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TH17-Zellen –

Ist ein Defekt verantwortlich für persistierende Candidainfektionen

24. Oktober 2012, 15:00 Uhr

Dr. med. Volker von Baehr

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin �+49 3077001-220, [email protected]

Was sind TH17-Zellen?

Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen

Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen

TH17-Zellen und Darmimmunität

TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida-Infektionen


TH17-Zellen gehören zum spezifischen Immunsystem

Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem

Monozyten →→→→ Gewebemakrophagen

Granulozyten- Neutrophile (PMN)- Eosinophile- Basophile

Mastzellen

Natürliche Killerzellen

T-Lymphozyten

B-Lymphozyten⇒⇒⇒⇒ Antikörper

(angeboren, nicht lernfähig) (erworben, lernfähig)


Unspezifisches Immunsystem(Entzündungssystem)

Spezifisches Immunsystem

•••• Monozyten/Makrophagen

• keine Antigenspezifität, d.h. „jeder kämpft gegen jedes

Antigen“

•••• keine Gedächtnisreaktion

•••• TNF-αααα und IL-1

•••• hemmen sich selbst wieder(über IL1RA, sTNF-R, IL-10)

•••• Lymphozyten und Antikörper

•••• Antigenspezifität, d.h. jedes Antigen wird von speziellenLymphozyten attackiert

•••• Immunaktivierung nur dann, wenn Gedächtniszellen da sind

•••• IFNγγγγ, IL-4, IL-17 als Effektorzytokine

•••• werden durch Treg-Zellen wieder gehemmt

T-Zell-

rezeptor

Antikörper T-LymphozytenCD4-Helferzellen (TH1, TH17)CD8-Lymphozyten

Spezifisches

Immunsystem

HumoralerImmundefekt

Zellulärer Immundefekt

Makrophagen,

Granulozyten

Komplementsystem

Mannose-bindendes

Lektin (MBL)

NK-ZellenZytokine (IFNγ, TNF-α)

Unspezifisches

Immunsystem

ExtrazelluläreAntigeneBakterien

Würmer

Pilze, Hefen

Intrazelluläre Antigene oder veränderte ZellenViren/Protozoen, Pilze, Hefen

intrazellulär persist. Bakterien,

Tumor- und Autoantigene

Betroffen sind:

Verantwortlich sind:

Die „Verantwortlichkeit“ ist auch erkennbar am Erregerspektrum bei Immundefekten

T-ZelldefekteHerpesviren (HSV 1 und 2), CMV, EBV, Adenovirus, Masern, Protozoen, Pilze, Hefen (v.a. Candida), Tumorprävalenz ↑↑↑↑

B-Zelldefekte (Antikörpermangel)Pyogene Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken)

KomplementdefekteMeningo- und Pneumokokken, Haemophilus

MBL-MangelsyndromCandida, Meningokokken, Herpes genitalis

Phagozytendefekte (z.B. septische Granulomatose)Staphylokokken, Klebsiellen, Candida, Aspergillus

Auch TH-17-Zellen werden antigenspezifisch aktiviert !

Antigen(passend für genaudiesen T-Zellrezeptor)

TH-17

Lymphozyten

T-Lymphozyten

CD4-Lymphozyten(Helferzellen)

CD8-Lymphozyten

TH1-Helferzellen

TH2-Helferzellen

CD25+/CD127 Treg-Zellen

CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL)

CD8+CD28- suppressorische T-Zellen

B-Lymphozyten

Plasmazellen

Antikörper

TH17-Helferzellen

T-Lymphozyten sind auch funktionell spezialisiert(im Unterschied zu den Makrophagen)

CD4-Lymphozyten(Helferzellen)

TH1-Helferzellen

TH2-Helferzellen

CD25+/CD127 Treg-Zellen

TH17-Helferzellen

„Angriffszellen“sezernieren nach Aktivierung IFN-γγγγAufgabe: Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen

„Immunmodulierende Zellen“sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5Aufgabe: Stärkung der Antikörper-produktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie

„Toleranzinduzierende Zellen“„Bremszellen“sezernieren nach Aktivierung IL-10Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung

„Kontrollzellen“sezernieren nach Aktivierung IL-17Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diesenicht aus dem Körper entfernt werden

TH-17TH-0

naive T-Zelle

TGF-ββββ, IL-6

+

IFNγγγγ, IL-12, IL4

IL-23

IL-17

TNF-αααα→ Systemische

Entzündung

GM-CSF→→→→ Granulopoese

Zielzellen von IL-17 sind:Monozyten

B- und T-Lymphozyten

Fibroblasten

Endothelzellen

Epithelzellen (u.a. Darm)





TH17-Defekt als eine Ursache persisitierenderCandida-Infektionen


Im quantitativen Immunprofil habe ich keine Aussage überdie T-Helfer-Subpopulationen

806

18

363

0,82

48

52

15,7

31

2828

g

500 µL RPMI

Bestimmung vonIFNγγγγ,IL-4, IL-17, IL-2 und IL-10im Zellkulturüberstand

50 Patientenblut

Zugabe von MitogenenConA + SEB

Basalansatz

Zentrifugationnach 24 h

Durchführung des T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17-Profil)

ConA = Concanavalin A (Lektin welches antigen-unspezifisch alle T-Lymphozyten stimuliert) SEB = staphylococcal enterotoxin B = Superantigen, universeller Ligand für T-Zellrezeptoren

Die funktionellen Subgruppen der CD4-Helferzellen könnennur an Hand ihrer Zytokinmuster differenziert werden

IFNγγγγ = TH1 ↓↓↓↓

IL-4 = TH2 ↑↑↑↑hier TH2 > TH1-Dysbalance


Kontrolle nach 6-wöchiger immunmodulierender Therapie(hier mit Bio Bran® erfolgt)

Jetzt TH2 / TH1-Balance erreicht


Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic

Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War

Syndrome and Others, ISBN 078902389X

Entzündung

TNF-α

IFN-γ

Histamin

Oxidativer Stress

Nitrosativer StressStickstoffmonoxid ↑

Peroxynitrit ↑

iNOS ↑Superoxid ↑

MitochondriopathieATP ↓

GestörteImmun-toleranz

TH2-Dominanz

Verlust vonTreg-Zellen

Bakterien

Viren

Pilze

MetallePestizide

Lösungsmittel Weichmacher

Traumata

Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte

Warum ist dieser TH1/TH2-Ausgleich so wichtig ?

1. CD4-Helferzellen exprimieren bei RA verstärkt IFN-γ2. Funktion von Treg-Zellen ist bei RA vermindert

ABER

Die Neutralisation von IFN−γ oder die genetische Defizienz von IFN−γ (IFN−γ -/- knock out mouse) verhindert nicht die RA.Lubberts E, 2008 Cytokine 41: 84-91

Die TH1-/TH2-Balance-Theorie ist bei Autoimmun-erkrankungen nicht ausreichend um die Pathogenese zu erklären

TH1 ⇑⇑⇑⇑

Chronische InfektionenAllergie

Autoimmunität

TH2 ⇑⇑⇑⇑

Kulturen von Synovialzellen RA-betroffener Gelenke produzieren spontan

hohe Mengen an IL-17Chaboud M. 1999, Arthritis Rheum 42: 963-70

IL-17 ist in Synovialflüssigkeit RA-betroffener Gelenke in der Frühphase

der Erkrankung erhöhtRaza K. Arthritis Res Ther. 2005; 7:784-95

Hohe IL17-Spiegel sind prädiktiv für einen schweren KrankheitsverlaufEdmonds J et al. 2006, Arthritis Rheum 54: 1122-31

RA-Patienten zeigen auch in peripheren Blutzellen eine erhöhte

IL-17-ExpressionKohno M. 2008, Mod Rheumatol 18: 15-22

NSAIR und Steroid-behandelte Patienten zeigen normale Werte an IL-17Yamada H. 2008, Ann Rheum Dis 67: 1299-304

TH17-Zellen fördern v.a. in der Frühphase der Rheumatoidarthritis (RA) die Progression

TH17-Zellen fördern gemeinsam mit TNF-αααα die Knochen-Erosion und Knorpeldestruktion bei der RA

Abb. aus J.Leipe Z. Rheumatol 2009; 68 405-8

Bei ankylosierender Spondylarthritis sind hohe IL-17-Serumspiegel

messbar.Wendling D . 2007. Joint Bone Spine 74; 304-5

Bei seronegativer Spondylarthritis sind sowohl mehr TH17-Zellen wie

TH1-Zellen im peripheren Blut vorhanden.Jandus C. 2008, Arthritis Rheum 58: 2307-17

Patienten mit SLE zeigen erhöhte IL-17-Spiegel im Blut und vermehrt

TH17-Zellen.

Die ConA/SEB-induzierte ex vivo Produktion von IL-17 ist erhöht.Wong C . 2008, Clin Immunol 127: 385-93

CD4-Zellen von Patienten mit Mb. Wegener weisen in vitro einen höheren Anteil an TH17-Zellen auf.Abdulahad WH, 2008, Arthritis Rheum.;58:2196-20

Bei Patienten mit Lyme Arthritis ist die Zahl der IL-17-produzierenden

Synovialzellen nach in vitro-Stimulation mit Borrelienantigen erhöht.Infante-Duarte C. 2000, J Immunol 165: 6107-15

Bedeutung von IL-17 / TH17-Zellen bei anderen rheumatologischen Erkrankungen

Als bekannter Verstärker entzündlicherAutoimmunerkrankungen ist ein erhöhtes IL-17 alsAktivitätsmarker anzusehen.

IL-17 hat zwei Gesichter

1. IL-17 ist Auslöser und Verstärker entzündlicherAutoimmunerkrankungen

2. IL-17 ist Bremse von Entzündungsreaktionen im Darm auf bakterielle Antigene, Candida und Nahrungsmittel-antigene (?)

TH17-Zellen steuern die „Wohngemeinschaft“ vonFremdantigenen im Darm und dämpfen überschießende Immunreaktionen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen werden gefördert durch gestörte Interaktionen zwischen der bakteriellen Flora und dem intestinalen Immunsystem

Lochner M et al. 2011, J. EXP. MED ; 208:125-34.

Immunogene „Darmbewohner“

Bakterien und Lipopolysaccharide

Pilze (z.B. Aspergillus)

Hefen (z.B. Candida)

Nahrungsmittel

TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegenintestinale Fremdantigene

B-Zelle

Darmlumen

Intestinale

SubmukosaTH-17

TGF-ββββ, IL-6IL-23

TH-1

IL-12

AkzeptanzAngriff

IFN-γγγγ ?

Bei erhöhter Darmpermeabilität (leaky gut) sind

die TH17-Zellen besonders beschäftigt

Hinweis: Eine reduzierte DAO kann zwar Hinweis auf eine Schädigungder Darmwand sein, kann aber auch genetische Ursachen haben.

Die DAO ist kein leaky gut-Marker.

Patienten mit mukokutaner Candidiasis (CMC) zeigen geringere IL-17 Antworten als gesunde Probanden (IC)

IL-17 mRNA-Expression

IL-17 nachCandida undMitogen-Stimulation

Eine verminderte IL-17 Antworten ist eine Prädispositionfür persistierende Candida-induzierte Entzündungen.

Das Standardprogramm bei Candida-Infektneigungbehält aber seine Gültigkeit !

„Unsere Daten unterstützen das Modell, dass die IL-23/IL-17A/TH17-getriggerte Inflammation die Infektion mit Aspergillus fördert und die anti-mykotische Immunresistenz schwächt.“

IL-17 und andere Erreger ?

Zusammenfassung

- TH17-Zellen sind neben den TH1-, TH2- und Treg-Zellen die viertefunktionelle Population der CD4-Helferzellen.

- Die Labordiagnostik erfolgt mit dem T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17).

- Bei Autoimmunerkrankungen sprechen erhöhte IL-17-Wertefür eine Krankheitsaktivität.

- TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegenintestinale Fremdantigene und kontrollieren persistierende Infektionen.

- Erniedrigte IL-17-Werte sind eine Prädisposition für rezidivierendeCandida-induzierte Entzündungsgeschehen.

- Eine gezielte Induktion der TH-17-Zellen ist bisher nicht möglich(und wahrscheinlich auch zu gefährlich).

- Eine Beeinflussung des TH1/TH2/TH17-Profils ist über klassischeimmunmodulierende Maßnahmen zu erreichen.Eine Laborkontrolle ist anzuraten.

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