan

kasus satu minggu dari acara hemoragik, sementara beberapa kekhawatiran yang ada di restart

OAT di atrium nonvalvular fibrilasi (25). Pada pasien setelah pendarahan besar OAT terkait,

Pedoman ACCP menyarankan kemungkinan mengurangi OAT intensitas, misalnya resep

berbagai INR antara 2.0 dan 2.5 di katup jantung mekanik prostetik dan antara 1. 5 dan 2. 0 pada

pasien dengan atrial fibrilasi bersama-sama dengan pemantauan ketat INR untuk menghindari

risiko overdosis(6) atau mengganti mesin dengan katup bioprosthetic di pasien tertentu (6).

Untuk OAT-ICH pada pasien dengan vena tromboemboli, penempatan filter kava 'ditunjukkan

untuk mencegah episode pertama atau kambuhnya paru embolism (100).

Algoritma pengobatan dan pedoman Meskipun kurangnya bukti dari RCT, ada beberapa

pedoman berbasis konsensus internasional yang membahas rejimen pengobatan pada pasien

OAT-ICH (6, 11, 50-52, 55). Semua pedoman menekankan morbiditas tinggi OAT-ICH,

urgensi pembalikan cepat koagulopati, penggunaan vitamin K1 (biasanya IV), dan penggunaan

PCC, mengingat pesatnya onset kerja dengan agen tersebut dan kekurangan FFP saja. Namun,

tak satu pun menyediakan target INR tertentu untuk pembalikan memadai dan kurangnya bukti

yang jelas membatasi kemampuan untuk membuat rekomendasi yang kuat tentang agen dan

dosis yang akan digunakan. Setiap perdarahan intrakranial pada pasien pada VKA, independen

tingkat INR saat Z1. 5, harus dipertimbangkan sebagai kondisi yang mengancam jiwa

terlepas dari ukuran hematoma atau status klinis pasien pada evaluasi pertama, karena risiko

tinggi yang sedang berlangsung perdarahan, tingkat kematian yang tinggi, dan sisa parah

cacat fromOAT-ICH (Gbr. 5). Rekomendasi utama diringkas dalam Tabel 5.

Kesimpulan

Insiden OAT-ICH telah meningkat baru-baru ini karena terkait dengan risiko tinggi perdarahan

yang sedang berlangsung, kematian, atau kecacatan. Pembalikan mendesak koagulopati adalah

yang prioritas tertinggi . Beberapa agen seperti vitamin K1, PCC, rFVIIa, dan / atau FFP yang

tersedia, dan ada pro dan kontra menggunakan masing-masing dari mereka. Mereka harus

dimasukkan dalam kualifikasi setiap dokter yang mungkin harus mengobati pasien

menerima terapi tersebut.Kesalahan atau terlambatnya manajemen langkah-langkah terapi untuk

OAT pembalikan dalam kasus ICH mungkin mengekspos dokter untuk risiko tuntutan hukum,

karena penangkal yang efektif dan aman yang tersedia (101). Oleh karena itu, itu tidak bisa

diterima bahwa pembalikan OAT ditunda atau tidak lengkap atau bahkan dihilangkan. Sebuah

panggilan untuk tindakan yang diperlukan untuk mengembangkan pendekatan yang seragam

untuk dokter dalam manajemen pasien pada OAT, dan itu sangat diinginkan bahwa setiap

Rumah sakit ini dilengkapi dengan protokol internal yang berasal dari pedoman yang diakui

(Gbr. 5).

Semua protokol untuk OAT-ICH menekankan penghentian segera dari obat antikoagulan

dan langsung pemberian vitamin K1 (IV). Penggunaan PCC atau rFVIIa dapat membalikkan

koagulopati lebih cepat daripada FFP saja; Namun, uji acak pengujian ini belum dimulai.

Selain itu, biaya dan ketersediaan agen ini dapat membatasi digunakan secara luas. Dalam waktu

dekat, antitrombotik lisan baru obat akan digunakan (dan mungkin akan menggantikan VKAs)

untuk profilaksis dan pengobatan arteri dan vena tromboemboli penyakit. Di antaranya,

dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban yang paling dipelajari dan telah terbukti efektif dan aman

(102-105). Setelah baru-baru ini sidang Tahap III RE-LY (evaluasi secara acak terapi

antikoagulasi jangka panjang), penggunaan dabigatran pada fibrilasi atrium lebih jelas. Hasil

menunjukkan bahwa dosis 110 mg dabigatran dikaitkan dengan tingkat yang sama stroke dan

emboli sistemik (titik akhir primer) dan tingkat yang lebih rendah dari perdarahan besar bila

dibandingkan dengan warfarin; 150 mg dosis dabigatran dikaitkan dengan tingkat yang lebih

rendah stroke dan emboli sistemik tetapi dengan tingkat yang sama dari besar

perdarahan (106).

Namun, di antara keterbatasan utama dari obat baru, tidak adanya obat penawar khusus

komplikasi perdarahan dapat mempengaruhi penggunaannya dalam praktek klinis. apapun

penangkal diuji untuk pengobatan antitrombotik baru, perdarahan yang berhubungan dengan

obat terdiri dari PCC, FFP, dan rFVIIa; karenanya, pengetahuan mereka juga dapat berguna

untuk ini baru Skenario (107, 108).