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JCEMEDICIÓN EN ESPAÑOL Volumen 4 - Número 3

THE JOURNALOF CLINICALENDOCRINOLOGY& METABOLISM

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CoordinadorDr. Ramon Gomis

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Actividad acreditada por elConsell Català de la Formació

Mèdica Continuadacon 6,8 créditos

Actividad acreditada por laComisión de Formación Continuada

del Sistema Nacional de Saludcon 6,8 créditos

1 2 3Tercil de T4 libre

Hazard ratio

2,0

1,9

1,8

1,7

1,6

1,5

1,4

1,3

1,2

1,1

1,0

Incidencia de cáncer por tercil de T4 libre

Cualquier tumor sólido; p = 0,004Cáncer de pulmón; p = 0,002Cáncer de mama; p = 0,019

JCEMEDICIÓN EN ESPAÑOL Volumen 4 - Número 3

THE JOURNALOF CLINICALENDOCRINOLOGY& METABOLISM

CoordinadorDr. Ramon Gomis

ES JCEM 2016. Edición en español.

Volumen 4 - Número 3

© de la edición original, Endocrine Society

© 2016, traducción de la edición en español, Continuing Medical Communication S.L.

Editado y distribuido por: Continuing Medical Communication S.L.

Pº del Ferrocarril, 339. 3ª planta, 4A.

08860 Barcelona. Spain.

All rights reserved. Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte del libro puede reproducirse, almacenarse

bajo un sistema de recuperación o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia,

sin permiso por escrito del titular del copyright.

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This publication has been compiled by Continuing Medical Communication S.L. (CMC, S.L.), under license from

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any consequences arising therefrom. Approved product information should be reviewed before prescribing. Copyright 2014

Endocrine Society. Reproduced by permission Endocrine Society.

Endocrine Society (ES) no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina

cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Editor de la Edición Española: Dr. Ramon Gomis

Traducción: Dra. Ángela Jure

Coordinación editorial: Dr. Adolfo Cassan

Impresión y encuadernación: Press-Line, S.L.

Depósito legal: B. 581-2014

Printed in Spain

JCEMThe Journal Of Clinical Endocrinology & Metabolism

EDICIÓN EN ESPAÑOL 2016 Volumen 4 - Número 3

O R I G I N A L A R T I C L E

El grado y la duración de la obesidad se asocian a la incidencia de síndrome metabólico: evidencia del Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis en contra de la obesidad metabólicamente sana ................................................................................... 5Morgana Mongraw-Chaffin, Meredith C. Foster, Rita R. Kalyani, Dhananjay Vaidya, Gregory L. Burke, Mark Woodward y Cheryl A. M. Anderson

Activación posprandial de monocitos en individuos con síndrome metabólico ................................ 14Ilvira M. Khan, Yashashwi Pokharel, Razvan T. Dadu, Dorothy E. Lewis, Ron C. Hoogeveen, Huaizhu Wu y Christie M. Ballantyne

Función tiroidea y riesgo de cáncer: estudio de Rotterdam ................................................................ 24Samer R. Khan, Layal Chaker, Rikje Ruiter, Joachim G. J. V. Aerts, Albert Hofman, Abbas Dehghan, Oscar H. Franco, Bruno H. C. Stricker y Robin P. Peeters

Mecanismos subyacentes a la patogénesis de la alteración de la tolerancia a la glucosa aislada en humanos ................................................................................ 32Ron T. Varghese, Chiara Dalla Man, Anu Sharma, Ivan Viegas, Cristina Barosa, Catia Marques, Meera Shah, John M. Millas, Robert A. Rizza, John G. Jones, Claudio Cobelli y Adrian Vella

Histerectomía, ooforectomía y riesgo de cáncer de tiroides ............................................................... 41Juhua Luo, Michael Hendryx, JoAnn E. Manson, XiaoYun Liang y Karen L. Margolis

A B S T R A C T S

Metástasis óseas y eventos relacionados con el esqueleto en el carcinoma medular de tiroides .... 49

Función tiroidea dentro del rango normal y riesgo de accidente cerebrovascular: un análisis de datos de participantes individuales ............................................................................... 49

La hiperglucemia una hora después de una sobrecarga de glucosa confiere un riesgo más alto de esteatosis hepática en sujetos con prediabetes definida por el nivel de HbA1c ............ 50

Cetoacidosis diabética en ausencia de diabetes ................................................................................... 50

Hipoglucemia espontánea tras autotrasplante de islotes para la pancreatitis crónica ..................... 50

Acreditación on-line

www.acreditacion-fmc.org

usuario JCEM201630 de mayo de 2017

30 de mayo de 2017

El interés creciente por definir los niveles de riesgo cardio-metabólico relacionados con la obesidad ha conducido

al concepto de obesidad sin alteraciones metabólicas. Aun-que existen distintas definiciones de obesidad sin alteracio-nes metabólicas en la bibliografía, se la suele definir como

doi: 10.1210/jc.2016-2460 5


El grado y la duración de la obesidad se asocian a la incidencia de síndrome metabólico: evidencia del Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis en contra de la obesidad metabólicamente sana

Morgana Mongraw-Chaffin1, Meredith C. Foster2, Rita R. Kalyani3, Dhananjay Vaidya4, Gregory L. Burke5, Mark Woodward4,6,7 y Cheryl A. M. Anderson4,8

1Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, California, Estados Unidos; 2William B. Schwartz Division of Nephrology, Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts, Estados Unidos; 3Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, Estados Unidos; 4Department of Epidemiology, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, Estados Unidos; 5Division of Public Health Sciences, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos; 6The George Institute for Global Health, University of Oxford, Oxford, Reino Unido; 7The George Institute for Global Health, University of Sydney, Sydney, Australia; 8Department of Family Medicine and Public Health, University of California, San Diego, La Jolla, California, Estados Unidos

Contexto: Si bien los riesgos que la obesidad impone a la salud en comparación con el peso normal son bien conocidos, no se ha examinado el riesgo acumulado durante la obesidad crónica. Específicamente, se sigue debatiendo la relevancia de la recomendación de bajar de peso para las personas con obesidad sin presencia de alteraciones metabólicas.

Objetivo: Se plantea que un grado relativamente mayor y una duración más prolongada de la obesidad se asocian a una mayor incidencia del síndrome metabólico.

Diseño, contexto, participantes y variables: Mediante regresión logística de medidas repetidas con efectos aleatorios, se investigó la asociación a lo largo del tiempo del grado y la duración de la obesidad con la incidencia de síndrome metabólico en 2.748 participantes obesos (índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2) en cualquier visita del estudio Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. La duración de la obesidad se define como el número total de visitas con determinación de la presencia de obesidad y el grado de obesidad, según el índice de masa corporal, en los niveles I-III de la Organización Mundial de la Salud. El síndrome metabólico se definió según los criterios modificados del Adult Treatment Panel III para excluir la circunferencia de la cintura.

Resultados: Un grado más alto de obesidad (nivel II, odds ratio [OR]: 1,32 [intervalo de confianza del 95 %: 1,09-1,60]; nivel III, OR: 1,63 [1,25 a 2,14] frente al nivel I) y una duración más prolongada (según el número de visitas con obesidad: dos visitas, OR: 4,43 [3,54-5,53]; tres visitas, OR: 5,29 [4,21-6,63]; cuatro visitas, OR: 5,73 [4,52-7,27]; cinco visitas OR: 6,15 [4,19-9,03] frente a una visita) se asociaron a una mayor probabilidad de incidencia del síndrome metabólico.

Conclusión: Tanto la duración como el grado de la obesidad tienen una asociación positiva con la incidencia del síndrome metabólico, lo que sugiere que la obesidad sin presencia de alteraciones metabólicas es un estado transitorio en la progresión a la enfermedad cardiometabólica. La pérdida de peso se debe recomendar a todas las personas obesas, incluso a las que no tienen alteraciones metabólicas.

J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 4117-4124

Abreviaturas: HDL: lipoproteínas de alta densidad; IMC: índice de masa corporal; LDL: lipoproteínas de baja densidad; MESA: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis; ObMS: obesidad metabólicamente sana; OR: odds ratio; PA: presión arterial.

6 Mongraw-Chaffin et al. JCEM 2016. Volumen 4 - Número 3

6.814 participantes de diversos orígenes étnicos, edad ≥ 45 años y sin enfermedad cardiovascular, atendidos en seis cen-tros médicos de Estados Unidos16. El seguimiento consistió en cinco visitas cada dos años. La inclusión en el presente análisis se determinó por el nivel de obesidad y por el obje-tivo de analizar por separado la incidencia y la prevalencia del síndrome metabólico. Los criterios de inclusión para el análisis primario fueron la presencia de obesidad determi-nada en cualquiera de las visitas de seguimiento del estu-dio MESA. En la sección de análisis estadísticos se describe la inclusión y la exclusión de los participantes en subgru-pos analíticos. Los datos sobre edad, sexo, origen étnico (caucásico, asiático, afroamericano e hispano), ingresos económicos, nivel de educación y presencia de obesidad a los 40 años de edad se recogieron mediante autoinforme en el período basal. Se obtuvo la aprobación de los comités institucionales de revisión de los centros participantes en el estudio MESA y todos los sujetos dieron su consenti-miento informado por escrito.

Medición del grado y la duración de la obesidad

En cada visita del estudio se realizaron dos mediciones de talla y peso, y con el promedio de ambas se calculó el índice de masa corporal (IMC)16. La obesidad se de-finió por un IMC > 30 kg/m2. El grado de obesidad se definió tanto de forma continua (IMC) como categórica mediante los puntos de corte del IMC de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (nivel I: 30,00-34,99 kg/m2; nivel II: 35,00-39,99 kg/m2, y nivel III: ≥ 40,00 kg/m2)17. La duración de la obesidad se definió por el número acu-mulado de visitas con obesidad desde la primera visita en la que se diagnosticó. Por ejemplo, si un participante presenta mediciones de obesidad en las visitas 2, 3 y 5, pero no en las visitas 1 y 4, en la visita de 5 la duración final de la obesidad sería de tres visitas. En este estudio se analizaron todas las variables de obesidad en función del tiempo.

Definición del síndrome metabólico

El síndrome metabólico se definió por la presencia de dos o más de los siguientes criterios modificados del Adult Treatment Panel III18: 1) nivel alto de triglicéridos: > 150 mg/dl (1,6935 mmol/l); 2) nivel bajo de colesterol ligado a li-poproteínas de alta densidad (HDL): C-HDL < 40 mg/dl (1,0344 mmol/l) en los varones y < 50 mg/dl (1,293 mmol/l) en las mujeres; 3) presión arterial (PA): PA sistólica > 130 mmHg o PA diastólica > 85 mmHg o uso de fármacos antihi-pertensivos; 4) glucemia elevada en ayunas: > 110 mg/dl (6,105 mmol/l) o diagnóstico de diabetes según el algorit-mo de criterios en ayuno de 2003 de la American Diabetes Association.

También se evaluaron las variables dicotómicas de los componentes individuales del síndrome metabólico enu-merados anteriormente a modo de criterios de valoración secundarios.

obesidad sin síndrome metabólico. Si bien existe un cuerpo de investigación creciente sobre este grupo, aún no se ha de-terminado cómo diferenciar a las personas con obesidad sin alteraciones metabólicas persistente de aquellas que en el futuro presentarán las comorbilidades asociadas tradicio-nalmente a la adiposidad excesiva. Aunque varios estudios han demostrado que las personas obesas pero metabólica-mente sanas tienen un riesgo intermedio de diabetes tipo 21, enfermedad cardiovascular y mortalidad en comparación con otros subgrupos de obesos2-5, el interrogante de si este grupo es realmente «sano» persiste, pero no se ha respon-dido. La evidencia disponible indica consistentemente que un mayor grado de obesidad se asocia a un riesgo más alto de diabetes y de enfermedad cardiovascular, incluso en la categoría de obesidad sin presencia de alteraciones meta-bólicas –lo que se ha dado en llamar obesidad metabólica-mente sana (ObMS)6,7–, pero ningún estudio ha examinado la combinación del grado y la duración de la obesidad o ha determinado si las personas con obesidad más prolongada tienen más probabilidades de desarrollar el síndrome meta-bólico. Las respuestas a estas cuestiones permitirán deter-minar el abordaje correcto para la ObMS, tanto desde una perspectiva clínica como de salud pública.

Por otra parte, los resultados de varios estudios indican que la prevalencia de ObMS disminuye con la edad2,8,9. Los autores han identificado un estudio que aporta evidencia de que la ObMS es una etapa intermedia temporal en la progresión hacia el riesgo cardiometabólico2 y solamente un estudio sobre la relación de la duración y el grado de la obe-sidad con el riesgo cardiovascular en personas con ObMS 10.

En estudios anteriores se observó que una mayor du-ración de la obesidad aumenta el riesgo cardiometabóli-co10-15, pero en casi ninguno de ellos se diferenciaron los riesgos asociados a la duración y al grado de la obesidad10. Esta diferenciación es relevante en relación con la ObMS, porque la duración y el ritmo de progresión de la obesi-dad pueden tener consecuencias metabólicas importantes en diferentes etapas de la progresión hacia la disfunción cardiometabólica. En este contexto, se plantea que, según los datos del estudio Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), un grado relativamente más alto y una duración más prolongada de la obesidad se asocian a una mayor incidencia de síndrome metabólico. En contraste con la idea de que las personas con ObMS de alguna manera son resistentes a los efectos negativos de la obesidad para la salud, la evidencia que respalda la presente hipótesis re-forzaría la noción de que la exposición acumulada a la obesidad determina la progresión de la ObMS a síndrome metabólico.

Materiales y métodos

Población del estudio

El estudio MESA, que tiene un diseño de cohorte longi-tudinal, comenzó en el año 2000 con la inscripción de

El grado y la duración de la obesidad se asocian a la incidencia de síndrome metabólico: evidencia del Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis en contra de la obesidad metabólicamente sana 7

Análisis de sensibilidad

Se determinó si los resultados eran sensibles a las diferen-tes definiciones de exposición a la obesidad. Dado que algunos participantes con obesidad reportada no tenían mediciones de obesidad en las visitas posteriores (n = 710), en el análisis de subgrupos también se evaluó si la obesi-dad intermitente se asociaba a un mejor perfil metabólico que la obesidad continua. Del mismo modo, el patrón in-termitente de síndrome metabólico observado durante el seguimiento en algunos participantes (n = 2.127) indujo a investigar si la obesidad intermitente contribuía a expli-car el síndrome metabólico intermitente. Para cuantificar la clasificación errónea de la duración de la obesidad, se investigó si los resultados obtenidos diferían al restrin-gir la muestra a los participantes con obesidad incidente (aquellos con mediciones de obesidad después de la visita 1). También se evaluó si el autoinforme de obesidad a la edad de 40 años, como indicador potencial de clasificación erró-nea de la duración, había influido en los resultados de un estudio. Finalmente, dado que no existe una definición normalizada de obesidad sin alteraciones metabólicas20-22, en los análisis de sensibilidad se emplearon los criterios originales del Adult Treatment Panel III para evaluar si los resultados cambiaban al incluir la circunferencia de la cin-tura (> 102 cm en los varones y > 88 cm en las mujeres) en la definición del síndrome metabólico.

Papel de la fuente de financiación

Los patrocinadores del estudio no participaron en el dise-ño del estudio, en la recolección, el análisis o la interpre-tación de los datos, en la redacción del informe ni en la decisión de publicarlo.

Resultados

Hasta la visita 5, la cohorte del estudio MESA constaba de 29.528 mediciones del IMC de 6.814 participantes, con un promedio de 4,3 observaciones por persona. Los participantes con síndrome metabólico al finalizar el se-guimiento eran de mayor edad, tenían menores ingresos y nivel de educación y un IMC promedio más alto en el período basal que los participantes sin síndrome metabólico (tabla 1). De los participantes obesos en las cinco visitas (n = 1.040), sólo el 24% (n = 251) no presentaron síndro-me metabólico durante el seguimiento. Eran más jóvenes (media de edad 58 años), mayormente de sexo femenino (63 %) e hispanos (46 % frente al 34 % de caucásicos, 0 % de asiáticos y 20 % de afroamericanos) y tenían un IMC más alto (media de 35,0 kg/m2) en el período basal que otros participantes.

La prevalencia global del síndrome metabólico al finalizar la visita 5 fue del 68 % (3.937 de 6.814), con prevalencia de sus componentes en el siguiente orden de-creciente: PA elevada, nivel bajo de HDL, nivel alto de tri-

Análisis estadístico

Las características basales de los participantes se describie-ron calculando la media y el error estándar (EE) según el estado de síndrome metabólico durante el seguimiento. La prevalencia del síndrome metabólico se determinó en fun-ción del grado y la duración de la obesidad en cada visita del estudio MESA. Se estimó la asociación de la obesidad general con la prevalencia y la incidencia del síndrome me-tabólico, en comparación con el peso normal.

Para investigar la asociación entre exposición acumu-lada a la obesidad y síndrome metabólico en los partici-pantes obesos sin presencia de alteraciones metabólicas, primero se excluyó a los participantes sin obesidad duran-te el seguimiento y a los que tenían síndrome metabólico antes de la obesidad medida (n = 4.066). La relación del grado más alto de obesidad registrado en cualquier visita y la duración total de la obesidad durante el seguimiento con presencia de síndrome metabólico en cualquier visi-ta se evaluó con un modelo de regresión logística simple, ajustado por edad, sexo y origen étnico.

Para el análisis primario, todos los datos disponibles del estudio MESA se usaron en el análisis de medidas repe-tidas en los participantes que presentaron ObMS en algún punto del seguimiento. Los participantes del estudio se in-cluyeron en el análisis de medidas repetidas por conjuntos de riesgo en la primera visita con obesidad medida. La aso-ciación del grado y la duración de la obesidad con la pre-valencia y la incidencia del síndrome metabólico se estimó por separado mediante modelos logísticos para medidas repetidas de la exposición a la obesidad en función del tiempo. En los análisis de incidencia del síndrome metabó-lico se excluyó a todos los participantes con síndrome me-tabólico en la visita 1 (n = 1.474). La correlación entre medi-das repetidas se calculó mediante ecuaciones de estimación generalizadas para respuestas binarias con enlace «logit» para las estimaciones promedio de la población. La he-terogeneidad individual se evaluó mediante modelos lo-gísticos de efectos mixtos incorporando efectos aleatorios. Tras la exploración de la estructura longitudinal de los da-tos, se utilizó una estructura de correlación intercambiable y, dado que las estimaciones para el tiempo sólo fueron significativas en la visita 5, se incluyó una variable ficticia para la visita 5 en los modelos. Se evaluó formalmente la interacción entre el grado y la duración de la obesidad. Se realizaron ajustes por edad, sexo y origen étnico y se emplearon razones de verosimilitud para determinar si la inclusión de efectos aleatorios mejoraba significativamente la solidez del modelo. A partir de la bibliografía y la hipó-tesis a priori, se evaluó formalmente la modificación del efecto en función del sexo (femenino frente a masculino), el origen étnico (asiático, afroamericano e hispano frente a caucásico) y la edad (< 70 frente a ≥ 70 años). Por último, el análisis primario se realizó por separado para cada com-ponente del síndrome metabólico y para niveles altos de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Todos los análisis se realizaron con el programa informático Stata 1119.


2,26; [intervalo de confianza del 95 %: 1,94-2,63]). Se ob-servó una estimación similar para la obesidad global en el análisis de medidas repetidas (2,01 [1,88-2,15]) y con el modelo de efectos mixtos (OR: 3,02 [2,57-3,55]). El mo-delo de efectos mixtos también aportó indicios de hete-rogeneidad individual significativa ( = 0,47 [0,44-0,50]). Las estimaciones de prevalencia del síndrome metabólico fueron similares (datos no presentados).

Asociaciones del grado y la duración de la obesidad con el síndrome metabólico

Durante el seguimiento completo, un grado más alto de obesidad y una mayor duración total de la obesidad presen-taron una asociación estrecha y monotónica con una mayor probabilidad de incidencia del síndrome metabólico al final del seguimiento (tabla 3). La inclusión de estimaciones de efectos aleatorios en el análisis de medidas repetidas mejo-ró significativamente la solidez del modelo (p < 0,001) en comparación con el modelo más simple del promedio de la población. Esta mejora, combinada con la desviación están-dar (DE) de los interceptos aleatorios (logaritmo de odds: 1,62) y la variación significativa de la incidencia de sín-drome metabólico atribuible a diferencias entre los sujetos

glicéridos y glucemia elevada en ayunas. La prevalencia del síndrome metabólico fue del 48 % (1.956 de 4.066) en los participantes sin obesidad detectada hasta completar el seguimiento y del 72 % (1.981 de 2.748) en aquellos con obesidad en cualquier visita durante el seguimiento. Al completar el seguimiento, la prevalencia fue monotó-nicamente mayor en función del grado de obesidad, con una prevalencia del 69 % para el nivel I (1.142 de 1.656), del 76 % para el nivel II (532 de 700) y del 78 % para el nivel III (307 de 392). Los participantes sin síndrome me-tabólico en el período basal ascendían al 32 % (1.362 de 4.211), y de ellos, el 26 % de los no obesos (739 de 2849) y el 44 % de los obesos (595 de 1.362) desarrollaron sín-drome metabólico durante el seguimiento. La incidencia y la prevalencia del síndrome metabólico generalmente fue-ron más altas en los participantes con mayor grado y du-ración de la obesidad en cada visita del estudio (tabla 2).

Asociaciones entre obesidad global y síndrome metabólico

Durante el seguimiento, la probabilidad de incidencia de síndrome metabólico fue más del doble en los sujetos obe-sos que en aquellos con peso normal (odds ratio [OR]:

TABLA 1. Características basales, presentadas como media (error estándar [EE]) o porcentaje, de los participantes del estudio MESA en función de la presencia de síndrome metabólico al finalizar el seguimiento

Característica en la visita 1Estado de síndrome metabólico en la visita 5 Todos

(n = 6.814)Ausente (n = 2.877) Intermitentea (n = 2.127) Continuob (n = 1.810)Edad, años 61,5 (0,20) 61,5 (0,23) 63,6 (0,22) 62,2 (0,12)Sexo (% femenino) 53,4 (0,93) 49,4 (1,18) 55,0 (1,08) 52,8 (0,60)Origen étnicoCaucásico (%) 44,7 (0,93) 38,1 (1,14) 30,4 (1,00) 38,5 (0,59)Asiático (%) 10,9 (0,58) 14,0 (0,82) 11,1 (0,68) 11,8 (0,39)Afroamericano (%) 27,9 (0,84) 25,2 (1,02) 29,8 (1,00) 27,8 (0,54)Hispano (%) 16,5 (0,69) 22,8 (0,99) 28,7 (0,98) 22,0 (0,50)

Ingreso familiar bruto (% ≥ 35.000 dólares) 62,5 (0,92) 55,2 (1,19) 45,9 (1,11) 55,4 (0,61)Educación (% con estudios secundarios completos)

87,3 (0,62) 82,5 (0,89) 74,3 (0,95) 82,0 (0,47)

IMC (kg/m2) 26,6 (0,09) 28,8 (0,12) 30,4 (0,12) 28,3 (0,07)Nivel de obesidadNo obeso 79,7 (0,75) 64,7 (1,12) 54,3 (1,08) 67,8 (0,57)I 14,2 (0,65) 23,8 (1,00) 27,8 (0,97) 21,0 (0,49)II 4,31 (0,38) 7,90 (0,63) 11,7 (0,70) 7,56 (0,32)III 1,84 (0,25) 3,59 (0,44) 6,25 (0,53) 3,68 (0,23)

Triglicéridos elevados (%) 6,60 (0,46) 44,0 (1,17) 48,1 (1,08) 29,5 (0,55)C-HDL bajo (%) 10,7 (0,58) 51,0 (1,18) 59,0 (1,07) 36,5 (0,58)PA elevada (%) 25,5 (0,81) 51,4 (1,18) 65,4 (1,03) 44,9 (0,60)Glucemia en ayunas elevada (%) 1,77 (0,25) 14,5 (0,83) 40,2 (1,06) 17,1 (0,46)

El síndrome metabólico se define por la presencia de dos o más de las siguientes características: nivel de triglicéridos ≥ 150 mg/dl; C-HDL < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres; PA sistólica ≥ 130 mmHg o PA diastólica ≥ 85 mmHg o uso de fármacos antihipertensivos; glucemia en ayunas ≥ 110 mg/dl o diagnóstico de diabetes. Los números en negrita indican que las estimaciones de síndrome metabólico intermitente o continuo difieren estadísticamente de la categoría «ausente» a un nivel de p < 0,05.aSíndrome metabólico intermitente: participantes que cumplían los criterios del síndrome metabólico en una visita pero no en una posterior.bSíndrome metabólico continuo: participantes que lo presentaban en cada visita posterior a la primera determinación de síndrome metabólico.

C-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; IMC: índice de masa corporal; PA: presión arterial.


en comparación con el grupo más bajo, fueron positivas y significativas (tabla 3). Los resultados para el síndrome me-tabólico prevalente fueron similares.

El análisis del nivel del IMC como variable continua produjo resultados similares a los obtenidos con las ca-tegorías de la OMS. Tras el ajuste por la duración de la

(61 %), indica que el riesgo del síndrome metabólico tiene una heterogeneidad individual significativa. Si bien algunas estimaciones específicas del grado de obesidad no fueron significativas, todas las pruebas lineales para determinar la tendencia del grado fueron significativas con un nivel de p < 0,05 (tabla 3). Todas las OR de la duración de la obesidad,

TABLA 2. Incidencia del síndrome metabólico en función del grado y la duración de la obesidad en cada visita del estu-dio MESA en los sujetos con obesidad sin alteraciones metabólicas

Exposición a la obesidadVisita 1

(n = 1.032)Visita 2

(n = 965)Visita 3

(n = 942)Visita 4

(n = 946)Visita 5

(n = 824)Grado (nivel de obesidad según la OMS)I ND 20,4 (17-23) 25,6 (22-30) 24,5 (21-27) 23,5 (20-27)II ND 27,4 (21-33) 32,6 (26-39) 32,2 (26-38) 28,5 (22-35)III ND 29,5 (21-38) 34,0 (24-44) 37,1 (28-46) 37,4 (28-47)Valor de p para la tendenciaa 0,009 0,022 0,002 0,003

Duración (número de visitas con obesidad)b

1 ND 21,1 (16-26) 20,9 (15-27) 25,4 (18-33) 25,2 (18-32)2 ND 22,3 (19-25) 25,5 (19-32) 23,3 (18-31) 19,8 (12-27)3 ND ND 27,2 (24-30) 26,0 (20-32) 23,5 (14-32)4 ND ND ND 28,2 (25-32) 23,7 (17-30)5 ND ND ND ND 27,7 (24-32)Valor de p para la tendenciaa 0,69 0,092 0,27 0,20

aPrueba no paramétrica para la tendencia.bLa duración se calculó por la obesidad medida en las visitas del estudio MESA.

ND: no disponible; OMS: Organización Mundial de la Salud.

TABLA 3. Odds ratio (OR) e intervalos de confianza del 95 % de síndrome metabólico incidente a partir del análisis de regresión logística en función del estado de exposición a la obesidad en los participantes del estudio MESA con obesidad medida en cualquier visita

Exposición a la obesidadModelo

Hasta la finalización del seguimiento Medidas repetidasa Efectos mixtosb

Exposición acumulada a la obesidad (n = 1.362)Grado (nivel de obesidad)I 1,0 (Ref.) 1,0 (Ref.) 1,0 (Ref.)II 1,27 (0,94-1,71) 1,32 (1,09-1,60) 1,46 (1,07-2,00)III 1,44 (1,10-2,33) 1,63 (1,25-2,14) 2,06 (1,28-3,29)p para la tendencia 0,010 < 0,001 0,001

Duración (número de visitas con obesidad)1 1,0 (Ref.) 1,0 (Ref.) 1,0 (Ref.)2 1,80 (1,04-3,13) 4,43 (3,54-5,53) 10,23 (7,15-14,6)3 1,92 (1,13-3,24) 5,29 (4,21-6,63) 13,85 (9,50-20,2)4 2,53 (1,60-4,01) 5,73 (4,52-7,27) 16,10 (10,8-24,1)5 2,96 (1,93-4,54) 6,15 (4,19-9,03) 18,04 (9,51-34,2)p para la tendencia < 0,001 < 0,001 < 0,001

Varianza del intercepto aleatorio ( 2) ND ND 1,62 (1,38-1,86)Coeficiente de correlación intraclase ( ) ND ND 0,61 (0,55-0,66)

Todos los modelos incluyen la edad, el sexo y el origen étnico; los modelos de medidas repetidas incluyen una variable indicadora para la visita 5. Nivel de obesidad I: IMC 30,0-34,9; nivel II: IMC 35,0-39,9; nivel III: IMC 40,0+. El síndrome metabólico se define por la presencia de dos o más de las siguientes características: nivel de triglicéridos ≥ 150 mg/dl; C-HDL < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres; PA sistólica ≥ 130 mmHg o PA diastólica ≥ 85 mmHg o uso de fármacos antihipertensivos; glucemia en ayunas ≥ 110 mg/dl o diagnóstico de diabetes. Los números en negrita indican las estimaciones que difieren estadísticamente de la categoría de referencia al nivel de p < 0,05.aEstimaciones promediadas de la población a partir del modelo de ecuaciones de estimación generalizadas.bEstimaciones de efectos fijos y aleatorios a partir del modelo de efectos mixtos.

C-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; IMC: índice de masa corporal; ND: no disponible; PA: presión arterial; Ref.: referencia.


tico eran demasiado pequeños para producir modelos convergentes. Las estimaciones del síndrome metabólico prevalente fueron similares, con menos evidencia de hete-rogeneidad (datos no presentados). Tampoco se observó una interacción significativa entre el grado y la duración de la obesidad (p = 0,10).

Empleando diferentes definiciones de exposición a la obesidad, y con la exclusión de los participantes con obe-sidad prevalente (datos no presentados), la evaluación del error de clasificación usando los datos del autoinfor-me de obesidad a la edad de 40 años y la evaluación de la obesidad intermitente tuvieron resultados similares. La obesidad intermitente se asoció al síndrome metabólico incidente (OR: 2,32 [1,82-2,92]), y las OR no fueron sig-nificativamente diferentes (p = 0,52) que las observadas en la obesidad continua (OR: 2,52 [2,14-2,96]). El uso de la definición convencional de síndrome metabólico que incluye la circunferencia de la cintura tampoco alteró las estimaciones.

Discusión

En el estudio MESA, un grado más alto y una duración más prolongada de la obesidad se asociaron a síndrome metabólico prevalente y a una mayor probabilidad de síndrome metabólico incidente en los participantes con obesidad, lo que respalda la hipótesis a priori. El riesgo de síndrome metabólico también presentó una heterogenei-dad individual significativa, independientemente de otros factores explicativos. Estas asociaciones fueron sólidas en el análisis de varios subgrupos. Del mismo modo, un grado más alto y una duración más prolongada de la obesidad

obesidad, cada aumento del IMC de 1 kg/m2 se asoció a una probabilidad un 66 % más alta de síndrome metabó-lico prevalente (OR: 1,66 [1,27-2,17]). La probabilidad de síndrome metabólico incidente aumentó 1,05 (1,01-1,09) veces por cada unidad de IMC.

Asociaciones entre obesidad y componentes del síndrome metabólico

Las estimaciones de los componentes del síndrome meta-bólico incidente fueron mayormente similares a las del sín-drome metabólico (tabla 4). La relación inversa del grado y la duración de la obesidad con el aumento incidente del nivel de LDL podría indicar que el nivel de LDL y el sín-drome metabólico son marcadores metabólicos de diferen-tes aspectos de la salud metabólica. Las estimaciones para los componentes del síndrome metabólico prevalente son en su mayoría similares, aunque la relación inversa signi-ficativa del grado y la duración de la obesidad con niveles altos prevalentes de triglicéridos se opone a los resultados para el síndrome metabólico incidente.

Análisis de heterogeneidad y de sensibilidad

Se observó una interacción significativa entre el grado y la duración de la obesidad y el síndrome metabólico inci-dente por edad, sexo y origen étnico (p < 0,05). También se observó una interacción significativa entre el grado y la duración de la obesidad (p < 0,001). Las asociaciones fueron más sólidas en los menores de 70 años de edad que en los mayores de 70, en las mujeres que en los varo-nes y en los participantes hispanos que en los caucásicos. Los tamaños de la muestra del subgrupo de origen asiá-

TABLA 4. Odds ratio (OR) e intervalos de confianza del 95 % de componentes del síndrome metabólico incidente y nivel elevado de LDL en función del grado y la duración de la obesidad en distintos intervalos de tiempo en el estudio MESA

Exposición a la obesidadPA alta

(n = 1.288)

Glucemia en ayunas elevada

(n = 2.095)C-HDL bajo (n = 1.470)

Triglicéridos elevados

(n = 1.778)

C-LDL elevadosa (n = 1.452)

Grado (nivel de obesidad según la OMS)I 1,0 (Ref.)b 1,0 (Ref.)b 1,0 (Ref.) 1,0 (Ref.) 1,0 (Ref.)b

II 1,30 (1,07-1,59) 1,60 (1,33-1,93) 0,92 (0,74-1,14) 0,92 (0,74-1,15) 0,89 (0,70-1,12)III 1,66 (1,25-2,21) 1,86 (1,43-2,43) 1,15 (0,86-1,54) 0,98 (0,72-1,34) 0,69 (0,49-0,98)

Duración (número de visitas con obesidad)1 1,0 (Ref.)b 1,0 (Ref.)b 1,0 (Ref.) 1,0 (Ref.)b 1,0 (Ref.)b

2 4,15 (3,25-5,30) 7,11 (5,21-9,71) 4,79 (3,71-6,17) 4,07 (3,17-5,23) 4,99 (3,67-6,80)3 5,85 (4,58-7,49) 7,70 (5,62-10,6) 5,52 (4,26-7,16) 4,02 (3,10-5,20) 5,39 (3,94-7,39)4 8,14 (6,33-10,5) 12,74 (9,28-17,5) 5,09 (3,87-6,69) 3,72 (2,83-4,90) 4,82 (3,46-6,70)5 5,25 (3,69-7,48) 16,97 (10,6-27,0) 5,83 (3,65-9,31) 4,31 (2,54-7,31) 4,66 (2,75-7,91)

En todos los modelos se efectuó regresión logística de medidas repetidas, se incluyó la edad, el sexo el origen étnico y una variable indicadora para la visita 5. Nivel de obesidad I: IMC 30,0-34,9; nivel II: IMC 35,0-39,9; nivel III: IMC 40,0+. Los números en negrita indican las estimaciones que difieren estadísticamente de la categoría de referencia al nivel de p < 0,05.aC-LDL elevado: > 130 mg/dl o uso de fármacos hipolipemiantes.bLa prueba no paramétrica de la tendencia es significativa (p < 0,05).

C-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; C-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; IMC: índice de masa corporal; PA: presión arterial; OMS: Organización Mundial de la Salud; Ref.: referencia.


Los estudios que investigaron los factores determinan-tes de la ObMS demuestran principalmente que los pa-cientes que evolucionan al síndrome metabólico tenían un peor estado de salud en el período basal que los que se mantuvieron sin alteraciones metabólicas7,27,28; sin embar-go, esta evidencia es circular y no esclarece la etiología de estas diferencias. Del mismo modo, mientras que en el estudio de Hwang y colaboradores el nivel de grasa visce-ral en el período basal se asoció a progresión al síndrome metabólico, es probable que las diferencias en la grasa vis-ceral estén determinadas por el grado y la duración prece-dentes de la obesidad26. Aunque generalmente se supone que la ObMS es un estado transitorio y que la obesidad cumple un papel en la progresión al síndrome metabólico, éste parece ser el primer estudio que evalúa explícitamente estas suposiciones. Se ha demostrado que el riesgo de dia-betes y enfermedad cardiovascular en la ObMS es interme-dio entre el de las personas con peso normal y las que tie-nen síndrome metabólico1-5, y los resultados del presente estudio sugieren que los diferentes niveles de exposición a la obesidad podrían explicar estas diferencias. Los resul-tados del presente estudio indican que la exposición a la obesidad es el mecanismo del inicio y de la progresión del riesgo metabólico y respaldan la necesidad de prevención primaria de la obesidad para reducir este riesgo durante la progresión del síndrome metabólico a la enfermedad car-diovascular.

La principal limitación del presente estudio es que la duración total de la obesidad en los participantes que eran obesos en la visita 1 se desconoce y podría ser variable; sin embargo, esta posibilidad se abordó de distintas mane-ras en los análisis de sensibilidad. Otra limitación es que algunos participantes presentaban síndrome metabólico intermitente, lo que no permite asegurar que se excluyó a todos los participantes con síndrome metabólico prevalen-te antes de presentar obesidad. La naturaleza discreta de los datos es una limitación potencial porque no permite asegurar que la obesidad precedía al síndrome metabóli-co en los participantes con ambas patologías medidas por primera vez en la misma visita. La existencia del síndrome metabólico intermitente plantea dificultades adicionales en la comprensión de los riesgos asociados al síndrome metabólico y del papel de la obesidad en dicho riesgo. La definición de un conjunto de factores de riesgo cardiovas-cular complica aún más esta cuestión, ya que plantea la posibilidad de la variación temporal de cada componente del síndrome metabólico. Se necesitan más estudios en esta área. En términos más generales, la definición del síndro-me metabólico es objeto de debate, y el uso de otras defi-niciones podría producir resultados diferentes. Muchas de las definiciones de síndrome metabólico no incluyen el ni-vel de C-LDL; sin embargo, los fármacos hipolipemiantes dirigidos a las LDL pueden reducir los niveles de triglicé-ridos o aumentar los de HDL y conducir a la clasificación errónea de síndrome metabólico en personas con niveles elevados de LDL. Aunque estos resultados son compati-bles con un cuerpo creciente de estudios que demuestran

también se asociaron a un mayor riesgo de presentar com-ponentes del síndrome metabólico.

En el contexto de la controversia actual acerca de si la ObMS es realmente un estado saludable y si se debe reco-mendar la pérdida de peso a este grupo de pacientes, los resultados del presente estudio aportan nueva evidencia de que la ObMS es un estado transitorio en la progresión hacia el síndrome metabólico y posiblemente, más adelan-te, hacia la enfermedad cardiometabólica. Además, los re-sultados sugieren que la exposición a la obesidad podría ser una causa primaria de la progresión desde un estado saludable al de riesgo metabólico. Aunque algunos estu-dios señalan que la duración de la obesidad se asocia a enfermedad cardiovascular10-15, no existe evidencia sobre los distintos papeles del grado y la duración de la obesidad en la salud metabólica y los patrones de transición entre estados saludables y no saludables. La evidencia adicio-nal sobre estas vías podría ayudar a explicar por qué las personas con ObMS tienen un riesgo de enfermedad cardiometabólica intermedio entre las personas con peso normal y las personas de otros subgrupos de obesidad.

Los resultados de este estudio indican una heteroge-neidad individual en la resistencia a los efectos metabóli-cos de la obesidad. Aunque se han propuesto varios me-canismos para explicar la resistencia metabólica, como la inflamación y la distribución dimórfica de la grasa corpo-ral23, se desconoce por qué las personas tienen un ritmo diferente de progresión a la disfunción metabólica y si es posible evitar el síndrome metabólico indefinidamente en presencia de obesidad. En consonancia con estudios previos2,7,10,24-26, los resultados obtenidos sugieren que la exposición adicional a la obesidad puede conducir al síndrome metabólico en la mayoría de las personas a lo largo del tiempo. Appleton y colaboradores constataron que un tercio de los participantes con ObMS del North West Adelaide Health Study pasaron a tener «riesgo» me-tabólico en un período de cuatro años, y señalan que la falta de una definición uniforme del síndrome metabólico no permite hacer comparaciones entre estudios2. Mørke-dal y colaboradores observaron que la salud metabólica, definida por los criterios modificados de la International Diabetes Federation, tenía una asociación más estrecha que la obesidad con el infarto agudo de miocardio, pero una asociación inversa con la incidencia de insuficiencia cardíaca, lo cual sugiere que la influencia de la obesidad y la salud metabólica puede variar según el criterio de va-loración2. Aunque algunos estudios como el de Hamer y colaboradores, en los que el 44,5 % de los pacientes con ObMS desarrollan síndrome metabólico tras un período de ocho años, respaldan la idea arraigada de que la obesi-dad global se asocia al síndrome metabólico, no explican por qué algunos participantes lo desarrollaron y otros no24,25. Estos estudios ponen de relieve la necesidad cru-cial de reproducir los resultados y de estudios adicionales para comprender la influencia compleja de la exposición acumulada a la obesidad sobre la salud cardiometabólica y refinar el concepto de ObMS.


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que las asociaciones con la obesidad son más fuertes en los menores de 70 años de edad que en los adultos mayores, los mecanismos subyacentes a estos resultados se desco-nocen10. Por último, los resultados principales y el análisis de los datos exploratorios indican que las probabilidades subyacentes para la visita 5 son más bajas que para otras visitas del estudio MESA, lo que limitó la capacidad de investigar a fondo la asociación con la obesidad durante el período de seguimiento completo. Algunas evidencias de abandono diferencial según el estado de síndrome me-tabólico en la visita 5 y el potencial de riesgos concurren-tes o de sesgo de supervivencia indican la importancia de replicar estos resultados en estudios más grandes con un seguimiento más prolongado.

La principal fortaleza de este trabajo es la posibilidad de utilizar el análisis de medidas repetidas para investigar por separado la asociación entre el grado y la duración de la obesidad con el síndrome metabólico durante 10 años de seguimiento. El acceso a mediciones clínicas estanda-rizadas de obesidad y síndrome metabólico, así como la posibilidad de investigar la prevalencia y la incidencia del síndrome metabólico permiten enfocar la investigación en las características de la obesidad sin presencia de altera-ciones metabólicas. La investigación más exhaustiva de la obesidad intermitente y el síndrome metabólico intermi-tente aportan información adicional. Por último, los datos detallados y diversos de la cohorte del estudio han permi-tido realizar análisis de subgrupo y de sensibilidad para respaldar los resultados principales.

En el estudio MESA, el grado y la duración de la obe-sidad tuvieron una estrecha asociación con la progresión de ObMS a síndrome metabólico incidente, ya que cerca de la mitad de los participantes obesos desarrollaron síndro-me metabólico durante los 10 años de seguimiento. Entre los que presentaron una mayor duración de la obesidad, sólo el 24 % no desarrollaron síndrome metabólico. Estos resultados sugieren que la exposición continua a la obesi-dad no conduce a una salud metabólica estable. También sugieren que una causa principal de esta transición es la exposición a la obesidad por sí misma y no una resistencia especial a los efectos de la obesidad. Se debe recomendar bajar de peso a todas las personas obesas, incluso a las que no presentan alteraciones metabólicas.

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El nivel plasmático posprandial de triglicéridos se co-rrelaciona con aterosclerosis y eventos cardiovascula-

res1,2. El aumento transitorio del nivel plasmático de tri-glicéridos después de una comida con contenido graso, o hiperlipemia posprandial, se debe a un aumento de los ni-veles de lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRTG), como

14 doi: 10.1210/jc.2016-2732


Activación posprandial de monocitos en individuos con síndrome metabólico

Ilvira M. Khan1,2, Yashashwi Pokharel2, Razvan T. Dadu2, Dorothy E. Lewis3, Ron C. Hoogeveen2, Huaizhu Wu2,4,5 y Christie M. Ballantyne2,4,5

1Interdepartmental Program in Translational Biology and Molecular Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, Estados Unidos; 2Division of Atherosclerosis and Vascular Medicine, Section of Cardiovascular Research, Department of Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, Estados Unidos; 3Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, UT Health, Houston, Texas, Estados Unidos; 4Section of Leukocyte Biology, Children’s Nutrition Research Center, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, Estados Unidos, y 5Center for Cardiovascular Disease Prevention, Methodist DeBakey Heart and Vascular Center, Houston, Texas, Estados Unidos

Contexto: Se ha sugerido que la hiperlipemia posprandial contribuye a la aterogénesis porque induce cambios proinflamatorios en los monocitos. El riesgo de aterosclerosis podría ser más alto en las personas con síndrome metabólico (SM) porque tienen niveles séricos más altos y aclaramiento más lento de triglicéridos.

Objetivo: Examinar los niveles de triglicéridos en ayunas y los efectos de una comida rica en grasas sobre los fenotipos de las distintas subpoblaciones de monocitos en personas obesas con SM y en controles sanos.

Diseño, ámbito, participantes, intervención: Se seleccionaron sujetos obesos con SM y controles sanos combinados por sexo y edad. A los participantes se les extrajo una muestra de sangre después de una noche de ayuno (período basal) y, luego, tres y cinco horas después de la ingestión de una comida rica en grasas. Los fenotipos de los monocitos se examinaron en cada punto temporal mediante citometría de flujo con análisis multiparamétrico.

Criterios de valoración principales: Niveles basales de marcadores de activación y de la respuesta inflamatoria posprandial en cada una de las tres subpoblaciones de monocitos.

Resultados: En el período basal, los sujetos obesos con SM tenían proporciones más altas en sangre de monocitos vacuolados (de aspecto «espumoso») cargados de lípidos que los controles que tuvieron una correlación positiva con los niveles de triglicéridos en ayunas. Los sujetos con SM también tenían recuentos más altos de monocitos no clásicos y niveles más altos de CD11c, CX3CR1 y antígeno leucocitario humano DR en los monocitos intermedios y de CCR5 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) en los monocitos clásicos circulantes. El aumento pospandrial del nivel de triglicéridos en ambos grupos se acompañó de un aumento del recuento de monocitos vacuolados cargados de lípidos en estos sujetos. A diferencia de los controles, presentaban un aumento posprandial significativo de CD11c y de los porcentajes de monocitos no clásicos interleucina (IL)-1 + y TNF- +.

Conclusiones: Los sujetos con obesidad y SM tienen una mayor activación y acumulación de lípidos en los monocitos que los controles, tanto en ayuno como en el período posprandial.


Abreviaturas: C-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; C-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HLA: antígeno leucocitario humano; IL: interleuci-na; IMC: índice de masa corporal; LRTG: lipoproteínas ricas en triglicéridos; MIF: mediana de intensidad de fluorescencia; PA: presión arterial; SM: síndrome metabólico; TNF: factor de necrosis tumoral.

Activación posprandial de monocitos en individuos con síndrome metabólico 15

blación de monocitos entre controles delgados y sujetos con síndrome metabólico (SM). También se evaluó y com-paró entre estos dos grupos el efecto de una comida rica en grasas sobre la respuesta inflamatoria de cada subpo-blación de monocitos.


Sujetos

Se reclutó a voluntarios de ambos sexos del Center for Cardiovascular Disease Prevention del Baylor College of Medicine de Houston (Texas, Estados Unidos) o mediante publicidad. Los sujetos con SM debían cumplir al menos tres criterios del Adult Treatment Panel III27: 1) colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) < 40 mg/dl en los varones y < 50 mg/dl en las mujeres; 2) glucemia ≥ 100 mg/dl; 3) triglicéridos ≥ 150 mg/dl; 4) presión arte-rial (PA) ≥ 130/185 mmHg, y 5) circunferencia de la cin-tura > 102 cm en los varones y > 88 cm en las mujeres. Los sujetos con un IMC de 18,5-27,4 kg/m2 y triglicéridos plasmáticos en ayunas < 150 mg/dl se utilizaron como con-troles normales. Se excluyó a los menores de 18 años de edad, a mujeres embarazadas o en lactancia y a los sujetos con una enfermedad aguda, enfermedad hepática o enfer-medad renal, cáncer, fracturas óseas, diabetes, obesidad por causas endocrinológicas, inflamación obvia o antece-dentes de infarto de miocardio en los últimos seis meses o una hospitalización por cualquier causa dentro de los dos meses anteriores. Todos los sujetos dieron su consen-timiento informado. El estudio fue aprobado por la junta institucional de revisión de Baylor College of Medicine y los hospitales afiliados.

Diseño del estudio

Los sujetos debían presentarse en el Center for Cardiovas-cular Disease Prevention para el estudio tras una noche de ayuno (~ 10 horas). En esa visita se midió el peso, la cir-cunferencia de la cintura y la PA y se extrajo una muestra de sangre venosa (t = 0 horas). A continuación, los sujetos recibieron una comida rica en grasas compuesta por sal-chichas con huevos y tocino de McMuffin y galletas de huevo y queso compradas en un restaurante McDonald’s. La comida se debía ingerir dentro de un período de 20 mi-nutos. Los sujetos retornaron para otras dos extracciones de sangre, tres (t = tres horas) y cinco horas (t = cinco horas) después de la ingestión de la comida. Los partici-pantes no estaban autorizados a consumir otros alimentos o bebidas excepto agua durante el estudio.

Métodos analíticos

Se recolectaron muestras de sangre en tubos de 10,0 ml BD Vacutainer K2 EDTA (Becton Dickinson). Los recuen-tos leucocitarios se determinaron en muestras de sangre

quilomicrones, remanentes de quilomicrones y lipoproteí-nas de muy baja densidad3. La ingestión de una comida rica en grasas aumenta los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias, como interleucina (IL)-6, IL-18 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF- )4-6. Durante la hiperlipe-mia posprandial, los recuentos de leucocitos aumentan y, por lo tanto, también aumenta la producción de citocinas proinflamatorias, un factor que podría contribuir a la dis-función endotelial7-9. La activación leucocitaria pospran-dial es un evento transitorio; las poblaciones de leucoci-tos regresan al nivel basal aproximadamente ocho horas después de la ingestión de una comida rica en grasas en voluntarios delgados10. Uno de los mecanismos de activa-ción leucocitaria tras una comida rica en grasas es la interacción directa de los leucocitos con las LRTG. Se demostró que las LRTG contribuyen a la formación de macrófagos car-gados de lípidos, conocidos como «células espumosas», en las lesiones ateroscleróticas de la pared arterial11-13. Según el paradigma tradicional, las lipoproteínas aterogénicas in-filtran la pared arterial, donde son captadas por macrófa-gos o células espumosas. Sin embargo, más recientemente se ha demostrado que las lipoproteínas pueden interactuar directamente con los monocitos circulantes para formar monocitos vacuolados o «espumosos»14,15. Se observó que los recuentos elevados de monocitos vacuolados tras una comida rica en grasas tenían una mayor expresión de la integrina CD11c, que facilita la adhesión de los monoci-tos a la molécula de adhesión de células vasculares 116. El aumento posprandial de LRTG se asocia a un aumento de CD11b y a una disminución de CD62L, lo que sugiere una activación de monocitos10,16,17. Los leucocitos activados por las LRTG posprandiales también podrían interactuar con el endotelio y contribuir a la formación de la placa aterosclerótica18.

Según los marcadores celulares de superficie, los mo-nocitos se clasifican en clásicos (CD14++CD16–), inter-medios (CD14++CD16+) y no clásicos (CD14+CD16+)19. Los monocitos intermedios y los no clásicos, conocidos co-lectivamente como monocitos CD16+19, constituyen sólo el 10 % del total de monocitos circulantes, pero segregan niveles altos de citocinas proinflamatorias y bajos de IL-10 antiinflamatoria20-22. Los recuentos de monocitos CD16+ presentan una asociación significativa con el índice de masa corporal (IMC)23. También se han implicado en va-rias enfermedades inflamatorias, como la aterosclerosis21. Sin embargo, no se han estudiado los cambios pospran-diales en subpoblaciones de monocitos ni los efectos de la hiperlipemia posprandial en los marcadores de activación de cada subpoblación monocitaria.

La respuesta posprandial es diferente en las personas delgadas y las obesas. En un estudio, el aumento máximo del nivel de triglicéridos y la magnitud de la hiperlipemia pos-prandial fueron mayores en los sujetos con aterosclerosis que en los controles24. Además, los sujetos obesos con dia-betes tipo 2 tienen un aclaramiento lento de LRTG25,26.

El objetivo del presente estudio fue comparar los nive-les basales de los marcadores de activación de cada subpo-

16 Khan et al. JCEM 2016. Volumen 4 - Número 3

se analizaron con el programa Kaluza 1.2 (Beckman Coul-ter) para examinar las poblaciones celulares. Se selecciona-ron las células identificadas como viables y se seleccionaron todos los monocitos CD14+, que se clasificaron en clási-cos (CD14++CD16–) intermedios (CD14++CD16+) o no clásicos (CD14+CD16+). La mediana de la intensidad de fluorescencia (MIF) de CD62L, CD11c, CCR5, CCR2, CD206, CX3CR1 y HLA-DR y los porcentajes de célu-las TNF- +, IL-1 + y rojo Nilo+ se cuantificaron en cada subpoblación de monocitos. Los tubos 1 y 2 se usaron para cuantificar los porcentajes de TNF- e IL-1 , así como la MIF de HLA-DR, CD62L, y CX3CR1. El tubo 3 se usó para determinar los porcentajes y recuentos de las subpoblaciones de monocitos y la MIF de CCR5, CCR2, CD36 y CD206. El tubo de 4 se usó para determinar los porcentajes de células rojo Nilo+.

Análisis estadísticos

Los datos se analizaron con el programa informático Gra-phPad Prism 5.0 (GraphPad Software). La media de las di-ferencias en estado de ayuno se analizó con pruebas t para dos muestras independientes. Los cambios posprandiales intragrupales se analizaron mediante ANOVA de medidas repetidas, seguido de la prueba de Bonferroni para com-paraciones pareadas entre tres puntos temporales: período basal y tres horas; período basal y cinco horas; tres horas y cinco horas. Los dos grupos experimentales se compara-ron mediante ANOVA de dos vías. Los valores de p ≤ 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Características de los sujetos e hiperlipemia posprandial

El estudio incluyó a 11 sujetos con SM y 11 controles del-gados de edad y sexo coincidentes. El IMC y la circun-ferencia de la cintura eran significativamente mayores en los sujetos con SM. La PA sistólica y la diastólica tam-bién eran mayores en el grupo de SM (tabla 1). Si bien los niveles plasmáticos de HDL-C eran significativamente menores en el grupo de SM, los niveles de colesterol total y C-LDL eran similares en ambos grupos. Los niveles plas-máticos de triglicéridos, glucosa e insulina en ayunas eran significativamente mayores en los sujetos con SM que en los controles (tabla 1). Tras la ingestión de la comida rica en grasas, los niveles plasmáticos de triglicéridos presenta-ron un aumento significativo a las tres horas, desde 89,1 ± 10,1 mg/dl en el período basal hasta 162,3 ± 16,3 mg/dl, y regresaron al nivel de ayuno a las cinco horas en los con-troles (figura 1A). En cambio, en los sujetos con SM, los niveles posprandiales de triglicéridos aumentaron signifi-cativamente a las tres horas con respecto al nivel de ayuno, desde 217,0 ± 42,9 mg/dl hasta 302,0 ± 40,0 mg/dl, pero sólo disminuyeron a 295,5 ± 39,6 mg/dl a las cinco ho-

entera (1,0 ml) con el analizador hematológico Horiba ABX-Pentra 60 C+. El resto de la sangre se centrifugó nuevamente para aislar el plasma. El perfil lipídico y la glucemia se analizaron con la plataforma automatizada Beckman Coulter AU480. Los niveles plasmáticos de co-lesterol total, triglicéridos y C-HDL se determinaron con métodos enzimáticos. Las muestras que excedían el límite superior de la linealidad se diluyeron y se repitieron las determinaciones. Los nuevos valores se multiplicaron por el factor de dilución para generar un valor notificable final. Para niveles de triglicéridos ≤ 400 mg/dl, los valores de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) se derivaron de la ecuación de Friedewald. La glucemia se midió con la técnica de la hexoquinasa G-6-PDH, con cambios subsiguientes en la absorbancia a 340/380 nm en forma proporcional a la cantidad de glucosa presente en la muestra. Las muestras que excedían el límite superior de la linealidad se diluyeron. Los niveles de insulina se midie-ron con una nueva técnica de determinación de insulina (Elecsys; Roche Diagnostics) en un analizador automati-zado Cobas e411.

Citometría de flujo

Se siguieron cuatro protocolos de tinción (tubos) en cada punto temporal: período basal y tres y cinco ho-ras después de la comida rica en grasas en cada sujeto. Para cada protocolo se empleó un total de 100 μl de sangre entera, a la que se aplicó tinción con las siguien-tes combinaciones de anticuerpos fluorescentes: 1) tin-ción de viabilidad para antígeno leucocitario humano (HLA)-DR+CX3CR1+CCR2+CD62L+IL-1 +CD14+ CD16+CD11c+; 2) HLA-DR+CX3CR1+CCR2+CD62L+ TNF- +CD14+CD16+CD11c+; 3) tinción de viabilidad CD14+CD16+CD11c+CCR2+CCR5+CD36+CD206+CD3+; 4) tinción de viabilidad CD14+CD16+CD11c+ rojo Nilo+. Para los análisis se usaron los siguientes anticuerpos: Beck-man Coulter HLA-DR-ECD, CD14-APC-Alexa Fluor 750, CD16-PC7; BioLegend CX3CR1-Alexa Fluor 647 (clon 2A9-1); BD Pharmingen CD62L-FITC, CD11c-V450 (clon B-ly6), CCR5-APC-Cy 7 (clon 2D7/CCR5) y eBioscience CD206-PE (clon 19.2). Las muestras se incubaron durante 30 minutos en la oscuridad a 4 °C. Los eritrocitos se lisa-ron y se fijaron con el kit ImmunoPrep Reagent (Beckman Coulter) en una plataforma TQ-Prep Workstation (Beck-man Coulter). Antes de la tinción intracelular, las células se incubaron con un cóctel de activación leucocitaria con BD GolgiPlug (BD Pharmingen) en un medio del Roswell Park Memorial Institute durante cinco horas a 37 °C. Las sus-pensiones celulares luego se fijaron y permeabilizaron con el kit BD Cytofix/Cytoperm (BD Biosciences) y se tiñeron con IL-1 -P (clon CRM56) y TNF- -PE (clon MAb11) (eBioscience). Antes del análisis se añadieron esferas de flúor Flow-Count Fluorospheres (Beckman Coulter) a la suspensión de células para realizar una determinación di-recta de los recuentos absolutos. Los datos se obtuvieron con citómetros analizadores Gallios de Beckman Coulter y


eran significativamente elevados frente a los niveles basales (figura 2, B y E). En el grupo con SM, los cambios en los re-cuentos de leucocitos presentaron una tendencia hacia aumen-tos posprandiales que no alcanzaron significación estadística (figura 2, B-E). Los cambios posprandiales en los recuentos de leucocitos no presentaron diferencias significativas entre los dos grupos, según el ANOVA de dos vías (figura 2, B-E).

ras (figura 1A), un resultado compatible con aclaramiento lento de triglicéridos. Como se esperaba, la ingestión de la comida rica en grasas aumentó los niveles de insulina a las tres horas en ambos grupos (figura 1B). El grupo con SM, además de una insulinemia más alta en ayunas (tabla 1), presentó un aumento significativo de la respuesta de in-sulina posprandial (p = 0,001, ANOVA de dos vías). La media de la concentración de insulina fue tres veces mayor en el grupo con SM que en el grupo control a las tres horas (figura 1B). En cambio, la glucemia presentó reducciones significativas tres y cinco horas después de la comida (fi-gura 1C) en los controles pero no en los sujetos con SM, un resultado compatible con resistencia a la insulina en el grupo con SM.

Efecto de la comida rica en grasas sobre los recuentos de leucocitos y la heterogeneidad de los monocitos

Los recuentos de leucocitos totales y diferenciales, como los recuentos de monocitos, linfocitos y granulocitos, se reali-zaron en sangre entera con un analizador hematológico automatizado. En el estado de ayuno, los recuentos totales de leucocitos, linfocitos y monocitos tendieron a ser ma-yores en los sujetos con SM que en los controles delgados, mientras que los recuentos de granulocitos fueron significa-tivamente mayores en los sujetos con SM (figura 2A).

La ingestión de la comida rica en grasas indujo aumentos significativos en los recuentos totales de leucocitos, monocitos y granulocitos, pero no de linfocitos, a las tres horas (figura 2, B-E), que correspondía al nivel pico de lipemia, en los contro-les. Los recuentos totales de granulocitos y leucocitos disminu-yeron a las cinco horas con respecto a las tres horas, pero aún

TABLA 1. Características basales de los participantes del estudio

Controles (n = 11) SM (n = 11)

Valor de p

Edad (años) 42,5 ± 14,0 59,6 ± 7,7 0,151Sexo (% masculino) 82 (n = 9) 82 (n = 9)Origen étnico (% de caucásicos)

64 (n = 7) 73 (n = 8)

IMC (kg/m2) 24,6 ± 2,8 34,0 ± 7,1 0,001Circunferencia de la cintura (cm)

87,8 ± 10,0 110,2 ± 13 0,0002

Presión arterial sistólica (mmHg)

123 ± 18 142 ± 17 0,024

Presión arterial diastólica (mmHg)

76 ± 11 88 ± 10 0,015

Colesterol (mg/dl) 185 ± 45 190 ± 41 0,771C-HDL (mg/dl) 51 ± 20 37 ± 9 0,05C-LDL (mg/dl) 116 ± 33 120 ± 39 0,817Triglicéridos (mg/dl) 89 ± 34 217 ± 142 0,009Glucemia (mg/dl) 91,9 ± 7,1 111,8 ± 29,6 0,043Insulina (μU/ml) 7,4 ± 3,5 20,0 ± 11,6 0,003

Los datos se presentan como medias ± desviación estándar (DE), a me-nos que se indique lo contrario.

C-HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; C-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; IMC: índice de masa corporal.

FIGURA 1. Respuesta posprandial de triglicéridos, insulina y glucemia. Se presenta el nivel plasmático de (A) triglicéridos, (B) insulina y (C) glucosa antes y después de la comida rica en grasas en controles y en sujetos con síndrome metabólico (SM). Los datos se presentan como la media ± error estándar de la media (EEM). *p < 0,05, **p < 0,01 para la comparación con el período basal en el mismo grupo (ANOVA de una vía). Las diferencias entre los grupos control y con SM se valoraron mediante ANOVA de dos vías. ns: no significativo. #p < 0,05; ##p < 0,01.

Trig

licér

idos

(mg/

dl)

Glu

cem

ia (m

g/dl

)

Insu

lina

(μU

/ml)

400

300

200

100

0

Triglicéridos Insulina

Glucosa

ControlesSM

ControlesSM

ControlesSM

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

50

40

30

20

10

0

140

120

100

80

60


lógico automatizado, los recuentos totales de monocitos tendieron a ser más altos en el período basal en el grupo con SM, pero la diferencia no fue estadísticamente signi-ficativa con respecto al grupo control (datos no presenta-

Los recuentos absolutos en ayuno y los cambios pos-prandiales en las subpoblaciones de monocitos también se analizaron mediante citometría de flujo. En consonancia con los resultados obtenidos con el analizador hemato-

FIGURA 2. Cambios en los recuentos de leucocitos después de la ingestión de la comida rica en grasas. Los recuentos absolutos del total de leucocitos, linfocitos, monocitos y granulocitos se midieron con un método automatizado. A) Recuentos absolutos de leucocitos en ayunas. Cambios posprandiales en los recuentos totales de leucocitos (B), linfocitos (C), monocitos (D) y granulocitos (E). Los datos se presentan como la media ± error estándar de la media (EEM). *p < 0,05, **p < 0,01 para la comparación con el período basal en el mismo grupo (ANOVA de una vía). Las diferencias entre los grupos control y con síndrome metabólico (SM) se determinaron mediante ANOVA de dos vías (p = 0,33 para los leucocitos; p = 0,98 para los linfocitos, p = 0,41 para los monocitos y p = 0,09 para los granulocitos).

Recu

ento

abs

olut

o (×

103 /

mm

3 )

Recu

ento

abs

olut

o (×

103 /

mm

3 )Re

cuen

to a

bsol

uto

(×10

3 /m

m3 )

Recu

ento

abs

olut

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103 /

mm

3 )Re

cuen

to a

bsol

uto

(×10

3 /m

m3 )

10

8

6

4

2

0

Recuento leucocitario en ayunas

Controles

SM

Controles

SM

Controles

SM

Controles

SM

Controles

SM

Leucocitos Linfocitos Monocitos Granulocitos

10

8

6

4

2

0

Leucocitos

Monocitos

Linfocitos

Granulocitos

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

ns

ns

nsns

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

6

4

2

0


citos vacuolados cargados de lípidos14-16,28,29. Se inten-tó determinar si el recuento de monocitos vacuolados cargados de lípidos se correlacionaba con la lipemia. El recuento de monocitos vacuolados cargados de lí-pidos, que son positivos con rojo Nilo15, era significa-tivamente más alto en el período basal en los sujetos con SM que en los controles (figura 4A). Los monoci-tos rojo Nilo+ en el período basal también presentaron una correlación positiva con la trigliceridemia en ayu-no (figura 4B). Los recuentos de monocitos vacuolados rojo Nilo+ presentaron un aumento significativo con respecto al período basal a las tres horas de la inges-tión de la comida rica en grasas, correspondiente a la concentración pico de triglicéridos, y a las cinco horas disminuyeron hasta el nivel basal en el grupo control (figura 4C). Los recuentos de monocitos vacuolados rojo Nilo+ tendieron a aumentar de manera continua tras la comida rica en grasas en el grupo con SM (figu-ra 4C); sin embargo, el aumento a las tres y a las cinco horas no alcanzó significación estadística con respecto al período basal.

dos). Sin embargo, el recuento de monocitos no clásicos en ayuno fue significativamente mayor en los sujetos SM que en los controles delgados (figura 3A). Los recuentos de monocitos clásicos e intermedios en ayuno no presentaron diferencias significativas entre controles y sujetos con SM (figura 3A). La ingestión de la comida rica en grasas pro-dujo un aumento o una tendencia a aumentar los recuen-tos de todas las subpoblaciones de monocitos en ambos grupos (figura 3, B-D). Si bien los cambios posprandiales en los recuentos de monocitos clásicos e intermedios no alcanzaron significación estadística en ninguno de los dos grupos (figura 3, B y C), la ingestión de la comida rica en grasas indujo un aumento significativo de los recuentos de monocitos no clásicos a las tres horas en el grupo control (figura 3D).

Formación de monocitos vacuolados en ayuno y posprandial

La hiperlipemia puede causar acumulación de lípidos en los monocitos, que conduce a la formación de mono-

FIGURA 3. Recuentos sanguíneos en ayunas y posprandiales de las subpoblaciones de monocitos en controles y sujetos con síndrome metabólico (SM). Las subpoblaciones de monocitos se identificaron mediante citometría de flujo según el patrón de expresión de CD14 y CD16 en la superficie como clásicos (CD14++CD16–), intermedios (CD14++CD16+) y no clásicos (CD14+CD16+). Los recuentos de cada subpoblación se determinaron mediante gránulos para recuento de flujo. A) Recuento de las subpoblaciones de monocitos circulantes en ayunas en los grupos control y con SM. Las diferencias basales entre ambos grupos se evaluaron mediante pruebas t para dos muestras independientes; **p < 0,01. Cambios posprandiales en los recuentos de monocitos (B) clásicos, (C) intermedios y (D) no clásicos tras la ingestión de una comida rica en grasas en controles y sujetos con SM. *p < 0,05 para la comparación con los valores del período basales del mismo grupo (ANOVA de medidas repetidas con pruebas de Bonferroni posteriores). ns: diferencia no significativa entre los grupos control y SM en el análisis ANOVA de dos vías.

Con

cent

raci

ón (c

éls.

/μl)

Con

cent

raci

ón (c

éls.

/μl)

Con

cent

raci

ón (c

éls.

/μl)

Con

cent

raci

ón (c

éls.

/μl)

1.000

800

600

40

20

0

Subpoblaciones de monocitos en ayunas

Monocitos intermedios

Monocitos clásicos

Monocitos no clásicos

Controles

SM

Controles

SM

Controles

SM

Controles

SM

Clásicos Intermedios No clásicos

1.000

800

600

400

200

0

ns

ns

ns

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

40

30

20

10

0

80

60

40

20

0


cia no fue estadísticamente significativa. Los sujetos con SM también tenían niveles más elevados de expresión de HLA-DR en los monocitos intermedios que los controles delgados (p = 0,05).

Tras la ingestión de la comida rica en grasas, los nive-les de CD62L en los monocitos clásicos presentaron una reducción significativa en el grupo control, sugestiva de activación posprandial de los monocitos. Los niveles de CD62L en los monocitos clásicos disminuyeron en los mo-nocitos intermedios y no clásicos, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas La disminución de los niveles de CD62L también se observó en el grupo con SM, pero la diferencia no alcanzó significación estadística. Los controles no presentaron cambios posprandiales en los niveles de CD11c en ninguna subpoblación de mono-citos, pero en los sujetos con SM las elevaciones pospran-diales de los triglicéridos aumentaron significativamente los niveles de CD11c en los monocitos no clásicos, pero no en los clásicos ni en los intermedios (figura 5A). La ex-presión de CD11c en los monocitos no clásicos aumentó el 30 % en las determinaciones realizadas tres horas después de la ingestión de la comida y se mantuvo elevada a las cinco horas en sujetos con SM (figura 5A). La respuesta posprandial de los niveles de CD11c fue significativamente mayor en los sujetos con SM, que tenían mayores niveles posprandiales de CD11c en los monocitos no clásicos que los controles (p = 0,008; ANOVA de dos vías) (figu-ra 5A). El efecto de la hiperlipemia posprandial sobre la activación inflamatoria de los monocitos circulantes se va-loró mediante los niveles intercelulares de IL-1 y TNF- . Aunque en el período basal no se observaron diferencias

Cambios de los fenotipos de los monocitos en ayunas y posprandiales

Los marcadores inflamatorios de superficie e intracelula-res también se cuantificaron en las células de cada subpo-blación de monocitos. En el período basal, los niveles de CD11c, una integrina 2 involucrada en la adhesión de los monocitos a las células endoteliales y en la aterogénesis14,16, eran significativamente mayores en los monocitos interme-dios que en los clásicos en los mismos sujetos. El nivel de CD11c en los monocitos no clásicos también era significa-tivamente mayor en los controles y tendió a ser más alto en el grupo con SM que en los monocitos clásicos en cada gru-po, lo que respalda las propiedades proinflamatorias de los monocitos CD16+ intermedios y no clásicos. En compara-ción con los controles delgados, los sujetos con SM presen-taron un aumento significativo de la expresión de CD11c en los monocitos intermedios y una tendencia a una mayor expresión en los monocitos clásicos (p = 0,06) (tabla 2). También en consonancia con la naturaleza proinflamato-ria de los monocitos CD16+, los niveles de CCR5 en los controles y los niveles de expresión intracelular de TNF- e IL-1 en ambos grupos fueron más altos en los monoci-tos intermedios y no clásicos que en los clásicos. Conviene destacar que en el período basal los controles tenían niveles de CCR5 y TNF- más bajos en los monocitos clásicos que en los intermedios y no clásicos, mientras que los sujetos con SM tenían niveles más altos de TNF- (p = 0,004) que los controles. Los niveles de CCR5 e IL-1 en los mo-nocitos clásicos en ayunas tendieron a ser más elevados en los sujetos con SM que en los controles, pero la diferen-

0 3 5Tiempo (horas)

FIGURA 4. Recuentos de monocitos rojo Nilo+ cargados de lípidos en ayunas y posprandiales. A) Las diferencias del porcentaje de monocitos rojo Nilo+ en ayunas entre los grupos control y con síndrome metabólico (SM) se valoraron mediante la prueba t para dos muestras independientes; *p < 0,05. B) El recuento de monocitos rojo Nilo+ tuvo una correlación positiva con el nivel de triglicéridos en ayunas (TG; r de Pearson = 0,53; p = 0,02). C) Cambios posprandiales en el recuento de monocitos rojo Nilo+, *p < 0,05 indica un aumento significativo entre los valores basales y a las tres horas en el grupo control mediante ANOVA de medidas repetidas con pruebas de Bonferroni posteriores. ns: diferencia no significativa entre los grupos control y SM en el análisis ANOVA de dos vías.

% d

e m

onoc

itos

CD

14+

% d

e m

onoc

itos

CD

14+

4

3

2

1

0

5

4

3

2

1

0

4

3

2

1

0

Monocitos vacuolados en ayunas

Monocitos vacuolados

Correlación de monocitos vacuolados con TG

Controles SM

Mon

ocito

s va

cuol

ados

(%

de

mon

ocito

s C

D14

+)

p = 0,22

0 100 200 300 400Triglicéridos en ayunas (mg/dl)

SM

Controles

ns


determinaciones en ayunas, los sujetos con SM presenta-ban un recuento más alto de monocitos no clásicos con expresión elevada de CD11c y de TNF- intracelular que los controles. Los niveles de triglicéridos en ayunas se co-rrelacionaron con el porcentaje de monocitos vacuolados cargados de lípidos. La hipertrigliceridemia posprandial en los sujetos con SM causó una mayor expresión de CD11c, IL-1 y TNF- en los monocitos no clásicos. La ingestión de una comida rica en grasas también provocó un aumen-to del recuento leucocitario, atribuible a un mayor número de granulocitos y de monocitos clásicos y no clásicos.

La respuesta posprandial fue diferente en los contro-les y en los sujetos con SM. Al igual que en estudios pre-vios35, que demostraron aclaramiento posprandial lento de LRTG en sujetos obesos y en sujetos con diabetes tipo 2, se observó hipertrigliceridemia prolongada en los sujetos con SM, ya que el nivel de triglicéridos cinco horas después de la ingestión de la comida era similar al nivel a las tres horas. En cambio, el porcentaje de aumento de los niveles de tri-glicéridos entre el valor basal y la medición a las tres horas fue mayor en los controles delgados (80 % frente al 40 % en el grupo con SM), pero disminuyó significativamente a las cinco horas.

Los sujetos con SM no sólo tenían niveles absolutos más altos de hiperlipemia posprandial y aclaramiento lento de LRTG, sino también diferencias acusadas de las respuestas glucémica e insulinémica. Tenían glucemia al-terada en ayunas en presencia de niveles de insulina casi tres veces más altos. En las determinaciones realizadas a las tres horas, la insulinemia aumentó en ambos grupos; la glucemia disminuyó en los controles, pero en el grupo

significativas entre los dos grupos del estudio, el porcen-taje de monocitos no clásicos con expresión de IL-1 o TNF- presentó un aumento significativo a las tres horas en el grupo con SM, pero no en el grupo control (figura 5, B y C). En el grupo con SM, el porcentaje de monocitos no clásicos IL-1 + aumentó desde el 23,3 ± 4,4 % en ayunas hasta el 39,5 ± 6,8 % tres horas después de la comida (figu-ra 5B). El porcentaje de monocitos no clásicos TNF- + tam-bién aumentó en este grupo, desde el 45,2 ± 7,5 % inicial al 62,7 ± 10,8 % a las tres horas (figura 5C). Los cambios posprandiales en los monocitos no clásicos TNF- + fueron significativamente mayores en el grupo con SM que en el grupo control (p = 0,022; ANOVA de dos vías). En con-traste, los porcentajes de monocitos clásicos e intermedios productores de TNF- o IL-1 no presentaron cambios pos-prandiales significativos en ninguno de los dos grupos.

Discusión

En estudios anteriores se había documentado la asociación de recuentos más elevados de monocitos intermedios o no clásicos CD16+ con hiperlipemia y enfermedad cardiovas-cular30-34. Además, se observaron recuentos más elevados de monocitos CD16+, que también aumentaban en res-puesta a una comida rica en grasas, en personas obesas23,34.

Los datos del presente estudio demuestran que la hi-perlipemia posprandial se asocia a una alteración de los fenotipos de los monocitos circulantes, compatible con la activación de monocitos que fue más pronunciada en los monocitos no clásicos que en otras subpoblaciones. En las

FIGURA 5. Respuesta inflamatoria a la ingestión de una comida rica en grasas en sujetos con síndrome metabólico (SM) y controles. La expresión de CD62L y CD11c en la superficie celular y la expresión intracelular de IL-1 y TNF- en las subpoblaciones de monocitos se detectaron mediante citometría de flujo. Media de intensidad de fluorescencia (MIF) de (A) CD11c en monocitos no clásicos. Porcentaje de monocitos no clásicos con expresión intracelular de (B) IL-1 y (C) de TNF- en el período basal y tras la ingestión de la comida rica en grasas. Los datos se presentan como la media ± error estándar de la media (EEM). *p < 0,05 para la comparación con los valores del período basales del mismo grupo (ANOVA de medidas repetidas con pruebas de Bonferroni posteriores). ns: no significativo. #p < 0,05; ##p < 0,01 en ANOVA de dos vías.

MIF

de

CD

11c

% M

onoc

itos

no c

lási

cos

40

30

20

10

0

60

40

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0

80

60

40

20

0

CD11c en monocitos no clásicos

Monocitos no clásicos IL-1 + Monocitos no clásicos TNF- +

ControlesSM

ControlesSM

ControlesSM

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

0 3 5Tiempo (horas)

ns

% M

onoc

itos

no c

lási

cos


ción inflamatoria de los monocitos de mayor magnitud y más prolongada en el grupo con SM que en los controles. Los cambios en los marcadores inflamatorios podrían re-flejar la respuesta posprandial al aumento de triglicéridos. Se observó una correlación entre el aumento de los niveles de triglicéridos y los niveles de expresión de CD11c tres y cinco horas después de la comida en el grupo con SM. La MFI de CD11c en los monocitos era más elevada tres y cinco horas después de la comida en los sujetos con SM que en los controles. Los cambios posprandiales más lla-mativos en los marcadores de activación de monocitos se observaron en los monocitos no clásicos en el grupo con SM. La comida rica en grasas provocó una mayor expre-sión de CD11c, TNF- e IL-1 en los monocitos no clási-cos. Los monocitos CD16+ son grandes productores de citocinas proinflamatorias20 y los cambios posprandiales de los niveles de TNF- e IL-1 reflejan principalmente la estimulación de monocitos intermedios y no clásicos.

Los resultados obtenidos sugieren un mayor nivel de inflamación en el período basal y una activación pospran-dial exacerbada de los monocitos en sujetos con SM. Los monocitos activados, que tienen mayores propiedades in-flamatorias y adhesivas, podrían inducir un aumento de la adhesión y la migración transendotelial que contribuye a la progresión de la aterosclerosis y a las anomalías meta-bólicas asociadas a la obesidad.

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con SM no presentó cambios significativos y aumentó lige-ramente, a pesar del aumento llamativo de la insulinemia, que indicaría resistencia marcada a la insulina.

Los sujetos con SM presentaban recuentos leucocita-rios elevados, con un aumento significativo de los recuen-tos absolutos de granulocitos. En informes anteriores36-38 se había demostrado que un recuento leucocitario elevado tiene una correlación positiva con la incidencia de ateros-clerosis e hipertrigliceridemia y es un predictor del desa-rrollo de diabetes tipo 2. El recuento total de monocitos era similar en ambos grupos, pero los sujetos con SM te-nían recuentos de monocitos no clásicos CD16+ signifi-cativamente más altos en ayunas. Anteriormente se había demostrado una estrecha correlación entre el aumento de monocitos CD16+ y el IMC23. Los sujetos con SM tenían un porcentaje más alto de monocitos rojo Nilo+, atribui-ble al aumento del contenido de lípidos. Los recuentos de monocitos con gotitas de lípidos o «vacuolados» tenían una correlación significativa con la concentración de tri-glicéridos en ayunas. En un estudio anterior en modelos de ratón se había demostrado que la acumulación de lípidos en los monocitos circulantes causa activación de los mo-nocitos con mayor expresión de la integrina CD11c14. En el presente estudio, el grupo con SM presentaba una ma-yor expresión de CD11c en monocitos intermedios que los controles. En un informe reciente, la expresión de CD11c en monocitos intermedios presentó cambios agudos en respuesta al aumento o disminución de los niveles de tri-glicéridos39. La mayor expresión de CD11c en monocitos intermedios en los sujetos con SM podría deberse al nivel más alto de triglicéridos en ayunas en este grupo en com-paración con los controles.

Para evaluar el efecto de una comida rica en grasas so-bre la activación de monocitos, los sujetos debían ingerir una comida rica en grasas de McDonald’s. Se escogió esta comida porque era representativa de una comida habitual de la dieta occidental, que tiene un gran porcentaje de calorías procedentes de grasas, especialmente saturadas. Las grasas saturadas producen una respuesta inflamatoria en los monocitos que estimula la expresión de citocinas proinflamatorias y de moléculas de adhesión40,41. En el pre-sente estudio, los recuentos de monocitos y granulocitos aumentaron tres horas después de la comida en los con-troles. El grupo con SM presentó la misma tendencia, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos. Estos resultados fueron similares a los de estudios previos, es decir, aumento del recuento de leucocitos, principal-mente de neutrófilos, secundarios a la hiperlipemia pos-prandial8-10. Los aumentos en los recuentos de leucocitos podrían sugerir el inicio de la respuesta inflamatoria por acción de las LRTG posprandiales.

En estudios anteriores, los sujetos con sobrepeso y re-sistencia a la insulina presentaban activación leucocitaria posprandial más prominente42. En otros estudios, la inges-tión de una comida rica en grasas indujo una respuesta inflamatoria posprandial más prolongada en las personas obesas5,43. En el presente estudio se constató una activa-


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La hormona tiroidea cumple un papel importante en el crecimiento, la diferenciación, el desarrollo y el meta-

bolismo. Mediante la unión a receptores nucleares de hor-mona tiroidea (RT), la hormona tiroidea puede inducir o inhibir la transcripción de genes1,2. Muchas vías influen-ciadas por la hormona tiroidea también cumplen un papel importante en la carcinogénesis. Por ejemplo, la inducción de la desyodinasa 3, una enzima inactivadora de la hor-mona tiroidea, respalda la proliferación del carcinoma de colon y sugiere un vínculo entre hipotiroidismo local y crecimiento tumoral3. También se ha demostrado un efec-

to directo de la hormona tiroidea sobre vías oncogénicas como la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) y la ERK1/24-7. La hormona tiroidea y los RT se han vinculado a una ma-yor proliferación de líneas celulares de cánceres de mama, ovario y próstata2. También se ha formulado la hipótesis del efecto protector de la hormona tiroidea1,2. La hormona

24 doi: 10.1210/jc.2016-2104


Función tiroidea y riesgo de cáncer: estudio de Rotterdam

Samer R. Khan1,2, Layal Chaker1,2,3, Rikje Ruiter2, Joachim G. J. V. Aerts4, Albert Hofman2,5, Abbas Dehghan2, Oscar H. Franco2, Bruno H. C. Stricker2 y Robin P. Peeters1,2,3

1Rotterdam Thyroid Center, 2Department of Epidemiology, 3Department of Internal Medicine, and 4Department of Pulmonology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Holanda; 5Department of Epidemiology, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts, Estados Unidos

Contexto: Experimentos in vitro e in vivo han asignado propiedades tanto oncosupresoras como oncogénicas a las hormonas tiroideas. Los estudios poblacionales no han obtenido resultados concluyentes.

Objetivo: Evaluar prospectivamente la relación entre función tiroidea e incidencia de cáncer en un contexto poblacional.

Diseño, ámbito y participantes: Estudio de cohorte poblacional prospectivo que incluyó a 10.318 participantes con mediciones de referencia o basales de tiroxina (T4) libre y/o tirotropina (TSH).

Criterio de valoración principal: Hazard ratio (HR) de desarrollar un tumor maligno sólido no cutáneo, específicamente de pulmón, mama, próstata y gastrointestinal, valoradas mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados: Los niveles más altos de T4 libre se asociaron a un mayor riesgo de desarrollar un tumor maligno sólido (HR: 1,42; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,12-1,79), cáncer de pulmón (HR: 2,33; IC del 95 %: 1,39-3,92) y cáncer de mama (HR: 1,77; IC del 95 %: 1,10-2,84). Tras la exclusión de participantes que usaban fármacos que alteran la función tiroidea, las estimaciones de riesgo fueron similares, pero la asociación con cáncer de mama fue menos significativa. En comparación con el tercil más bajo, el tercil más alto de T4 libre se asoció a un aumento del riesgo de 1,13 para tumores malignos sólidos, de 1,79 para el cáncer de pulmón y de 1,14 para el cáncer de mama (p para la tendencia < 0,05 para todos). No se constataron asociaciones entre los niveles de TSH y el riesgo de cáncer. El sexo o la edad no produjeron efectos diferentes sobre la asociación entre la función tiroidea y el riesgo de cáncer.

Conclusiones: Los niveles elevados de T4 libre presentan una asociación significativa con un mayor riesgo de desarrollar cualquier tumor maligno sólido, y en especial de pulmón y de mama. Las investigaciones futuras deberán dilucidar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes.

J Clin Endocrinol Metab 2016 101: 5030-5036

Abreviaturas: GI: gastrointestinal; HIF1: factor inducible por hipoxia 1; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; NSE: nivel socioeconómico; PALGA: Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief; PD-L1: ligando 1 de la molécula de muerte programada; PI3K: fosfatidilinositol-3-cinasa; RIC: rango intercuar-tílico; RT: receptor de hormona tiroidea; T4: tiroxina; TSH: tirotropina.

Función tiroidea y riesgo de cáncer: estudio de Rotterdam 25

7.983 sujetos de edad ≥ 55 años residentes en Ommoord, Rotterdam, Holanda. En el año 2000 comenzó la cohorte RS II, y se añadieron 3.011 sujetos que habían cumplido 55 años de edad o se habían mudado al distrito del estudio. La cohorte RS III comenzó en 2006 e incluyó a 3.392 residen-tes de Ommoord de edad ≥ 45 años que anteriormente no fueron invitados a participar. Este estudio fue aproba-do por el Comité de Ética Médica Erasmus MC y por el Ministerio Holandés de Sanidad, Bienestar y Deporte. Los detalles del estudio de Rotterdam se describen en otras pu-blicaciones18,19.

Se incluyó a los participantes con mediciones de TSH y/o T4 libre y que habían dado su consentimiento infor-mado para el seguimiento (n = 10.318). Se excluyó de los análisis a los pacientes con diagnóstico de cáncer antes de la medición de la función tiroidea y a aquellos con an-tecedentes del tipo de cáncer específico para ese análisis. A partir de estos criterios, se excluyó a 4.949 sujetos de los análisis. El seguimiento tuvo lugar desde la fecha de las determinaciones de laboratorio hasta el diagnóstico de cáncer, la muerte o el 1 de enero de 2012, lo que ocurriera primero.

Evaluación de la función tiroidea

En la cohorte RS I-1 se determinaron los niveles de TSH (TSH Lumitest; Henning) y de T4 libre (Vitros, ECI Im-munodiagnostic System; Ortho-Clinical Diagnostics) de las muestras de sangre obtenidas en 1990. En las cohor-tes RSI-3, II-1 y III-1, se evaluaron los niveles de TSH («ECLIA», Roche) y T4 libre (inmunoanálisis de electro-quimioluminiscencia) en las muestras de sangre obtenidas entre 1997 y 2008, según el ciclo del estudio de Rotter-dam20. La fecha de la extracción sangre se consideró como el nivel basal del estudio21. El rango normal de TSH fue de 0,4-4,0 mU/l, como lo recomiendan guías nacionales e informes anteriores20,21. El rango normal de T4 libre fue de 0,85-1,94 ng/dl (11-25 pmol/l)20. Las dos mediciones tu-vieron una estrecha correlación (coeficiente de correlación de Spearman [r] = 0,96; p = 0,0001 para TSH y r = 0,81; p < 0,0001 para T4 libre).

Evaluación de la incidencia de cáncer

El criterio de valoración principal fue la incidencia un tu-mor maligno sólido, con excepción del cáncer de piel no melanocítico. La incidencia de cáncer de pulmón (Clasi-ficación Internacional de las Enfermedades [CIE]-10; C34), cáncer de mama (CIE-10; C50), cáncer de prósta-ta (CIE-10; C61) y cáncer gastrointestinal (CIE-10; C15-C21) también se evaluó por separado.

La incidencia de cáncer se determinó mediante los in-formes de médicos generales (incluso de las notas de alta de los hospitales) en rondas de seguimiento cada cuatro años y mediante la conexión de los datos con los de un re-gistro nacional holandés de histopatología y citopatología, el Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd

tiroidea suprime la proliferación celular desregulada por-que inhibe a la proteína de activación 11,2. Distintos tipos de tumores, como los de pulmón, mama e hígado, se aso-cian a mutaciones inactivadoras en los RT que bloquean el acceso de RT nativos a los genes diana, lo que reduce la acción de la hormona tiroidea1,2. La restauración de la expresión de RT 1 nativo en líneas celulares de cáncer de hígado y de mama retarda el crecimiento y suprime la in-vasividad y el potencial metastásico del tumor8.

Tanto el hipertiroidismo manifiesto y como el subclí-nico se han asociado al desarrollo de cáncer en estudios poblacionales9,10. El hipertiroidismo se ha asociado a un riesgo incrementado de cáncer de próstata11, de mama14-12 y de pulmón10, y el hipotiroidismo, a un menor riesgo de cáncer de próstata11 y a un riesgo tanto aumentado15 como disminuido14,16 de cáncer de mama.

Sin embargo, los datos sobre el vínculo entre disfun-ción tiroidea y cáncer no aportan evidencia concluyente, principalmente debido a diferencias en el diseño de los es-tudios. Los estudios previos tenían un tamaño muestral pequeño (< 30)12 o diseño retrospectivo y/o no presenta-ban las determinaciones séricas de la función tiroidea9,14,16. En la mayoría de los estudios, el análisis se restringía a un determinado tipo de cáncer11-16 o a la mortalidad por cáncer17 en lugar de centrarse en la incidencia de cualquier tipo de cáncer y no se evaluó la relación en un análisis de tiempo/evento11-16.

Sólo se publicó un estudio longitudinal extenso sobre la asociación entre función tiroidea y riesgo de cáncer. Hellevik y colaboradores10 vincularon los niveles bajos de tirotropina (TSH) con un mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, en este estudio de conexión de registros médi-cos, la función tiroidea se evaluó solamente en una sub-muestra de la población y las mediciones de T4 libre sólo se realizaron en sujetos con valores de TSH sugestivos de hipertiroidismo. Por otra parte, las estimaciones de riesgo sólo se ajustaron para un número limitado de factores de confusión potenciales y no se presentaron datos sobre el uso de fármacos para la función tiroidea.

Por esta razón, el objetivo del presente estudio fue eva-luar la asociación entre todos los niveles de función tiroi-dea (usando los niveles de hormona tiroidea como variable continua, que abarca el rango normal y los valores fuera del intervalo de referencia) y la incidencia de cáncer en ge-neral y de pulmón, mama, próstata y gastrointestinal (GI), en especial, en un extenso estudio de cohortes prospectivo.


Diseño y población del estudio

El estudio de Rotterdam (Rotterdam Study) es un estudio de cohortes prospectivo que comenzó en 1990. A finales de 2008 se había incluido a 14.926 sujetos de edad ≥ 45 años. El estudio de Rotterdam se compone de tres cohortes, RS I, RS II y RS III. La cohorte RS I comenzó en 1990 con


colesterol sérico. Para los análisis de cáncer de mama, se realizaron ajustes por el número de embarazos, el uso de hormonas, la duración de la vida reproductiva y el estado menopáusico además de los ajustes del segundo modelo. Para identificar datos faltantes de los factores de confu-sión, se empleó el método de Monte Carlo con cadenas Markov para crear cinco conjuntos de datos imputados que se agruparon para los análisis (la tasa de datos faltan-tes fue < 2 % para todas las covariables, excepto para el consumo de bebidas alcohólicas, el número de embarazos y la duración de la vida reproductiva, que era < 15 %).

Se realizaron análisis de estratificación predefinidos en función de la edad (límite de 65 años) y el sexo. El valor de corte para la edad es como el empleado en guías de práctica clínica y trabajos publicados anteriormente20,21. La modificación del efecto se evaluó mediante términos de interacción: edad con niveles de T4 libre/TSH y sexo con niveles de T4 libre/TSH. Se realizaron dos análisis de sensibilidad: en uno se excluyó a los sujetos tratados con fármacos que alteran la función tiroidea y en el otro se incluyeron los casos de cáncer sin confirmación histopa-tológica disponible. Se realizó otro análisis de sensibilidad excluyendo los primeros dos años de seguimiento para evaluar la posibilidad de causalidad inversa.

En todos los análisis continuos se usó la transforma-ción logarítmica del nivel de TSH debido a la distribución sesgada de los datos de TSH.

No hubo desvío de la linealidad, evaluado mediante tres splines cúbicos restringidos (p > 0,30 para todos). No hubo desviación de la hipótesis de riesgos proporcionales, evaluada con la prueba de Schoenfeld. Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS Statistics 21 de IBM, excepto para la hipótesis de linealidad, que se evaluó en R (paquete rms del R-project, Institute for Statistics and Mathematics, R Core Team [2013], versión 3.0.2) y la hipó-tesis de riesgos proporcionales, que se evaluó con la prue-ba Schoenfeld en R (paquete de análisis de supervivencia, R-project, Institute for Statistics and Mathematics, R Core Team [2013], versión 3.0.2).

Resultados

Se incluyó a 10.318 participantes con una mediana de edad de 61,3 años, de los cuales el 57 % eran mujeres. Durante una mediana de seguimiento de 10,4 años se identificó un total de 1.465 casos de neoplasias malignas sólidas (rango intercuartílico [RIC]: 4,9-15,5) con una tasa de incidencia de 14/1.000 personas-año. Las características basales de la población del estudio se presentan en la tabla 1.

Se observó una asociación positiva entre el nivel de T4 libre y cualquier neoplasia maligna sólida (HR: 1,42; IC del 95 %: 1,12-1,79; por cada ng/dl de T4 libre), cáncer de pulmón (HR: 2,33; IC del 95 %: 1,39-3,92) y cáncer de mama (HR: 1,77; IC del 95 %: 1,10-2,84) (tabla 2). En consonancia con la relación negativa entre TSH y T4 li-bre, los niveles séricos de TSH presentaron una asociación

Archief (PALGA)22. Dos médicos investigadores evaluaron de forma independiente los datos de la primera fecha y de la fecha del diagnóstico de cáncer. Todos los eventos tie-nen diagnóstico anatomopatológico y se clasificaron según la CIE, décima edición. En caso de discrepancia, se buscó llegar a un consenso o lo decidió un epidemiólogo especia-lizado en cáncer.

Mediciones basales

El nivel más alto de educación se usó como sustituto del nivel socioeconómico (NSE) y se derivó de cuestionarios. La ingesta de bebidas alcohólicas y el estado de tabaquis-mo se determinaron mediante cuestionarios. La ingesta de bebidas alcohólicas se midió en gramos de alcohol por día y el estado de tabaquismo se definió como no fumador, exfumador o fumador actual. El índice de masa corporal (IMC) se valoró durante un examen físico (peso corporal en kilogramos dividido por el cuadrado de la talla en metros). La presión arterial (PA) registrada fue el promedio de dos mediciones durante el examen físico. La hipertensión arte-rial se definió por una PA sistólica ≥ 140 mmHg, una PA diastólica ≥ 90 mmHg o el uso de fármacos antihiperten-sivos. La diabetes mellitus se definió por una glucemia en ayunas ≥ 7 mmol/l, glucemia fuera del ayuno ≥ 11,1 mmol/l (si no se disponía de la glucemia en ayunas) o el uso de fármacos hipoglucemiantes. Los niveles séricos de coles-terol (mmol/l) se determinaron en los laboratorios del Erasmus Medical Center. Los sujetos dieron información sobre factores de confusión específicos del riesgo de cáncer de mama (p. ej., número de embarazos, uso de hormonas, edad en la menarquia, edad en la menopausia y estado menopáusico). El uso de hormonas se refería al uso de hor-monas femeninas para los síntomas menopáusicos o al uso de anticonceptivos orales dentro de los siete años de la menopausia y se clasificó como «alguna vez» o «nunca». La duración de la capacidad reproductiva se calculó res-tando la edad de la menarquia a la edad de la menopausia. El estado menopáusico se definió como perimenopáusico o posmenopáusico.

Análisis estadísticos

Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para obtener las hazard ratio (HR) con su intervalo de confianza (IC) del 95 % para la asociación entre función tiroidea y cáncer. Se realizaron análisis en el rango com-pleto de niveles de T4 libre y TSH; si se identificaba una asociación, se evaluó por separado la asociación entre ter-ciles de niveles de hormona tiroidea y cáncer incidente. También se calculó la tasa de incidencia por 10.000 per-sonas-año para cada tercil. El primer modelo se ajustó por edad (como variable continua), sexo y cohorte. El segundo modelo, se ajustó además por los factores de confusión potenciales señalados en trabajos publicados anteriormen-te9-11,13,15-17: NSE, consumo de bebidas alcohólicas, estado de tabaquismo, IMC, hipertensión, diabetes mellitus y


go de tumores malignos sólidos en general, y en especial de pulmón y de mama. Se observó una asociación nega-tiva global entre TSH e incidencia de cáncer, pero no fue significativa. Según el conocimiento de los autores, éste es

inversa con el desarrollo de cáncer que sólo alcanzó sig-nificación estadística en el primer análisis para cáncer de pulmón (HR: 0,84; IC del 95 %: 0,73-0,97).

También se evaluó la relación de la incidencia de cual-quier cáncer sólido, cáncer de mama y cáncer de pulmón con terciles de T4 libre, tomando como referencia el primer tercil (tabla 3). Las HR para el tercil más alto en comparación con el tercil de referencia fueron de 1,13 para cualquier cáncer só-lido, 1,79 para el cáncer de pulmón y 1,14 para el cáncer de mama, pero sólo la HR para cáncer de pulmón presentó un aumento significativo. Sin embargo, la HR aumentó por cada tercil en los tres grupos (p < 0, 05 para tendencia en todos). La incidencia por cada 10.000 personas-año aumentó signifi-cativamente por cada tercil de T4 libre para cualquier cáncer sólido y para el cáncer de pulmón. La tasa de incidencia de cáncer de mama fue similar en los terciles medio y más alto de T4 libre pero significativamente mayor que en el primer tercil (tabla 3). La figura 1 presenta un gráfico de las HR de cualquier tumo maligno sólido, cáncer de pulmón y cáncer de mama en función de los terciles de T4 libre.

Las estimaciones de riesgo fueron similares tras la ex-clusión de los participantes que tomaban fármacos que al-teran la función tiroidea, pero la asociación con cáncer de mama perdió significación estadística (tabla 4). No hubo modificación del efecto por la edad o el sexo (p > 0,05 para todos los términos de interacción). Las estimaciones del riesgo de la mayoría de los modelos ajustados también se mantuvieron tras la inclusión de los casos de cáncer sin confirmación anatomopatológica en el desenlace clínico y tras la exclusión de los primeros dos años de seguimiento.

Discusión

En este estudio prospectivo de cohortes poblacionales, los niveles elevados de T4 libre se asociaron a un mayor ries-

TABLA 1. Características basales de los 10.318 partici-pantes en el estudio con mediciones de T4 libre y tirotro-pina (TSH).

Variable n (%)a

Edad de inicio, años, mediana (RIC) 61,3 (57,3-68,4)Sexo, femenino 5.886 (57,0)T4 libre, ng/dl, media (DE) 1,23 (0,2)TSH, mU/l, mediana (RIC) 1,9 (1,2-2,7)Ingesta de bebidas alcohólicas, mediana (RIC)

13,8 (1,1-19,9)

Estado de tabaquismoFumador actual 2.381 (23,1)Exfumador 4.654 (45,1)No fumador 3.283 (31,8)

IMC, kg/m2, mediana (RIC) 26,5 (24,3–29,2)Hipertensión 5.486 (53,2)Diabetes mellitus 929 (9,0)Colesterol sérico total, mmol/l, media (DE) 6,1 (1,2)Embarazos, media (DE) 2,2 (1,4)Uso de hormonasb 1.212 (20,6)Duración de la vida reproductivac, media (DE)

35,2 (5,5)

Estado posmenopáusico 5.400 (91,7)aA menos que se declare lo contrario.bUso ocasional de hormonas femeninas para los síntomas menopáusicos o inicio de anticonceptivos orales dentro de los siete años de la meno-pausia.cDiferencia entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia.

DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; RIC: rango intercuartílico.

TABLA 2. Asociación entre la función tiroidea y la incidencia de cáncer

Tipo de cáncer

T4 libre, ng/dl TSH, mU/l

Eventos (n)

Sujetos (n)b

HR (IC del 95 %)a Eventos (n)

Sujetos (n)b

HR (IC del 95 %)a

Modelo 1c Modelo 2d Modelo 1c Modelo 2d

Cualquier tumor maligno sólido

1.442 9.882 1,48 (1,17-1,86)e 1,42 (1,12-1,79)e 1.465 9.972 0,96 (0,91-1,02) 0,97 (0,94-1,00)

Pulmón 201 10.206 2,72 (1,75-4,23)e 2,33 (1,39-3,92)e 204 10.295 0,84 (0,73-0,97)e 0,89 (0,77-1,03)Mama 227 5.698 1,73 (1,09-2,74)e 1,77 (1,10-2,84)e 229 5.753 0,97 (0,85-1,11) 0,95 (0,83-1,09)Próstata 286 4.360 1,11 (0,59-2,07) 1,18 (1,01-1,40)e 293 4.395 1,00 (0,86-1,16) 0,99 (0,92-1,07)Gastrointestinal 353 10.163 1,41 (0,88-2,26) 1,34 (0,84-2,15) 355 10.252 1,00 (0,89-1,13) 1,01 (0,89-1,14)

aHR por cada aumento de una unidad de T4 libre o por cada unidad logarítmica de TSH.bParticipantes del estudio con mediciones basales de TSH y/o T4 libre y sin antecedentes de ese tipo de cáncer.cEl modelo 1 está ajustado por edad, sexo y cohorte.dEl modelo 2 está ajustado por el modelo 1 y por NSE, consumo de bebidas alcohólicas, estado de tabaquismo, IMC, hipertensión, diabetes mellitus y colesterol sérico. Para el cáncer de mama, el modelo 2 también se ajustó por el número de embarazos, el uso de hormonas (hormonas femeninas para los síntomas menopáusicos o inicio de anticonceptivos orales dentro de los siete años de la menopausia), la duración de la vida reproductiva (diferen-cia entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia) y el estado menopáusico.ep < 0,05.

HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; NSE: nivel socioeconómico; T4: tiroxina; TSH: tirotropina.


estudio tiene varias diferencias con respecto al estudio de Hellevik y colaboradores. En primer lugar, en el estu-dio de Hellevik y colaboradores las mediciones de TSH sólo se realizaron en submuestras específicas de la po-blación del estudio y esto, posiblemente, condujo a un sesgo de selección. No se evaluó el espectro completo de la función tiroidea y las mediciones de T4 libre sólo se realizaron en los sujetos con valores de TSH suges-tivos de hipertiroidismo. Las estimaciones de riesgo se ajustaron sólo por edad, sexo, hábito de fumar e IMC y no se presentó información sobre el uso de fármacos de acción tiroidea10.

el primer estudio de cohortes prospectivo que evaluó la relación entre el espectro completo de niveles de función tiroidea e incidencia de cáncer.

Los resultados difieren en algunos aspectos de los del estudio de Hellevik y colaboradores10, que fue un estu-dio prospectivo de cerca de 30.000 sujetos en el cual los niveles bajos de TSH, en comparación con el grupo de referencia eutiroideo, se asociaron a un mayor ries-go de cáncer, principalmente de pulmón y de próstata10. En el presente estudio, los niveles de T4 libre, pero no los de TSH, se asociaron al riesgo de cáncer en general y en especial de pulmón y de mama. Sin embargo, el

TABLA 3. Asociación entre terciles de T4 libre e incidencia de cáncer

Tercil de T4 libre, ng/dl

Cualquier tumor sólidoa Cáncer de pulmón Cáncer de mamac

Eventos/Sujetos

(n)d

HR (IC del 95 %)e

Tasa de incidenciaf

Eventos/Sujetos

(n)d

HR (IC del 95 %)e

Tasa de incidenciaf

Eventos/Sujetos

(n)d

HR (IC del 95 %)e

Tasa de incidenciaf

1 (0,12-1,14) 444/3.305 Referencia 127 42/3.409 Referencia 11 74/2.043 Referencia 332 (1,14-1,29) 489/3.294 1,11

(1,04-1,19)g144 73/3.400 1,68

(1,15-2,46)g20 80/1.889 1,18

(0,86-1,62)38

3 (1,29-4,73) 509/3.277 1,13 (0,99-1,28)

151 86/3.394 1,79 (1,23-2,59)g

23 73/1.762 1,14 (0,82-1,58)

37

ap para la tendencia = 0,004.bp para la tendencia = 0,002.cp para la tendencia = 0,019.dParticipantes del estudio con mediciones basales de TSH y/o T4 libre y sin antecedentes de ese tipo de cáncer.eHR ajustadas por edad, sexo, cohorte, NSE, consumo de bebidas alcohólicas, estado de tabaquismo, IMC, hipertensión, diabetes mellitus y colesterol sérico. Para el cáncer de mama, las HR también se ajustaron por el número de embarazos, el uso de hormonas (hormonas femeninas para los síntomas menopáusicos o inicio de anticonceptivos orales dentro de los siete años de la menopausia), la duración de la vida reproductiva (diferencia entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia) y el estado menopáusico.fTasa de incidencia por 10.000 personas-año.gp < 0,05.


1 2 3Tercil de T4 libre

FIGURA 1. Asociación entre terciles de T4 libre y cáncer. Las hazard ratio (HR) para cualquier tumor sólido, de pulmón y de mama se graficaron en función de los terciles de T4 libre. El primer tercil (0,12-1,14 ng/dl) se empleó como categoría de referencia. El segundo tercil era de 1,14-1,29 ng/dl y el tercero, de 1,29-4,73 ng/dl. HR ajustadas por edad, sexo, cohorte, nivel socioeconómico, consumo de alcohol, tabaquismo, índice de masa corporal, hipertensión, diabetes mellitus y niveles séricos de colesterol. Para el cáncer de mama, las HR también se ajustaron por el número de embarazos, el uso de hormonas (hormonas femeninas para los síntomas menopáusicos o inicio de anticonceptivos orales dentro de los siete años de la menopausia), la duración de la vida reproductiva (diferencia entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia) y el estado menopáusico.

Hazard ratio

2,0

1,9

1,8

1,7

1,6

1,5

1,4

1,3

1,2

1,1

1,0

Incidencia de cáncer por tercil de T4 libre

Cualquier tumor sólido; p = 0,004Cáncer de pulmón; p = 0,002Cáncer de mama; p = 0,019


tiroidea puede activar a la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK)26. En el núcleo celular, la MAPK con-duce a la fosforilación de serina de los receptores tiroideos, que induce angiogénesis y proliferación tumoral26.

También se ha observado que la hormona tiroidea es-timula la expresión del gen del ligando de muerte progra-mada (PD-L1). El punto de control PD1/PD-L1 desempe-ña un papel clave en la protección de las células cancerosas de la destrucción mediada por linfocitos T27. Se han descrito otros mecanismos de los efectos antiapoptóticos de la hor-mona tiroidea. La hormona tiroidea disminuye la expre-sión de factor de necrosis tumoral (TNF)- y del ligando FAS, dos factores de la superficie celular que activan la apoptosis28. Además, la hormona tiroidea estimula diver-sos genes antiapoptóticos y al mismo tiempo reduce la ex-presión de genes proapoptóticos. Un ejemplo importante de este último efecto es la menor actividad de las caspasas, que reduce la degradación de ADN28.

También se han descrito efectos tumorales específicos de las hormonas tiroideas. La hormona tiroidea puede re-ducir los niveles del gen de translocación de linfocitos B 2 (BTG2) en células del cáncer de próstata y, así, estimu-lar su proliferación2. La hormona tiroidea también puede alterar el nivel de expresión de ciclina D1, una proteína que regula el ciclo celular, y de las cinasas dependientes de ciclina, que conducen a diversos tipos de tumores, como el cáncer de mama y cánceres neuronales1. La acción de la hormona tiroidea sobre los receptores de andrógenos y estrógenos también podría contribuir al desarrollo de cán-cer de mama y de próstata, respectivamente29,30. Así mis-mo, la T4 fosforila al receptor de estrógenos alfa y aumenta la expresión del antígeno nuclear de proliferación celular mediante la inducción de v 3. Estos procesos se asocian

Teniendo en cuenta el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, se podría esperar que las conclusiones del presente estudio sobre la asociación de niveles altos de T4 libre y mayor ries-go de cáncer también se acompañaran de una mayor inci-dencia de cáncer asociada a niveles decrecientes de TSH. Sin embargo, la asociación entre valores bajos de TSH y un mayor riesgo de cáncer sólo alcanzó significación esta-dística en el primer análisis, con el cáncer de pulmón. La asociación con los niveles de T4 libre, pero no con los de TSH, concuerda con los resultados de estudios poblacio-nales anteriores sobre la asociación entre función tiroidea y desenlaces clínicos20,21,23,24. La asociación más débil con los niveles de TSH podría deberse a que, dada la media de edad de 63 años de edad de los participantes en el presente estudio, los resultados reflejan un punto inicial alterado del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Se ha descrito que los niveles séricos de TSH aumentan con la edad, mientras que los de T4 libre no varían. Esto podría explicar la falta de asociación con la TSH en esta población de mayor edad25.

La relación entre niveles de hormona tiroidea y cáncer puede explicarse por varias vías. En primer lugar, la unión de la hormona tiroidea a los RT puede activar la vía onco-génica PI3K, independientemente del enlace con el ácido desoxirribonucleico (ADN)4. Esta vía posteriormente in-duce la expresión del factor de transcripción inducible por hipoxia 1 (HIF1). EL HIF1 actúa sobre genes que cumplen un papel prominente en el desarrollo, el crecimiento, la in-vasividad y el potencial metastásico de los tumores. En se-gundo lugar, la hormona tiroidea puede unirse a la proteí-na integrina v 3. Esto conduce a la activación de las vías PI3K y ERK1/2. En la segunda vía, la inducción del factor de crecimiento de fibroblastos 2 estimula la angiogénesis y, por lo tanto, el crecimiento tumoral4. Además, la hormona

TABLA 4. Asociación entre función tiroidea e incidencia de cáncer tras la exclusión del uso de fármacos que alteran la función tiroideaa

Tipo de cáncer

T4 libre, ng/dl TSH, mU/l

Eventos (n)

Sujetos (n)c

HR (IC del 95 %)b Eventos (n)

Sujetos (n)c

HR (IC del 95 %)b

Modelo 1d Modelo 2e Modelo 1d Modelo 2e

Cualquier tumor sólido

1.382 9.439 1,59 (1,22-2,07)f 1,49 (1,15-1,95)f 1.405 9.523 0,95 (0,89-1,01) 0,96 (0,91-1,01)

Pulmón 194 9.742 3,72 (2,16-6,40)f 2,55 (1,46-4,48)f 197 9.825 0,83 (0,71-0,96)f 0,88 (0,75-1,02)Mama 214 5.345 1,72 (0,93-3,17) 1,76 (0,95-3,25) 216 5.394 0,95 (0,83-1,10) 0,94 (0,81-1,08)Próstata 277 4.255 1,15 (0,60-2,21) 1,22 (1,00-1,49) 284 4.290 0,96 (0,82-1,13) 0,95 (0,88-1,03)Gastrointestinal 338 9.704 1,47 (0,86-2,51) 1,36 (0,80-2,34) 340 9.787 1,09 (0,89-1,15) 1,01 (0,89-1,15)

aUso de amiodarona, corticoides, levotiroxina, propiltiouracilo, carbamazol, tiamazol y/o yodo.bHR por cada aumento de una unidad de T4 libre o por cada unidad logarítmica de TSH.cParticipantes del estudio con mediciones basales de TSH y/o T4 libre, sin antecedentes de ese tipo de cáncer y que no usaban fármacos que alteran la función tiroidea.dEl modelo 1 está ajustado por edad, sexo y cohorte.eEl modelo 2 está ajustado por el modelo 1 y por NSE, consumo de bebidas alcohólicas, estado de tabaquismo, IMC, hipertensión, diabetes mellitus y colesterol sérico. Para el cáncer de mama, el modelo 2 también se ajustó por el número de embarazos, el uso de hormonas (hormonas femeninas para los síntomas menopáusicos o inicio de anticonceptivos orales dentro de los siete años de la menopausia), la duración de la vida reproductiva (diferen-cia entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia) y el estado menopáusico.fp < 0,05.



de cualquier tipo, y en especial de pulmón y de mama. En la comparación entre el tercil más alto y el más bajo de T4 libre, el riesgo de cualquier tumor maligno sólido aumentó 1,13 veces, para el cáncer de mama 1,14 veces y para el cáncer de pulmón cerca del doble. Se requieren más estu-dios para dilucidar el posible papel de la función tiroidea en la patogénesis del cáncer, en especial el de pulmón.

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a la proliferación de células de cáncer de ovario y de pul-món31,32. Por último, la proteína supresora de tumores p53 inhibe a los complejos RT-hormona tiroidea y el RT, a su vez, contrarresta la estimulación de los genes diana de la proteína p531. Los estudios futuros podrían centrarse en determinar cuál de estas vías está implicada en la relación entre función tiroidea y cáncer y si esta asociación difiere según la localización y el estadio del cáncer.

En las mediciones basales, el 4,5 % de las mujeres (n = 263) tomaban levotiroxina y el 0,4 % (n = 22) tomaban fárma-cos antitiroideos. En el análisis de sensibilidad con exclu-sión de los participantes que recibían fármacos que alteran la función tiroidea, la asociación entre los niveles de T4 libre y cáncer de mama perdió significación estadística, aunque las estimaciones del efecto no variaron. Es posi-ble que estos resultados en el límite de la no significación estadística se debieran a una reducción del tamaño de la muestra, dado el predominio de los trastornos tiroideos y el uso de fármacos que alteran la función tiroidea en las mujeres33. Si bien el uso de levotiroxina se asocia a niveles más altos de T4 libre34, no pudo haber sido un factor de-terminante de las asociaciones constatadas en los análisis principales. En ese caso, cabría esperar que el análisis de sensibilidad tuviera menores estimaciones del efecto, pero las asociaciones identificadas fueron similares o incluso más sólidas. Además, > 97 % de los participantes no usa-ban fármacos con efectos tiroideos.

Una fortaleza importante del estudio es el diseño pros-pectivo poblacional, el gran tamaño de la muestra y la infor-mación detallada sobre los factores de confusión potenciales. Además, sólo se examinó la incidencia de casos de cáncer con confirmación anatomopatológica y el efecto se pudo evaluar en todos los niveles de la función tiroidea. A diferencia de estudios previos sobre este tema9,10, se tomaron en cuenta el uso de fármacos que alteran la tiroides y diversos mediadores y factores de confusión. Por otra parte, las estimaciones del riesgo no se modificaron tras la exclusión de los primeros dos años de seguimiento, lo cual descarta la causalidad inversa. Una limitación del presente estudio es que las mediciones de la función tiroidea sólo se realizaron en el período basal, lo que impidió determinar la relación entre los cambios de los niveles de TSH y T4 libre y la incidencia de cáncer. Sin em-bargo, la mayoría de los estudios de cohortes poblacionales adolecen de esta limitación10,17,35,36. El número limitado de casos no permitió evaluar la asociación entre función tiroi-dea y cáncer de tiroides. Como en la mayoría de los estudios observacionales, no fue posible descartar factores de confu-sión residuales o no evaluados. Además, dado que el estudio de Rotterdam se compone principalmente de una población caucásica, de edad ≥ 45 años, los resultados podrían no ser generalizables a otras poblaciones.

Conclusión

Los niveles séricos de T4 libre tienen una asociación positi-va con una mayor incidencia de tumores malignos sólidos


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32 doi: 10.1210/jc.2016-1998


Mecanismos subyacentes a la patogénesis de la alteración de la tolerancia a la glucosa aislada en humanos

Ron T. Varghese1, Chiara Dalla Man2, Anu Sharma1, Ivan Viegas3, Cristina Barosa3, Catia Marques3, Meera Shah1, John M. Millas1, Robert A. Rizza1, John G. Jones3,4, Claudio Cobelli2 y Adrian Vella1

1Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota, Estados Unidos; 2Department of Information Engineering, Universitá di Padova, Padua, Italia; 3Center for Neurosciences and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal, y 4APDP-Portuguese Diabetes Association, Lisboa, Portugal

Contexto: La prediabetes es un trastorno heterogéneo que se define por los valores de glucemia en ayunas y de tolerancia a la glucosa a las dos horas.

Objetivo: Determinar las contribuciones relativas de la secreción y la acción de la insulina a la patogénesis de la alteración de la tolerancia a la glucosa aislada.

Diseño: El estudio consistió en dos determinaciones de la glucemia, una con la prueba de tolerancia a la glucosa oral y la otra con pinza euglucémica, en dos cohortes con características antropométricas y glucemia en ayunas similares pero con diferentes valores de tolerancia a la glucosa.

Ámbito: Unidad de investigación clínica de pacientes ingresados en un centro médico académico.

Pacientes u otros participantes: En este estudio participaron 25 sujetos con glucemia en ayunas normal (GAN) y tolerancia a la glucosa normal (TGN) y 19 con tolerancia a la glucosa alterada (TGA).

Intervenciones: Prueba de tolerancia a la glucosa oral con siete muestras y determinación de la glucemia con pinza euglucémica hiperinsulinémica durante cuatro horas en distintas ocasiones. Durante la pinza euglucémica, el consumo de glucosa se midió usando trazadores y la secreción hormonal endógena se inhibió con somatostatina.

Criterio de valoración principal: Determinar si el metabolismo hepático de la glucosa, específicamente la contribución de la neoglucogénesis a la producción endógena de glucosa, es diferente entre sujetos con GAN/TGN y con GAN/TGA.

Resultados: La producción endógena de glucosa fue similar en ambos grupos, tanto antes como durante la determinación con pinza. La desaparición de glucosa estimulada por insulina fue más baja en los sujetos con GAN/TGA (24,6 ± 2,2 frente a 35,0 ± 3,6 μmol/kg/min; p = 0,03). El índice de disposición de glucosa fue más bajo en los sujetos con GAN/TGA (681 ± 102 frente a 2.231 ± 413 × 10–14 dl/kg/min2 por pmol/l; p < 0,001).

Conclusiones: Los defectos congénitos en la regulación de la glucogenólisis y la neoglucogénesis no contribuyen a los casos de GAN/TGA. Sin embargo, la alteración de la disposición de glucosa estimulada por insulina exacerba las deficiencias funcionales de las células beta.


Abreviaturas: AEB: área por encima del nivel basal; GAA: glucemia en ayunas alterada; GAN: glucemia en ayunas normal; PEG: producción endógena de glucosa; PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral; TD: tasa de desaparición; TGA: tolerancia a la glucosa alterada; TGN: tolerancia a la glucosa normal.

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabó-lica compleja y heterogénea caracterizada por defectos

en la secreción y la acción de la insulina que se acompa-ñan de cambios en el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y lípidos1. La transición desde el metabolismo normal de la glucosa a la diabetes pasa por una etapa in-termedia caracterizada por tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y/o glucemia en ayunas alterada (GAA), a menudo denominada «prediabetes»2. Esta etapa despierta un gran interés en la investigación de los mecanismos subyacentes a la progresión a diabetes3. De hecho, la transición de pre-diabetes a diabetes es variable, ya que «sólo» alrededor del 40 % de los sujetos con glucemia en ayunas ≥ 110 mg/dl desarrollan diabetes durante el período subsiguiente de 10 años4. La prediabetes también se asocia a un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular5,6.

La función de las células beta habitualmente se cuan-tifica mediante mediciones modelizadas de la secreción y la acción de la insulina para obtener un «índice de dispo-sición» de glucosa que expresa la secreción de insulina en función de la acción prevalente de la insulina7. La función de las células beta exhibe una heterogeneidad significativa en los sujetos con prediabetes3,8. De hecho, los sujetos con GAA aislada (es decir, con tolerancia a la glucosa normal [TGN]) tienen índices cuantitativos de la función de las células beta similares a los de sujetos con glucemia en ayu-nas normal (GAN) y TGN8. Por otra parte, dichos índices son más bajos en los sujetos con TGA aislada (es decir, GAN/TGA) que los observados en otras categorías de pre-diabetes. Sin embargo, estas estimaciones modelizadas de-rivadas de estudios transversales no permiten determinar la contribución temporal de la resistencia a la insulina o la secreción deficiente de insulina a la TGA. Y, más importan-te, en ausencia de una metodología con trazadores, estos estudios no pueden discernir si la acción deficiente de la in-sulina afecta a todos los tejidos sensibles a la insulina por igual o si afecta de manera desproporcionada al hígado o al músculo esquelético9.

Mientras que la glucemia en ayunas está determinada por la tasa de producción endógena de glucosa (PEG) y la tasa de desaparición (TD) de la glucosa periférica, la glucemia posprandial representa la suma neta de la apari-ción sistémica de la glucosa ingerida junto con la PEG y la TD. Las concentraciones posprandiales crecientes de glu-cosa e insulina suprimen la PEG y estimulan la TD9. En experimentos previos realizados con una comida mixta marcada con un trazador se ha sugerido que la supresión posprandial de la PEG no está alterada en la prediabe-tes8. Por otra parte, Basuet y colaboradores10 demostra-ron, mediante determinaciones con pinza euglucémica hiperinsulinémica, que en sujetos con GAA aislada y con GAA/TGA la PEG elevada en ayunas y la supresión alte-rada de la PEG por la insulina (GAA/TGA) contribuyen a la hiperglucemia observada en los sujetos afectados. Aún no se esclarecido la contribución del metabolismo hepá-tico anormal de la glucosa a la patogénesis de la TGA aislada (GAN/TGA).

El experimento aquí presentado examina la patogéne-sis de GAN/TGA aislada. Para ello, se midió la secreción y la acción hepática y extrahepática de la insulina con el modelo mínimo oral y un estudio con pinza euglucémica hiperinsulinémica. Los resultados obtenidos en sujetos con GAN/TGA se compararon con los de sujetos con meta-bolismo de la glucosa normal (GAN/TGN) de edad, peso y sexo similares. La función de las células beta se midió con una sobrecarga oral de glucosa junto con el meta-bolismo hepático de la glucosa mediante un estudio con pinza euglucémica hiperinsulinémica con [3-3H]glucosa y el método de agua pesada tras la corrección para el inter-cambio de transaldolasa11,12. Los sujetos con GAN/TGA tenían alteración funcional de las células beta y captación alterada de glucosa estimulada por insulina en los tejidos periféricos. Sin embargo, las mediciones de supresión de la PEG, la neoglucogénesis y la glucogenólisis, tanto en ayuno como inducidas por insulina, fueron similares a las observadas en los sujetos con GAN/TGN.

Sujetos y métodos

Sujetos

Se invitó a participantes de un estudio anterior11 a par-ticipar en un experimento de medición del metabolismo hepático de la glucosa tras una noche de ayuno y du-rante pinzamiento euglucémico12. Los participantes fue-ron identificados inicialmente a partir de una muestra de 4.000 sujetos del Mayo Clinic Biobank en función de su genotipo en rs7903146; de éstos, 120 habían participa-do previamente en un estudio que examinó el efecto del genotipo TCF7L2 sobre la función de las células beta en respuesta a la resistencia aguda a la insulina. Cincuenta y ocho de los 120 sujetos dieron su consentimiento infor-mado por escrito para participar en el estudio posterior12. Se realizó un examen de evaluación junto con una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) con 75 g de glu-cosa para determinar el estado de tolerancia a la glucosa. Se identificó a 25 sujetos GAN/TGN y a 19 GAN/TGA emparejados por las características basales y el genotipo (tabla 1). La composición corporal se midió mediante ab-sorciometría de rayos X de energía dual como se había hecho previamente.

Diseño experimental: PTGO

Se insertó una cánula de calibre 18 en forma retrógrada en una vena dorsal de la mano del brazo no dominante. La mano se colocó en una caja climatizada (55 °C) para realizar el muestreo de sangre venosa arterializada. Se ex-trajo sangre en los minutos 0 (período basal), 10, 20, 30, 60, 90 y 120 para las mediciones de los niveles séricos de glucosa, insulina y péptido C. Tras la extracción de sangre en el período basal, los sujetos ingirieron 75 g de glucosa durante un período de cinco minutos.

Mecanismos subyacentes a la patogénesis de la alteración de la tolerancia a la glucosa aislada en humanos 33

34 Varghese et al. JCEM 2016. Volumen 4 - Número 3

para administrar las infusiones del trazador, de glucosa y de hormona. A las 6:30 de la mañana (–180 minutos), se inició una infusión continua, con cebador, de [3-3H]glucosa (12 μCi de cebador seguidos de 0,12 μCi/min en forma continua) y de [1-13C]acetato (2,5 μmol/kg/min), que se mantuvo durante todo el experimento. A las 9:30 de la mañana (minuto 0), se inició una infusión de somatostatina (60 ng/kg/min), glucagón (0,65 ng/kg/min) y hormona de crecimiento (GH) (0,25 ng/kg/min), que se mantuvo durante todo el estudio. También se ad-ministró insulina (0,30 mU/kg/min). En este momento, se ini-ció una infusión variable de dextrosa al 50 % con [3-3H]gluco-sa; la velocidad de infusión fue variable con el fin de mantener una glucemia de alrededor de 5,5 mmol/l durante el período de estudio. Se obtuvieron muestras de sangre venosa arterializada para medir los niveles de hormona, trazador y sustrato.

Técnicas analíticas

Toda la sangre se colocó inmediatamente en hielo, se cen-trifugó a 4 °C, se separó y se almacenó a –80 °C hasta su análisis. La glucemia se midió con un método de glucosa oxidasa (Yellow Springs Instruments). La insulinemia se midió con una técnica de quimioluminiscencia (Access As-say; Beckman). Los niveles plasmáticos de glucagón y pép-tido C se midieron con radioinmunoanálisis (RIA) (Linco Research). La actividad específica de la [3-3H]glucosa en plasma se midió añadiendo líquido de centelleo. Se empleó espectroscopia por resonancia magnética con 2H para me-dir y analizar el enriquecimiento de deuterio en el segundo y quinto carbonos de la glucosa plasmática tras la deriva-

La acción neta de la insulina (Si) se midió mediante el mo-delo mínimo oral13. Los índices de respuesta de las células beta se determinaron mediante el modelo mínimo oral para el péptido C14, incorporando los cambios asociados a la edad a la cinética del péptido C15. El modelo supone componentes estáticos y dinámicos de la secreción de insulina. El paráme-tro d define el índice de capacidad de respuesta dinámica y es proporcional al ritmo de aumento de la glucemia. El pará-metro d representa el suministro de nueva insulina a la con-centración liberable. De ambos índices se deriva un índice de la capacidad de respuesta total de las células beta a la glucosa ( )16. El índice de disposición se derivó de estos índices en la forma descrita anteriormente17. El área por encima del nivel basal (AEB) se calculó mediante la regla del trapezoide.

Diseño experimental: pinza euglucémica

Los participantes fueron ingresados en la unidad de investi-gación clínica a las 17:00 horas del día anterior al estudio. Tras la ingestión de una comida estándar de 10 kcal/kg sin cafeína, se extrajeron muestras de sangre para determinar el enriquecimiento basal y los sujetos ayunaron durante toda la noche; luego recibieron 1,67 g/kg de peso corporal de agua pesada (2H2O) en tres dosis divididas: a las 10 de la noche, a medianoche y a las 2:00 de la mañana.

A las 6:00 de la mañana del día siguiente, se colocó un catéter en una vena dorsal de la mano; la mano se mantuvo en una caja de plexiglás calentada a una temperatura constante de 55 °C para realizar el muestreo de sangre venosa arteriali-zada. Se colocó un catéter venoso en el antebrazo contralateral

TABLA 1. Características basales en el momento de la evaluación en cada grupo

GAN/TGN GAN/TGA Valor de pn (varones/mujeres) 25 (9/16) 19 (5/14)Genotipo rs7903146, TT/CC 13/12 10/9 0,97a

Edad, años 48 ± 2 50 ± 3 0,65Peso, kg 79 ± 3 84 ± 4 0,25IMC, kg/m2 27,3 ± 0,7 29,0 ± 0,9 0,12MCM, kg 48,6 ± 2,4 48,0 ± 1,9 0,84PTGO de 75 g 2 hGlucemia en ayunas, mmol/l 4,8 ± 0,1 4,9 ± 0,1 0,69Glucemia pico, mmol/l 9,0 ± 0,2 10,4 ± 0,3 4,1 × 10E-5AEB de glucemia, mmol/2 h 266 ± 20 435 ± 28 1,1 × 10E-5Glucemia en ayunas, pmol/l 25 ± 5 29 ± 40,46Insulinemia pico, pmol/l 289 ± 36 328 ± 32 0,43AEB de insulina, nmol/2 h 19,0 ± 2,6 24,2 ± 2,7 0,19Péptido C en ayunas, mmol/l 0,59 ± 0,03 0,77 ± 0,06 0,01Péptido C pico, nmol/l 3,15 ± 0,18 3,85 ± 0,27 0,03AEB del péptido C, nmol por 2 h 212 ± 14 245 ± 19 0,17Glucagón en ayunas, mmol/l 81 ± 3 88 ± 5 0,24Nadir de glucagón, ng/l 59 ± 3 63 ± 4 0,37AEB de glucagón, ng por 2 h –2.313 ± 249 –2.483 ± 370 0,70

Valores expresados como la media ± error estándar de la media (EEM). El valor de p indica los resultados de una prueba t de dos colas no emparejada.aResultado de una prueba 2.

AEB: área por encima del nivel basal; GAN: glucemia en ayunas normal; IMC: índice de masa corporal; MCM: masa corporal magra; PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral; TGA: tolerancia a la glucosa alterada; TGN: tolerancia a la glucosa normal.


altos en el grupo GAN/TGA que en el grupo GAN/TGN, respectivamente (figura 1 y tabla 1). Los niveles pico e in-tegrados de insulina (figura 1B) y de péptido C (figura 1C) también fueron más altos en el grupo con TGA. Los niveles de glucagón en ayunas e integrados (figura 1D y tabla 1) no presentaron diferencias significativas entre los grupos.

Acción neta de la insulina, capacidad de respuesta de las células beta e índice de disposición en sujetos con GAN/TGA y con GAN/TGN (figura 2)

Tras una sobrecarga oral de 75 g de glucosa, la acción de la insulina (Si, figura 2A) fue más baja en el grupo con GAN/TGA que en el grupo con GAN/TGN (11 ± 2 frente a 30 ± 6; p < 0,001). La capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa ( , figura 2B; 46 ± 3 frente a 56 ± 3 × 10-9min-1; p = 0,03) también estaba alterada en el grupo con GAN/TGA. Para determinar si la secreción de insulina era apropiada para el nivel prevalente de acción de la insulina, se usó el producto de los valores individuales de Si y para calcular el índice de disposición en cada sujeto, como se describió anteriormen-te17. El índice de disposición disminuyó significativamente en el grupo con GAN/TGA en comparación con el grupo con GAN/TGN (681 ± 102 frente a 2.231 ± 413 × 10-14 dl/kg/min2 por pmol/l; p < 0,001; figura 2C).

Niveles de glucosa, insulina, péptido C y glucagón durante la pinza euglucémica (figura 3)

La glucemia (figura 3A) no presentó diferencias entre los grupos, ni antes ni durante el estudio con pinza. Los nive-les de insulina (figura 3B), por el diseño, tampoco presen-taron diferencias entre los dos grupos, ni antes ni durante el estudio con pinza.

Los niveles de péptido C en ayuno antes del estudio con pinza (figura 3C; 0,71 ± 0,05 frente a 0,62 ± 0,03 nmol/l; p = 0,10) no presentaron diferencias entre los grupos. Du-rante el estudio con pinza, la supresión de los niveles de pép-tido C por la somatostatina fue similar en ambos grupos. Los niveles de glucagón en ayunas (figura 3D) eran similares en ambos grupos antes del estudio con pinza y así se man-tuvieron durante la infusión de somatostatina y glucagón.

PEG, desaparición de la glucosa, velocidad de infusión de la glucosa y actividad específica durante el estudio con pinza euglucémica (figura 4)

La PEG (figura 4A) no difirió entre los grupos, ni antes ni durante el estudio con pinza. La desaparición de la glucosa en ayunas tampoco presentó diferencias entre los grupos. Sin embargo, durante el estudio con pinza, la desaparición de la glucosa estimulada por insulina (figura 4B) fue signi-ficativamente menor en el grupo con GAN/TGA que en el grupo con GAN/TGN (24,6 ± 2,2 frente a 35,0 ± 3,6 μmol/kg/min; p = 0,03). La velocidad de infusión de glucosa ne-

tización a glucosa monoacetona18. Para corregir los errores introducidos por el intercambio de transaldolasa19, éste se estimó por el enriquecimiento de [3-13C]glucosa y [4-13C]glucosa mediante espectroscopia por resonancia magnéti-ca, como se describió anteriormente20.

Cálculos

La aparición y la desaparición de la glucosa en el plasma se calcularon mediante las ecuaciones de estado estable de Steele y colaboradores21, en las que se empleó la velocidad de infu-sión real del trazador. Se supuso un volumen de distribución de la glucosa de 200 ml/kg con un factor de corrección global de 0,65. La PEG se calculó restando la velocidad de infusión de glucosa de la velocidad de aparición de la glucosa deter-minada por el trazador. Los valores en ayunas y con pinza representan la media de los valores obtenidos en los períodos de –30 a 0 y de 210 a 240 minutos, respectivamente. Las velocidades de infusión y las tasas de metabolización se ex-presaron por kilogramo de masa corporal magra.

La tasa de neoglucogénesis se calculó multiplicando la proporción de enriquecimiento C5/C2 por la respectiva PEG. El enriquecimiento de C5 se corrigió por el intercam-bio de transaldolasa mediante la siguiente ecuación: C5corregi-

do = C5observado – {([3-13C]glucosa/[4-13C]glucosa) × C5observado}, como se describió anteriormente. Luego se calculó la gluco-genólisis restando la tasa de neoglucogénesis de la PEG12.


Los datos presentados en el texto y las figuras están expre-sados como la media ± error estándar de la media (EEM). Todas las tasas están expresadas por kilogramo de masa corporal magra. Se usó una prueba t de Student de dos co-las (o una prueba de Mann-Whitney para valores con dis-tribución no normal) para evaluar las diferencias entre los grupos con TGN y con TGA. El análisis estadístico se reali-zó con el programa Primer 5 (GraphPad Software). La sig-nificación estadística se estableció en un valor de p < 0,05.

Resultados

Características de los voluntarios (tabla 1)

Veinticinco participantes tenían GAN y TGN y 19 tenían GAN y TGA. Las características de los grupos en el mo-mento de la evaluación se presentan en la tabla 1.

Niveles de glucosa, insulina, péptido C y glucagón durante la PTGO con 75 g de glucosa (figura 1)

Si bien en los valores de glucemia en ayunas fueron simi-lares en ambos grupos, los valores de glucemia pico (10,4 ± 0,3 frente a 9,0 ± 0,2 mmol/l; p < 0,01) e integrada (435 ± 28 frente a 266 ± 20 mmol/2 h; p < 0,01) fueron más


Tasas de neoglucogénesis y glucogenólisis durante el ayuno y durante el estudio con pinza euglucémica (figura 5)

Las tasas de neoglucogénesis no presentaron diferencias entre los grupos con GAN/TGA y con GAN/TGN, ni an-tes (figura 5A; 6,6 ± 0,2 frente a 7,7 ± 0,5 μmol/kg/min;

cesaria para mantener la euglucemia (figura 4C) durante los últimos 30 minutos del estudio con pinza también fue significativamente menor en el grupo con GAN/TGA que en el grupo con GAN/TGN (2,7 ± 0,4 frente a 4,4 ± 0,5 mg/kg/min; p = 0,02). La actividad específica de la glucosa (figura 4D) no difirió entre los grupos, ni antes ni durante el estudio con pinza.

FIGURA 1. Valores de glucemia (A), insulina (B), péptido C (C) y glucagón (D) en respuesta a una prueba oral con 75 g de glucosa en sujetos con tolerancia a la glucosa normal (TGN, círculos blancos) y tolerancia a la glucosa anormal (TGA, cuadrados oscuros). Valores representados como la media ± error estándar de la media (EEM). *: p < 0,05 para una prueba t de dos colas no emparejada post hoc.

mmol/l

pmol/l ng/l

mmol/l

12

10

8

6

4

Glucemia Péptido C

GlucagónInsulina

TGN TGA

0 30 60 90 120Tiempo (min)

0 30 60 90 120Tiempo (min)

0 30 60 90 120Tiempo (min)

0 30 60 90 120Tiempo (min)

400

300

200

100

0

5

4

3

2

1

0

110

100

90

80

70

60

50

FIGURA 2. Acción de la insulina (Si; A), capacidad de respuesta de las células beta ( ; B) e índice de disposición de glucosa (C) en sujetos con tolerancia a la glucosa normal (TGN, círculos blancos) y con tolerancia a la glucosa anormal (TGA, cuadrados oscuros) en respuesta a una sobrecarga oral con 75 g de glucosa. Los valores de p representan los resultados de una prueba de Mann-Whitney no paramétrica de dos colas.

10–4

dl/k

g/m

in p

or μ

U/m

l

10–9

/min

–1

10–1

4 dl

/kg/

min

2 po

r pm

ol/l80

60

40

20

0

150

100

50

0

4.5004.0003.5003.0002.5002.0001.5001.000

500

Acción de la insulina – Si Sensibilidad de las células ß – Índice de disposición

p < 0,001p = 0,03

p < 0,001

TGN TGA TGN TGA TGN TGA


nor captación de glucosa por los tejidos periféricos. La se-creción de insulina también estaba alterada; la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa era menor en el grupo con GAN/TGA que en el grupo con GAN/TGN y era insuficiente para el nivel prevalente de acción de la insulina, lo que determinó un índice de disposición de glucosa más bajo en los sujetos con GAN/TGA que en aquellos con GAN/TGN. Estos datos indican una acción deficiente de la insulina en los tejidos extrahepáticos y que las células beta no tienen capacidad funcional para supe-rar esta deficiencia en los sujetos con TGA aislada.

Un resultado destacado fue que, tras una sobrecarga oral de glucosa, los sujetos con GAN/TGA presentaron ni-veles de glucemia pico e integrados más altos, compatibles con deficiencias tanto en la secreción como en la acción de la insulina, respectivamente22. Aunque un retraso asociado en la supresión de la secreción de glucagón contribuiría a la hiperglucemia posprandial en situaciones de secreción deficiente de insulina23,24, esto no ocurrió en esta serie de experimentos. Además, tanto en el presente estudio como en estudios anteriores8,25, los sujetos con GAN/TGA ten-dían a presentar niveles más altos de péptido C en ayunas para una valor dado de glucemia en ayunas; si se expre-sara como una proporción empleando mediciones cualita-

p = 0,15) ni durante (figura 5C; 2,6 ± 0,4 frente a 2,7 ± 0,5 μmol/kg/min; p = 0,81) el estudio con pinza. Las tasas de glucogenólisis tampoco difirieron entre los grupos, ni antes (figura 5B; 6,4 ± 0,3 frente a 6,1 ± 0,4 μmol/kg/min; p = 0,38) ni durante el estudio con pinza (figura 5D; 2,9 ± 0,4 frente a 3,2 ± 0,7 μmol/kg/min; p = 0,99).

Discusión

Los datos presentados indican deficiencias tanto en la se-creción de insulina como en la acción extrahepática de la insulina en los sujetos con TGA aislada. En cambio, los datos de PEG, neoglucogénesis y glucogenólisis en ayunas no presentaron diferencias con respecto a los observados en los sujetos con GAN/TGN. La supresión de la PEG, la neoglucogénesis y la glucogenólisis inducidas por insulina tampoco presentaron diferencias, lo que implica que las deficiencias del metabolismo hepático de la glucosa y de la acción hepática de la insulina no participan en la TGA ais-lada (GAN/TGA). Por otra parte, la acción de la insulina en tejidos extrahepáticos estaba alterada en los sujetos con GAN/TGA, como se evidenció por las tasas más bajas de desaparición de la glucosa que probablemente reflejan me-

FIGURA 3. Niveles de glucemia (A), insulina (B), péptido C (C) y glucagón (D) durante una infusión de glucosa con pinza euglucémica en sujetos con tolerancia a la glucosa normal (TGN, círculos blancos) y con tolerancia a la glucosa anormal (TGA, cuadrados oscuros). Valores representados como la media ± error estándar de la media (EEM). *: p < 0,05 para una prueba t de dos colas no emparejada post hoc.

mm

ol/l

nmol

/lng

/l

pmol

/l8

7

6

5

4

3

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

110

100

90

80

70

60

50

Glucemia Péptido C

Insulina

Glucagón

TGNTGA

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

150

100

50

0


de los sujetos con TGA aislada presentaron respuestas se-cretoras de insulina similares a los sujetos con TGN duran-te una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, pero tras una PTGO los sujetos con TGA presentaron niveles más altos de insulina y de glucosa dentro de los 30 minutos de la sobrecarga oral de glucosa. En el estudio con pinza euglucémica, los sujetos con TGA presentaron resistencia a la insulina en comparación con los sujetos con TGN; sin embargo, en ausencia de un trazador, el diseño expe-rimental (a diferencia del presente experimento) no pudo distinguir entre la contribución hepática y la extrahepática a la acción deficiente de la insulina.

La relación entre el nivel y la respuesta de la insulina es diferente en el hígado y en el músculo esquelético27. Habi-tualmente se necesitan niveles más altos de insulina para estimular al máximo la captación periférica de glucosa que para suprimir completamente la PEG. Sin embargo, con niveles de insulina destinados a suprimir la PEG alrededor del 50 %, los datos del presente estudio indican claramen-te una deficiencia de la acción extrahepática de la insulina en personas con GAN/TGA. En consonancia con los datos del estudio con pinza, el modelo mínimo oral indicó una defi-ciencia en la acción neta de la insulina. Esto concuerda con

tivas de la acción de la insulina, esto indicaría resistencia hepática a la insulina. No obstante, las mediciones directas de la supresión de la PEG, tanto en ayunas como inducida por insulina, fueron normales, lo que indica acción hepáti-ca normal de la insulina.

Dado que la PEG es la suma de la neoglucogénesis y la glucogenólisis, podrían existir diferencias recíprocas en estos parámetros entre los grupos con GAA y con GAN/TGN en el contexto de tasas idénticas de PEG. Los datos obtenidos indican que esto no es lo que ocurrió. Se empleó un refinamiento del método con agua pesada para eliminar cualquier error introducido por el intercambio mediado por transaldolasa en la medición de la neoglucogénesis12. Con esta metodología, no hubo evidencia de metaboliza-ción hepática anormal de la glucosa en sujetos con TGA, a diferencia de las anomalías previamente comunicadas en sujetos con GAA aislada y GAA/TGA10. Estos datos, en conjunto, son compatibles con la idea de que la glucemia en ayunas elevada se debe a una PEG más elevada, mien-tras que la PEG es normal cuando la glucemia en ayunas es normal (como en el presente estudio).

Estos resultados complementan los comunicados por Laakso y colaboradores26 en el consorcio EUGENE2, don-

μmol

/kg/

min

ng/k

g/m

indp

m/μ

mol

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20

15

10

5

0

5

4

3

2

1

0

800

600

400

200

0

50

40

30

20

10

0

Producción endógena de glucosa Velocidad de infusión de glucosa

Actividad específicaDesaparición de la glucosa

TGN

TGA

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240Tiempo (min)

FIGURA 4. Producción endógena de glucosa (A), desaparición de la glucosa (B), velocidad de infusión de glucosa (C) y actividad específica de glucosa marcada/no marcada (D) durante una infusión con pinza euglucémica en sujetos con tolerancia a la glucosa normal (TGN, círculos blancos) y con tolerancia a la glucosa anormal (TGA, cuadrados oscuros). Valores representados como la media ± error estándar de la media (EEM). *: p < 0,05 para una prueba t de dos colas no emparejada post hoc.


colaboradores30 también comunicaron que la GAN/TGA se caracteriza por deficiencias de la secreción y la acción de la insulina, aunque los sujetos afectados de esa cohorte eran mayores y de mayor peso corporal que los sujetos con TGN (diferencias demográficas que tienen sus propios efectos sobre la secreción y la acción de la insulina). En cambio, Ferrannini y colaboradores31 comunicaron que los sujetos con TGA son menos sensibles a la insulina que los sujetos con TGN pero tienen índices similares de secreción de las células beta. Conviene destacar que en este estudio transversal, relativamente grande, la secreción y la acción de la insulina disminuyeron al aumentar la glucemia en ayunas y dos horas después de la sobrecarga oral de glu-cosa, lo que implica que, como en el presente estudio y en estudios anteriores3, el desarrollo de la tolerancia anormal a la glucosa requiere la presencia de deficiencias tanto de la secreción como de la acción de la insulina. Lamenta-blemente, como en el presente estudio, éste fue un estudio transversal y por lo tanto no puede aportar información sobre la evolución temporal de la secreción y la acción de la insulina en la patogénesis de la TGA.

En conclusión, los sujetos con GAN/TGA aislada tie-nen deficiencias en la acción periférica de la insulina, pero

datos anteriores que sugieren una buena correlación entre la acción neta de la insulina derivada de estudios con pinza y la calculada con el modelo mínimo oral28.

A pesar de un aumento cualitativo de la secreción de insulina en respuesta a los niveles más altos de glucemia durante una sobrecarga de glucosa oral en los sujetos con GAN/TGA en comparación con los sujetos con GAN/TGN, este aumento era inapropiado para la acción preva-lente de la insulina cuantificada por el índice de disposición de glucosa. Conviene destacar que se observó el mismo pa-trón de disminución del índice de disposición cuando los mismos sujetos se estudiaron en una serie de experimentos separados para examinar el efecto de la resistencia a la insulina inducida por ácidos grasos libres sobre la función de las células beta aproximadamente un año antes.

Anteriormente se había usado una infusión de glucosa graduada para demostrar que la respuesta secretora de in-sulina retardada al aumento de la glucemia en sujetos con TGA implica un defecto en la secreción de insulina de las células beta29. Lamentablemente, dado que no se cuanti-ficó la acción de la insulina, tampoco se pudo cuantificar la suficiencia de la respuesta secretora para el grado pre-valente de resistencia a la insulina. Sin embargo, Festa y

FIGURA 5. Tasas de neoglucogénesis (A) y glucogenólisis (B) en ayuno y tasas de neoglucogénesis (C) y glucogenólisis (D) durante el estudio con pinza euglucémica en sujetos con tolerancia a la glucosa normal (TGN, círculos blancos) y con tolerancia a la glucosa anormal (TGA, cuadrados oscuros). Valores representados como la media ± error estándar de la media (EEM). *: p < 0,05 para una prueba t de dos colas no emparejada post hoc.

μmol

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0

15

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5

0

En ayunas

Neoglucogénesis Neoglucogénesis

Glucogenólisis Glucogenólisis

Pinza

TGN TGA TGN TGA

TGN TGA TGN TGA


15. VanCauter E, Mestrez F, Sturis J, Polonsky KS. Estimation of insu-lin secretion rates from C-peptide levels. Comparison of individual and standard kinetic parameters for C-peptide clearance. Diabetes. 1992;41:368–377.

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no en la acción hepática. Aunque la desaparición de la glu-cosa inducida por insulina está alterada en las personas con GAN/TGA, la supresión de la PEG, la neoglucogénesis y la glucogenólisis inducida por insulina es normal. Esta de-ficiencia en la acción extrahepática de la insulina se acom-paña de una incapacidad secretora de las células beta para superar esta deficiencia, lo que conduce a intolerancia a la glucosa. Estos datos sugieren que los agentes que mejoren tanto la función de las células beta como la captación de glucosa inducida por insulina serán muy útiles para preve-nir la progresión de GAN/TGA a diabetes mellitus tipo 2 manifiesta.

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Si bien el cáncer de tiroides es relativamente raro, en las últimas décadas su incidencia ha aumentado a más del

doble con respecto a principios de la década de 19901. Ac-tualmente es el quinto cáncer más frecuente en las mujeres. Si bien parte de este aumento podría deberse a los pro-gresos en la detección de tumores papilares muy peque-ños, es probable que los cambios en los factores de riesgo

ambientales tengan una influencia importante2. Aparte de unos pocos factores de riesgo reconocidos (exposición a radiación ionizante, antecedentes médicos de patología ti-

doi: 10.1210/jc.2016-2011 41


Histerectomía, ooforectomía y riesgo de cáncer de tiroides

Juhua Luo1, Michael Hendryx2, JoAnn E. Manson3, XiaoYun Liang4 y Karen L. Margolis5

Departments of 1Epidemiology and Biostatistics and 2Applied Health Science, School of Public Health, Indiana University Bloomington, Bloomington, Indiana, Estados Unidos; 3Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Estados Unidos; 4China Institute of Health, School of Social Development and Public Policy, Beijing Normal University, Beijing, China, y 5HealthPartners Institute for Education and Research, Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos

Contexto: Se ha sugerido que los estrógenos son un factor de riesgo del desarrollo de cáncer de tiroides.

Objetivo: Examinar las asociaciones entre histerectomía, salpingo-ooforectomía bilateral (SOB) e incidencia de cáncer de tiroides.

Diseño: Estudio de cohortes prospectivo.

Ámbito: El estudio se realizó en 40 centros médicos de Estados Unidos.

Participantes: Se inscribió a un total de 127.566 mujeres de 50-79 años de edad en el proyecto Women’s Health Initiative durante el período 1993-1998.

Medidas de valoración principales: Los datos sobre histerectomía y SOB se recogieron por autoinforme. Los casos incidentes de cáncer de tiroides se confirmaron mediante revisión de historias clínicas.

Resultados: Durante un promedio de 14,4 años de seguimiento se identificaron 344 casos nuevos de cáncer de tiroides. El riesgo de cáncer de tiroides fue significativamente mayor en las mujeres con histerectomía, independientemente del estado ovárico, que en las mujeres sin histerectomía (hazard ratio [HR]: 1,46; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,16-1,85). El riesgo de cáncer de tiroides no fue más bajo en las mujeres con histerectomía y SOB que en aquellas con histerectomía sola. La terapia hormonal sustitutiva se asoció a un menor riesgo de cáncer de tiroides en las mujeres con histerectomía sola (HR: 0,47; IC del 95 %: 0,28-0,78). Sin embargo, en el presente análisis no se observaron asociaciones significativas entre terapia hormonal sustitutiva y cáncer de tiroides en las mujeres sin histerectomía ni en aquellas con histerectomía y SOB.

Conclusión: En este extenso estudio prospectivo se observó que la histerectomía, independientemente del estado de ooforectomía, se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de tiroides en las mujeres posmenopáusicas. Los datos obtenidos no respaldan las hipótesis de que los estrógenos exógenos sean un factor de riesgo ni de que la deprivación de estrógenos sea un factor de protección del cáncer de tiroides. Se necesitan más investigaciones para esclarecer si estas aparentes asociaciones podrían deberse a factores de riesgo compartidos entre las indicaciones de histerectomía y el cáncer de tiroides.


Abreviaturas: EC: ensayo clínico; EO: estudio observacional; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; MET: equivalente metabólico; SOB: salpingo-ooforectomía bilateral; THS: terapia hormonal sustitutiva; WHI: Women’s Health Initiative.

42 Luo et al. JCEM 2016. Volumen 4 - Número 3

y riesgo de cáncer de tiroides. Para evaluar más a fondo si los estrógenos exógenos son un factor de riesgo de cáncer de tiroides y si el cese precoz de la producción de estró-genos endógenos es un factor protector frente al cáncer de tiroides, se comparó el riesgo de cáncer de tiroides en-tre usuarias y no usuarias de terapia hormonal sustitutiva (THS) en función del estado de histerectomía/SOB y entre mujeres con histerectomía sola frente a histerectomía con SOB. El uso de la histerectomía sola como grupo de refe-rencia ayudó a controlar los factores de confusión relacio-nados con las indicaciones de histerectomía. También se examinó el impacto de la histerectomía, la ooforectomía, o ambas, sobre el riesgo de cáncer de tiroides en función de la edad a la que se realizaron y si estos procedimientos quirúrgicos se asocian a características de los tumores ti-roideos para evaluar el posible sesgo de vigilancia.


Women’s Health Initiative

El proyecto WHI estaba destinado a abordar las causas principales de morbilidad y mortalidad en las mujeres posmenopáusicas22. Incluye ensayos clínicos (EC) mul-ticéntricos y un estudio observacional (EO). Los detalles del fundamento científico, los criterios de elegibilidad y las características basales de las participantes en el proyecto WHI se han publicado en otros artículos23-27. Brevemente, se seleccionó a 161.808 mujeres de 50-79 años de edad de 40 centros médicos de Estados Unidos entre el 1 de septiembre de 1993 y el 31 de diciembre de 1998. Los EC del WHI tienen cuatro componentes superpuestos: dos en-sayos de THS, un ensayo de modificación de la dieta y un ensayo de suplementación con calcio y vitamina D. En el EO participaron 93.676 mujeres evaluadas para los EC pero que no cumplían los criterios de inclusión o no desea-ban participar o se incluyeron mediante una invitación di-recta para el EO. El estudio fue supervisado por las juntas institucionales de revisión de los 40 centros médicos y del centro coordinador, así como por un comité de supervisión de los datos y la seguridad del estudio completo. Todas las participantes en el WHI dieron su consentimiento infor-mado firmado y fueron seguidas prospectivamente.

Población del estudio

Para este análisis se excluyó a las siguientes participantes de la cohorte WHI completa de 161.808 mujeres: 12.655 mu-jeres con antecedentes de cáncer (excepto cáncer de piel no melanocítico) en el período basal, 636 que no tenían infor-mación del seguimiento, 4.010 sin histerectomía pero con ooforectomía, 8.261 con ooforectomía unilateral o parcial, 3.681 con datos faltantes sobre histerectomía u ooforec-tomía y 4.999 con datos faltantes sobre otras covariables. Esto dejó un total de 127.566 mujeres para los análisis ulteriores.

roidea benigna), se sabe poco sobre la etiología del cáncer de tiroides3. El cáncer de tiroides es más frecuente en las personas blancas que en las negras. Los resultados de un metaanálisis reciente de 21 estudios observacionales indi-can que la obesidad podría asociarse a un mayor riesgo de cáncer de tiroides4. El tabaquismo y el consumo de be-bidas alcohólicas podrían asociarse a un menor riesgo de cáncer de tiroides5. El cáncer de tiroides es casi tres veces más frecuente en las mujeres que en los varones, una di-ferencia que podría deberse en parte a factores de riesgo reproductivos. La evidencia experimental sugiere que el estradiol participa en la estimulación de la proliferación celular y la carcinogénesis en células de cáncer de tiroides humano6,7. Sin embargo, los estudios epidemiológicos que examinaron factores hormonales y reproductivos en rela-ción con el riesgo de cáncer de tiroides no han identificado asociaciones sólidas o constantes8,9.

La histerectomía es uno de los procedimientos quirúr-gicos realizados con mayor frecuencia en las mujeres. Casi el 90 % de las indicaciones se deben a patologías gineco-lógicas benignas, como fibromas uterinos sintomáticos o metrorragias anormales10. Se estima que en alrededor del 45 % de las mujeres se realiza una salpingo-ooforectomía bilateral (SOB) junto con la histerectomía para prevenir el desarrollo posterior de cáncer de ovario, tratar pato-logías médicas o evitar la necesidad de una futura cirugía anexial11,12. Existe evidencia de buena calidad de que la SOB reduce el riesgo de cáncer de ovario y de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollarlos13, pero la evidencia a favor de su papel en otras circunstancias es relativamente escasa. La SOB premenopáusica reduce súbitamente la producción de estrógenos y de andróge-nos14. Dado el posible papel promotor de los estrógenos en patologías tiroideas y uterinas, es posible que la SOB se asocie a una reducción del riesgo de cáncer de tiroides. Sin embargo, en contraste con el patrón esperado a partir de la evidencia experimental, la histerectomía con o sin SOB aumentó el riesgo de cáncer de tiroides en varios estudios prospectivos15,16, aunque no en todos17,18. No obstante, la mayoría de los estudios carecían de información sobre la ooforectomía o no discernían entre los efectos de la oo-forectomía bilateral y los de la histerectomía sola15,17,18. Los resultados de algunos estudios sugieren que el aumen-to del riesgo de cáncer de tiroides asociado a la histerecto-mía podría deberse a la detección más precoz o un sesgo de vigilancia19,20. Se ha comunicado que la disminución de la secreción de tirotropina tras la SOB21 podría potenciar el crecimiento de tumores tiroideos. En resumen, aún se deben esclarecer los posibles efectos perjudiciales o protec-tores de la histerectomía y la SOB sobre el riesgo de cáncer de tiroides.

En el presente estudio se emplearon datos del proyec-to Women’s Health Initiative (WHI), un extenso estudio prospectivo realizado en Estados Unidos que tiene infor-mación detallada sobre posibles factores de confusión y casos de cáncer de tiroides adjudicados centralmente, para investigar la asociación entre histerectomía, ooforectomía

Histerectomía, ooforectomía y riesgo de cáncer de tiroides 43

bebedoras actuales de < 7 copas por semana y bebedoras actuales de ≥ 7 copas por semana); la actividad física (equi-valentes metabólicos (MET], en horas por semana: < 5, 5 a < 10, 10 a < 20, 20 a < 30, 30+); el uso de THS (nunca, sólo estrógenos, estrógenos y progestágenos, mixta); los antecedentes familiares de cáncer (no, sí) y los anteceden-tes de enfermedad tiroidea (no, sí).


El análisis principal se centró en el impacto de la histerec-tomía y la SOB en el período basal. El estado de histerecto-mía/ooforectomía se categorizó como sin histerectomía y sin SOB, histerectomía sola o histerectomía con SOB.

Las características basales se describieron mediante porcentajes para las variables categóricas y medias (des-viación estándar [DE]) para las variables continuas. Las comparaciones entre las tres categorías de histerectomía o SOB se realizaron con la prueba de 2 para las variables categóricas y ANOVA para las variables continuas. Tam-bién se compararon las características del tumor entre las tres categorías de histerectomía y SOB.

Se emplearon modelos de riesgos proporcionales de Cox multivariables para evaluar la asociación entre el es-tado de histerectomía o SOB y el riesgo de cáncer de tiroi-des. En todos los modelos multivariables se incluyeron las variables de confusión potencial presentadas en la tabla 1. La exposición (estado de histerectomía) también se ana-lizó como la variable dependiente del tiempo en modelos de Cox covariables dependientes del tiempo como análisis de sensibilidad.

Resultados

De 127.566 mujeres, 46.852 (36,7 %) se habían sometido a una histerectomía en el período basal. De ellas, 25.975 (55,4 %) se habían sometido a SOB. Durante una media de 14,4 años de seguimiento, 344 mujeres desarrollaron cáncer de tiroides.

Las características basales en función del estado de his-terectomía y ooforectomía al inscribirse en el estudio se presentan en la tabla 1. Las mujeres con histerectomía sola o con SOB tendían a ser de mayor edad y no blancas (no hispanas) y a tener un nivel de educación más bajo y un IMC más alto que las mujeres sin histerectomía. Además, realizaban menos actividad física y tendían a ser no fuma-doras, no bebedoras o exbebedoras, a haber usado THS con estrógenos solos, a una mayor duración de la THS y a referir antecedentes familiares de cáncer y antecedentes personales de patología tiroidea. Las mujeres con histe-rectomía y SOB tendían a ser de mayor edad, blancas (no hispanas) y con un nivel de educación más alto que las mu-jeres con histerectomía sola. También tendían a ser exfu-madoras, bebedoras actuales, a haber usado THS con es-trógenos solos, a referir antecedentes familiares de cáncer y a haberse sometido a la cirugía a una edad más tardía. El

Seguimiento y verificación de los casos

Todas las participantes fueron seguidas desde la inscripción en el estudio hasta el primer diagnóstico de cáncer de ti-roides, la fecha de muerte, la pérdida del seguimiento o la finalización del seguimiento del EC o el EO (30 de septiem-bre de 2015), lo que ocurriera antes. En el estudio no se realizaron ecografías. Los casos incidentes de cáncer de ti-roides diagnosticados durante la atención clínica habitual se identificaron mediante cuestionarios cumplimentados por las participantes (cada seis meses en el EC realizado hasta 2005 y anualmente en el EC realizado después de 2005 y en el EO) y se confirmaron mediante revisión de historias clínicas. Todos los casos de cáncer primario de tiroides se codificaron de forma centralizada según las guías de codifi-cación Surveillance Epidemiology and End Results (SEER).

Mediciones

Exposiciones

Los antecedentes de histerectomía y ooforectomía y la edad en el momento de la cirugía se obtuvieron a partir de cuestionarios cumplimentados por las participantes. El estado de histerectomía en el período basal se determinó con la pregunta: «¿Le han hecho una histerectomía? (Es una cirugía para extraer el útero o matriz.)». El estado de ooforectomía en el período basal se determinó con la pre-gunta «¿Le han hecho una operación para extirpar uno o ambos ovarios?». La respuesta a esta pregunta se clasificó como: no, sí, un ovario; sí, ambos ovarios; sí, parte de un ovario; sí, número desconocido, y no sabe. En el período basal también se registró la edad en el momento de la his-terectomía y la edad en el momento de la ooforectomía. La validez del autoinforme de histerectomía y ooforecto-mía se confirmó con una sensibilidad del 91 % y un valor predictivo positivo del 97 % para la histerectomía y una sensibilidad del 64 % y un valor predictivo positivo del 100 % para la SOB28. Durante el seguimiento también se recogieron datos sobre el estado de histerectomía y la fe-cha de la cirugía, pero no sobre el estado de ooforectomía.

Covariables

En los modelos multivariables, se consideraron los posi-bles factores de confusión, como la edad al inscribirse en el estudio (< 55, 55 a < 60, 60 a < 65, 65 a < 70, 70 a < 75, 75+ años); el origen étnico (indio americano o na-tivo de Alaska, asiático o de las islas del Pacífico, negro o afroamericano, hispano/latino, blanco no hispano y otros); el nivel de educación (secundaria completa o in-completa, universitaria/técnica incompleta, universitaria o algunos estudios de posgrado y estudios especializados o superiores); el índice de masa corporal (IMC; kilogramos por metro cuadrado, continuo); el estado tabáquico (no fumadoras, exfumadoras, fumadoras actuales); el consu-mo de bebidas alcohólicas (no bebedoras, exbebedoras,


No se observaron diferencias significativas en el tama-ño, el estadio o los tipos histológicos del tumor entre mu-jeres con diferente estado de histerectomía/ooforectomía (tabla 2).

IMC, el nivel de actividad física y los antecedentes de pa-tología tiroidea no presentaban diferencias significativas entre las mujeres con histerectomía sola y las mujeres con histerectomía y ooforectomía bilateral (tabla 1).

TABLA 1. Características de 127.566 participantes del proyecto Women’s Health Initiative en función del estado de histerectomía/ooforectomía

Sin histerectomía/ooforectomía Sólo histerectomía

Histerectomía con SOB

Valor de pa

Número total de mujeres 43.139 10.695 13.880Edad en el período basal (media), años 62,9 (7,2) 63,0 (7,2) 63,4 (7,1) < 0,0001Origen étnico blanco, no hispano, % 68.596 (85,0) 16.897 (80,9) 21.273 (81,9) < 0,0001Educación universitaria o superior, % 35.617 (44,1) 6.866 (32,9) 9.270 (35,7) < 0,0001IMC (media), kg/m2 27,6 (5,9) 28,4 (5,8) 28,4 (6,0) < 0,0001Actividad física, MET, horas/semana 13,1 (14,0) 11,8 (13,4) 11,7 (13,1) < 0,0001Estado tabáquico < 0,0001No fumadoras 40.987 (50,8) 11.056 (53,0) 13.521 (52,1)Exfumadoras 34.164 (42,3) 8.393 (40,2) 10.850 (41,8)Fumadoras actuales 5.563 (6,9) 1.428 (6,8) 1.604 (6,2)

Ingesta de bebidas alcohólicas < 0,0001No bebedoras 8.237 (10,2) 2.560 (12,3) 3.027 (11,7)Exbebedoras 13.403 (16,6) 4.418 (21,2) 5.242 (20,2)< 7 copas por semana 48.752 (60,4) 11.816 (56,6) 15.036 (57,9)7+ copas por semana 10.322 (12,8) 2.083 (10,0) 2.670 (10,3)

Antecedentes de uso de THS < 0,0001No 43.830 (54,3) 6.843 (32,8) 4.845 (18,7)Sólo estrógenos 5.448 (6,8) 12.433 (59,6) 18.016 (69,4)Estrógenos y progestágenos 27.609 (34,2) 485 (2,3) 736 (2,8)Mixta 3.827 (4,7) 1.116 (5,4) 2.378 (9,2)

Duración de la THS (media), años 6,2 (5,7) 10,5 (8,8) 12,5 (9,1) < 0,0001Antecedentes familiares de cáncer (sí) 50.630 (62,7) 13.357 (64,0) 16.998 (65,4) < 0,0001Antecedentes de enfermedad tiroidea 17.790 (22,0) 5.487 (26,3) 6.871 (26,5)Edad en la histerectomía, años < 0,0001< 40 8.674 (41,6) 5.838 (22,5)40 a < 50 8.712 (41,7) 12.268 (47,2)50+ 3.491 (16,7) 7.869 (30,3)

aLos valores de p reflejan la diferencia en los análisis de las características basales entre tres categorías de histerectomía o SOB. Las diferencias de las covariables categóricas se evaluaron mediante una prueba de 2 y las variables continuas con una prueba t.

IMC: índice de masa corporal; MET: equivalente metabólico; SOB: salpingo-ooforectomía bilateral; THS: terapia hormonal sustitutiva.

TABLA 2. Características del tumor en función del estado de histerectomía y ooforectomía en mujeres con cáncer de tiroides

Sin histerectomía/ooforectomía Sólo histerectomía Histerectomía con SOB Valor de p Casos, n 189 67 88 0,71Tamaño del tumor, mm (media, DE) 17,8 (14,9) 17,6 (14,9) 16,2 (13,8)Estadio SEER 0,50Localizado 147 (77,8) 51 (76,1) 61 (69,3)Regional 26 (13,8) 11 (16,4) 21 (23,9)Distante 10 (5,3) 2 (3,0) 3 (3,4)No informado 6 (3,2) 3 (4,5) 3 (3,4)

Tipos histológicos 0,46Carcinoma papilar 159 (84,1) 57 (85,1) 70 (79,6)Carcinoma folicular 16 (8,5) 3 (4,5) 11 (12,5)Otros tipos 14 (7,4) 7 (10,5) 7 (8,0)

SEER: Surveillance Epidemiology and End Results; SOB: salpingo-ooforectomía bilateral.


cáncer de tiroides que aquellas con histerectomía sola, in-dependientemente del uso de THS.

Cuando el estado de histerectomía se analizó como una variable dependiente del tiempo en modelos de Cox covariables dependientes del tiempo, el riesgo de cáncer de tiroides fue más alto en las mujeres con histerectomía que en aquellas sin histerectomía (HR: 1,78; IC del 95 %: 1,33-2,37). Por último, se realizaron análisis limitados al carcinoma papilar y tuvieron resultados similares a los ge-nerales para todos los tipos de cáncer de tiroides.

Discusión

En este extenso estudio prospectivo de mujeres posmeno-páusicas, se observó que, entre las no usuarias de THS, las mujeres con histerectomía, independientemente del estado de ooforectomía, tenían un riesgo más elevado de cáncer de tiroides que las mujeres sin histerectomía. La histerecto-mía con SOB no se asoció a un riesgo más bajo de cáncer de tiroides que la histerectomía sola. En contra de la hi-pótesis original, no hubo evidencia de que los estrógenos exógenos aumentaran el riesgo de cáncer de tiroides. De hecho, el uso de THS se asoció a un riesgo más bajo de cáncer de tiroides en las mujeres con histerectomía sola, en especial en las que habían usado THS durante un período más prolongado.

En numerosos estudios anteriores se informó que la histerectomía aumentaba significativamente el riesgo de cáncer de tiroides15,16,19,29, aunque no todos confirmaron

En el modelo multivariable ajustado (tabla 3), la his-terectomía, independientemente de la función ovárica, se asoció a un mayor riesgo de cáncer de tiroides (hazard ratio [HR]: 1,46; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,16-1,85). Las mujeres con histerectomía sola y con his-terectomía y SOB tenían un aumento significativo y similar del riesgo de cáncer de tiroides en comparación con las mujeres sin histerectomía, con pocas diferencias entre los mo-delos simples ajustados por la edad y los ajustados por múltiples variables. La histerectomía a todas las edades se asoció al riesgo de cáncer de tiroides, sin diferencias del riesgo por la edad (tabla 3). Tras la estratificación por el uso de THS, las asociaciones entre el riesgo de cáncer de tiroides y todas las exposiciones de interés fueron más sólidas que los resultados globales entre no usuarias de THS y fueron más débiles en las usuarias de THS (tabla 4).

El uso de THS no se asoció al riesgo de cáncer de tiroi-des en las mujeres sin histerectomía ni en aquellas con his-terectomía y SOB, pero en las mujeres con histerectomía sola se asoció a un riesgo significativamente menor (HR: 0,47; IC del 95 %: 0,28-0,78), en especial cuando el uso de THS era ≥ 10 años (HR: 0,24; IC del 95 %: 0,11-0,52) (tabla 5).

Para evaluar si el cese precoz de la producción ovárica de estrógenos es un factor protector frente al cáncer de tiroides, también se compararon los efectos de la histerec-tomía con SOB y de la histerectomía sola sobre el riesgo de cáncer de tiroides en general (tabla 3) y estratificado por el uso de THS (nunca, alguna vez) (tabla 4). Las mujeres con histerectomía y SOB no tenían un riesgo más bajo de

TABLA 3. Hazard ratio (HR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95 % para la asociación entre histerectomía, ooforec-tomía y riesgo de cáncer de tiroides en el estudio WHIa

Casos HR (IC del 95 %) ajustada por edad HR (IC del 95 %)a ajustada por múltiples variablesHisterectomíaNo 189 1 1Sí 155 1,47 (1,19-1,82) 1,46 (1,16-1,85)

Estado de histerectomía/ooforectomía No 189 1 1Histerectomía sola 67 1,42 (1,08-1,88) 1,45 (1,08-1,94)Histerectomía con SOB 88 1,51 (1,17-1,94) 1,48 (1,13-1,93)

Edad en la histerectomía, años< 40 52 1,54 (1,13-2,09) 1,57 (1,13-2,17)40 a < 50 72 1,50 (1,14-1,97) 1,50 (1,12-1,99)≥ 50 31 1,31 (0,89-1,92) 1,27 (0,86-1,88)p para la tendenciab 0,78 0,70

Mujeres con histerectomíaHisterectomía sola 67 1 1Histerectomía con SOB 88 1,07 (0,78-1,47) 1,04 (0,75-1,34)

En los modelos multivariables, se realizaron ajustes por la edad al inscribirse en el estudio (< 55, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74, > 75 años); el origen ét-nico (indio americano o nativo de Alaska, asiático o de las islas del Pacífico, negro o afroamericano, hispano/latino, blanco no hispano y otros); el nivel de educación (secundaria, completa o parcial; universitaria o técnica parcial; universitaria o superior); el estado tabáquico (no fumadoras, exfumado-ras, fumadoras actuales); la actividad física recreativa (< 5, 5 a < 10 < 20, 20 a < 30, 30+ MET/semana); el consumo de bebidas alcohólicas (no bebe-doras, exbebedoras, bebedoras: < 1 copa/mes, 1 copa/mes a < 1 copa/semana, 1 a < 7 copas/semana, > 7 copas/semana) y patología tiroidea previa.bEl segundo valor de p se obtuvo para comprobar las tendencias del modelo sin incluir el grupo de referencia.

MET: equivalente metabólico; SOB: salpingo-ooforectomía bilateral; WHI: Women’s Health Initiative.


ovárica de estrógenos sea un factor protector frente al cán-cer de tiroides.

En primer lugar, los datos obtenidos revelan que las mujeres con histerectomía, independientemente del esta-do de ooforectomía, tenían un riesgo de cáncer de tiroides más alto que las mujeres sin histerectomía, en especial en-tre las mujeres que nunca habían usado THS. Si un nivel elevado de estrógenos fuera un factor de riesgo de cáncer de tiroides, se esperaría que la histerectomía, en especial con SOB concurrente, se asociara a un riesgo más bajo de cáncer de tiroides, porque la histerectomía y, sobre todo la SOB, reducen abruptamente la producción de estróge-nos14,34.

En segundo lugar, las asociaciones con cáncer de tiroi-des fueron de mayor magnitud para la histerectomía sola o la histerectomía con SOB en las mujeres que nunca usaron THS que en aquellas que alguna vez usaron THS. Un exa-men directo más detallado del impacto de la THS sobre el riesgo de cáncer de tiroides estratificado por el estado de histerectomía o SOB reveló que las usuarias de THS tenían un riesgo similar o más bajo que las no usuarias de THS. Estos resultados respaldan aún más que los estrógenos no son un factor de riesgo del cáncer de tiroides.

En tercer lugar, los datos obtenidos revelan que la his-terectomía con SOB no confiere una reducción del riesgo de cáncer de tiroides en comparación con la histerecto-mía sola. Este hallazgo sugiere que la pérdida temprana de la producción ovárica de estrógenos quizás no sea un

esta asociación17,18,30. Cuatro de ellos eran estudios pros-pectivos15-18. Entre los estudios que trataron de distinguir los efectos de la SOB de los efectos de la histerectomía sola16,19,29,30, dos16,30 informaron que la histerectomía con SOB se asociaba a un aumento similar de la incidencia de cáncer de tiroides que la histerectomía sola; en un pequeño estudio de casos y controles29, la histerectomía con SOB (14 casos y tres controles), pero no la histerectomía sola (18 casos y 15 controles), se asociaba a un riesgo elevado de cáncer de tiroides; mientras que en otro estudio de ca-sos y controles19 la histerectomía se asoció a un riesgo in-crementado de cáncer de tiroides en mujeres de edad ≥ 45 años y la asociación no era atribuible a SOB concurrente o a una variedad de indicaciones médicas estudiadas para la histerectomía.

Se planteó la hipótesis de una posible etiología hormo-nal del cáncer de tiroides debido a su incidencia significa-tivamente mayor en las mujeres que en los varones y al efecto proliferativo de los estrógenos sobre las células ti-roideas6. En estudios experimentales se ha demostrado que el estradiol, la principal hormona sexual femenina, es un estimulador potente de la proliferación de células tiroideas benignas y malignas6,7,31. Sin embargo, los resultados de estudios epidemiológicos sobre el papel de los estrógenos en el cáncer de tiroides son contradictorios17,19,32,33 y los datos del presente estudio no respaldan las hipótesis de que los estrógenos exógenos sean un factor de riesgo de cáncer de tiroides o que el cese precoz de la secreción

TABLA 4. Hazard ratio (HR) con sus intervalos de confianza (IC) del 95 % para la asociación entre histerectomía, ooforectomía y riesgo de cáncer de tiroides estratificado por el uso de THS en el estudio WHIa

Nunca usaron THS Alguna vez usaron THSp para la

interacciónCasosHR con ajuste multivariable

(IC del 95 %)a CasosHR con ajuste multivariable

(IC del 95 %)a

Histerectomía 0,02No 93 1 96 1Sí 47 2,55 (1,73-3,76) 108 1,26 (0,93-1,70)

Estado de histerectomía/ooforectomía 0,046No 93 1 96 1Histerectomía sola 28 2,63 (1,66-4,15) 39 1,14 (0,77-1,68)Histerectomía con SOB 19 2,45 (1,46-4,12) 69 1,34 (0,96-1,87)

Edad en la histerectomía, años 0,01< 40 20 3,31 (1,96-5,59) 32 1,18 (0,77-1,80)40 a < 50 15 1,89 (1,07-3,34) 57 1,44 (1,01-2,04)≥ 50 12 2,76 (1,48-5,14) 19 1,00 (0,60-1,66)p para la tendenciab 0,66 0,96

Mujeres con histerectomía 0,09Histerectomía sola 28 1 39 1Histerectomía con SOB 19 0,97 (0,54-1,75) 69 1,17 (0,79-1,74)

En los modelos multivariables se realizaron ajustes por la edad al inscribirse en el estudio (< 55, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74, > 75 años); el origen étnico (indio americano o nativo de Alaska, asiático o de las islas del Pacífico, negro o afroamericano, hispano/latino, blanco no hispano y otros); el nivel de educación (secundaria, completa o parcial; universitaria o técnica parcial; universitaria o superior); el estado tabáquico (no fumadoras exfu-madoras, fumadoras actuales); el IMC (continuo); la actividad física recreativa (< 5, 5 a < 10, 10 a < 20, 20 a < 30, 30+ MET/semana); el consumo de bebidas alcohólicas (no bebedoras, exbebedoras, bebedoras: < 1 copa/mes, 1 copa/mes a < 1 copa/semana, 1 a < 7 copas/semana, > 7 copas/semana) y patología tiroidea previa.bEl segundo valor de p se obtuvo para comprobar las tendencias del modelo sin incluir el grupo de referencia.

MET: equivalente metabólico; SOB: salpingo-ooforectomía bilateral; TSH: terapia hormonal sustitutiva; WHI: Women’s Health Initiative.


participantes del estudio WHI comenzaron el seguimiento muchos años después de la histerectomía. En tercer lugar, se desconoce el nivel de factores de riesgo de estas muje-res antes de la histerectomía o la razón para indicarla. En cuarto lugar, no se realizaron ajustes por la exposición a radiación ionizante, porque no se formuló esta pregunta.

En conclusión, este extenso estudio prospectivo indica una asociación entre histerectomía, independientemente del estado de ooforectomía, y un riesgo más elevado de cáncer de tiroides en las mujeres posmenopáusicas. El uso de THS se asoció a un riesgo más bajo o nulo de cáncer de tiroides. Estos resultados no respaldan que los estrógenos exógenos sean un factor de riesgo y la deprivación de es-trógenos un factor protector para el cáncer de tiroides. Los resultados obtenidos sugieren que al decidir una histerec-tomía debido a una patología benigna se debe conside-rar el posible aumento del riesgo de cáncer de tiroides. Se necesitan más investigaciones para determinar si el riesgo más elevado de cáncer de tiroides asociado a la histerecto-mía se debe a las variables de la indicación de la histerec-tomía o si refleja consecuencias fisiológicas verdaderas de la histerectomía y la ooforectomía.

factor protector frente al cáncer de tiroides en las muje-res posmenopáusicas. La SOB disminuye abruptamente la producción de estrógenos en las mujeres premenopáu-sicas, mientras que la histerectomía con preservación de los ovarios causa cambios hormonales similares pero me-nos drásticos14,34. Es posible que la diferencia absoluta de los niveles hormonales entre la histerectomía sola o con SOB no sea suficiente para demostrar un efecto significa-tivo sobre el riesgo de cáncer de tiroides en las mujeres de mayor edad. En las mujeres posmenopáusicas, los niveles circulantes de estrona y estradiol proceden principalmen-te de la aromatización periférica de la androstenediona y la testosterona. La ooforectomía no parece influir en la producción periférica de estrógenos en las mujeres de mayor edad35.

Por otra parte, la asociación entre cáncer de tiroides e histerectomía podría reflejar una mayor detección del cáncer de tiroides en el momento de la histerectomía o factores de confusión según la indicación de histerec-tomía. Los datos del presente estudio no sugieren un sesgo de vigilancia, porque las características del tumor se compararon entre mujeres con y sin histerectomía y no se observaron diferencias significativas en el tamaño, el estadio y los tipos histológicos de los tumores. Tam-bién es posible que la asociación se deba a confusión por las indicaciones o los factores de riesgo de histe-rectomía. La metrorragia anormal, la indicación más frecuente de histerectomía por causas benignas, a me-nudo se relaciona con disfunción tiroidea36. Por ejem-plo, se ha observado que las pacientes con metrorragia anormal tienen niveles más altos de tirotropina que las mujeres con menstruaciones regulares37. Por otra par-te, los fibromas uterinos, otra indicación frecuente de histerectomía, se asocian a nódulos tiroideos38. Por lo tanto, podría considerarse que la histerectomía es un in-dicador de trastornos menstruales prolongados o fibro-mas uterinos que comparten una etiología común con el cáncer de tiroides y no es un factor causal del cáncer de tiroides. Una última posibilidad es la presencia de fac-tores de confusión no cuantificados, como la exposición a radiación ionizante, en especial durante la niñez. Si las mujeres con histerectomía tuvieran más probabili-dades de haber estado expuestas a radiación ionizante durante su niñez que las mujeres sin histerectomía, esto sobrestimaría el efecto de histerectomía sobre el riesgo de cáncer de tiroides.

Las fortalezas del presente estudio residen en el diseño prospectivo con información detallada de posibles factores de confusión, el gran tamaño de la muestra y el seguimien-to prolongado. Sin embargo, es preciso mencionar varias limitaciones. En primer lugar, el estado de histerectomía y ooforectomía fue informado por las participantes, aunque en otros estudios se ha comunicado que el autoinforme de histerectomía tiene una validez razonable. La clasificación errónea de las exposiciones tendería a atenuar las aso-ciaciones. En segundo lugar, los análisis también podrían estar afectados por un sesgo de supervivencia porque las

TABLA 5. Hazard ratios (HR) con sus intervalos de confi-anza (IC) del 95 % para la asociación entre uso de THS y riesgo de cáncer de tiroides en mujeres con histerectomía sola o histerectomía y SOB, general y estratificada por la edad en el momento de la histerectomía y la duración de la THS en el estudio WHIa

Casos HR (IC del 95 %)Sin histerectomíaNunca usaron THS 93 1Alguna vez usaron THS 96 1,07 (0,79-1,44)Duración < 10 años 74 1,06 (0,77-1,47)Duración ≥ 10 años 22 1,08 (0,67-1,74)

Histerectomía solaNunca usaron THS 28 1Alguna vez usaron THS 39 0,47 (0,28-0,78)Duración < 10 años 30 0,65 (0,38-1,11)Duración ≥ 10 años 9 0,24 (0,11-0,52)

Histerectomía con SOBNunca usaron THS 19 1Alguna vez usaron THS 69 0,69 (0,40-1,17)Duración < 10 años 38 0,82 (0,46-1,46)Duración ≥ 10 años 31 0,57 (0,31-1,04)

En los modelos multivariables se realizaron ajustes por la edad al inscri-birse en el estudio (< 55, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74, > 75 años)); el origen étnico (indio americano o nativo de Alaska, asiático o de las islas del Pacífico, negro o afroamericano, hispano/latino, blanco no hispano y otros); el nivel de educación (secundaria, completa o parcial; universi-taria o técnica parcial; universitaria o superior); el estado tabáquico (no fumadoras, exfumadoras, fumadoras actuales); el IMC (continuo); la actividad física recreativa (< 5, 5 a < 10, 10 a < 20, 20 a < 30, 30+ MET/semana); el consumo de bebidas alcohólicas (no bebedoras, exbebedo-ras, bebedoras: < 1 copa/mes, 1 copa/mes a < 1 copa/semana, 1 a < 7 copas/semana, > 7 copas/semana) y patología tiroidea previa.

SOB: salpingo-ooforectomía bilateral; TSH: terapia hormonal sustitutiva; WHI: Women’s Health Initiative.


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CONTEXTO: Las metástasis óseas (MO) pueden causar eventos relacionados con el esqueleto (ERE) devastado-res en los pacientes con cáncer. No existen datos sobre el carcinoma medular de tiroides (CMT) con MO. OBJETI-VO: Evaluar la historia natural de las MO y los ERE en pacientes con CMT identificados en el registro de tumores de un centro de tratamiento oncológico. ÁMBITO: El estu-dio se llevó a cabo en un centro de tratamiento oncológico de atención terciaria. PACIENTES Y CRITERIOS DE VA-LORACIÓN PRINCIPALES: Revisión retrospectiva de las historias clínicas de los pacientes con CMT y MO que re-cibieron atención desde 1991 a 2014 con el fin de clasificar las MO y los ERE. RESULTADOS: De 1.008 pacientes con CMT tratados, 188 tenían MO confirmadas (19 %), de los cuales 168 (89 %) tenían metástasis no óseas a distancia. La mediana de tiempo entre el diagnóstico de CMT hasta la aparición de MO fue de 30,9 meses (rango: 0-533 meses); en el 25 % de los pacientes (45 de 180), se identificaron MO dentro de los tres meses del diagnóstico de CMT. La mediana del seguimiento tras la detección de MO fue de 1,6 años (rango: 0-23,2 años). La mayoría de los pacientes (77 %) tenían seis o más lesiones de MO, en su mayoría en la columna vertebral (92 %) y la pelvis (69 %). Muchos pacientes (90 de 188, 48 %) tuvieron uno o más ERE, en primer lugar la radioterapia (67 de 90, 74 %), seguida de fractura patológica (21 de 90, 23 %). Sólo tres pacientes tuvieron compresión de la médula espinal. Los pacientes con más de 10 lesiones de MO tenían una tendencia más acusa-da a presentar ERE (odds ratio [OR]: 2,4; p = 0,007), sin di-ferencias en la mortalidad a los cinco años del diagnósti-co de CMT entre los pacientes con (31%) y sin ERE (23 %) (p = 0,11). CONCLUSIONES: En esta extensa serie retros-pectiva, las MO del CMT eran multifocales y asentaban principalmente en la columna y la pelvis, lo que avala la ne-cesidad de examinar estas regiones para detectar metástasis en pacientes de riesgo. Los ERE fueron frecuentes, pero los casos de compresión de la médula espinal fueron raros. Es preciso seguir investigando los tratamientos antirresortivos en esta población mediante ensayos prospectivos.

2. Chaker L, Baumgartner C, den Elzen WP, Collet TH, Ikram MA, Blum MR, Dehghan

A, Drechsler C, Luben RN, Portegies ML, Iervasi G, Medici M, Stott DJ, Dullaart RP, Ford I, Bremner A, Newman AB, Wanner C, Sgarbi JA, Dörr M, Longstreth WT Jr, Psaty BM, Ferrucci L, Maciel RM, Westendorp RG, Jukema JW, Ceresini G, Imaizumi M, Hofman A, Bakker SJ, Franklyn JA, Khaw KT, Bauer DC, Walsh JP, Razvi S, Gussekloo J, Völzke H, Franco OH, Cappola AR, Rodondi N, Peeters RP; Thyroid Studies Collaboration. Función tiroidea dentro del rango normal y riesgo de accidente cerebrovascular: un análisis de datos de participantes individuales. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:4270-82.

CONTEXTO: Los rangos de referencia actualmente aplicados para la función tiroidea están bajo debate. A pesar de la evi-dencia de que la función tiroidea dentro del rango de referen-cia está relacionada con varios trastornos cardiovasculares, su asociación con el riesgo de accidente cerebrovascular no se ha

estudios a través de una búsqueda sistemática en la bibliografía y la Thyroid Studies Collaboration, un grupo colaborativo de estudios de cohorte prospectivos. Se incluyeron estudios que midieron la tirotropina (TSH) basal, la tiroxina (T4) libre y los resultados de accidente cerebrovascular, y se recogieron los da-tos individuales de cada estudio, incluyendo las mediciones de la función tiroidea y la incidencia de todos los accidentes ce-rebrovasculares (fatales y no mortales combinados) y de ac-cidente cerebrovascular fatal. El rango de referencia aplicado para los niveles de TSH estaba entre 0,45 y 4,49 mUI/l. RE-SULTADOS: Se recogieron datos de participantes individuales en 43.598 adultos con TSH dentro del rango de referencia de 17 cohortes, con un seguimiento medio de 11,6 años (rango inter-cuartílico: 5,1-13,9), incluyendo a 449. 908 personas-años. Las hazard ratio (HR) combinadas ajustadas por edad y sexo para

0,95 en el intervalo de referencia de TSH) para todos los acci-

el accidente cerebrovascular fatal. Para los análisis de T4 libre, la -

-cular fatal. Esto era independiente de los factores de riesgo car-diovascular, incluyendo la presión arterial sistólica, el colesterol total, el tabaquismo y la diabetes prevalente. CONCLUSIÓN: Los niveles más altos de TSH dentro del rango de referencia pueden disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular, lo que señala la necesidad de nuevas investigaciones centradas en las consecuencias clínicas asociadas con las diferencias de la fun-ción tiroidea dentro del rango de referencia.

Abstracts 49

A B S T R A C T S

50 JCEM 2016. Volumen 4 - Número 3

4. Willard D, Upadhyay J, Kim C, Steenkamp D. Cetoacidosis diabética en ausencia de diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:3870-3.

CONTEXTO: El síndrome de resistencia a la insulina tipo B es una enfermedad rara originada en el desarrollo de autoanticuerpos contra los receptores de insulina que pue-den causar resistencia a la insulina e hiperglucemia graves o, a la inversa, hipoglucemia. La diabetes mellitus suele ser grave, transitoria y poco sensible a la insulina exó-gena. La cetoacidosis diabética es una consecuencia rara de esta forma más grave de diabetes mellitus transitoria. DESCRIPCIÓN DE UN CASO: Una mujer nigeriana de 39 años de edad consultó con pérdida de peso significati-va, cetoacidosis diabética grave y resistencia grave a la in-sulina que requirieron dosis masivas de insulina exógena. Se diagnosticó lupus eritematoso sistémico y síndrome de resistencia a la insulina tipo B. La paciente recibió inmu-nomodulación con rituximab y dexametasona en dosis en pulsos y comenzó a presentar remisión a la euglucemia después de cuatro meses de tratamiento. Al cabo de un año de terapia de mantenimiento con azatioprina, se mantiene independiente de la insulina exógena. CONCLUSIÓN: Se presenta un caso de síndrome de resistencia grave a la in-sulina tipo B complicado por cetoacidosis diabética grave poco después del diagnóstico inicial de diabetes, a pesar del tratamiento con dosis altas de insulina exógena. La paciente alcanzó la remisión euglucémica después de reci-bir tratamiento inmunomodulador combinado. Este caso ilustra el estado catabólico grave que podría ocurrir con títulos de anticuerpos contra el receptor de insulina y que el tratamiento combinado con rituximab y dexametasona, seguido de azatioprina de mantenimiento durante un año, es un enfoque terapéutico efectivo en el manejo del síndro-me de resistencia a la insulina tipo B.

5. Lin YK, Faiman C, Johnston PC, Walsh RM, Stevens T, Bottino R, Hatipoglu BA. Hipoglucemia espontánea tras autotrasplante de islotes para la pancreatitis crónica. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:3669-75.

CONTEXTO: Se han comunicado casos de hipoglucemia espontánea tras una pancreatectomía total (PT) y auto-trasplante de islotes (ATI) y que se mantenían indepen-dientes de la insulina. No se han descrito detalles sobre estos eventos. OBJETIVO: Determinar la frecuencia y las características de la hipoglucemia espontánea en pacien-tes sometidos a PT-ATI y/o para valorar los factores pre-dictivos o protectores de su desarrollo. DISEÑO: Estudio de cohorte observacional en 40 pacientes con PT-ATI desde agosto de 2008 hasta mayo de 2014, con una mediana de seguimiento de 34 meses. ÁMBITO: El estudio se lle-

3. Fiorentino TV, Andreozzi F, Mannino GC, Pedace E, Perticone M, Sciacqua A, Perticone F, Sesti G. La hiperglucemia una hora después de una sobrecarga de glucosa confiere un riesgo más alto de esteatosis hepática en sujetos con prediabetes definida por el nivel de HbA1c. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:4030-8.

CONTEXTO: Los sujetos con prediabetes definida por un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 5,7-6,4 %) y una glucemia ≥ 155 mg/dl en la primera hora de una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. OB-JETIVO: Evaluar el grado de asociación individual y con-junta de la prediabetes, definida por el nivel de HbA1c y por un valor de glucemia ≥ 155 mg/dl en la primera hora después de una sobrecarga de glucosa, con esteatosis hepática y los biomarcadores relacionados. DISEÑO Y PACIENTES: Análisis transversal en 1.108 sujetos blan-cos. ÁMBITO: Atención ambulatoria. CRITERIOS DE VALORACIÓN PRINCIPALES: Características antropo-métricas y metabólicas, como la presencia de esteatosis hepática evaluada mediante ecografía. RESULTADOS: En comparación con el grupo normal (HbA1c < 5,7 %), los sujetos con prediabetes definida por el nivel de HbA1c y los diabéticos tenían valores más altos de glucemia en ayunas, en la primera y la segunda horas después de una sobrecarga de glucosa, en ayunas y dos horas después de administrar insulina, de triglicéridos, de ácido úrico, del modelo de evaluación homeostático para la resistencia a la insulina, del índice de resistencia hepática a la insulina, de enzimas hepáticas y de biomarcadores de inflamación; pero niveles más bajos de colesterol ligado a lipoproteí-nas de alta densidad (C-HDL) y de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). Los sujetos prediabéticos y los diabéticos tenían un riesgo más alto de esteatosis hepática (1,5 y 2,46 veces mayor, respectivamente). La estratificación de los participantes en función de la HbA1c y la glucemia una hora después de una sobrecarga de glucosa (glucemia1h) reveló un riesgo significativamente mayor de esteatosis hepática en los sujetos con predia-betes definida por el nivel de HbA1c y por una glucemia1h ≥ 155 mg/dl que en los sujetos con prediabetes definida por el nivel de HbA1c pero con glucemia1h < 155 mg/dl. Los sujetos con prediabetes definida por el nivel de HbA1c y glucemia1h ≥ 155 mg/dl presentan valores elevados de enzimas hepáticas, de glucemia en ayunas y una y dos horas después de una sobrecarga de glucosa, de insuli-na, de triglicéridos, de ácido úrico y de biomarcadores inflamatorios, pero niveles más bajos de lipoproteínas de alta densidad y de IGF-1. CONCLUSIONES: Estos datos sugieren que un valor de glucemia1h ≥ 155 mg/dl podría identificar a un subgrupo de sujetos de categorías glucé-micas definidas por el nivel de HbA1c que tienen mayor riesgo de esteatosis hepática.

Abstracts 51

ellas. Los pacientes que desarrollaron hipoglucemia tenían una mediana de edad más baja y tendían a tener una me-diana más baja de equivalente de islotes/kg de peso cor-poral, pero una mediana más alta del equivalente total de islotes, del índice de masa corporal y de la evaluación con el modelo homeostático para determinar la puntuación de resistencia a la insulina. Todos los pacientes que recibieron la intervención de comidas pequeñas y frecuentes presen-taron mejorías en cuanto a la gravedad, la frecuencia o ambas de los episodios hipoglucémicos. CONCLUSIO-NES: La hipoglucemia espontánea es frecuente después de una PT-ATI. Si bien la fisiopatología subyacente respon-sable de estos eventos hipoglucémicos se debe dilucidar, la intervención de indicar comidas pequeñas y frecuentes contribuye a mejorar esta patología.

vó a cabo en una sola institución (Cleveland Clinic). PA-CIENTES: Pacientes con PT-ATI. INTERVENCIÓN: La intervención incluyó comidas pequeñas y frecuentes en los pacientes que desarrollaron hipoglucemia espontánea. CRITERIOS DE VALORACIÓN PRINCIPALES: Inci-dencia de hipoglucemia espontánea, características de los pacientes que la desarrollaron y de sus respuestas a las comidas pequeñas y frecuentes. RESULTADOS: Seis de 12 pacientes, que se mantenían independientes de la insuli-na, desarrollaron hipoglucemia espontánea. Los episodios podían ser en ayunas, posprandiales, asociarse al ejercicio, o todos ellos, con una frecuencia de 2-3 veces al día a una vez cada 1-2 semanas. Todos los pacientes presentaron al menos un episodio que requirió asistencia externa, admi-nistración de glucagón, atención médica urgente o todas

the journal of clinical endocrinology & metabolism€¦ · jcem ediciÓn en espaÑol volumen 4...

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