Rev Bras Anestesiol SCIENTIFIC ARTICLE2011; 61: 6: 728-735

728 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 61, No 6, November-December, 2011

Received from Surgery Departamento, Medical Sciences Faculty, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Brazil.

1.PhD; Surgery Department, Medical Sciences Faculty, Estadual de Campinas (Unicamp)2. PhD; Internal Medicine Department, Medical Sciences Faculty, Unicamp

Submitted on March 10, 2011.Approved on April 11, 2011.

Correspondence to:Dr. Sebastião Araujo, PhDDepartamento de Cirurgia; Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)Mail Box: 6111 13083970 – Campinas, SP, BrazilE-mail: ovalle@fcm.unicamp.br

SCIENTIFIC ARTICLE

The Efficacy of Terlipressin versus Adrenaline in Swine Cardiopulmonary Resuscitation

Carlos Cezar Ivo Sant’Ana Ovalle 1, Marcos Mello Moreira 1, Luiz Claudio Martins 1, Sebastião Araujo 2

Summary: Ovalle CCIS, Moreira MM, Martins LC, Araujo S – The Efficacy of Terlipressin versus Adrenaline in Swine Cardiopulmonary Resuscitation.

Background and objectives: The objective of the present study was to evaluate the efficacy of terlipressin (TP) vs. adrenaline (ADR) in increa-sing coronary perfusion pressure (CPP) and return of spontaneous circulation (ROSC) in swine CPR.

Methods: Under anesthesia with ketamine/thiopental, ventricular fibrillation was induced in 44 female immature pigs, remaining unassisted for 10 minutes, followed by 2 minutes of manual CPR (100 compression/10 ventilations/min with air). Animals were, then, divided into four groups: 1) ADR (45 μg.kg-1); 2) saline-placebo (10 mL); 3) TP 20 μg.kg-1); and TP (20 μg.kg-1) + ADR (45 μg.kg-1). Defibrillation was performed after 2 minutes, observing surviving animals for a 30-minute period. Electrocardiogram, systemic BP, DBP, and PetCO2 were monitored continuously.

Results: Terlipressin did not differ from placebo regarding the effects on CPP, with low rates of ROSC in both groups (1/11 vs. 2/11; p = NS). Adrenaline increased CPP from 13 ± 12 to 54 ± 15 mmHg (p < 0.0001), similar effect to TP + ADR (from 21 ± 10 to 45 ± 13 mmHg; p < 0.0001), with high rates of ROSC/survivors in both groups (10/11 vs. 9/11, respectively). Among survivors, greater MAP was observed in the TP + ADR group vs. ADR (105 ± 19 mmHg vs. 76 ± 21 mmHg; p = 0.0157) groups.

Conclusions: Adrenaline and TP + ADR were effective on maintaining CPP/ROSC in this experimental model, but isolated TP did not differ from placebo. However, in surviving animals in the TP + ADR group, greater hemodynamic stability was observed after ROSC, suggesting that TP can be a useful medication in the management of post-CPR hypotension.

Keywords: Ventricular Fibrillation; Cardiopulmonary Resuscitation; Epinephrine; Arginine Vasopressin.

Financial Support: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Research Support Foundation of São Paulo State - FAPESP), Fundo de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Extensão (Teaching, Research and Extension Support Foundation - FAEPEX).

©2011 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

INTRODUCTION

Despite the lack of conclusive scientific evidences showing beneficial effects in humans, vasopressors such as adrena-line (ADR) and vasopressin (VP) are still recommended to increase cerebral and coronary perfusion pressures during CPR 1,2.

Terlipressin (TP), a pro-drug, is a VP synthetic analogue, with a long half-life than VP 3. Recently, some potential ben-eficial effects of this drug have been reported in patients with septic shock 4 and pediatric refractory cardiac arrest 5,6.

However, to date, only one experimental trial has evaluated the role of TP in an infant animal model of asphyxial cardiac arrest with disappointing results 7. Thus, the main objective of this study was to evaluate the efficacy of TP versus ADR to in-crease coronary perfusion pressure (CPP) and restoration of spontaneous circulation (ROSC) in pigs undergoing ventricu-lar fibrillation (VF). Our main hypothesis was that TP, due to its pharmacologically characteristics, should not be superior to ADR during CPR.

METHODS

This research was approved by our Institutional Review Board for Animal Experimentation (CEEA-IB-Unicamp-1276-1/2007) and conducted at the Laboratory for Experimental Medicine and Surgery of the Faculty of Medical Sciences-Universidade de Campinas (Unicamp), São Paulo, Brazil, between March and December 2009.

Forty-four Large White immature female pigs aged 6-8 weeks, weighing approximately 20 kg, divided into four equal groups, were studied. The sample size was estimated consid-ering that a 20-30% of ROSC rates were expected in pla-cebo group versus 80-100% in ADR group. Under ketamine (10 mg.kg-1 IM) and sodium thiopental (25 mg.kg-1 IV) anes-

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THE EFFICACY OF TERLIPRESSIN VERSUS ADRENALINE IN SWINE CARDIOPULMONARY RESUSCITATION

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thesia, the animals were orotracheally intubated and venti-lated with air, with a fixed respiratory rate (10.min-1) and tidal volume varying from 15-20 mL.kg-1 (Ventilator DX-3010-Dix-tal-Brazil) to keep PetCO2 between 36-44 mmHg (CO2SMO -Dixtal-Brazil). Surgical vascular catheterizations were done to measure thoracic aorta and right atrium (RA) pressures (DX-2020 - Dixtal-Brazil).

Through a bipolar pacing wire located into the right ven-tricular cavity VF was induced and remained unattended for 10 min. Then the animals kept in the supine position were reconnected to the mechanical ventilator and manual closed-chest CPR was initiated (100 chest compressions/10 ventila-tions/min, continuously).

Two minutes later the animals allocated into four equal groups received centrally IV: 1) ADR (45 μg.kg-1); 2) saline-placebo (10 mL); 3) TP* (20 μg.kg-1; *Glypressin®, Ferring Laboratories-Brazil-Ltd); and 4) TP (20 μg.kg-1) + ADR (45 μg.kg-1). All drugs were diluted with normal saline (10 mL), in identical syringes, remaining blind to the main rescuer.

Two minutes after drug injection, defibrillation was tried by delivering sequential 200 J DC-shocks (Biphasic Defibrillator-Cardiomax-Instramed-Brazil) until ROSC, the achievement of a non-fibrillatory rhythm or two-minute attempts. Successful ROSC was defined as the recovering of spontaneous heart beats, with a systolic AP ≥ 60 mmHg for a time ≥ 5 min. Ani-mals were considered survivors when they remained alive, with a systolic AP ≥ 60 mmHg, until 30 min have elapsed since ROSC.

On completion of the experiment, all successfully resus-citated animals were sacrificed with thiopental overdose and potassium chloride injection.

Statistical analysis

Kruskal-Wallis test or analysis of variation (ANOVA) was used

to compare baseline characteristics between groups. ANOVA

for repeated measures was used to compare variables mea-

sured between groups and times, with rank transformation,

followed by multiple comparisons using Tukey’s test and con-

trast profile test. The χ2-test was used to verify the differences

between proportions. Statistical tests were two-sided and the

significance level adopted was 5% (p < 0.05).

RESULTS

Baseline characteristics of the animals are shown in Table I.

No significant differences were found between groups.

CPP (mean ± SD) at the 2nd min-CPR in ADR, saline-pla-

cebo, TP, and TP + ADR groups were 13.0 ± 1.6; 21.5 ± 13.3;

20.2 ± 15.5; and 21.3 ± 10.3 mmHg (p = 0.2895), respec-

tively. At the end of the 4thmin-CPR (after drug injection), CPP

(mean ± SD; mmHg) was significantly greater when compar-

ing ADR (54.2 ± 14.9) and ADR+TP (44.5 ± 13.1) vs. saline-

placebo (7.0 ± 10.5) and TP (7.0 ± 10.5) groups, respectively,

(p < 0.0001). These data are shown in Figure 1.

ROSC rates obtained in each group were: 9/11 (82%) in

ADR; 2/11 (18%) in saline-placebo; 1/11 (9%) in TP, and

9/11 (82%) in TP + ADR [placebo = TP (mean ± SD) was

significantly greater in TP + ADR vs. ADR group (105 ± 19 vs.

76 ± 21 mmHg, respectively; p = 0.0157)].

Table I – Baseline Characteristics of the Animals [Mean (± SD)] during the Control Period (Before Ventricular Fibrillation)

Groups

ADR Placebo TP TP+ADR *p-value

Variables

Weight (kg) 20.6 (1.1) 19.9 (0.7) 20.7 (1.7) 20.7 (1.0) 0.2632

PetCO2 (mmHg) 39.4 (3.0) 42.0 (3.8) 40.8 (4.9) 41.2 (3.7) 0.4923

Hb (g.dL-1) 10.7 (0.9) 10.5 (0.8) 11.0 (0.9) 10.6 (1.3) 0.6489

SpO2 (%) 94.7 (3.3) 94.0 (2.9) 94.8 (3.1) 94.3 (3.7) 0.8864

T (oC) 39.0 (0.7) 39.0 (0.5) 39.3 (0.6) 39.6 (0.4) 0.2085

HR (bpm) 132.4 (22.1) 135.0 (19.6) 141.1 (28.2) 138.4 (16.4) 0.8788

SAP (mmHg) 114.9 (18.8) 114.3 (24.0) 108.6 (23.0) 109.6 (23.3) 0.9428

DAP (mmHg) 86.4 (18.2) 87.0 (18.3) 83.3 (20.0) 84.1 (19.3) 0.9925

MAP (mmHg) 99.6 (18.1) 99.4 (17.6) 93.6 (22.1) 97.2 (20.9) 0.9351

RAP (mmHg) 9.0 (1.9) 7.8 (2.3) 8.2 (2.0) 8.3 (2.0) 0.3963

CPP (mmHg) 90.8 (18.9) 91.5 (17.5) 85.5 (23.2) 88.9 (21.0) 0.9403

*(Kruskal-Wallis test). ADR: Adrenaline; CPP: Coronary perfusion pressure (calculated as MAP - RAP); DAP: Diastolic arterial pressure; Hb: Hemoglobin; HR: Heart rate (bpm: beats per minute); MAP: Mean arterial pressure; PetCO2: End-tidal pressure of carbon dioxide; RAP: Right atrial pressure; SAP: Systolic arterial pressure; SpO2: Peripheral oxygen saturation (lingual); T: Rectal temperature; TP: Terlipressin.

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OVALLE, MOREIRA, MARTINS ET AL.

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DISCUSSION

This experimental model in which the unattended VF time was very long (10 min) has shown to be very useful to evaluate the effects of vasopressor drugs on CPR. In fact, at the end of the 4thmin-CPR (post-drug), the placebo group has shown a mean CPP of only 13.4 ± 11.4 mmHg, resulting in a very low ROSC rate (only 18%), similar to that obtained in TP group (9%; p = NS). To explain these poor results, we can not rule out the possibility of some cardiovascular depression induced by the combined ketamine/thiopental anesthesia, leading to an absolute need of potent vasopressors for increasing CPP and ROSC in these animals. However, ketamine was used only once (for anesthesia induction) and thiopental was used intermittently in small doses. Additionally, a recent experiment-al study has shown that for open-heart surgery and bypass in minipigs, ketamine-pentobarbital anesthesia was associated with stable cardiovascular conditions 8.

Despite the fact that during the last two decades vasopres-sin had been extensively investigated as a possible alterna-tive to ADR for use in CPR, many controversies regarding its use in humans still remain, and no clear advantage of VP over ADR has yet been demonstrated 1,9.

Terlipressin is considered a prodrug with vasopressor ef-fects mediated by its metabolite, lysine-vasopressin, which is gradually released over several hours, with a long half-life (approximately 6 h) than that of VP (10-20 min) 3. Thus, TP effects last longer (2-10 h) than VP (30-60 min), but its maxi-mal effects on arterial pressure are only seen 10-20 min after its intravenous injection 3,10.

In the present study, TP was not different from placebo. In addition, the association TP + ADR was similar to ADR alone regarding CPP increasing and ROSC rates, suggesting

that TP does not add any early benefit to ADR during CPR. However, interestingly, in survival animals, greater MAP was noted in TP + ADR vs. ADR group (105 ± 19 vs. 76 ± 21 mmHg, respectively; p = 0.0157). This finding can be attributed to the peculiar pharmacological properties of each individual vaso-pressor, i.e., the fast and powerful ADR alpha-adrenergic ef-fects are responsible for CPP increase 1, and, otherwise, the delayed onset of action, long half-life, and long-lasting effects of TP 3,10 strongly suggest that it is, in fact, a prodrug. Thus, accordingly to the main hypothesis of this trial, our results in-dicate that TP alone is not useful during early CPR, and ad-ditionally, adds no beneficial effect to ADR for increasing CPP and ROSC in this animal model.

Few retrospective case series in children 5,6, and only one recent experimental trial evaluating the role of TP in cardiac arrest7 have been published.

Matok et al. 5 reported seven cases of children who have suffered refractory cardiac arrest in ICU and received TP (15-20 μg.kg-1) in bolus. ROSC was achieved in 6/8 episodes of cardiac arrest, and four patients survived to hospital discharge without neurological sequel. They concluded that the combi-nation of ADR+TP could have synergistic benefit effects on pediatric victims of cardiac arrest 5.

Gil-Antón et al. 6 have also reported the effects of TP on five children with refractory cardiac arrest in ICU that received TP (10-20 μg.kg-1) up to two doses IV in bolus. Sustained ROSC was achieved in four cases, and two of them survived with good neurological condition. They concluded that TP + ADR could contribute to ROSC during in-hospital CPR in children.

In a recent experimental investigation, López-Herce et al. 7, in an infant pig model of asphyxial cardiac arrest, have com-pared the efficacy of TP (20 μg.kg-1) vs. ADR (0.01 mg.kg-1 and 0.1 mg.kg-1) and the combination of TP (20 μg.kg-1) + ADR (0.01 mg.kg-1). Their findings were quite disappoint-ing, with only a non-significant trend towards a better out-come when TP + ADR was compared to ADR or TP alone (p = 0.099).

In the present investigation, using immature pigs, thus simulating a pediatric CPR scenario, the early effects of TP + ADR on CPP and ROSC rates were not different from those observed with ADR alone. Moreover, it has been noted that TP alone was not different from placebo, suggesting that this drug would not be useful as a first line vasopressor in CPR.

CONCLUSIONS

TP alone was not different from placebo, and adds no ben-eficial effect when combined to ADR for increasing CPP and ROSC. These results suggest that TP, due to its pecu-liar pharmacological characteristics, alone or combined with ADR, is not useful in early CPR management in this particular experimental model.

Figure 1 – Coronary Perfusion Pressure (CPP; Mean ± SD; mmhg) Recorded during the Control Period (Before Ventricular Fibrillation), at the End of the 2nd min of CPR (Before Drug Injection) and at the End of the 4th min of CPR (2 min after Drug Injection) in Each Group. (#) (Placebo = TP < ADR = TP+ADR; p < 0.0001).

PlaceboTerlipresin

AdrenalineTerlipressin + Adrenaline

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

CP

P (m

mH

g)

0Control 2’CPR 4’CPR

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THE EFFICACY OF TERLIPRESSIN VERSUS ADRENALINE IN SWINE CARDIOPULMONARY RESUSCITATION

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CONFLICT OF INTEREST STATEMENT

The authors disclose that there are no financial and/or per-sonal relationships with other people or organizations that could inappropriately influence the conduction of this trial.

ACKNOWLEDGEMENTS

We are grateful to the Research Support Foundation of São Paulo State (Fapesp – process # 07/08315-0) and to

the Teaching, Research and Extension Support Founda-tion (Faepex)-Unicamp (process # 17809) for their finan-cial support; to Ferring Laboratories-Brazil-Ltd, for their kindly donation of two 1mg terlipressin vials for the pilot studies; to the biologists Ana C. Moraes and William A. Silva, from the Laboratory for Experimental Medicine and Surgery- FCM-Unicamp, for their technical assistance dur-ing experimental procedures; and to the statisticians from the Research Commission-FCM-Unicamp, for their techni-cal assistance during data analysis.

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INTRODUÇÃO

Apesar da ausência de evidências científicas conclusivas que revelem os efeitos benéficos em humanos, vasopressores como a adrenalina (ADR) e a vasopressina (VP) ainda são recomendados para se aumentarem as pressões de perfusão cerebral e coronariana durante RCP 1,2.

A terlipressina (TP), um pró-fármaco, é um análogo sintéti-co da VP, com meia-vida maior do que a VP 3. Recentemen-te, relataram-se alguns efeitos benéficos desse fármaco em pacientes que se encontram em choque séptico 4 e parada cardíaca pediátrica refratária 5,6.

Entretanto, até o momento, apenas um estudo experimen-tal avaliou o papel da TP em um modelo animal de parada cardíaca por asfixia em lactentes com resultados desapon-tadores 7. Portanto, o principal objetivo deste estudo foi ava-liar a eficácia da TP versus ADR em aumentar a pressão de perfusão coronariana (PPC) e na restauração da circulação espontânea (RCE) em porcos submetidos à fibrilação ventri-cular (FV). Nossa principal hipótese foi que, devido às suas características farmacológicas, a TP não deveria ser melhor do que a ADR durante a RCP.

MÉTODOS

Este estudo foi aprovado pela nossa Comissão de Revisão Institucional para Experimentos com Animais (CEEA-IB-Uni-camp-1276-1/2007) e conduzido no Laboratório de Medicina e Cirurgia Experimental da Faculdade de Ciências Médicas – Universidade de Campinas (Unicamp), São Paulo, Brasil, entre março e dezembro de 2009.

Quarenta e nove porcos fêmeas Large White, imaturos, com 608 semanas de idade, pesando aproximadamen-te 20 kg, foram alocados em quatro grupos. O tamanho da amostra foi estimado levando-se em conta que seria espe-rada uma taxa de RCE 20-30% no grupo placebo versus

ARTIGO CIENTÍFICO

A Eficácia da Terlipressina versus Adrenalina na Ressuscitação Cardiopulmonar em Suínos

Carlos Cezar Ivo Sant’Ana Ovalle 1, Marcos Mello Moreira 1, Luiz Claudio Martins 1, Sebastião Araujo 2

Resumo: Ovalle CCIS, Moreira MM, Martins LC, Araujo S – A Eficácia da Terlipressina versus Adrenalina na Ressuscitação Cardiopulmonar em Suínos.

Justificativa e objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da terlipressina (TP) versus adrenalina (ADR) em aumentar a pressão de perfusão coronariana (PPC) e o retorno da circulação espontânea (RCE) na RCP em suínos.

Métodos: Sob anestesia cetamina/tiopental, induziu-se fibrilação ventricular em 44 porcos fêmeas imaturos, permanecendo não assistida por 10 min, seguidos de 2 min de RCP-manual (100 compressões/10 ventilações/min com ar). Os animais foram então alocados em quatro grupos, recebendo: 1) ADR (45 μg.kg-1); 2) salina-placebo (10 mL); 3) TP (20 μg.kg-1); 4) TP (20 μg.kg-1) + ADR (45 μg.kg-1). Desfibrilação foi realizada 2 min após, observando-se os animais sobreviventes por um período de 30 min. ECG, PA sistêmica, PAD e PetCO2 foram monitorados conti-nuamente.

Resultados: A TP não diferiu do placebo quanto aos efeitos na PPC, com baixas taxas de RCE em ambos os grupos (1/11 vs. 2/11; p = NS). A ADR aumentou a PPC de 13 ± 12 para 54 ± 15 mmHg (p < 0,0001), efeito similar a TP + ADR (de 21 ± 10 para 45 ± 13 mmHg; p < 0,0001), com altas taxas de RCE/sobreviventes em ambos os grupos (10/11 vs. 9/11, respectivamente). Entre os sobreviventes, maior PAM foi observada no grupo TP + ADR vs. ADR (105 ± 19 mmHg vs. 76 ± 21 mmHg; p = 0,0157).

Conclusões: ADR e TP + ADR foram efetivas para aumentar a PPC/RCE neste modelo experimental, mas a TP, isolada, não foi diferente do placebo. Contudo, nos animais sobreviventes do grupo TP + ADR observou-se maior estabilidade hemodinâmica após a RCE, sugerindo que a TP possa ser uma medicação útil no manuseio da hipotensão pós-RCP.

Unitermos: ANIMAL, Porco; DROGAS, Adrenérgico; Epinefrina; Arginina Vasopressina; REANIMAÇÃO.

Suporte Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Fundo de Apoio ao Ensino, à Pesquisa e Extensão (FAEPEX).

©2011 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Recebido do Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Es-tadual de Campinas (UNICAMP), Brasil.

1. PhD; Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Unicamp2. PhD; Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Unicamp

Submetido em 10 de março de 2011.Aprovado para publicação em 11 de abril de 2011.

Correspondência para:Dr. Sebastião Araujo, PhDDepartamento de CirurgiaFaculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)Caixa Postal: 6.111 13083970 – Campinas, SP, BrasilE-mail: ovalle@fcm.unicamp.br

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A EFICÁCIA DA TERLIPRESSINA VERSUS ADRENALINA NA RESSUSCITAÇÃO CARDIOPULMONAR EM SUÍNOS

80-100% no grupo ADR. Sob anestesia com cetamina (10 mg.kg-1 IM) e tiopental (25 mg.kg-1 EV), os animais foram entubados orotraquealmente e ventilados com ar, com uma frequência respiratória fixa (10.min-1) e um volume corrente variando de 15-20 mL.kg-1 (Ventilador DX-3010, Dixtal, Brasil) para manter a PetCO2 entre 36-44 mmHg (CO2SMO, Dixtal, Brasil). Cateterizações vasculares cirúrgicas foram realiza-das para se medirem as pressões na aorta torácica e no átrio direito (AD) (DX-2020, Dixtal, Brasil).

Usando-se um marca-passo bipolar localizado na cavida-de ventricular direita, induziu-se FV, que permaneceu sem assistência por 10 minutos. Em seguida, os animais foram mantidos na posição supina e reconectados ao ventilador mecânico, dando-se início à RCP (100 compressões/10 ven-tilações/min, continuamente).

Após dois minutos, os animais foram alocados em quatro grupos, recebendo via EV central: 1) ADR (45 μg.kg-1); soro fisiológico-placebo (10 mL); 3) TP* (20 μg.kg-1; *Glypressin®, Laboratórios Ferring Ltda, Brasil) e TP (20 μg.kg-1) + ADR (45 μg.kg-1). Todos os fármacos foram diluídos em soro fi-siológico (10 mL), em seringas iguais, e, assim, o principal resuscitador não sabia qual era o fármaco sendo adminis-trado.

Dois minutos após a injeção, realizou-se a desfibrilação com choques DC sequenciais de 200 J (Desfibrilador Bifási-co, Cardionax, Instramed, Brasil), até que houvesse RCE, um ritmo que não a FV, ou tentativas durante 2 minutos. Definiu-se o retorno da circulação espontânea como a recuperação de batimentos cardíacos espontâneos com uma PA sistólica

≥ 60 mmHg por ≥ 5 min. Os animais foram considerados so-breviventes quando permaneceram vivos, com uma PA sistó-lica ≥ 60 mmHg, por 30 minutos após o RCE.

Ao completar o experimento, todos os animais ressuscita-dos foram mortos com uma sobredose de tiopental e cloreto de potássio.

Análise estatísticaUtilizou-se o teste de Kruskal-Wallis ou análise de variância (ANOVA) para se compararem as características basais entre os grupos. Usou-se a ANOVA para medidas repetidas, a fim de se compararem as variáveis entre os grupos e os tempos, com matriz de opostos, seguida de comparações múltiplas com o teste de Tukey e perfil de contraste. O teste Á2 foi usa-do para se verificarem as diferenças entre as proporções. Os testes estatísticos foram bilaterais e o nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05).

RESULTADOS

As características basais dos animais são apresentadas na Tabela I. Não se observaram diferenças significativas entre os grupos.

A pressão de perfusão coronariana (média ± DP) com 2 minutos de RCP nos grupos ADR, soro fisiológico-placebo, TP e TP + ADR foi de 13,0 ± 1,6; 21,5 ± 13,3; 20,2 ± 15,5 e 21,3 ± 10,3 mmHg (p = 0,2895), respectivamente. Ao final de 4 minutos de RCP (após a administração dos fármacos),

Tabela I – Características Basais dos Animais [Média (± DP)] Durante o Período Controle (Antes da Fibrilação Ventricular)

Grupos

ADR Placebo TP TP+ADR *Valor-p

Variáveis

Peso (kg) 20,6 (1,1) 19,9 (0,7) 20,7 (1,7) 20,7 (1,0) 0,2632

PetCO2 (mmHg) 39,4 (3,0) 42,0 (3,8) 40,8 (4,9) 41,2 (3,7) 0,4923

Hb (g.dL-1) 10,7 (0,9) 10,5 (0,8) 11,0 (0,9) 10,6 (1,3) 0,6489

SpO2 (%) 94,7 (3,3) 94,0 (2,9) 94,8 (3,1) 94,3 (3,7) 0,8864

T (oC) 39,0 (0,7) 39,0 (0,5) 39,3 (0,6) 39,6 (0,4) 0,2085

FC (bpm) 132,4 (22,1) 135,0 (19,6) 141,1 (28,2) 138,4 (16,4) 0,8788

PAS (mmHg) 114,9 (18,8) 114,3 (24,0) 108,6 (23,0) 109,6 (23,3) 0,9428

PAD (mmHg) 86,4 (18,2) 87,0 (18,3) 83,3 (20,0) 84,1 (19,3) 0,9925

PAM (mmHg) 99,6 (18,1) 99,4 (17,6) 93,6 (22,1) 97,2 (20,9) 0,9351

PAtD (mmHg) 9,0 (1,9) 7,8 (2,3) 8,2 (2,0) 8,3 (2,0) 0,3963

PPC (mmHg) 90,8 (18,9) 91,5 (17,5) 85,5 (23,2) 88,9 (21,0) 0,9403

*(teste de Kruskal-Wallis). ADR: Adrenalina; FC: Frequência cardíaca (bpm: batimentos por minuto); Hb: Hemoglobina; PAD: Pressão arterial diastólica; PAM: Pres-são arterial média; PAS: Pressão arterial sistólica; PAtD: Pressão no átrio direito; PPC: Pressão de perfusão coronariana (calculada como PAM - PAtD); PetCO2: Pressão expiratória final de dióxido de carbono; SpO2: Saturação periférica de oxigênio (lingual); T: Temperatura retal; TP: Terlipressina.

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OVALLE, MOREIRA, MARTINS E COL.

a PPC (média ± DP; mmHg) foi significativamente maior ao se compararem os grupos ADR (54,2 ± 14,9) e ADR + TP (44,5 ± 13,1) vs. soro fisiológico-placebo (7,0 ± 10,5) e TP (7,0 ± 10,5), respectivamente, (p < 0,0001). Esses dados são apresentados na Figura 1.

As taxas de RCE obtidas em cada grupo foram: 9/11 (82%), no ADR; 2/11 (18%), no soro-fisiológico-placebo; 1/11 (9%), no TP e 9/11 (82%), no TP + ADR [placebo = TP (mé-dia ± DP) foi significativamente maior no grupo TP + ADR vs. grupo ADR (105 ± 19 vs. 76 ± 21 mmHg, respectivamente; p = 0,0157)].

DISCUSSÃO

Demonstrou-se que esse modelo experimental, onde o tempo sem tratamento da FV foi longo (10 minutos), é muito útil para se avaliarem os efeitos de fármacos vasopressores na RCP. De fato, no final do 4º minuto de RCP (após a administração dos fármacos), o grupo placebo apresentou PPC média de 13,4 ± 11,4 mmHg, resultando em uma taxa de RCE muito baixa (apenas 18%), semelhante à observada no grupo TP (9%; p = NS). Para explicar esse péssimo resultado, não se pode descartar a possibilidade de depressão cardiovascular induzida pela combinação de cetamina/tiopental, levando a uma necessidade absoluta de vasopressores potentes para aumentar a PPC e o RCE nesses animais. Entretanto, a ceta-mina foi usada apenas uma vez (na indução anestésica) e o tiopental foi aplicado em pequenas doses intermitentes. Além disso, um estudo experimental recente demonstrou que, em cirurgia cardíaca aberta e revascularização cirúrgica em mini-porcos, a anestesia com cetamina-pentobarbital estava asso-ciada a condições cardiovasculares estáveis 8.

Embora, nas últimas duas décadas, a vasopressina tenha sido investigada extensivamente como uma alternativa pos-sível à ADR na RCP, ainda existem controvérsias a respeito de seu uso em humanos, não tendo sido demonstrada uma vantagem clara no uso de VP sobre ADR 1,9.

A terlipressina é considerada um pró-fármaco com efeitos vasopressores mediados por seu metabolito (lisina-vasopres-sina), que é liberado gradualmente no decorrer de várias ho-ras, com uma meia-vida maior (aproximadamente 6 horas) do que a da VP (10-20 minutos) 3. Assim, os efeitos da TP duram mais (2-10 horas) do que os da VP (30-60 min), mas seu efei-to máximo na pressão arterial é visto apenas 10-20 minutos após a administração endovenosa 3,10.

No presente estudo, a TP não diferiu do placebo. Além disso, a associação TP + ADR foi semelhante à ADR em re-lação ao aumento de PPC e taxas de RCE, sugerindo que a TP não adicionou nenhum benefício precoce à ADR durante a RCP. Entretanto, nos animais sobreviventes, notou-se PAM maior no grupo TP + ADR versus grupo ADR (105 ± 19 vs. 76 ± 21 mmHg, respectivamente; p = 0,0157). Esse achado pode ser atribuído às propriedades farmacológicas peculiares de cada vasopressor, ou seja, os efeitos alfa-adrenérgicos rá-pidos e poderosos da ADR são responsáveis pelo aumento na PPC 1 e, ao contrário, o início de ação retardado, meia-vida longa e efeitos prolongados da TP 3,10 sugerem que ela é, de fato, um pró-fármaco. Assim, de acordo com a hipótese principal deste estudo, nossos resultados indicam que a TP, sozinha, não é útil nas fases iniciais de RCP. Além disso, não adiciona benefício algum à ADR no aumento da PPC e RCE nesse modelo animal.

Publicaram-se poucas séries de casos retrospectivos de crianças 5,6 e apenas um estudo experimental recente ava-liando o papel da TP na parada cardíaca 7.

Matok e col. 5 relataram sete casos de crianças que tive-ram parada cardíaca refratária no CTI e receberam bolus de TP (15-20 μg.kg-1). Em 6/8 episódios de parada cárdica, hou-ve RCE, e quatro pacientes sobreviveram até a alta hospitalar sem sequelas neurológicas. Eles concluíram que a combina-ção de ADR + TP pode ter efeitos sinérgicos em vítimas pedi-átricas de parada cardíaca 5.

Gil-Antón e col. 6 também relataram os efeitos da TP em cinco crianças com parada cardíaca refratária no CTI que receberam TP (10-20 μg.kg-1), até dois boluses EV. O RCE sustentado foi observado em quatro casos, e dois deles so-breviveram em boas condições neurológicas. Os autores con-cluíram que TP + ADR pode contribuir para o RCE durante RCP hospitalar em crianças.

Em um estudo experimental recente, López-Herce e col. 7, em um modelo de parada cardíaca decorrente de hipóxia em porcos lactentes, compararam a eficácia da TP (20 μg.kg-1) vs. ADR (0,01 mg.kg-1 e 0,1 mg.kg-1) e a combinação de TP (20 μg.kg-1) + ADR (0,01 mg.kg-1). Seus achados foram de-sapontadores, com apenas uma tendência não significativa para um desfecho melhor quando a TP + ADR foi comparada com a ADR ou TP (p = 0,099).

Figura 1 – Pressão de Perfusão Coronariana (PPC; Média ± DP; mmHg) Registrada Durante o Período de Controle (Antes da Fibri-lação Ventricular), no Final do 2º min de RCP (Antes da Injeção dos Fármacos) e no Final do 4º min de RCP (2 min após a Injeção dos Fármacos) em Cada Grupo. (#) (Placebo = TP < ADR = TP+ADR; p < 0,0001).

Placebo Terlipressina

AdrenalinaTerlipressina + Adrenalina

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

PP

C (m

mH

g)

0Controle 2’RCP 4’RCP

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A EFICÁCIA DA TERLIPRESSINA VERSUS ADRENALINA NA RESSUSCITAÇÃO CARDIOPULMONAR EM SUÍNOS

No presente estudo, usando-se porcos imaturos e, portan-to, simulando-se um cenário de RCP pediátrica, os efeitos precoces da TP + ADR na PPC e nas taxas de RCE não foram diferentes dos do placebo, o que sugere que esse fár-maco não é útil como um vasopressor de primeira linha na RCP.

CONCLUSÕES

Somente a terlipressina não foi diferente do placebo e não adiciona benefício algum quando combinada à ADR no au-mento de PPC e RCE. Esses resultados sugerem que a TP, devido às suas características farmacológicas, sozinha ou combinada à ADR, não é útil nas fases iniciais da RCP nesse modelo experimental em particular.

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram que não houve suporte financeiro e/ou relacionamentos pessoais com pessoas ou organizações que poderiam influenciar inapropriadamente a condução deste estudo.

AGRADECIMENTOS

Somos gratos à Fundação de Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Processo nº 07/08315-0) e ao Fundo de Apoio à Educação, Pesquisa e à Extensão (Faepex-Unicamp) (Processo nº 17.809), por seu apoio financeiro; aos Laborató-rios Ferring Ltda., Brasil, por sua doação de duas ampolas de 1 mg de terlipressina para o estudo-piloto; aos biólogos Ana C. Moraes e William A. Silva, do Laboratório para Medicina e Cirurgia Experimental, FCM, Unicamp, por sua assistência técnica durante os procedimentos experimentais, e aos esta-tísticos da Comissão de Pesquisa, FCM, Unicamp, por sua assistência técnica durante a análise dos dados.

REFERÊNCIAS / REFERENCES

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2. Gomes AMCG, Timerman A, Souza CAM et al. – In-hospital post-cardiopulmonary-cerebral resuscitation survival prognostic factors. Arq Bras Cardiol, 2005;85:262-271.

3. Singer M – Arginine-vasopressin vs. terlipressin in the treatment of shock states. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2008;22:359-368.

4. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S et al. – Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized con-trolled pilot study. Crit Care, 2009;13:R130.

5. Matok I, Vardi A, Augarten A et al. – Beneficial effects of terlipressin in prolonged pediatric cardiopulmonary resuscitation: A case series. Crit Care Med, 2007;35:1161-1164.

6. Gil-Antón J, López-Herce J, Morteruel E et al. – Pediatric cardiac ar-rest refractory to advanced life support: Is there a role for terlipressin? Pediatr Crit Care Med, 2010;11:139-141.

7. López-Herce J, Fernández B, Urbano J et al. – Terlipressin versus adrenaline in an infant animal model of asphyxial cardiac arrest. In-tensive Care Med, 2010;36:1248-1255.

8. Liu D, Shao Y, Luan X et al. – Comparison of ketamine-pentobarbital anesthesia and fentanyl-pentobarbital anesthesia for open-heart sur-gery in minipigs. Lab Anim (NY), 2009;38:234-240.

9. Sillberg VAH, Perry JJ, Stiell IC et al. – Is the combination of vaso-pressin and epinephrine superior to repeated doses of epinephrine alone in the treatment of cardiac arrest - A systematic review. Resus-citation, 2008;79:380-386.

10. Kam PC, Williams S, Yoong FF – Vasopressin and terlipressin: phar-macology and its clinical relevance. Anaesthesia, 2004;59:993-1001.

Resumen: Ovalle CCIS, Moreira MM, Martins LC, Araujo S – La Efi-cacia de la Terlipresina versus Adrenalina en la Resucitación Cardio-pulmonar en Cerdos.

Justificativa y objetivos: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de la terlipresina (TP) versus adrenalina (ADR) en aumentar la presión de perfusión coronaria (PPC) y el retorno de la circulación espontánea (RCE) en la RCP en cerdos.

Métodos: Bajo la anestesia ketamina/tiopental, se indujo la fibrila-ción ventricular en 44 cerdos hembras no adultos, permaneciendo no asistida por 10 min, seguidos de 2 min de RCP-manual (100 compresiones/10 ventilaciones/min con aire). Los animales se ubi-caron entonces en cuatro grupos, recibiendo: 1) ADR (45 μg.kg-1); 2) salina-placebo (10 mL); 3) TP (20 μg.kg-1); 4) TP (20 μg.kg-1) + ADR (45 μg.kg-1). La desfibrilación fue realizada 2 min después, ha-ciendo el seguimiento de los animales sobrevivientes por un período de 30 min. ECG, PA sistémica, PAD y PEtCO2 fueron monitorizados continuamente.

Resultados: La TP no fue diferente del placebo en cuanto a los efectos en la PPC, con bajas tasas de RCE en ambos grupos (1/11 vs. 2/11; p = NS). La ADR aumentó la PPC de 13 ± 12 para 54 ± 15 mmHg (p < 0,0001), efecto similar a TP + ADR (de 21 ± 10 para 45 ± 13 mmHg; p < 0,0001), con altas tasas de RCE/supervi-vientes en ambos grupos (10/11 vs. 9/11, respectivamente). Entre los supervivientes, se observó una mayor PAM en el grupo TP + ADR vs. ADR (105 ± 19 mmHg vs. 76 ± 21 mmHg; p = 0,0157).

Conclusiones: La ADR y TP + ADR fueron efectivas para aumentar la PPC/RCE en este modelo experimental, pero la TP aislada, no fue diferente del placebo. Sin embargo, en los animales supervivientes del grupo TP + ADR, vimos una mayor estabilidad hemodinámica después de la RCE, lo que nos indica que la TP puede ser una medi-cación útil en el manejo de la hipotensión post-RCP.

Descriptores: ANIMAL, Cerdo; FÁRMACOS, Adrenérgico; Epinefri-na; Arginina Vasopressina; REANIMACIÓN.

Ayuda Financiera: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fundación de Amparo a la Investigación del Estado de São Paulo) (FAPESP), Fundo de Apoio ao Ensino, à Pesquisa e Ex-tensão (Fondo de Apoyo a la Enseñanza, a la Investigación y Exten-sión) (FAEPEX).

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