MINISTERUL SĂNĂTĂȚII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„NICOLAE TESTEMIȚANU”

Cu titlu de manuscris

C.Z.U: 616.831.3-003.9-009.1+612.822.56

ALEXANDRU HANGANU

PARTICULARITĂȚILE CORELATIVE ALE SISTEMULUI

MOTOR ȘI CONEXIUNILE INTERCORTICALE ÎN NORMĂ ȘI

PATOLOGIE

14.00.13 – NEUROLOGIE

Teză de doctor în medicină

Conducător științific: _________________ Stanislav Groppa

Membru corespondent al AŞRM

Prof. univ., dr. hab. în medicină

Autorul: _________________

CHIȘINĂU, 2012

2

© Alexandru Hanganu, 2012

3

CUPRINS

FOAIA PRIVIND DREPTUL DE AUTOR 2

ADNOTARE 6

АННОТАЦИЯ 6

ANNOTATION 8

LISTA ABREVIERILOR 9

INTRODUCERE 11

1. ANALIZA SITUAȚIEI ÎN DOMENIUL SISTEMULUI MOTOR

ȘI A CONECTIVITĂȚII

1.1. Organizarea sistemului motor 19

1.1.1. Cortexul motor primar. Anatomie, conectivitate şi funcţie 20

1.1.2. Regiunile premotorii 24

1.1.2.1. Aria premotorie dorsală 25

1.1.2.2. Aria premotorie ventrală 26

1.1.2.3. Aria motorie suplimentară 28

1.1.2.4. Ariile motorii cingulate 32

1.1.3. Secvenţa de activare pentru ariile motorii 33

1.2. Conectivitatea. Studiile de conectivitate în Epilepsie, Maladia

Parkinson şi Accidentul Vascular Cerebral

1.2.1. Principii generale 36

1.2.2. Conectivitatea în Epilepsie 38

1.2.3. Conectivitatea în maladia Parkinson 40

1.2.4. Conectivitatea în Accidentul Vascular Cerebral (AVC) 42

1.2.5. Aplicarea TMS și RMN în studierea conectivității 46

1.3. Concluzii 48

2. MATERIAL ŞI METODE

2.1. Criteriile de selecția a subiecților sănătoși 49

2.2. Criteriile de selecție a pacienților 49

2.3. Principiile generale de funcționare ale Stimulării Magnetice

Transcraniene (TMS) 50

2.4. Principiile generale de funcționare ale Rezonanţei Magnetice

Nucleare (RMN) 52

2.5. Descrierea pacienților și a voluntarilor sănătoși 53

2.6. Studierea subiecţilor sănătoşi

2.6.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 1. Interacţiunea inhibiţiei

4

transcalozale asupra facilitării intracorticale la subiecţii sănătoşi 55

2.6.2. Conectivitatea funcțională. Studiul 2. Interacţiunea TMS asupra

modificării timpului de reacţie la subiecţii sănătoşi 58

2.6.3. Conectivitatea structurală. Studiul 3. Corelația timpului

de reacţie cu grosimea corticală la subiecţii sănătoşi 59

2.7. Studierea pacienţilor cu epilepsie

2.7.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 4. Сorelaţia între grosimea

corticală şi vârsta la pacienţii cu epilepsie 61

2.7.2. Conectivitatea structurală. Studiul 5. Modificările de grosime

corticală la persoanele cu fotosensibilitate în comparaţie cu pacienţii

cu epilepsie şi persoanele sănătoase 62

2.8. Studierea pacienţilor cu maladia Parkinson

2.8.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 6. Modificările timpului de

reacţie la pacienţii cu maladia Parkinson în comparaţie cu subiecţii

sănătoşi 62

2.8.2. Conectivitatea structurală. Studiul 7. Modificările de grosime

corticală la pacienţii cu maladia Parkinson în comparaţie cu subiecţii

sănătoşi. Comparaţia directă şi în dependenţă de timpul de reacţie 63

2.9. Studierea pacienţilor cu AVC

2.9.1. Conectivitatea funcţională. Studiul 8. Modificările timpului de

reacţie la pacienţii cu AVC, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi 63

2.9.2. Conectivitatea structurală. Studiul 9. Modificările de structură

şi grosime corticală la pacienţii cu AVC în corelaţie cu timpul de

reacţie, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi 64

2.10. Metodologia de evaluare 64

2.11. Concluzii 65

3. REZULTATELE CERCETĂRILOR

3.1. Rezultatele studiilor subiecților sănătoși

3.1.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 1 67

3.1.2. Conectivitatea funcțională. Studiul 2 68

3.1.3. Conectivitatea structurală. Studiul 3 70

3.2. Rezultatele studiilor pacienților cu epilepsie

3.2.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 4 71

3.2.2. Conectivitatea structurală. Studiul 5 71

5

3.3. Rezultatele studiilor pacienților cu maladia Parkinson

3.3.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 6 76

3.3.2. Conectivitatea structurală. Studiul 7 77

3.4. Rezultatele studiilor pacienților cu Accident Vascular Cerebral

3.4.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 8 80

3.4.2. Conectivitatea structurală. Studiul 9 82

3.5. Concluzii 84

4. ANALIZA REZULTATELOR CU DATELE ALTOR STUDII

4.1. Corelația rezultatelor la subiecții sănătoși cu datele altor studii 85

4.2. Corelația rezultatelor la pacienții cu epilepsie cu datele altor studii 90

4.3. Corelația rezultatelor la pacienții cu maladia Parkinson cu datele altor studii 93

4.4. Corelația rezultatelor la pacienții cu AVC cu datele altor studii 96

4.5. Analizarea rezultatelor între toate grupurile de pacienți 99

4.6. Concluzii 102

CONCLUZII GENERALE 103

RECOMANDĂRI PRACTICE 104

BIBLIOGRAFIE 105

DECLARAȚIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII 123

CURRICULUM VITAE AL AUTORULUI 124

6

ADNOTARE

Hanganu Alexandru, ”Particularitățile corelative ale sistemului motor și conexiunile

intercorticale în normă și patologie”, teză de doctor în medicină, Chișinău, 2012. Lucrarea

este formată din următoare compartimente: introducere, patru capitole, concluzii generale,

recomandări practice și bibliografie din 256 de titluri. Teza este expusă pe 104 pagini de text de

bază și este ilustrată cu 34 figuri și 7 tabele. Rezultatele sunt publicate în 8 lucrări științifice.

Cuvinte cheie: conectivitatea sistemului motor, epilepsie, parkinson, AVC.

Domeniul de studiu: neurologie.

Scopul lucrării: este evaluarea corelativă a conexiunilor intercorticale la nivelul ariilor

motorii, în normă şi în patologie.

Obiectivele sunt:

1. Aprecierea particularităților generale de conectivitate structurală și funcţională în

regiunea ariilor motorii la subiecţii sănătoşi.

2. Determinarea tendințelor generale de modificare a conectivităţii structurale și funcţionale

în regiunea ariilor motorii la pacienţii cu epilepsie generalizată idiopatică, maladia

Parkinson și cu accident vascular cerebral.

3. Aprecierea relațiilor corelative și a tendințelor generale de modificare a conectivității

structurale și funcționale în regiunea ariilor motorii la pacienți și la subiecţii sănătoşi.

Noutatea și originalitatea științifică:

Pentru prima dată sunt prezentate interrelaţiile pentru conexiunile funcţionale şi

structurale în regiunea motorie la diferite nivele de afectare cerebrală.

În premieră este prezentată modificarea grosimii corticale la pacienţii din grupul AVC în

comparație cu subiecţii de control cu evidenţierea micșorării grosimii în regiunea insulei pentru

emisfera sănătoasă și mărirea grosimii în această regiune pentru emisfera lezionată.

Problema științifică importantă soluționată: Lucrarea prezintă criteriile de bază pentru

modificările de plasticitate cerebrală în dependență de localizarea patologiei cerebrale.

Semnificația teoretică: determinarea modificărilor de conectivitate a regiunilor motorii

pentru diferite nivele de afectare cerebrală.

Valoarea aplicativă a lucrării: cunoașterea criteriilor specifice de plasticitate cerebrală

pentru diferite nivele cerebrale și diferite patologii, cu adaptarea metodelor de reabilitare și

cercetare.

Implementarea rezultatelor științifice: adaptarea metodelor de reabilitare și de cercetare

ale patologiilor cerebrale în dependență de nivelul de afectare, prin corelația cu criteriile generale

de plasticitate și adaptare cerebrală.

7

АННОТАЦИЯ

Hanganu Alexandru, „Корреляционные особенности двигательной системы и

интеркортикальные связи в норме и в патологии”, диссертация на соискание

научной степени доктора медицины, Кишинэу, 2012. Работа состоит из введения, 4

глав, общие выводы, практические рекомендации, библиография включает 256 научных

источников. Работа представлена на 104 страницах печатного текста, и иллюстрирована 34

рисунками и 7 таблицами. Результаты опубликованы в 8 научных работах.

Ключевые слова: связи двигательной системы, эпилепсия, паркинсон, инсульт.

Область исследования: неврология.

Цель исследования: является оценка коррелятивных межкортикальных связей

моторной области в норме и патологии.

1. Оценка общих черт структурно-функциональных связей в моторной области у

здоровых людей.

2. Определение общих тенденций изменения структурных и функциональных связей

в моторной области у больных с идиопатической генерализованной эпилепсией,

болезни Паркинсона и инсульте.

3. Оценка корреляционного отношения и общие тенденции изменения структурных и

функциональных связей в моторной области у больных и у здоровых людей.

Научная новизна:

Впервые представлены взаимосвязи функциональных и структуральных связей в

моторной области на разных уровнях поражения.

Впервые показана корковая толщина у пациентов перенесших инсульт в сравнении

с контрольной группой, с выявлением уменьшения корковой толщины в области островка

для здорового полушария и увеличение толщины в регионе пораженного полушария.

Важная научная проблема которая была решена: Работа представляет основные

критерии изменения пластичности мозга в зависимости от расположения мозговой

патологии.

Прикладная значимость: знание конкретных критериев пластичности мозга для

различных уровней мозга и различных заболеваний, вместе с адаптацией методов

реабилитации и исследования.

Внедрение в практику: адаптация методов реабилитации и исследования патологий

мозга в зависимости от уровня повреждения, коррелирующим с общими критериями

церебральной пластичности и адаптации.

8

ANNOTATION

Hanganu Alexandru, „Correlative particularities of the motor system and

intercortical connections in healthy and in pathology”, PhD thesis in medicine Chișinău,

2012. This work consists of: introduction, four chapters, general conclusions, practical

recommendations, bibliography quotes 256 sources. Thesis is exposed on 104 pages of typed text

and is illustrated with 34 figures and 7 tables. Results are published in 8 scientific works.

Key words: motor system connectivity, epilepsy, Parkinson, stroke.

Research domain: neurology.

Aim of study: is to evaluate the correlative intercortical connections of the motor areas in

health and in pathology.

Objectives are:

1. Assessment of general features of structural and functional connectivity in the region of

motor areas in healthy subjects.

2. Determining the general trends of change in structural and functional connectivity in the

region of motor areas in patients with idiopathic generalised epilepsy, Parkinson‟s disease

and stroke.

3. Assessing the correlative relationships and general trends of change in structural and

functional connectivity in the region of motor areas, in patients and in healthy subjects.

Research novelty and originality:

For the first time are presented the interrelations for functional and structural connectivity

in the motor region at different levels of brain damage.

As a premier is presented the change of cortical thickness in stroke patients compared

with control subjects in the insular region, with thickness decreasing for the healthy hemisphere

and increased thickness for the lesioned hemisphere.

Important scientific problem that was solved: This work presents the main criterias for

cerebral plasticity changes in dependance of the level of cerebral pathology.

Theoretical value: determining connectivity changes for motor regions at different levels

of cerebral damage.

Applied value: knowledge of specific criteria of brain plasticity for different cerebral

levels and various pathologies, with adaptation of rehabilitation and research methods.

Practical implementation: adaptation of rehabilitation and research methods of brain

pathologies depending on the level of damage, by correlation with general criteria for brain

plasticity and cerebral adaptation.

9

LISTA ABREVIERILOR

AVC – accident vascular cerebral

ACC – cortexul cingulat anterior (eng. – anterior cingulate cortex)

APB – mușchiul adductor pollicis brevis

AMT – pragul activ de repaus (eng. – active motor threshold)

ANOVA – analiza variațiilor

AS – asincronia de stimulare

BA – aria după Brodmann

BOLD – parametru al RMNf (eng. – blood oxygenation-level-dependent)

CCZ – zona cingulată caudală (eng. – cingulate caudal zone)

CMA – aria motorie cingulată (eng. – cingulate motor area)

CP – puls de conționare

CL – grupul de control (subiecți sănătoși)

EEG - electroencefalografia

EGI – epilepsie generalizată idiopatică

ELT – epilepsie de lob temporal

EPI – grupul de pacienți cu epilepsie generalizată idiopatică

F2 – cortexul premotor dorsal partea caudală la primate (PMd la oameni)

F4 – cortexul premotor ventral partea caudală la primate (PMvc la oameni)

F3 – aria motorie suplimentară (SMA) la primate

F5 – cortexul premotor ventral partea rostrală la primate (PMvr la oameni)

F5ab – aria F5 la nivelul părții posterioare a sulcusului arcuat inteferior

F5c – aria F5 la nivelul convexității corticale adiacente a sulcusului arcuat

F6 – aria pre-SMA la primate

F7 – cortexul premotor dorsal partea rostrală la primate (pre-PMd la oameni)

FA – anizotropia fracțională (eng. – fractional anisotropy)

FDI – primul mușchi dorsal interoseu (eng. – first dorsal interosseous)

ICMS – microstimulare intra-corticală (eng. – intracortical microstimulation)

IHI – inhibiția interemisferică

IPC – cortexul parietal inferior (eng. – inferior parietal cortex)

ISI – intervalul între stimulări (eng. – interstimulus interval)

LEV – levitiracetam

M1/F1 – cortexul motor primar (M1 – la oameni, F1 – la primate)

M1c – cortexul motor, aria caudală

10

M1r – cortexul motor, aria rostrală

MD – difuzivitatea medie (eng. – mean difusivity)

MEP – potențialul evocat motor (eng. – motor evoked potential)

MP – maladia Parkinson

PCC – cortexul cingulat posterior (eng. – posterior cingulate cortex)

PE/aria 5 – cortexul parietal posterior

PET – tomografia cu emisii de pozitroni

PMC – cortexul premotor

PMd – cortexul premotor dorsal

PMv – cortexul premotor ventral

PPR – fotosensibilitate / grupul de subiecți sănătoși cu fotosensibilitate

QDEC – denumirea modulului de analiză statistică integrat în Freesurfer

RCZa – zona cingulată rostrală anterioară (eng. – rostral cingulate zone anterior)

RCZp – zona cingulată rostrală posterioară (eng. – rostral cingulate zone posterior)

RMN – rezonanţă magnetică nucleară

RMNf – RMN funcțional

RMT – pragul motor de repaus (eng. – resting motor threshold)

RT – timpul de reacție

SA – substanța albă

SICI – inhibiție intracorticală de interval scurt (eng. – short interval intracortical inhibition)

SMA – aria motorie suplimentară (eng. – supplementary motor area)

TMS – stimularea magnetică transcraniană (eng. – transcranial magnetic stimulation)

TP – puls de testare/ test puls

VA – nucleul talamic ventral anterior

VApc – nucleul talamic ventral anterior partea parvocelulară

VCN – velocitatea conductibilității nervoase

VBM – morfometria bazată pe voxeli (eng. – voxel-based morphometry)

VPLo – nucleul talamic ventral posterolateral partea orală

VL – nucleul talamic ventral lateral

VLc – nucleul talamic ventral partea caudală

VLo – nucleul talamic ventral partea orală

VLP – valproat

11

INTRODUCERE

Actualitatea și importanța

Plasticitatea neuronală este abilitatea creierului și sistemului nervos de a se schimba

structural și funcțional ca rezultat la modificările din mediul intern sau extern. Procesul de

plasticitate implică diferite structuri neuronale, variind de la modelare celulară în procesul

diverselor implicări informaționale sau aptitudini noi, până la modificări ce determină o

restructurare cerebrală. Dacă pe parcursul secolului 20 se considera că structura cerebrală este

relativ imuabilă după o perioadă critică din copilăria timpurie, această viziune a fost recuzată de

către noile descoperiri care prezintă mai multe aspecte ale procesului de plasticitate chiar și în

perioada vârstei adulte [1].

Un fenomen surprinzător de neuroplasticitate este că activitatea cerebrală ce are o expresie

pentru o anumită funcție, poate migra spre alte structuri neuronale contribuind la un proces de

remodelare ulterioară a structurilor noi. Aceasta poate rezulta datorită unor experiențe obișnuite,

dar de asemenea în procesul de recuperare. Există evidențe imperioase despre prezența

neurogenezei în creierul adult, iar astfel de schimbări pot persista și până la o vârstă înaintată.

Evidența formării noilor conexiuni este în special restricționată la ariile care au suferit schimbări

structurale sau funcționale în urma anumitor leziuni, sau în regiunile care sunt utilizate intens în

viața cotidiană. Cu toate că neuronii decedează iar procesul de regenerare a noilor celule

nervoase este într-o discuție continuă, actualmente există o amplă evidență despre reorganizarea

rețelelor sinaptice ale creierului în dependență de anumite experiențe, implicând multiple

structuri, inclusiv cortexul cerebral motor [1].

Achiziția abilităților motorii se referă la procesul prin care mișcările produse singure, sau

într-o secvență, ajung să fie efectuate fără efort în urma unor practici și interacțiuni cu mediul

ambiant. Astfel de comportamente motorii sunt folosite în fiecare zi și sunt astfel importante

pentru activitatea noastră zilnică (e.g., a cânta la un instrument muzical, cum este pianul,

apucarea obiectelor mici, practicarea sportului). Cercetările actuale efectuate asupra proceselor

cognitive și asupra substratului neuronal care mediază capacitatea creierului de a învăța aceste

comportamente, au arătat că procesul de învățare a acestor abilități remarcabile urmează câteva

faze distincte. La început, în faza timpurie de învățare, are loc o îmbunătățire considerabilă a

performanței în cadrul unei singure sesiuni de antrenament. Ulterior urmează faza târzie în care

pot fi determinate mai multe acumulări de practică motorie pe parcursul mai multor sesiuni de

învățare. Etapa a treia constă într-o fază de consolidare, unde au loc creșteri spontane în

performanță iar apoi urmează o perioadă de așteptare de mai mult de 6 ore după efectuarea

primei sesiuni de antrenament motor, fără practică adăugătoare pentru cerința motorie, sau în

12

care nu se determină interferențe din partea cerințelor motorii competitive. Faza a patra constă în

automatizarea procesului motor, comportamentul motor achiziționat necesită resurse cognitive

minimale și este rezistent la interferențe și la efectele timpului. În faza a cincea are loc o retenție

în care abilitățile motorii pot fi executate spontan după perioade lungi de pauză fără efectuarea

practicii asupra acestei cerințe.

În ultimii ani, o pletoră de studii au arătat că anumite structuri cerebrale ce formează

sistemele anatomice cortico-striate și cortico-cerebelare, sunt cruciale pentru medierea achiziției

și executării performanțelor motorii, în timp ce ele ating diferite nivele de învățare descrise mai

sus [2]. Studiile ce au utilizat tehnologia de imagerie cerebrală funcțională cum este tomografia

cu emisii de pozitroni (PET) și în special imageria de rezonanță magnetică funcțională (RMNf),

au ajutat la identificarea proporțiilor rețelelor neuronale implicate în acest tip de restructurare

motorie incrementală și non-declarativă. De asemenea studiile date au contribuit la înțelegerea

mai bună a schimbărilor plastice care apar în cadrul acestor sisteme neuronale în timp ce are loc

îmbunătățirea performanțelor motorii cu practicarea în cadrul anumitor cerințe. Cu toate că au

avut loc astfel de descoperiri, totuși nu a fost prezentat vreun studiu ce ar descrie tendința

generală de modelare cerebrală care apare în timpul procesului de restructurare a regiunilor

motorii la nivel de conectivitate.

Un exemplu de stagnare procesului de restructurare cerebrală, sunt rezultatele studiilor la

pacienții cu maladia Parkinson în comparație cu subiecții sănătoși, folosind PET. Rezultatele au

arătat că în cadrul unei cerințe de învățare a unei secvențe motorii de tip încercare-eroare,

pacienții cu Parkinson necesită să activeze un volum mai mare de cerebel pentru a atinge nivele

de performanțe motorii egale cu cele ale subiecților sănătoși. Astfel se sugerează că sistemul

cortico-cerebelar este capabil de compensare a conectivității funcționale atunci când funcționarea

căilor nigro-striatale este alterată [3]. Restructurarea dată a fost confirmată și în alt studiu, unde

s-a raportat modificarea conectivității structurale la nivelul ariilor motorii pentru pacienții cu

Parkinson, cu pierderea legăturilor structurale între cortexul motor primar, premotor, aria motorie

suplimentară și ganglioni bazali, inclusiv talamusul, iar în procesul de plasticitate s-au inclus

apariție unor noi conexiuni cerebelo-corticale cu ariile cortexului motor primar și aria motorie

suplimentară. Această discrepanţă de conexiuni normale sugerează că nu doar căile eferente de la

ganglionii bazali sunt întrerupte în maladia Parkinson, dar că modelele normale de aferentări

spre ganglionii bazali sunt la fel funcţional deteriorate [4].

Pe de altă parte, folosind metode noi de analize ale reţelei cerebrale la pacienţii ce au

suportat un AVC, Crofts și col. [5] au determinat prezenţa conectivităţii structurale modificate nu

doar în emisfera lezionată, dar şi în emisfera sănătoasă. În studiul său, gruparea indivizilor în

13

conformitate cu rezultatele măsurării conectivităţii structurale a diferenţiat larg pacienţii cu AVC

subcortical în emisfera stângă. de subiecţii de control de aceeaşi vârstă, folosind date de la

emisfera stângă (lezionată) sau emisfera dreaptă (contralezională), în special când ambele

conexiuni directe şi indirecte erau analizate prin folosirea unei măsuri de „comunicabilitate”.

Această descoperire a sugerat că în urma AVC-ului, alterările în structura substanţei albe care

influenţează valorile reţelei cu privire la eficienţa comunicării, sunt prezente în ambele emisfere.

Performanțele comportamentale cât și în specificul conectivității și interrelațiilor neuronale

la oameni prezintă o variabilitate interindividuală semnificantă, iar mecanismele ce stau la baza

acestei variabilități rămân pe larg necunoscute. Determinarea relațiilor între structura și funcția

volumelor corticale ar putea aduce răspunsuri pentru aceste variabilități. Studiile la adulți au

determinat că un volum mai mare al cortexului prefrontal corelează cu o prezență mai mică a

erorilor [6] și cu o performanță mai bună în abilitățile vizual-spațiale, memoria de lucru [7],

performanța memoriei episodice [8] și inteligența fluentă [9], pe când leziunile frontale

determină o reducere a performanțelor de inhibiție a răspunsului și pentru alegerea unui scop

[10]. Totuși alte studii au determinat lipsa unei asocieri [7] sau o asociere negativă între cortexul

prefrontal și diferite caracteristici cognitive [11, 12], determinând o concluzionare că corelația

între structura și funcția cortexului frontal la bătrânii cu patologie neurologică generală este

preponderent pozitivă, tinerii prezintă frecvent corelații negative iar adulții prezintă corelații

mixte.

Diferite explicații au fost propuse pentru diferențele în ce privește interrelațiile observate în

studiile de conectivitate structurală și funcțională efectuate asupra funcțiilor cognitive de la

nivelul temporal (inclusiv hipocampal) în corelație cu regiunile frontale. Relațiile pozitive între

structură și funcție în prezența patologiei neurologice a fost explicată în termenii ipotezei ”mai

mare e mai bine” i.e., volumele hipocampale și corticale mai mari se consideră să fie egale cu

porțiuni rămase mai mari de substrat neuronal funcțional și respectiv ar determina o

funcționalitate mai bună [13]. Totuși, la adulții de vârstă medie, diferențele volumetrice mai mici

care au fost determinate, ar putea avea origini de dezvoltare non-patologică, care pot avea efecte

mai scăzute sau chiar lipsa efectelor funcționale, iar aceasta ar putea fi luat în considerare pentru

lipsa asocierii între structură și funcție la populațiile de vârstă înaintată. Asocierile negative între

structură și funcție la subiecții tineri a fost explicată în termenii unei reasamblări neurostructurale

inadecvate [14]. Datorită faptului că în copilărie micșorările de volum ale substanței cenușii au

loc grație reasamblării neurostructurale, regiunile cu volum mare, rămase din timpul acestei

perioade, ar putea fi datorate unei reasamblări insuficiente ce cauzează o comunicare neuronală

mai slabă. În acest context, s-a propus că la persoanele sănătoase de vârstă înaintată, relațiile

14

dintre structură și funcție ar putea fi mai mult un rezultat al unei reasamblări neurostructurale

slabe din timpul dezvoltării [11] și/sau alți factori ce au determinat diferențele pre-existente,

decât însăși declinul cognitiv asociat cu vârsta [12], și astfel, relațiile negative ar putea fi

observate și la vârsta mai înaintată. Studiul nostru vine să prezinte inițial criteriile generale de

organizare cerebrală structurală și funcțională la subiecții sănătoși, preponderent în regiunea

ariilor motorii, pentru ca ulterior să putem determina tendințele generale de modificare și

adaptare a creierului la nivel de conectivitate, în cazul principalelor modele de patologii

cerebrale.

Unele studii arată că la persoanele sănătoase, activitatea interemisferică apare sub formă de

inhibiţie sau facilitare la intensităţi specifice de stimulare şi la anumite perioade temporale [15-

17]. Valoarea acestor intensităţi şi nivelul de inhibiţie sau facilitare depinde direct de activitatea

conexiunilor transcalozale, viabilitatea ţesutului cerebral şi integritatea căilor transcalozale. De

aceea, pentru cercetarea modificărilor de conectivitate funcțională, evaluarea interrelațiilor între

activitățile de facilitare și inhibiție la nivelul cortexului motor, este una din opțiunile acestui

studiu.

Concomitent, variabilitatea interindividuală poate fi valorificată prin testarea capacității de

reactivitate la un stimul extern. Se cunoaște că performanța timpului de reacție (RT) variază

semnificant între indivizi [18], totuși puțin se cunoaște despre bazele neuronale pentru această

variabilitate. Determinarea substraturilor neuronale pentru diferențele interindividuale în

performanța RT ar furniza o viziune importantă în mecanismele performanței comportamentale

și a vitezei de procesare a informației la sănătoși și în anumite patologii. S-a propus că

diferențele interindividuale în performanța RT ar putea fi cauzate de diferențele în fiziologia

substanței albe (SA), în special mielinizarea [18]. O mielinizare mărită ar determina o velocitate

mai rapidă (sau mai puțin variabilă) a conductibilității nervoase (VCN), ceea ce ar determina un

RT mai rapid, astfel fiind o viziune de modificări structurale. Interrelația între VCN și

proprietățile fiziologice ale SA, cum este mielinizarea și diametrul axonului, este deja bine

stabilită [19]. Datorită faptului că acest parametru poate fi cercetat în scopul analizării

modificărilor de conectivitate structurală, noi am utilizat corelarea rezultatelor RT cu grosimea

corticală utilizând programa Freesurfer.

Diferite concepte de conectivitate anatomică, funcțională și efectivă au fost dezvoltate în

anii recenți. Neuroimageria a furnizat cunoștințe bogate despre schimbările cerebrale în cazul

mai multor patologii. Cu toate acestea noi încă nu înțelegem dacă aceste schimbări corelează în

dependență de diferite nivele de afectare cerebrală. Aceasta se datorează faptului că metodele

actuale de cercetare au o capacitate limitată de a discerne capacitățile diferitelor regiuni cerebrale

15

de a se influența între ele. O serie de studii au examinat conectivitatea folosind analizele în baza

corelațiilor, pentru a determina similaritățile în variațiile regionale ale activității cerebrale, în

baza schimbărilor apărute pentru anumite cerințe concrete [20]. Deși aceste abordări asigură

informație importantă despre conectivitate în context comportamentului, coactivările ar putea

mai degrabă reflecta relațiile între diferite componente ale cerințelor decât însăși adevărata

conectivitate funcțională. De aceea utilizarea unor cerințe simple, precum timpul de reacție, pot

aduce răspunsuri mai specifice pentru variațiile de conectivitate funcțională la nivelul ariilor

motorii.

Noi am aplicat un astfel de protocol pentru a examina schimbările de la nivelul cortexului

motor primar prin cercetarea RT la subiecții sănătoși, la pacienții cu maladie Parkinson și la

pacienții cu accident vascular cerebral, iar ulterior am comparat aceste schimbări cu scop de a

determina variațiile de conectivitate funcțională.

Scopul lucrării: este evaluarea corelativă a conexiunilor intercorticale la nivelul ariilor motorii,

în normă şi în patologie.

Obiectivele sunt:

4. Aprecierea particularităților generale de conectivitate structurală și funcţională în

regiunea ariilor motorii la subiecţii sănătoşi.

5. Determinarea tendințelor generale de modificare a conectivităţii structurale și funcţionale

în regiunea ariilor motorii la pacienţii cu epilepsie generalizată idiopatică, maladia

Parkinson și cu accident vascular cerebral.

6. Aprecierea relațiilor corelative și a tendințelor generale de modificare a conectivității

structurale și funcționale în regiunea ariilor motorii la pacienți și la subiecţii sănătoşi.

Noutatea ştiinţifică

Pentru prima dată sunt prezentate interrelaţiile pentru conexiunile structurale în regiunea

motorie la diferite nivele de afectare cerebrală.

În premieră este prezentată modificarea grosimii corticale la pacienţii din grupul AVC în

comparație cu subiecţii de control cu evidenţierea micșorării grosimii în regiunea insulei pentru

emisfera sănătoasă și mărirea grosimii în această regiune pentru emisfera lezionată.

Un rezultat original este prezentarea schimbărilor la nivelul regiunii parietale superioare

și postcentrale pentru nivelul cortical de afectare cerebrală și pentru cel subcortical.

16

De primă noutate este arătată schimbarea particularităților funcționale de la nivelul ariilor

motorii în dependență de diferite nivele de afectare cerebrală.

Un rezultat de pionierat este prezentarea rezultatelor de corelație între timpul de reacție și

grosimea corticală la pacienții cu Parkinson și cu AVC.

Problema științifică importantă soluționată

Lucrarea prezintă criteriile de bază pentru modificările de plasticitate cerebrală în

dependență de localizarea patologiei cerebrale

Importanța teoretică și valoarea aplicativă a lucrării

Teoria de învățare și de schimbare plastică a creierului este bazată pe modificarea structurii

și funcției cerebrale. Atât timp cât creierului nu i se prohibează de a-și îndeplini procesele sale

obișnuite, el va continua să se adapteze la schimbările externe și interne și va continua să învețe

aceste schimbări. Orice modificare la nivel structural va determina o reasamblare funcțională, și

invers, modificările la nivel funcțional, care ating un nivel critic, determină și schimbări

structurale ale creierului. Cunoașterea funcțiilor creierului este un lucru bun, dar cunoașterea

preferințelor de adaptare a creierului este mult mai important, deoarece capacitatea de

restructurare cerebrală mai ușor poate fi accelerată conform preferințelor creirului, decât

conform unor criterii care nu-i sunt cunoscute. Având în vedere că manifestarea finală a tuturor

proceselor cognitive este actul motor, atunci înțelegerea criteriilor generale de plasticitate

cerebrală la nivelul ariilor motorii devine o întrebare primordială pentru tratamentul maladiilor

cu localizare cerebrală. Lucrarea dată permite de a obţine tendințele generale de plasticitate a

creierului și de remodelare a conexiunilor corticale în cadrul diferitelor nivele de afectare

corticală, și corelația acestor reasamblări la nivelul sistemului motor. Astfel, valoarea aplicativă a

lucrării date constă în modificarea criteriilor generale de tratament și recuperare, în conformitate

cu tendințele generale de plasticitate cerebrală.

Aprobarea rezultatelor

Rezultatele studiului au fost discutate în cadrul mai multor forumuri naționale și internaționale:

Școala de vară a Mării Baltice pe Epilepsie, ediția 5, Sopot, Polonia. Prezentare științifică

”Cortical thickness differences at epilepsy patients and photosensitivity subjects”.

17

Simpozionul al XII-lea Iași-Chișinău al Neurologilor și Neurochirurgilor, Chișinău,

Moldova. Prezentare științifică ”Noțiuni de conectivitate și rezultatele studiilor de

conectivitate în epilepsie”.

Simpozionul al XI-lea Iaşi-Chişinău al Neurologilor şi Neurochirurgilor, Iași, România.

Prezentare poster ”Combinarea stimulării transcraniene cu curent direct împreună cu

stimularea transcraniană magnetică repetitivă de tip exploziv, asupra cortexului motor

primar: studiu electrofiziologic”.

Congresul al XIII-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice (EFNS),

Florenţa, Italia. Prezentare poster ”Combining transcranial direct current stimulation with

”bursty” repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex: an

electrophysiological study”.

Simpozium – Controlul Motor şi Cartografia Cerebrală, Centrul Helene Elsass,

Copenhaga, Danemarca. Prezentare științifică ”Interaction of transcallosal inhibition over

intracortical facilitation”.

Teza a fost discutată și aprobată la ședința comună a Laboratorului Neurobiologie și Genetică

Medicală și a catedrei de Neurologie FECMF a USMF ”N. Testemițanu” din 10 noiembrie 2011

(proces verbal Nr 35); ședința Seminarului științific de profil ”Neurologie, Neurochirurgie și

Medicină tradițională” (specialitatea 14.00.13) din 9 decembrie 2011 (proces verbal Nr 7).

Sumarul compartimentelor tezei

Capitolul 1 relatează despre analiza situației în domeniul sistemului motor și a conectivității.

Sunt prezentate rezultatele studiilor științifice internaționale cu privire la determinarea exactă a

regiunilor motorii secundare, a interrelațiilor între aceste regiuni, criteriile de conectivitatea la

nivelul lor și funcția efectuată de ariile motorii secundare și a regiunilor cingulate. În continuare

sunt prezentate rezultatele studiilor de definire a noțiunii de conectivitate și a cercetărilor în

domeniul schimbărilor de conectivitate structurală, funcțională și efectivă pentru maladiile

implicate în cercetare – epilepsia generalizată idiopatică, maladia Parkinson și accidentul

vascular cerebral. Având în vedere că teza dată a utilizat pentru cercetare rezultatele achiziționate

cu ajutorul rezonanței magnetice nucleare (RMN) și a stimulării magnetice transcraniene, ultima

parte a primului capitol prezintă metodele de abordare a cercetărilor de conectivitate cu utilizarea

acestor două metode de cercetare.

18

Capitolul 2 prezintă inițial criteriile de selecție pentru grupurile de subiecți sănătoși și grupurile

de pacienți. În continuare sunt descrise grupele de studii care au fost utilizate pentru cercetare,

inclusiv – vârsta medie, repartizarea pe sexe, corelația vârstelor între grupele cercetate, detaliile

grupelor de pacienți (e.g., doar pacienții cu epilepsie generalizată idiopatică, doar pacienți cu

maladia Parkinson fără demență etc.), prezența tratamentului medicamentos la grupul de pacienți

cu epilepsie, manifestarea clinică a crizelor epileptice ș.a. De asemenea au fost indicate metodele

utilizate pentru efectuarea studiilor. La fiecare studiu este descris detaliat metoda de aplicare a

stimulării magnetice transcraniene (TMS), paradigmele de cercetare, metodele de înregistrare a

semnalelor motorii, metodele de analizare a imaginilor RMN și criteriile de evaluare

metodologică ale rezultatelor primite. Capitolul dat se încheie cu prezentarea metodologiei de

analizare statistică a rezultatelor primite în urma cercetărilor.

Capitolul 3 este format din patru compartimente, în care se prezintă rezultatele cercetărilor

pentru fiecare grup de studiu aparte – sănătoși, epilepsie, parkinson și AVC. Rezultatele au fost

prezentate inițial pentru cercetările de conectivitatea funcțională și apoi pentru rezultatele

studiilor conectivității structurale.

Capitolul 4 prezintă o cercetare comparativă a rezultatelor din studiul nostru față de datele din

literatură ale altor cercetători. Sunt prezentate viziuni de analiză a schimbărilor care au fost

determinate și un aspect de abordare în ce privește criteriile de plasticitate cerebrală în

dependență de locul afectării.

19

1. ANALIZA SITUAȚIEI ÎN DOMENIUL SISTEMULUI MOTOR ȘI A

CONECTIVITĂȚII

1.1 Organizarea sistemului motor.

Cercetările iniţiale asupra funcţiei cortexului motor au început în anii 1950, când

neurochirurgul Wilder Penfield din Montreal, a elaborat o procedură chirurgicală pentru a trata

epilepsia [21]. Procedura lui iniţială a fost de a testa electric suprafaţa cortexului pacienţilor

pentru a găsi aria afectată. În timpul acestor investigaţii el a descoperit că stimularea ariei 4

Brodmann provoacă contracţii musculare localizate. În continuare, a apărut o „mapă motorie” a

suprafeţei corpului de-a lungul girusului care cuprinde aria 4 care este cunoscută astăzi ca

cortexul motor primar. Următoarea descoperire a fost că stimularea regiunilor care sunt în faţa

lui M1 cauzează mişcări mai complexe, şi era necesar de un curent electric mai mare pentru a

iniţia mişcările din aceste regiuni. Aceste regiuni corticale premotorii sunt localizate în aria 6

după Brodmann.

Astăzi cortexul motor poate fi divizat în felul următor:

Cortexul motor primar (M1), responsabil de generarea impulsurilor nervoase ce

controlează executarea mişcărilor.

Cortexurile motorii secundare:

o Cortexul premotor (PMC), responsabil de ghidarea motorie a mişcării şi controlul

muşchilor proximali ai corpului şi muşchilor trunchiului. Este constituit din:

Cortexul premotor dorsal (PMd)

Cortexul premotor ventral (PMv)

o Aria motorie suplimentară (SMA), responsabilă de planificarea şi coordonarea

mişcărilor complexe cum ar fi cele care necesită ambele mâini.

o Cortexul parietal posterior, responsabil de transformarea informaţiei vizuale în

comenzi motorii.

Alte regiuni implicate în activitatea motorie – cerebelul, ganglionii bazali, regiunile

cingulate.

Organizarea de bază a regiunilor motorii este următoarea:

A. Gradientul Posterior-spre-Anterior

- „Simplu” – spre – „Complex” (mai multe surse susţin acest punct de vedere)

- Ariile posterioare sunt active în cazul mişcărilor „Simple” (coordonări spaţiale sau/şi

temporale de bază sau învăţate. e.g., când mişcarea este o rutină)

- Ariile mai anterioare devin active în cazul mişcărilor mai „Complexe” (misiuni cu cerinţe

motorii/cognitive adiţionale sau noi. e.g., când mişcarea nu este o rutină)

20

B. Gradientul Ventrolateral-spre-Dorsomedial [22-24]

- „Ghidare exteroceptivă” – spre – „ghidare interoceptivă”

- Ariile ventrolaterale sunt folosite când mişcarea este ghidată de triggeri exteroceptivi

(vizuali, auditivi)

- Ariile dorsomediale sunt folosite când mişcarea este ghidată de „triggeri interni” – care ar

putea reprezenta circuite interne de feedback (e.g., ganglionii bazali) şi/sau

proprioceptivi.

- Opinii alternative: Există mai multe similarităţi decât diferenţe între ariile premotorii

Diferite arii premotorii sunt bune pentru activităţi diferite, dar nu sunt atât de uşor

categorizate după cum propun Passingham şi col.

1.1.1. Cortexul motor primar

Cortexul motor primar (M1 sau aria 4 sau F1 la maimuţe) este localizat în gyrusul

precentral. Aici este originea pentru majoritatea fibrelor tractului corticospinal şi a unui număr

mare de fibre corticobulbare. Girusul precentral este în faţa girusului postcentral, de la care este

separat prin sulcusul central. Marginea lui anterioară este sulcusul precentral, în timp ce hotarul

inferior este fisura laterală (fisura Silvius). Medial se continuă cu lobul paracentral.

Funcţional straturile cortexului cerebral pot fi divizate în trei părţi. Straturile

supragranulare (I-molecular, II-granular extern, III-piramidal extern) reprezintă începuturile şi

terminaţiile conexiunilor intracorticale. Porţiunea supragranulară este foarte dezvoltată la oameni

şi permite comunicarea între emisfere. Stratul granular intern (IV), recepţionează conexiunile

talamocorticale, în special de la nucleii talamici specifici şi este bine evidenţiat în cortexul

senzorial primar. Straturile infragranulare (V şi VI), conectează primordial cortexul cerebral cu

regiunile subcorticale şi anume aceste straturi sunt cel mai bine dezvoltate în ariile corticale

motorii. Din stratul piramidal intern (V) se pornesc toate proiecţiile corticale eferente principale

către ganglionii bazali, trunchiul cerebral şi măduva spinării. Stratul fuziform, sau multiform

(VI) se proiectează în special către talamus. Cortexul motor are straturi granulare extrem de mici,

sau ele pot lipsi, şi această regiune se mai numeşte „cortexul agranular al lobului frontal”.

Celulele piramidale sunt tipul principal de celule din cadrul straturilor III şi V. Aceste celule pot

fi extrem de mari în stratul V al cortexului motor, şi emit majoritatea fibrelor corticobulbare către

nucleii motori ai nervilor cranieni şi fibrelor corticospinale către neuronii motori inferiori alfa

din cornul anterior (ventral) al măduvei spinării. Cele mai mari dintre celulele piramidale se

numesc „Celule Betz” (dimensiunile lor pot atinge până la 100 m în diametru, pentru

21

comparaţie, fotoreceptorii bastonaşe sunt de cca 3 m), care împreună cu axonii, reprezintă

neuronul motor superior.

Studiile asupra cortexului maimuţelor din lumea nouă (Aotus trivirgatus) au propus

divizarea a cortexului motor în aria rostrală (M1r) şi aria caudală (M1c), exceptând zona feţei

[25]. S-au determinat diferenţe de citoarhitectonică (celulele piramidale din stratul V din M1r

sunt mai mici decât în M1c), de conectivitate (M1r este conectat preponderent cu cortexul motor

non-primar şi cu cel somatosenzorial, M1c doar cu cortexul somatosenzorial) şi de proprietăţi

electrofiziologice (pragurile de microstimulare intracorticală sunt mai mari în M1r). La maimuţa

din lumea veche (Macaca), aria 4 prezintă o arhitectonică omogenă, totuşi studiile arată că partea

sa caudală şi rostrală au conexiuni talamice diferite [26] şi posibil sunt funcţional diferite [27].

La oameni, părţile anterioară/rostrală (4a) şi posterioară/caudală (4p) ale ariei 4 sunt nu doar

funcţional diferite, dar de asemenea prezintă o citoarhitectonică diferită şi particularităţi

neurochimice. Aceste două arii au fiecare câte o reprezentare somatotopică a policelui, indexului

şi posibil degetului mijlociu [28].

Informaţia despre conectivitatea între ariile motorii vine în special de la studierea

primatelor, şi există puţină evidenţă directă pentru a confirma dacă acelaşi patern de conectivitate

e prezent la oameni. Partea rostrală a ariei F1 primeşte principalele aferenţe talamice de la

nucleus ventralis pars oralis (VLo) plus contribuţii mai mici din partea nucleus ventralis

posterolateralis pars oralis (VPLo), şi nucleus ventralis lateralis pars caudalis (VLc). Partea

caudală a F1 este inervată preponderent de VPLo, plus contribuţii mai mici de la VLo [26].

Terminaţiile talamocorticale sunt prezente în toate straturile ariei F1, fiind mai dense în stratul III

şi în profunzimea stratului V [29].

Aferenţele corticocorticale spre aria mânii din F1 vin preponderent din SMA, urmate de

cortexul premotor lateral şi ariile 1, 2 şi 5 [30]. La macaca F1 primeşte aferentări din partea

cortexului parietal, cortexului premotor şi talamus [22]. Majoritatea aferenţelor vin din cortexul

parietal (37%), inclusiv proiecţiile directe din partea cortexului somatosenzorial primar (în

girusul postcentral) şi de la cortexul somatosenzorial secundar (în partea superioară a sulcusului

lateral). Sunt de asemenea proiecţii directe de la regiunile cortexului parietal posterior care

furnizează F1 cu informaţie despre schimbarea în poziţia articulaţiilor. F1 de asemenea

recepţionează aferentări de la ariile corticale motorii non-primare (27%), inclusiv proiecţiile

somatotopice de la PMC dorsal, SMA şi ariile motorii cingulate (CMA). Din partea talamusului

F1 recepţionează aferentări (36%) în special din partea grupului de nuclei talamici ventro-

anteriori (VA) şi ventro-laterali (VL). Aceste conexiuni furnizează indirect F1 cu informaţie din

partea ganglionilor bazali prin VA şi din partea cerebelului prin VL.

22

Proiecţiile subcorticale îşi au originea de la celulele piramidale din stratul V (excepţie

unele fibre corticostriate din stratul III şi majoritatea fibrelor corticotalamice din stratul VI [31]).

În stratul V, este o structurare a neuronilor de la suprafaţă către profunzime, care se proiectează

spre striat, mezencefal, trunchiul cerebral şi măduva spinării [32]. Proiecţiile descendente

motorii îşi au originea din diferite regiuni ale cortexului somatosenzorial. În contrast cu studiile

mai vechi [33], tractul corticospinal îşi are originea nu doar din aria F1. Studiile mai recente cu

injectarea de aglutinină din germeni de grâu au determinat că 50% din fibre provin din cortexul

motor primar, 15-20% din ariile cingulate motorii, 10-20% din SMA şi 10-20% din cortexul

premotor lateral [34].

Rolul circuitelor din cortexul parietal posterior (aria 5, PE) către F1 (M1) se pare că este de

a furniza F1 cu informaţie despre localizarea părţilor corpului, necesară pentru controlarea

mişcării membrelor şi altor părţi ale corpului. Noţiunea că PE-F1 este un circuit scheletomotor,

este susţinută de datele anatomice, care arată că PE nu primeşte aferentări vizuale, în contrast cu

lobulul parietal superior [35]. F1 este aria care joacă un rol important în segmentarea acţiunilor

planificate de alte arii motorii în mişcări elementare, şi este practic unică printre ariile motorii în

controlarea independentă a mişcărilor degetelor [23].

Fig. 1.1. Reprezentarea schematică a conexiunilor majore între ariile motorii corticale şi

subcorticale. Ganglionii bazali şi cerebelul formează conexiuni reciproce cu ariile motorii

corticale. Talamusul transmite informaţia de la ariile subcorticale către ariile motorii ale

cortexului. Informaţia de la ganglionii bazali este transmisă prin VA, şi informaţia de la cerebel

prin VL. (Prescurtări: Gpi=globus pallidus, pars interna; SNpr=substantia nigra pars reticulata;

SNpc=substantia nigra pars compacta; nSTR=neostriatum; PFC=cortexul prefrontal;

PMC=cortexul premotor; M1=cortexul motor primar; VA=nucleul ventral anterior al

talamusului; VL=nucleul ventral lateral al talamusului.

Funcţia. Aria M1 este organizată somatotopic. Fiecare parte a corpului ocupă o anumită

arie. Volumul de materie cerebrală atribuită pentru o anumită parte a corpului, reprezintă

volumul de control pe care cortexul motor primar o efectuează asupra acestei arii. Astfel aria

23

mânii, degetelor, limbii, buzelor au o reprezentare mai mare decât ariile pentru trunchi şi

picioare, ale căror muşchi sunt relativ simpli. Această aranjare, elucidată de Wilder Penfield şi

col., este denumită homunculus motor (latină: omul mic).

Funcţia de bază a cortexului motor primar este de a genera impulsuri neuronale care

controlează executarea mişcărilor. Se presupune că aria M1r este preferenţial implicată în stadiile

timpurii ale mişcării, inclusiv ajustarea posturală pentru a menţine echilibrul, pentru a ajunge la

obiecte şi în aranjarea timpurie a degetelor pentru a corespunde obiectului. M1c ar putea fi

implicată preponderent în stadiile târzii ale mişcării (când feedback-ul cutanat şi kinestetic este

crucial) inclusiv ajustarea fină a degetelor [25]. Experimentele lui Penfield au prezentat o

structură destul de directă a relaţiilor cortex – periferie: scopul M1 este de a conecta creierul cu

neuronii motori periferici prin intermediul măduvei spinării pentru a determina contractarea unor

muşchi concreţi. Acelaşi muşchi este de obicei reprezentat pe regiuni mari ale M1, şi există o

suprapunere în reprezentarea somatotopică a diferitelor regiuni ale corpului. Astfel neuronii M1

nu formează simple conexiuni cu neuronii motori periferici. Un singur neuron M1 formează

sinapse şi ramificări cu multiple grupuri de neuroni spinali şi astfel poate determina contracţia

mai multor muşchi [21], prezentând o divergenţă de eferenţe. Pe de altă parte se observă o

convergenţă, pentru că eferenţele de pe un teritoriu mare al F1, se converg la nivelul neuronilor

spinali care controlează muşchii şi determină mişcarea doar a unei părţi a corpului [24].

Pentru a determina modul de acţiune al M1, Georgopoulos a studiat maimuţele în timp ce

ele foloseau o mână pentru a arăta ţintele cu diferite localizări în spaţiu. Studiul arată că unii

neuroni singulari vor răspunde la o serie de direcţii ţintă dar într-o rază restricţionată. Astfel

celulele din M1 codifică direcţia de atingere şi de asemenea activitatea muşchilor unitari. Totuşi,

o singură celulă nu poate codifica cu acurateţe direcţia de atingere pentru că suprafaţa sa de

acţiune este prea mare [36]. Georgopoulos a arătat că pentru a efectua o direcţionare specifică, e

necesar ca direcţia ţintă şi stimularea neuronilor sa fie sumate împreună ca vectori, iar suma va

prezice cu acurateţe direcţia finală de atingere a maimuţei. El a determinat prezenţa unei rotaţii

mentale a vectorului populaţional atunci când maimuţei i s-a cerut să indice spre un unghi al

ţintei: vectorul populaţional a indicat iniţial direct către ţintă, şi apoi s-a „rotit” rapid până când a

indicat spre unghiul cerut [36].

Geyer și col. sugerează trei concluzii importante despre funcţia F1 asupra mişcărilor

voluntare: (1) o mare parte a cortexului motor este activ la fiecare mişcare, (2) activitatea fiecărei

celule reprezintă un „vot” singular pentru o anumită direcţie de mişcare, şi (3) direcţia de

mişcare este determinată de o medie a tuturor voturilor înregistrate de fiecare celulă din

populaţie.

24

1.1.2. Regiunile premotorii

M1 activează în asociere cu ariile premotorii pentru a planifica executarea mişcărilor.

Aceste arii sunt implicate în planificarea acţiunilor (împreună cu ganglionii bazali) şi rafinarea

mişcărilor în baza informaţiei senzoriale (împreună cu cerebelul). Ariile premotorii în lobul

frontal au substratul anatomic de a influenţa răspunsul motor, atât prin conexiunile cu M1 cât şi

prin proiecţii directe la nivelul măduvei spinării (e.g. [34]).

La maimuţe lobul frontal conţine şase arii premotorii bine definite. Prezenţa ariilor

analogice la oameni a fost determinată în urma studiilor de imagerie funcţională [37, 38]. Totuşi

definirea ariilor premotorii la oameni încă nu este finisată. Unele asocieri între anatomie şi

funcţie propuse în trecut [37] au fost validate de datele recente de imagerie [39].

Tabel 1.1. Nomenclatura şi Localizarea (adaptat după Geyer, 2000 [24]):

Brodmann

1909

Vogt, Vogt

1919

von Bonin,

Bailey 1947

Barbas, Pandya

1987[40]

Matelli și

col.

1991[41]

PMd-caudal 6 6a FB 6Dc F2

SMA 6 6a FB 6Dc F3

PMv-caudal 6 6a FBA 6Va F4

PMd-rostral 6 6a FC 6Dr F7

Pre-SMA 6 6a FC MII F6

PMv-rostral 6 6b,b FCBm 6Vb F5

A B C

Fig. 1.2. Schema generală folosită pentru clasificarea subunităţilor sistemului motor uman în

această teză. (A) Ariile corticale umane definite conform Brodmann cu subdiviziunea

adăugătoare pentru aria 6, după Vogt şi Vogt. SF=sulcus superior frontal, IF=sulcus inferior

frontal. (B, C) Divizarea actuală aproximativă a ariilor motorii. M1=cortexul motor primar;

PMC=cortexul premotor; SMA=aria motorie suplimentară, RCZ=zona cingulată rostrală,

CCZ=zona cingulată caudală, d=dorsal, v=ventral, r=rostral, c=caudal, a=anterior, p=posterior.

Figura adaptată după Rizzolatti și col. (1998)[23], Picard și col. (2001)[42].

25

1.1.2.1. Aria Premotorie Dorsală (PMd)

Majoritatea autorilor au subdivizat PMd în două arii, una caudală (F2 la primate și PMd

propriu la oameni) şi una rostrală (F7 la primate și pre-PMd la oameni [42]). Limita între aceste

arii este aproximativ la nivelul genu sulcus arcuat (la primate). Această parcelare este susţinută

de rezultatele histochimice [43], citoarhitectonice [41] şi cel mai recent imunohistochimice prin

distribuţia proteinelor neurofilamentare cu anticorpi monoclonali SMI-32 [44]. Limita dorsală de

trecere din F1 spre F2 este aproximativ la nivelul sulcusului precentral superior. Aici are loc o

scădere bruscă a numărului de celule gigante Betz şi o creştere a pragului pentru microstimulare

intra-corticală (ICMS – intra-cortical microstimulation).

Cortexul premotor primeşte conexiuni din partea cortexului senzorial asociativ la fel ca şi

feedback de la ganglionii bazali prin nucleii VA și VL ai talamusului. Stimularea electrică a

acestei arii produce mişcări mai complexe şi este necesară o intensitate mai înaltă de stimulare

decât pentru mişcările simple din M1. Aria F2 este ţinta conexiunilor din putamen şi pallidum

(prin nucleul VLo), pe când partea ventrală a F7 primește aferenţe de la nucleul caudat (prin

nucleul talamic ventral anterior partea parvocelulară (VApc)). Aria dorsală a F7 este parte din

circuitul oculomotor subcortical [45]. Aria F2 este conectată cu aria F1, dar nu cu cortexul

prefrontal. Aria F7 este puternic conectată cu cortexul prefrontal, dar nu are conexiuni directe cu

F1 [40]. F2 şi F7 primesc multe aferentări corticale de la cortexul parietal posterior, care sunt

baza anatomică a unor circuite parieto-frontale [23].

Aria F2 (PMd) trimite proiecţii la nivelul M1 şi proiecţii descendente spre măduva spinării

[34, 40, 46, 47]. Aria F7 se proiectează la nivelul colliculus superior (preponderent de la aria

dorsală a F7), spre formaţiunea reticulară din trunchiul cerebral [24, 48-50] și prezintă

interconexiuni substanţiale cu cortexul prefrontal [48]. F7 nu se proiectează spre M1 sau spre

măduva spinării [34, 40, 46, 50] şi nu prezintă interconexiuni substanţiale cu F2 [51], iar

rezultatele studiilor de imagerie funcţională sugerează că porţiunea rostrală a PMd este mai mult

implicată în procese cognitive decât motorii [52].

Funcţia. Studiile neuroimagistice şi cercetările proprietăţilor neuronale indică faptul că

PMd este primordial implicat în aspecte de pregătire şi generare a mişcării [53].

Se presupune că funcţia de bază a PMd este de selectare a acţiunii în baza ţintelor arbitrare, astfel

funcțiile PMd sunt:

1. Primirea semnalelor proprioceptive – postura statică a mânii influenţează rata impulsurilor de

activare [54].

2. Primirea semnalelor de observare - 79% din activitatea perioadei de reţinere este modulată de

poziţia ochiului în orbită. Se aplică doar pentru F2 [55].

26

3. Primirea instrucţiunilor, memorarea lor şi apoi în perioada de activității timpurii asociate cu

mişcarea, are loc corelarea informației cu direcţia ţintă (dar nu corelează cu direcția de mișcare a

membrului – activitatea asociată cu direcţia membrului este mai specifică pentru M1) [56].

4. PMd prezintă activitate de localizare a stimulului chiar dacă localizarea nu este o cerință a

experimentului [57].

5. PMd reflectă semnificaţia motorie a stimulilor vizuali nespaţiali. Astfel activitatea asociată cu

instrucţiunea şi cu memorizarea mișcării este influenţată de necesitatea unei mişcări [58] şi de

caracteristica mişcării [57].

6. Activitatea PMd se dezvoltă în timpul învăţării unei hărţi noi arbitrare, de răspuns la un stimul.

În timpul experimentului, activitatea PMd a fost diferită pentru răspunsurile timpurii corecte

(alese prin ghicire) şi răspunsurile tardive (după ce este învăţată regula nouă de răspuns la

stimul) [59].

7. Semnalele motorii generate în PMd (de pregătire şi comandă) depind de cerinţă şi de context.

Activitatea ariei PMd asociată cu mişcarea, are o preferință pentru secvenţele vizual ghidate.

Când aceeaşi secvenţă este ghidată din memorie (i.e., fără instrucţiuni vizuale), puţine celule

PMd prezintă activitate asociată cu mişcarea [60].

Cercetarea funcțiilor specifice pentru ariile F2 și F7 au arătat că regiunea F2 prezintă o funcție

dominantă pentru inițierea mișcării și memorarea ei, pe cât aria F7 arată răspuns pozitiv la

efectuarea instrucțiunilor. Răspunsurile senzoriale de asemenea au înregistrat rezultate diferite.

Aria F2 analizează răspunsurile proprioceptive, tactile și vizualizarea membrului, pe când aria F7

răspunde la stimulii vizuali, dar nu cei care implică mișcarea propriului membru. În cazul lezării

sau inactivării acestor regiuni, este specifică dereglarea asocierii condiționare (nu are loc

cartografierea arbitrară a stimulului) [61]

1.1.2.2. Aria Premotorie ventrală (PMv)

Cortexul premotor ventral este cortexul frontal total agranular dorsal de câmpul vizual

frontal însă localizarea precisă şi limitele sale nu sunt bine definite [38]. Modelele de coloraţie

cu citocrom oxidaza au corespuns bine cu parcelarea citoarhitectonică a lui von Bonin şi Bailey

(1947)[43]. Folosind această parcelare, PMv este divizat de o linie de la începutul sulcusului

arcuat până la ramura descendentă a sulcusului precentral inferior (gropiţa inferioară precentrală

la primate [23]) în ariile F4 caudal (sau PMvc) şi F5 rostral (sau PMvr). Aria F5 a fost în

continuare subdivizată în baza cercetărilor citoarhitectonice şi imunohistochimice în porţiuni

mici localizate pe partea posterioară a sulcusului arcuat inferior (F5ab – arcuate bank) şi pe

convexitatea corticală adiacentă a sulcusului arcuat (F5c, sau convexitală)

27

Aria F4 a fost definită datorită prezenței unui patern de coloraţie mai mult similar cu cel al

M1, dar cu mai puţine celule în stratul V şi un strat III mai palid [44]. Microstimularea şi

înregistrările unităţilor singulare arată reprezentarea mişcărilor pentru mână, braţ, gât, faţă şi

gură. Mişcările pentru braţ şi mişcările axiale sunt localizate mai medial, mişcările oral-faciale

sunt localizate lateral [62]. Neuronii induc descărcări pentru anumite reprezentări oral-faciale în

dependenţă de efectuarea mişcării spre corp sau dinspre corp. Aproape că nu se înregistrează

reprezentări ale mişcărilor distale. Aceşti neuroni sunt în mare parte bimodali (56%)

somatosenzoriali (câmpuri mari de recepţie pentru mână, faţă sau partea superioară a corpului) şi

prezintă câmpuri vizual receptive (în spaţiul peri-personal, în înregistrările câmpurilor tactile).

Majoritatea câmpurilor vizual receptive răspund preferenţial la stimulii direcţionaţi spre

câmpurile tactil receptive. Câmpul vizual receptiv de asemenea rămâne asociat cu câmpul tactil

receptiv când se schimbă poziţia corpului [63]. Neuronii unimodali (44%) – sunt tipic tactili, nu

prezintă aproape nici un răspuns vizual, şi au aceeaşi caracteristică somatosenzorie ca neuronii

bimodali.

F5ab ar putea fi divizată în trei părţi în dependenţă de diferite coloraţii [45]. În această

regiune se modifică grosimea stratului semigranular (IV), iar imunohistochimic se modifică

numărul celulelor cu anticorpi monoclonali SMI-32 în stratul III şi prezenţa celulelor piramidale

din stratul V, similare dar independente faţă de cele din M1.

La primate, în aria F5 au fost descrise două tipuri de neuroni, care au răspunsuri unice la

stimulii vizuali: neuronii „canonici” şi neuronii „oglindă” (eng. - mirror) [23, 24]. Neuronii

canonici se găsesc mai mult în aria F5ab iar neuronii mirror sunt localizaţi preponderent în aria

F5c [64].

La nivel cortical aria F5 (în special aria F5c) primeşte aferentări de la cortexul prefrontal,

dar aria F4 nu primeşte. F4 este mai puternic conectată cu F3 (SMA) decât cu F6 (pre-SMA). În

contrast F5 este mai puternic conectată cu F6 decât cu F3. Doar o mică subregiune din F5 trimite

conexiuni spre F1, pe când aproape toată aria F4 se proiectează spre F1 [51]. La nivel subcortical

F4 primeşte aferentări talamocorticale de la VLo şi aferenţe striopalidale prin VLo, iar adăugător

de la VLc şi VPLo. În contrast, F5 recepţionează aferenţe cerebelare prin aria X Olszewski

(1952). Proiecţii adăugătoare se ridică la F5 din VPLo şi VLc [24]. La nivelul truncular şi

medular, F4 dorsal (reprezentarea pentru mână) trimite proiecţii spre formaţiunea reticulată şi

măduva spinării la nivel cervical. F4 ventral (reprezentarea pentru faţă) trimite proiecţii spre

nucleul facial [34, 47].

De asemenea F4 şi F5 primesc aferentări bogate de la cortexul parietal posterior. F4

primeşte conexiuni predominant de la aria ventrală intraparietală ( localizată la fundul sulcusului

28

intraparietal). F5ab este puternic interconectată cu aria anterioară intraparietală, iar F5c primeşte

predominant conexiuni de la aria din regiunea părții anterioare din lobulul parietal inferior (PF).

Funcţia. Studiile la oameni şi primate sugerează că PMv este implicat în planificarea şi

executarea mişcărilor mânii [65]. Aria F4 este organizată în mod somatotopic, mişcările mânii

sunt reprezentate dorsal iar ventral sunt mişcările oro-faciale. La stimularea F4 pot fi provocate

preponderent mişcări proximale ale mânii, şi aceste mişcări sunt mai complexe, şi F4 nu se

activează la mişcarea distală a mânii [62]. Mulţi neuroni din F4 sunt bimodali şi au arii de

receptivitate somatosenzorială pentru faţă, gât, trunchi sau mâini. Apropierea obiectelor sunt cei

mai eficienţi stimuli vizuali, iar creşterea velocităţii stimulului de obicei măreşte profunzimea

ariei de receptivitate. Aria de receptivitate vizuală se mişcă atunci când maimuţa îşi schimbă

poziţia, astfel în aria F4 spaţiul este codificat în coordonate specifice pentru părţile corpului [62,

63].

În aria F5 la fel este o organizare somatotopică. Dorsal sunt mişcările mânii şi ventral

mişcările oro-faciale. În contrast cu F4, F5 codifică preponderent partea distală a mânii [62].

Neuronii canonici din F5ab au fost subdivizaţi în clase, în dependenţă de acţiunea care este

eficientă în stimularea lor: de apucare, de ţinere, de tragere, de manipulare [66]. Ei se descarcă la

prezentarea vizuală a obiectelor tri-dimensionale de diferite dimensiuni şi forme, chiar dacă nu

se permite nici o acţiune asupra obiectului [67]. Astfel o funcţie a neuronilor F5ab este

transformarea proprietăţilor aproximative ale obiectelor 3D într-o anumită construcţie a mânii.

De fiecare dată când este observat un obiect, caracteristicile lui vizuale sunt “traduse” într-un

vocabular al acţiunilor motorii [67]. Inactivarea independentă reversibilă a F5ab provoacă

incapacitatea de construcţie a mânii în timpul apucării, cu o necorespundere între caracteristicele

obiectului ce trebuie să fie apucat şi aranjarea mişcărilor degetelor [68]. În aria F5c sunt

localizaţi neuronii oglindă care sunt activi când maimuţa priveşte pe altcineva cum efectuează o

anumită acţiune, şi atunci când ea singură execută o acţiune similară. Simpla observare a

persoanei sau a obiectului nu provoacă descărcare. Răspunsul vizual necesită o interacţiune între

persoană şi obiect, pentru că la apucarea obiectului cu un alt obiect (e.g. forceps) neuronii

oglindă nu se activează. Pe de altă parte, neuronii sunt activi când maimuţa va apuca obiectul în

întuneric, ceea ce arată că neuronii oglindă codifică un program motor care nu este provocat de

un feedback vizual [64].

1.1.2.3. Aria Motorie Suplimentară (SMA)

Termenul de “arie motorie suplimentară” a fost introdus de Woolsey și col. în 1952 [69].

Între 1985-1992 se face distingerea între SMA şi pre-SMA (F3/F6 la primate) prin mai multe

29

criterii - histochimic [43], citoarhitectonic [41], de conectivitate [70] şi fiziologic [71]. La

primate F3 se începe aproximativ de la nivelul antero-posterior al gropiţei superioare precentrale.

Aici are loc o creştere a densităţii celulare în stratul III inferior şi partea superioară a stratului V.

Celulele gigante Betz sunt prezente doar în partea caudală a ariei F3, la graniţa cu F1. În F3 este

o creştere a pragului pentru ICMS cu mai mult de 15 microamperi. La primate graniţa între F3 şi

F6 este aproximativ la 2 mm anterior de nivelul antero-posterior al genu sulcus arcuatus, ceea ce

este aproximativ la nivelul comisurei anterioare la oameni [37]. La acest nivel are loc o reducere

a microexcitaţiei (pragul mai mare de 30 microamperi) şi o creştere a prevalenţei răspunsurilor

vizual senzorii. F6 este clar laminată iar una din caracteristicile sale este un strat V întunecat şi

bine demarcat de straturile III şi VI. La graniţa rostrală a ariei F6 devine evident un strat IV

incipient. Graniţa între F3/F6 şi regiunea cingulată este la mijlocul părţii dorsale a sulcusului

cingulat.

Un studiu prezintă diferenţe ale caracteristicelor citoarhitectonice şi proprietăţilor

funcţionale pentru regiunea SMA, şi împarte această regiune în două părţi – SMA rostral şi SMA

caudal [72]. Se presupune că aceste regiuni au evoluat de la acelaşi precursor, anatomic similar

cu F3 la primate, ca consecinţă a procesului de diferenţiere a unei arii în două arii [73].

F3 primeşte aferenţele talamice principale de la VLo, pe când F6 primordial de la VApc,

aria X şi nucleul talamic medial dorsal [45, 74]. Ambele arii sunt elemente ale diferitelor circuite

motorii subcorticale. Aria F3 este ţinta de la putamen şi pallidum (prin nucleul VLo), iar aria F6

primeşte aferenţe de la caudat (prin VApc) [75] şi de la cerebel [76]. Aferenţele corticale către

aria F3 îşi au originea predominant din F2 şi F4 (~25%), ariile F5, F6 şi F7 (~20%), cortexul

somatosenzorial secundar şi ariile parietal posterioare (~20%), cortexul cingulat (~20%) şi F1

(~20%). Aria F6 este preponderent conectată cu aria F5 şi F7 (~40%), cortexul prefrontal

(~20%), cortexul cingulat (~20%), ariile F2, F3 şi F4 (~15%) şi ariile parietale posterioare şi

sulcusul temporal superior (~5%). Aria F6 nu este conectată cu F1 [24, 51, 74].

Aria F3 trimite proiecţii la nivelul M1 iar proiecţiile descendente ajung la segmentele

toracolombare din partea caudală a F3 și la segmentele cervicotoracice ale măduvei spinării din

partea rostrală [34, 40, 46, 47]. SMA (F3) nu prezintă interconexiuni substanţiale cu cortexul

prefrontal [48]. Neuronii din regiunea SMA (ca și cei din PMd) sunt primordial implicaţi în

aspecte ale controlului motor [24].

În aria F6 îşi au originea doar proiecţiile corticobulbare. Totodată F6 nu se proiectează spre

M1 sau spre măduva spinării [34, 40, 46, 50] și nu prezintă conexiuni substanțiale cu F2 sau cu

F3 [51] având astfel multe în comun cu aria F7. F6 (ca și F7) se proiectează la nivelul colliculus

superior şi spre formaţiunea reticulară din trunchiul cerebral [24, 48-50] iar rezultatele studiilor

30

de imagerie funcţională sugerează că pre-SMA (F6) şi porţiunea rostrală a PMd (F7) prezintă o

implicare mai puternică în procesele cognitive decât cele motorii [52].

De asemenea SMA are conexiuni cu SMA contralateral și nu există suprapunere în

proiecţiile ariilor parietale cu F6 şi proiecţiile M1-SMA [47-49, 74].

Funcţia. Aria F3 este organizată somatotopic. Reprezentările sunt sub forma a două benzi,

aria pentru mână fiind în partea rostrală, iar pentru picior în partea caudală. O altă reprezentare

mai mică oro-facială este localizată mai rostral, la graniţa cu aria F6. F6 conţine doar o

reprezentare somatotopică a mânii [77]. Studiile sugerează că SMA este implicată mai mult în

organizarea temporală a mişcărilor şi planificarea secvenţelor învăţate [78]. Aceasta este

regiunea potenţialului de pregătire care începe cu o secundă înainte ca mişcarea să fie iniţiată.

Stimularea SMA creează necesitatea de mişcare. Leziunile bilaterale ale SMA blochează toate

mişcările şi cauzează paralizie flască. Leziunile unilaterale provoacă inabilitatea de a iniţia

mişcările (abulia).

SMA este implicată în activitatea de peri-mişcare (definită ca activitatea imediat înainte de

mişcare, în timpul ei sau imediat după [79]). O mare parte din celulele SMA (41%) au doar

activitatea de peri-mişcare. Activitatea este similară cu cea observată în M1 (aceeaşi latenţă şi

direcţionare [80]). Această regiune reflectă cinematica membrului (direcţia lui) sau dinamica

(activitatea de tip muscular) în proporţii aproximativ egale (similar cu M1) [80]. Rareori reflectă

ţinta când este disociat de mişcare. Activitatea de peri-mişcare este mai specifică pentru SMA

decât pentru pre-SMA [71]).

Pentru SMA este specifică selectarea internă a mişcării. Neuronii SMA sunt preferenţial

activi la mişcarea selectată intern (i.e., mişcarea nu este ghidată de instrucţiile senzoriale [60]).

Dar aceasta e doar o preferinţă, nu este o caracteristică exclusivă. Totodată potenţialul scăzut de

la nivelul scalpului, centrat asupra regiunii SMA şi măsurarea lui înainte de mişcare (potențialul

de pregătire) este accentuat când mişcările sunt selectate intern [81].

Cercetarea răspunsului față de secvenţele deja învăţate, a arătat că activitatea de peri-

mişcare în SMA (61%) este specifică pentru mişcarea concretă independent de secvenţă, iar

pentru pre-SMA, activitatea reflectă o mişcare particulară într-o secvenţă concretă [82]. Cea mai

mare parte din activitatea perioadei de reţinere a SMA (80% din celule) este influenţată de o

secvenţă, iar activitatea SMA de obicei (40% din celule) este selectivă la interval pentru două

mişcări specifice dintr-o secvenţă [83]. Activitatea selectivă la interval uneşte mişcările

componente ale unei secvenţe, asociind o mişcare cu următoarea. Aproape toată activitatea

regiunii pre-SMA (98%) este influenţată de secvenţă. Astfel activitatea pre-SMA de multe ori

reflectă poziţia de ordine a următoarei mişcări (selective după numărul de ordine) independent de

31

ce mişcare este făcută (40% din celule) [83] iar activitatea selectivă după numărul de ordine

indică poziţia secvenţei independent de mişcările componente. Unele celule (<10%) din SMA şi

pre-SMA aveau activitate selectivă la secvenţă fie cu scop de pregătire înainte de prima mişcare

sau cu scop de peri-mişcare. Și numai în pre-SMA, 18% din celule se descarcă selectiv doar când

o secvenţă nouă este prezentată vizual.Din acest punct de vedere pre-SMA este mai implicat în

monitorizarea performanţei sarcinii şi în schimbările între sarcini, în timp ce SMA este implicat

în legătura între mişcările componente ale secvenţei.

SMA de asemenea participă la învăţarea secvenţei. Studiile cu folosirea tomografiei cu

emisii de pozitroni şi a rezonanței magnetice nucleare funcționale, arată activarea SMA în timpul

învăţării unei secvenţe noi [84]. Leziunile regiunii SMA bilateral, blochează învăţarea noilor

secvenţe.

O altă funcție specifică este activitatea perioadei de reţinere care este reprezentativă mai

mult pentru SMA (~50% din celule) decât pentru M1 (~35%) [85] și mai mult pentru pre-SMA

decât pentru SMA [71]. Această funcție reflectă direcţia membrului sau a ţintei în proporţii

aproximativ egale [85]. Mulţi neuroni pre-SMA sunt activaţi în timpul perioadelor de reţinere

când subiecţii schimbă planul motor [86]. De asemenea pentru pre-SMA sunt mai mult specifice

răspunsurile vizuale sau răspunsurile asociate cu semnalul. Studiile au arătat că pre-SMA are

mult mai multe răspunsuri vizuale decât SMA [71].

Un studiu a cercetat răspunsul acestor arii la învăţarea prin metoda încercare-eroare (eng.

– trial-error). Sarcina de lucru a constat în studierea unor serii de alegeri forţate. Efectuarea

corectă a necesitat la început ghicirea şi apoi amintirea răspunsului corect la prezenţa unui stimul

(alegerea a două ţinte). Rezultatele au arătat că inactivarea regiunii pre-SMA blochează învăţarea

informaţiei noi, dar nu are nici un efect asupra secvenţelor supraînvăţate pentru că neuronii care

preferă secvenţele noi sunt mai specifici pentru pre-SMA (~25% din sarcinile asociate) decât

SMA (~10%). RMNf la oameni confirmă activarea pre-SMA în timpul învăţării iniţiale prin

încercare-eroare, dar ea nu este activă în timpul executării secvenţelor supraînvăţate. Astfel

regiunea pre-SMA ar putea fi activă în special când este necesară monitorizarea acţiunii [2].

Studierea relaţiilor cu coordonarea bimanuală a arătat că o mică parte din celule (5%) se

descarcă exclusiv împreună cu sarcinile bimanuale (mişcările coordonate ale ambelor mâini), în

timp ce o parte mai mare (19%) se descarcă non-exclusiv cu mişcările similare ipsi- contra- sau

bimanuale (versus 5% în M1 [87]). Modeluri similare de activitate non-exclusivă s-a prezentat în

ariile premotorii laterale şi regiunile parietale.

Leziunile unilaterale pe o suprafaţă mare ale SMA și/sau pre-SMA provoacă akinezie

tranzitorie (mişcări puţine şi vorbire spontană [88]) şi discoordonare bimanuală (asemănător cu

32

mişcările în oglindă [89]). Leziunile bilaterale SMA/pre-SMA provoacă un deficit de durată în

selectarea şi iniţierea mişcării, atunci când sunt absente instrucţiunile senzoriale care pot spune

maimuței ce să facă (“când” nu este important [90]). Mişcările simple sunt dereglate. Inactivarea

regiunilor pre-SMA sau SMA afectează de asemenea învăţarea secvenţelor motorii noi [91] şi

executarea secvenţelor din memorie (fără repere vizuale) [92].

Cercetările care au raportat rezultatele cazurilor neurologice (i.e., slab controlate) au arătat

că leziunile meziale unilaterale provoacă dereglarea coordonării intermanuale (sarcina de

transferare a greutăţii), sindromul mânii străine, apraxie și mişcări în oglindă, iar regiunea pre-

SMA are rol în păstrarea secvenţelor motorii învăţate, atât la primate cât şi la oameni [93]. Pre-

SMA poate fi implicată în pregătirea şi executarea secvenţelor de mişcări foarte bine practicate şi

memorizate, în special în programarea şi executarea secvenţelor de mişcare [91].

1.1.2.4. Ariile motorii cingulate (CMA)

Sulcusul cingulat conţine trei arii motorii separate la oameni: zona cingulată rostrală (RCZ)

cu două subdiviziuni (anterioară: RCZa, şi posterioară RCZp) şi zona cingulată caudală (CCZ)

(Figura 1.2). Variabilitatea anatomică a sulcusului cingulat la oameni, complică analiza

funcţională a acestei regiuni [94]. Ca consecinţă rămâne un grad de incertitudine în definirea

ariilor motorii cingulate. Totuşi, în baza rezultatelor experimentale, paternuri importante de

activare sunt prezente în CCZ. Această regiune este activată în primul rând în corelaţie cu

executarea mişcării [37, 38, 95, 96]. Stimulii dureroşi activează o zonă în interiorul sau în

apropierea CCZ, ventral de aria asociată cu executarea mişcării [96]. Astfel, pot exista diferite

arii funcţionale pentru mişcare şi pentru stimulii de durere. Regiunea de activare asociată cu

mişcarea localizată în CCZ este remarcabil similară în mai multe studii. Spre exemplu, în două

studii diferite, mişcările degetului activează regiuni virtual identice în CCZ [95, 96]. În plus,

activarea în CCZ este bine separată de activarea în SMA. Aceste observaţii reafirmă viziunea că

CCZ şi SMA sunt distincte, cu toate că au proximitate şi au tendinţa de a fi coactivate în timpul

activităţilor manuale.

Studiile recente confirmă că mişcarea determină activarea RCZ, în partea rostrală a

comisurii anterioare [95, 96]. Activarea asociată cu mişcarea, în această regiune, este cel mai

bine demonstrată în analizele pe subiecţi singulari [38, 94, 96], probabil din cauza variabilităţii

anatomice. Activarea în aceste studii este concentrată aproape de sulcusul cingulat sau de

ramificaţiile lui. Similar, activarea asociată cu RCZ prin intermediul unei programe de generare a

cuvintelor, este localizată în interiorul sau în apropierea sulcusurilor cingulat şi paracingulat şi

niciodată nu se extinde la nivelul girusului cingulat [94]. Astfel, unele funcţii motorii şi cognitive

33

ar putea avea substrat comun în interiorul RCZ. În contrast, activările asociate cu atenţia, sau

excitaţia sunt localizate mai rostral şi mai ventral [96], care sunt probabil în exteriorul RCZ, la

nivelul girusului cingulat.

Funcția. Două teorii predomină în privinţa funcţiei generale a acestor regiuni din cortex:

„monitorizarea conflictului” [97] şi „atenţia/selecţia acţiunii” [98]. Prima teorie evidenţiază

funcţia evaluativă a regiunii RCZ, pe când a doua teorie evidenţiază funcţia motorie [99]. Aceste

teorii reflectă proprietăţile a două regiuni funcţionale diferite: monitorizarea conflictului în

cadrul RCZa şi selecţia pentru acţiune în cadrul RCZp. Spre exemplul o serie de studii imagistice

special proiectate pentru a controla monitorizarea conflictului, au determinat o activare în

cortexul cingulat anterior [97, 99]. În mediu, regiunile acestor activări erau localizate cu 24 mm

± 7mm anterior de comisura anterioară. În contrast, când unii din aceşti cercetători au folosit o

paradigmă similară care nu disocia specific monitorizarea conflictului de selecţia răspunsului, ei

au determinat o activare asociată cu răspunsul în aria cortexului cingulat anterior, localizată cu

1mm anterior de comisura anterioară [100]. Această regiune corespunde cu RCZp [37].

În concluzie ultimele studii susţin existenţa a cel puţin trei arii funcţionale în porţiunea

anterioară a sulcusului cingulat: CCZ şi două subdiviziuni din cadrul RCZ. CCZ este activat în

timpul acţiunilor motorii simple, pe când RCZa şi RCZp sunt implicate în monitorizarea

conflictului şi selectarea răspunsului. De asemenea CMA are rol în pregătirea şi executarea

secvenţelor de mişcare care au fost bine practicate şi memorizate [37].

1.1.3. Secvenţa de activare pentru ariile motorii

Procesarea informaţiei pe care trebuie să o efectueze creierul pentru a iniţia o mişcare

voluntară poate fi divizată în trei etape. Prima etapă este de a selecta răspunsul corespunzător

pentru situaţia curentă, dintr-un şir de răspunsuri posibile. Acest răspuns, care corespunde unui

obiectiv comportamental concret, este determinat printr-o manieră globală, simbolică. A doua

etapă este de a planifica mişcarea în termeni fizici. Ea constă în definirea caracteristicilor

răspunsului ales sub forma unei secvenţe de contracţii musculare necesare pentru îndeplinire. A

treia etapă este executarea concretă a mişcării. Anume aici neuronii motori sunt activaţi pentru

a provoca mecanica vizuală a mişcării.

Aceste regiuni sunt organizate ierarhic ca o echipă pe un vas. Spre exemplu, pe o corabie

din vechime căpitanul determina destinaţia de călătorie prin evaluarea diferiților factori. Apoi

locotenenţii săi calculează direcţia pe care trebuia să o parcurgă nava pentru a ajunge la

destinaţie, în dependenţă de condiţiile meteorologice. În final, locotenenţii transmit ordinele

către membrii echipajului care conduc vâslele şi folosesc muşchii ca să mişte vasul.

34

Orice mişcare voluntară poate fi descrisă ca un efort intenţionat efectuat de comun acord

de către cortexul motor şi numeroase alte sisteme neuronale, ce acţionează ca structuri de

consultare. Acest efort este organizat ierarhic. În primul rând, nivelul superior al ierarhiei constă

în definirea strategiilor motorii: obiectivele mişcării şi comportamentele ce necesită a fi aplicate

pentru a atinge scopul propus – cortexul prefrontal se pregăteşte pentru planificarea mişcării iar

în acest timp, el primeşte informaţie de la cortexul parietal, care este implicat în percepţia

spaţială, analiza poziţiei corpului şi a membrelor în spaţiu. Pentru asigurarea unor mişcări rapide,

precise, coordonate, sistemul nervos recepţionează informaţia senzorială exterioară, prin

intermediul cerebelului, şi o foloseşte pentru a ajusta şi corecta traiectoria mişcării.

Corespunzător, mesajele de control emise de cortexul motor sunt şi ele stimulate de mesaje din

partea altor arii corticale. Cortexul motor comunică strâns cu structurile subcorticale: ganglionii

bazali, cerebelul, prin intermediul talamusului, care acţionează ca un releu.

Planificarea pentru fiecare moment concret este efectuată în special în partea anterioară

a lobului frontal. Apoi, ca şi căpitanul corabiei, lobul frontal emite comenzi către Aria 6 –

locotenentul corabiei, aceasta decide care set de muşchi să fie contractaţi pentru a efectua

mişcarea cerută, apoi emite ordinele corespunzătoare către „vâslaşi” – M1 (Aria 4). Această arie

la rândul ei, activează muşchii specifici, sau grupurile de muşchi prin neuronii motori din

măduva spinării.

Secvenţa în care ariile motorii din

cortex sunt activate ar putea fi reprezentată

prin secvenţa clasică – „Pregătire ? Atenţie.

Start !”, în termenii localizării activităţii în

creier. În faza „Pregătire?” lobii frontal şi

parietal devin iniţial activi cu o contribuţie

din partea structurilor subcorticale implicate

în vigilenţă şi atenţie.

Fig. 1.3. Secvența de activare a mișcărilor.

Comanda „Atenţie” activează ariile corticale premotorie şi suplimentară, unde sunt

dezvoltate strategiile pentru mişcare şi sunt menţinute până când apare semnalul „Start!”.

Semnalul „Start!” ar putea veni din partea unei surse externe, sau din interior. Comanda „Start!”

aplică informaţia din structurile subcorticale, cum sunt ganglionii bazali, care vor influenţa Aria

6, şi apoi eventual cortexul primar, care va determina efectuarea acţiunii.

În continuare aria motorie secundară (PMC şi SMA) lucrează cu cerebelul pentru a

specifica secvenţa precisă a contracţiilor diferiților muşchi, necesari pentru a efectua

mişcarea selectată. Pentru aceasta este necesar de transforma indicii externi (localizarea,

35

structura unui obiect) într-un set de coordonate intrinseci, care vor permite ajustarea unghiurilor

diferitelor articulaţii şi implicarea în mişcare. La a treia etapă, M1, trunchiul cerebral şi măduva

spinării vor produce contracţiile tuturor muşchilor necesari pentru mişcarea aleasă. M1

determină forţa pentru fiecare grup de muşchi, iar neuronii motori spinali şi interneuronii

generează mişcarea concretă, precum şi ajustarea posturală.

36

1.2. Conectivitatea

1.2.1. Principii generale

Căile fibrelor de substanţă albă formează reţeaua comunicantă a creierului. Condiţia fizică

a unei căi concrete va influenţa cât de eficient ea poate fi folosită pentru a transmite semnalele

între regiunile creierului şi ar putea astfel influenţa performanţa comportamentelor care se

bazează pe acea cale [101]. Astfel este posibil ca diferenţele individuale în structura substanţei

albe să coreleze cu variaţii în performanţa comportamentului [102]. În plus, schimbările în

structura substanţei albe pe parcursul timpului ar putea determina pierderi sau amplificări ale

performanţei comportamentale datorită unei maladii, recuperări sau în timpul unui proces de

învăţare [103].

Cu toate că multe încercări s-au efectuat pentru a elucida structura şi funcţia sistemelor

neuronale, la moment nu există o hartă a structurii conectivităţii reţelelor creierului pentru nici o

specie, cu excepţia nematodului Caenorhabditis elegans [104]. Sporns şi col. au propus ca

structura completă a conectivităţii creierului unui organism să fie numită „„conectom‟‟, un termen

ales ca analogie la complexul de informaţie genetică al întregului organism, genomul [105].

Ştiinţa care se ocupă cu cartografierea conectomului, cu asamblarea şi analizarea sistematică a

conectivităţii structurale a creierului ar putea fi respectiv numită „„conectomica‟‟ [106].

Deoarece există multiple metode prin care conectivitatea creierului poate fi măsurată şi

analizată [107], este necesar de a separa şi a defini cele trei categorii de bază ale sale:

conectivitatea structurală, funcţională şi efectivă. Conectivitatea structurală descrie o reţea

fizică de conexiuni, care poate corespunde căilor de fibre sau sinapselor individuale (i.e., o reţea

de conexiuni anatomice). Într-un sens mai larg, ea include caracteristicile biofizice ale

conexiunilor structurale care sunt expresate în parametri precum puterea sau eficienţa conexiunii

[108]. Conectivitatea funcţională este descrisă ca un modelul de abateri de la independenţa

statistică între unităţile neuronale distribuite şi de obicei spaţial distanţate [20]. Conectivitatea

efectivă a fost descrisă ca reţeaua de efecte cauzale ale unui sistem neuronal asupra altui sistem

[20].

S-au efectuat câteva încercări de a cartografia conectivitatea structurală a creierului uman

la scara regiunilor cerebrale. Analiza grafică a evidenţiat caracteristici de small-world (lume

mică) şi existenţa unor comunităţi locale în regiunile cerebrale. O analiză mai detaliată a

modularităţii sau a structurii comunităţii seturilor de date de conexiuni, derivate din corelaţiile

grosimii corticale, a dezvăluit o suprapunere semnificativă între modulele de reţea anatomică şi

sistemele funcţionale în cortex [109]. Nivelul conexiunilor variază de la circuite locale până la

37

reţele inter-regionale de scară largă. Modelul lor fizic poate fi considerat ca fiind relativ static la

scări temporale mai scurte (secunde până la minute), dar poate fi plastic sau dinamic la scări

temporale mai mari (ore sau zile), de exemplu în timpul de învăţării sau dezvoltării [110].

Conectivitatea funcţională poate fi empiric măsurată ca o corelaţie/covariată, coerenţă

spectrală sau blocare de fază. Spre deosebire de conectivitatea structurală, cea funcţională este

foarte dependentă de timp, i.e. ea se schimbă la scări temporale care sunt semnificante în raport

cu perturbaţiile experimentale şi progresia temporală a stărilor cognitive. La nivelul reţelelor

cerebrale de scară mare, ne putem aştepta ca conectivitatea funcţională să se schimbe timp de

sute de milisecunde. Conectivitatea funcţională oferă o descriere statistică, dar legăturile sale nu

coincid neapărat cu efectele cauzale reale sau cu legăturile modelului structural ce stă la bază

[110].

Determinarea conectivităţii efective din datele observaţionale, este în principiu posibil prin

două căi – prin evaluarea efectelor unor perturbaţii, sau prin efectuarea unor analize sofisticate a

seriilor temporale. Încercările de a reconstrui modelele de influenţă cauzală, de obicei cuantifică

acumularea de informaţie despre starea viitoare a unei serii temporale în urma observării stării

din trecut a altei serii. Exemple de astfel de măsurări includ cauzalitatea Granger [111] şi

entropia de transfer [112]. Alte abordări necesită specificarea prealabilă a unui model cauzal

inclusiv parametrii de cuplare structurală. Ca şi în cazul conectivităţii funcţionale conexiunile

efective de obicei se modifică la scări temporale rapide.

Rezultatele arată că cortexul cerebral este alcătuit din zone grupate (clustere) de arii

corticale dense şi reciproc cuplate care sunt global interconectate şi că astfel de reţele corticale

de scară largă prezintă unele caracteristici ale reţelelor de tip small-world, inclusiv valori înalte

pentru coeficienţii de grupare (clustering) şi lungimea scurtă a căilor care este caracteristică

[113].

Operaţiunea care poate fi efectuată de o arie este determinată de conectivitatea ei

extrinsecă şi intrinsecă, de distribuţia tipurilor de receptori, şi de caracteristicile de procesare a

informaţiei de către neuronii intrinseci. Citoarhitectonica unică pentru o arie poate fi o reflecţie

indirectă a acestor proprietăţi. În sistemul motor prima, existenţa neuronilor piramidali mari –

celulele Betz – în stratul V al cortexului motor, reflectă capacitatea de proiecţii eferente prin

tractul piramidal şi importanţa vitezei de conducere prin această cale. Numărul şi definirea

straturilor corticale în diferite regiuni prefrontale poate fi asociată cu modelul laminar al

conexiunilor [114].

38

1.2.2. Conectivitatea în Epilepsie

O descreştere a conectivităţii structurale între zonele epileptogenice şi ariile conectate s-a

determinat în mai multe studii în epilepsiile parţiale (folosind tractografia imagistică prin difuzie

sau corelaţiile grosimii corticale) [115]. Acelaşi tip de rezultate a fost de asemenea obţinut prin

utilizarea RMNf pentru studierea limbajului şi memoriei [116]. Guye şi col. au determinat o

descreştere a conectivităţii în cadrul regiunilor implicate la descărcările ictale şi/sau interictale

din cadrul lor [117], pe când o creştere a conectivităţii contralaterale (potenţial compensatorie) s-

a determinat pentru prima dată în ELT [118].

Un studiu efectuat de Bernhardt şi col. la pacienţii cu epilepsie generalizată idiopatică

(EGI) a constatat micşorarea concomitentă a grosimii corticale şi pierderea volumului talamic

[119], ceea ce susţine conceptul patofiziologic că reţelele talamo-corticale sunt anormale în EGI

[120]. Mai mult, ei au determinat că pacienţii cu atrofie talamică au prezentat o subţiere corticală

mai severă decât cei cu volumul normal al talamusului [119]. Studiile imagistice precedente la

oameni au arătat dovezi incontestabile pentru disfuncţia talamică şi anomalia structurală în EGI

[121-124]. Studiile de morfometrie bazată pe voxeli (VBM) la pacienţii cu ELT au determinat

reducerea volumului materiei cenuşii în talamus şi cortexul prefrontal [125] şi aceste date sunt

susţinute de observaţiile dereglărilor metabolice în lobul frontal ipsilezional în epilepsiile focale

[126]. Alte studii la pacienţii cu ELT [127] au prezentat o descreştere semnificativă a

conectivităţii funcţionale între lobii temporali mediali bilaterali şi o regiune ce cuprinde girusul

rectus stâng şi girusurile orbitale medial şi posterior. Aceste modificări au fost atribuite la

consecinţele deaferentaţiei, în special leziunea axonală a tracturilor eferente de substanţă albă din

lobul temporal [128], posibil secundar pierderii celulare la nivelul hipocampului [129]. În

contrast la numărul mare de studii pe animale şi parţial studiile pe oameni, volumul talamusului

în studiul efectuat de Seeck şi col. nu a prezentat diferenţe între grupul de pacienţi şi grupul de

control [130]. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu un studiu volumetric anterior efectuat de

Natsume şi col. la pacienţii cu EGI [131]. Astfel anomaliile reţelei talamo-corticale sugerate de

unele studii, nu par să coreleze cu alterările structurale din talamus [130].

Într-un studiu comparativ efectuat de Groppa şi col. la pacienţii cu EGI şi subiecţii cu

fotosensibilitate prin aplicarea stimulării magnetice transcraniene şi stimulării fotice, s-a

determinat o schimbare a conectivităţii funcţionale pentru regiunea motorie primară la simularea

fotică [132]. Pe de altă parte, Moeller şi col. au utilizat RMNf pentru studiere şi nu au găsit

rezultate semnificative pentru o conectivitate funcţională lezată la pacienţii cu EGI în comparaţie

cu grupul de control [133]. Doar pentru regiunea talamică stângă s-a determinat lezarea

conectivităţii. O sporire a conectivităţii s-a detectat în substanţa albă adiacentă ventriculului

39

lateral stâng, şi o micşorare a conectivităţii s-a determinat în cerebel, în aria nodulului şi nucleul

dentat drept adiacent cu ventriculul patru [133]. Alt studiu la pacienţii cu EGI a determinat o

sporire a puterii corelaţiilor în regiunile centro-parietală, lateral temporală şi occipitală, ce ar

putea fi cauzată de vulnerabilitatea asociată cu convulsiile [119]. În modelele pe rozătoare, s-a

arătat că activitatea neuronală în nucleii laterali ai talamusului şi în neocortexul fronto-parietal,

creşte simultan în timpul crizelor generalizate [134]. Mai mult, la oameni, datele recente din

studiile cu SPECT asupra crizelor tonico-clonice generalizate induse prin terapia electro-

convulsivantă, a demonstrat o creştere timpurie în metabolismul de la nivelul talamusului, urmat

de activarea centro-parieto-occipitală, şi deactivarea regiunilor cingulate şi frontale dorsolaterale

[135]. Deactivarea regiunii cingulate a fost de asemenea sugerată de studiile cu RMNf iniţiat de

spike-uri [136]. Pe de altă parte, corelaţiile semnificativ pozitive la subiecţii de control care au

devenit mai slabe sau au fost absente la pacienţi, erau localizate în cortexurile limbice, în special

temporopolar, meziotemporal şi regiunile cingulate. Această remodelare este probabil datorită

deconectării asociată cu leziunea axonală talamică, după cum s-a sugerat în studiile de

spectroscopie prin rezonanţă magnetică [121, 124].

Studiile precedente la pacienţii cu EGI au arătat o atrofie a ganglionilor bazali [130].

Datele experimentale la fel ca şi studiile EEG-RMNf au demonstrat schimbări funcţionale la

nivelul nucleului caudat şi putamen [133]. Putamenul părea să fie afectat predominant la

pacienţii cu EGI şi nu s-au determinat modificări ale structurilor subcorticale la pacienţii cu

epilepsie extratemporală. Totuşi, la pacienţii cu epilepsie de lob temporal câteva structuri erau

afectate (nucleul caudat, putamen şi talamusul), cu predominanţă în emisfera ipsilaterală cu

focarul [130]. În concordanţă cu aceste date, anterior au fost raportate schimbări ale substanţei

albe cu afectarea regiunii uncinate [137] şi fornixului [138] în timp ce un alt studiu ce a folosit o

sarcină de codare a imaginii, a determinat o interrelaţie între conectivitatea funcţională şi fornix,

dar fără coerenţa fibrelor uncinate [127].

Conectivitatea efectivă a determinat o abordare mult mai dinamică, cu toate că avea o

rezoluţie temporală relativ înceată. Prin folosirea analizelor DCM ale datelor RMNf – EEG-

corelate în timpul crizelor, grupul din Londra a studiat interrelaţiile dinamice între diferite arii

cerebrale în timpul crizelor parţiale şi generalizate [139]. La nivel global, rezultatele converg

spre o creştere a lungimii caracteristice a căii, şi o creştere sau o descreştere în coeficientul de

clustering în timpul convulsiilor.

Studierea conectivităţii funcţionale la scară largă în epilepsie este dificilă, deoarece

maladia este caracterizată prin alterări dinamice complexe. Interdependenţele între ariile

40

cerebrale implicate în crize pot să se modifice dramatic de la starea interictală la starea ictală şi

post-ictală [140]. Majoritatea studiile imagistice au fost efectuate în timpul stării interictale.

1.2.3. Conectivitatea în maladia Parkinson

Deşi principala regiune de neurodegenerare la MP este o regiune subcorticală mică în

ganglionii bazali, studiile neuroimagistice au arătat schimbări dispersate în amplitudinea

activităţii neuronale atât în structurile subcorticale cât şi corticale. De asemenea s-au demonstrat

modificări în modelurile de conectivitatea funcţională şi eficientă la MP în timpul repausului

[141], sarcinilor motorii [142] şi sarcinilor cognitive [143], sugerând că reţelele funcţionale

normale sunt întrerupte în urma degenerării ganglionilor bazali în cazul MP, şi că reţelele

alternative ar putea fi activate ca o strategie compensatorie.

Studiile MP folosind analizarea conectivităţii sau activările regionale (modelele general

liniare cu analizarea voxelurilor) au sugerat o schimbare de la calea medie pentru acţiunea

voluntară (de la cortexul prefrontal prin pre-SMA şi SMA spre cortexul motor) către o cale

laterală (prin cortexul premotor lateral). Regiunile corticale pre-SMA şi SMA sunt în special

vulnerabile la MP. Acest lucru e parţial determinată de disfuncţia primară a SMA şi pre-SMA

[144] sau de o deconectare funcţională al SMA [143], cu amplificarea compensatorie a

sistemelor premotorii laterale (deficitul ce provoacă schimbarea ar putea fi localizat mai jos de

calea de ieşire nigrostriatală disfuncţională spre cortex prin talamus, sau reflectă schimbările

intrinseci la nivelul SMA/pre-SMA). Mai mult, disfuncţia pre-SMA şi SMA răspunde la terapia

dopaminergică [144] şi este mai accentuată la acţiunile generate în mod personal sau cele alese,

în comparaţie cu acţiunile specificate sau cele.

Palmer şi col. [4] au raportat diferenţe între conexiunile determinate la subiecţii de control

şi subiecţii cu MP. Acestea au inclus conexiuni din cadrul ganglionilor bazali (între caudatul pe

partea dreapta şi talamusul drept, şi de la globus pallidus pe dreapta spre talamusul drept),

conexiuni de la talamus spre cortex (talamusul stâng spre SMA pe dreapta şi cerebel) sau de la

cortex spre talamus (aria PFC dreaptă spre talamusul stâng, aria M1 pe dreapta spre talamusul

drept), între cortex şi direct cu alte regiuni ale ganglionilor bazali (M1 pe dreapta spre globul

palidus, caudatul pe dreapta spre aria PFC stângă, cingulatul posterior stâng spre putamenul

stâng, SMA pe stânga spre caudatul stâng) şi între regiunile corticale (M1 pe stânga spre

precuneus pe dreapta, precuneus pe stânga spre SMA pe stânga, aria ACC pe stânga spre aria

PCC pe stânga, aria SMA dreaptă spre M1 pe dreapta, aria PFC dreaptă spre ACC dreaptă, şi aria

PCC dreaptă spre SMA pe dreapta). Această discrepanţă de conexiuni normale sugerează că nu

41

doar căile eferente de la ganglionii bazali sunt întrerupte în MP, dar că modelele normale de

aferentări spre ganglionii bazali sunt la fel funcţional deteriorate.

Pe de altă parte există un model unic de conectivitatea la pacienţii cu MP, ce includ

conexiunile interemisferice de la cerebelul stâng spre M1 pe stânga, PFC pe stânga spre SMA pe

stânga, aria ACC pe dreapta spre aria PFC pe dreapta, aria PFC pe dreapta spre SMA pe dreapta,

cerebelul pe dreapta spre M1 pe dreapta, putamenul pe dreapta spre globus palidus pe dreapta, şi

globus palidus pe dreapta spre SMA pe dreapta. Conectivitatea interemisferică a fost recrutată de

la aria ACC pe stânga spre caudatul pe dreapta, SMA pe stânga spre M1 şi cerebelul pe dreapta,

caudatul stâng spre putamen şi talamus pe dreapta, caudatul pe dreapta spre talamus pe stânga,

putamen pe dreapta spre globus palidus şi talamus pe stânga, şi aria PCC pe dreapta spre

putamen pe stânga. Conexiunile noi reflectă mai degrabă conexiunile funcţionale decât cele

anatomice [4].

Conform lui Helmich şi col. [145], la pacienţii cu MP conectivitatea funcţională a fost

redusă între putamenul posterior şi CMA, girusul postcentral bilateral (cortexul somatosenzorial

primar; BA 1, 2, şi 3b), operculum parietal (cortexul somatosenzorial secundar [146]) şi girusul

supramarginal (partea rostrală a cortexului parietal inferior [IPC]; BA 40 [147]). Aceste clustere

nu s-au extins în cortexul premotor lateral. De asemenea pacienţii cu MP au prezentat o

descreştere a conectivităţii între putamenul posterior şi cortex (cortexul somatosenzorial primar

şi secundar bilateral, IPC, insula şi CMA). Studiile post mortem şi de imagerie nucleară au arătat

clar că putamenul posterior suferă cel mai mult de pe urma depleţiei dopaminice nigro-striatale

[148]. La pacienţii cu MP nu s-au determinat regiuni cu o cuplare funcţională amplificată spre

Fig. 1.4. Conexiunile specifice pentru subiecții sănătoși și MP. (A): conexiunile între sănătoși

și MP (roșu- sănătoși și MP, albastru – conexiunile absente la MP). (B): conexiunile unice

prezente la pacienții MP (culorile sunt pentru diferențiere vizuală). PFC- cortexul prefrontal, M1-

cortexul motor primar, SMA-cortexul motor suplimentar, ACC- cortexul cingulat anterior, PCC-

cortexul cingulat posterior, PRC- precuneus, CAU- caudatul, PUT- putamen, GLP- globus

pallidus, THA- talamus, CER- cerebel. Figura adaptată după Palmer și col (2010) [4].

42

putamenul posterior [145]. Aceste rezultate sugerează că această depleţie focală ar putea rezulta

într-o deconectare funcţională a putamenului posterior de la porţiuni mari ale cortexului cerebral.

Putamenul anterior a prezentat un model inversat. La grupul de pacienţi cu MP, această

structură a prezentat o amplificare a conectivităţii funcţionale cu operculum parietal şi girusul

supramarginal bilateral, la fel ca şi clustere mai mici în regiunea insulei şi girusului temporal

inferior. La grupul MP, nu s-a determinat prezenţa unei conectivităţi funcţională reduse cu

putamenul anterior. Aceste rezultate sugerează prezenţa unei transferări în conexiunile cortico-

striate la pacienţii cu MP, de la putamenul posterior (neurochimic fiind cel mai afectat) şi spre

putamenul anterior (relativ păstrat). Modificările în cadrul conectivităţii cortico-striate nu s-au

extins asupra cortexurilor vizual şi auditiv şi nici asupra regiunilor motorii esenţiale [145].

1.2.4. Conectivitatea în Accidentul Vascular Cerebral

Leziunea provocată creierului în urma AVC-ului, de obicei determină ruperea căilor

substanţei albe, fie direct [149] sau prin degenerare secundară [150]. “Deconectarea” ce apare ca

rezultat al unei astfel de leziuni poate avea consecinţe funcţionale semnificative [151].

Insuficienţa motorie este de obicei prezentă după un AVC și afectează aproximativ 80% din

pacienţi, mulţi dintre care rămân cu dezabilități persistente [152].

Moartea neuronală sau leziunea părților proximale a axonului sau corpului celulei

nervoase, este urmată de o degenerare graduală a părților distale ale nervilor, un proces cunoscut

ca degenerare Walleriană [153]. Atât substanţa cenuşie cât şi substanţa albă sunt vulnerabile la o

leziune ischemică primară [149] şi după faza acută, poate apărea degenerarea secundară a

substanţei albe şi o evoluţie lentă a modificărilor structurale potenţial reversibile.

Folosind metode noi de analize ale reţelei cerebrale la pacienţii ce au suportat un AVC,

Crofts și col. [5] au determinat prezenţa conectivităţii structurale modificate nu doar în emisfera

lezionată, dar şi în emisfera sănătoasă. În studiul său, gruparea indivizilor în conformitate cu

rezultatele măsurării conectivităţii structurale a diferenţiat larg pacienţii cu AVC-uri sub-

corticale în emisfera stângă de subiecţii de control de aceeaşi vârstă, folosind date de la emisfera

stângă (lezionată) sau emisfera dreaptă (contralezională), în special când ambele conexiuni

directe şi indirecte erau analizate prin folosirea unei măsuri de „comunicabilitate”. Această

descoperire a sugerat că în urma AVC-ului, alterările în structura substanţei albe care

influenţează valorile reţelei cu privire la eficienţa comunicării, sunt prezente în ambele emisfere.

Un subgrup al acestor regiuni din emisfera contralezională (caudat, planum polare, girusul

Heschl) de asemenea au prezentat date pentru o comunicabilitate redusă la pacienţi. Aceste arii

din emisfera contralezională, erau departe de regiunea leziunii primare, dar ele sunt anatomic

43

conectate, direct sau indirect, cu ariile omoloage în emisfera lezionată [154]. Acest model de

comunicabilitate redusă prezintă unele similarităţi cu modelele raportate anterior cu privire la

degenerarea secundară detectată cu ajutorul altor modalităţi de imagerie sau alte metode. Spre

exemplu studiile de difuzie ale anizotropiei fracţionale (FA, eng. – Fractional Anisotropy,

parametru al DTI) prezintă modele de degenerare ale tracturilor anterograde (Walleriană) şi

retrograde ale substanţei albe în căile din emisfera lezionată, conectate sau intersectate cu o

regiune a leziunii primare [155]. Cu toate că astfel de schimbări sunt detectate rar în emisfera

contralezională, observaţiile asupra diaschizis-ului transemisferic [156] susţin ideea că după o

leziune focală, regiuni interconectate de scară largă, chiar şi în emisfera contralezională, ar putea

fi funcţional şi structural alterate. Diaschizis-ul transemisferic înaintează posibilitatea că mai

multe regiuni interconectate situate la distanţă, chiar şi în emisfera contralezională, pot fi supuse

alterării ca urmare a unui AVC. Totuşi, faptul că schimbările microstructurale ale substanţei albe

în emisfera contralezională nu sunt tipic prezente în studiile RMN, sugerează că, chiar dacă ele

sunt prezente, astfel de schimbări sunt subtile sau variabile în distribuţie spaţială.

În ce măsură schimbările de conectivitate structurală ca urmare a unui AVC prezintă

consecinţe funcţionale? Este bine stabilit că un factor major în recuperarea motorie după AVC

este integritatea funcţională [157] sau structurală [158] a tracturilor corticospinale în emisfera

lezionată. Studiile funcţionale au constatat că chiar şi atunci când modelele de activare regională

şi comportamentul motor par să fie normale la pacienţi, există evidenţă pentru o conectivitate

funcţională redusă între ariile premotorie şi suplimentară în timpul mişcării [159]. Un studiu

important a examinat conectivitatea reţelei motorii după AVC folosind mişcări executate la

comandă. Grefkes şi col [160] au identificat diferenţe reziduale în activările regionale la fel ca şi

diferenţe în conectivitatea transcalozală între ariile motorii primare. În studiul lor cea mai

puternică suprapunere a leziunii a fost găsită în regiunile ganglionilor bazali. Asociind aceste

date anatomice cu magnitudinea modulării inhibitorii provenită din M1 contralezional, s-a

ilustrat că în special acei pacienţi cu leziuni în părţile mai mediale ale corpului striat şi globus

palidus au prezentat o cuplare negativă M1-M1 anormal de înaltă. Această concluzie a sugerat că

procesele patologice de adaptare care au fost observate, ar putea rezulta din prezenţa leziunilor

ganglionilor bazali, care se cunoaşte că sunt puternic conectați cu M1 şi SMA [161]. Studiul a

găsit de asemenea o reducere semnificativă a cuplării corticale între aria motorie suplimentară şi

cortexul motor primar ipsilezional, care s-a mărit odată cu îmbunătăţirea performanţei motorii.

Similar, în timpul executării unei mişcări, Sharma şi col. [159] au constatat o reducere a

conectivităţii între aria motorie suplimentară şi cortexul premotor dorsal, care este situat imediat

anterior de regiunea motorie primară. Această mică diferenţă anatomică ar putea reprezenta o

44

diferenţă funcţională semnificativă în ce priveşte procesele cognitive ce apar înainte de

executarea mişcării. Grefkes şi col. [160] au arătat că nu doar activitatea ariilor contralezionale

asociate cu o anumită sarcină erau puternic reduse la pacienţii cu AVC, dar de asemenea

influenţa inhibitorie intrinsecă între ambele regiuni SMA, care este observată la subiecţii

sănătoşi. Această dezinhibiţie a regiunilor SMA, independentă de o anumită sarcină, ar putea

astfel facilita interacţiunile interemisferice care controlează mişcările mânii. Un rol similar a fost

sugerat pentru PMC într-un studiu ce arăta că perturbarea activităţii PMC în emisfera

contralezională prin intermediul TMS repetitiv (rTMS), afectează performanţa motorie la

pacienţii cu AVC dar nu afectează la subiecţii sănătoşi din grupul de control [162]. La pacienţii

cu AVC, performanţa comportamentală pentru mişcările bilaterale au devenit mai dificile pentru

ambele mâini, o constatare care este în concordanţă cu alte studii ce au examinat coordonarea

bimanuală la pacienţii cu AVC [163]. Rezultatele lui Grefkes şi col. [160] sugerează că originea

deficitului bimanual după AVC ar putea fi găsit în reducerea activităţii de promovare de la ariile

motorii ipsilezionale către M1 contralezional. S-a arătat că SMA este implicat crucial în

coordonarea mişcărilor bimanuale [164]. Mai mult, aceste date au demonstrat că influenţa de

promovare a SMA ipsilezional asupra M1 contralezional, a corelat semnificativ cu performanţa

bimanuală la pacienţii cu AVC. Aceste observaţii ridică ipoteza că reducerea în performanţa

motorie pentru mişcările bilaterale ale mâinilor apare mai degrabă în urma unei interacţiuni

interemisferice perturbate între M1 şi SMA în ambele emisfere, decât fiind o reflecţie a adaptării

motorii la performanţa mânii paretice.

O descoperire importantă la pacienţii cu AVC este supraactivarea în cadrul mai multor arii

motorii în dependenţă de sarcina efectuată. De obicei se observă o „bilateralizare” a activităţii

neuronale în timpul mişcărilor mânii paretice, ceea ce nu se evidenţiază la subiecţii sănătoşi sau

când pacienţii mişcă mâna neafectată [165]. Pacienţii cu o recuperare funcţională mai bună,

prezintă totuşi o lateralizare progresivă a activării neuronale spre emisfera ipsilezională [166,

167]. Activitatea neuronală amplificată pentru mişcările mânii afectate de AVC a provocat

discuţii cu privire la rolul ariilor motorii non-primare contralezionale în recuperarea funcţiei

motorii. [162]. S-a sugerat că creşterea activităţii neuronale în ariile motorii ale emisferei

neafectate reprezintă strategii compensatorii pentru susţinerea funcţiei motorii a emisferei

lezionate [168]. În contradicţie cu această ipoteză, experimentele TMS recente sugerează că M1

contralezional ar putea exercita o inhibiţie anormal de înaltă asupra M1 ipsilezional, astfel

posibil contribuind la dereglarea funcţiei motorii a mânii paretice [169]. Într-adevăr s-a arătat că

reducerea excitabilităţii M1 contralezional prin metode de rTMS de frecvenţă joasă poate

determina îmbunătăţirea performanţelor motorii ale mânii paretice la pacienţii cu AVC, [165]

45

ceea ce arată că activitatea crescută a M1 contralezional ar putea contribui la dizabilitatea

motorie după AVC [169]. Rolul în general pozitiv al M1 contralezional faţă de răspunsul motor

ipsilezional este de asemenea prezentat de un studiu recent pe şobolani, care arată că inactivarea

tranzitorie a cortexului motor contralezional prin metoda injectării cu lidocaină ar putea deteriora

performanţa motorie deja restabilită a membrului afectat de AVC la animalele puternic

dizabilitate [170]. Aceste date arată că cel puţin pentru unii pacienţi M1 contralezional ar putea

avea un rol de susţinere pentru răspunsul motor al emisferei ipsilezionale. Mai mult ca atât,

rămâne neclar de ce o leziune subcorticală în profunzimea substanţei albe ar putea provoca

interacţiuni transcalozale patologice între emisfere [169]. Astfel, sunt necesare studii

longitudinale ce implică diferite modalităţi şi acoperă întreaga perioadă de la schimbările

timpurii post-ischemice până la stadiul cronic, pentru a explora şi a evalua dezvoltarea

interacţiunilor patologice după AVC [167].

Metodele pe bază de imagerie prin difuzie au fost folosite nu doar pentru detectarea

degenerării, dar de asemenea pentru a evidenţia potenţialele schimbări benefice ale substanţei

albe. În plus la regiunile de comunicabilitate redusă, s-au determinat de asemenea arii de

comunicabilitate mărită la pacienţi în comparaţie cu grupul de control: pe partea lezionată -

girusul temporal anterior inferior şi girusul cingulat posterior şi pe partea contralezională

cortexul orbitofrontal, cortexul fuziform temporal anterior şi girusul temporal posterior inferior

[5]. O posibilă interpretare a acestor schimbări este că comunicabilitatea crescută reflectă

schimbările adaptive în structura substanţei albe ce au apărut secundar unui AVC. Schlaechter și

col. (2009) au determinat că, în timp ce pacienţii cu o recuperare slabă aveau un indice FA redus

în ambele tracturi corticospinale, în comparaţie cu grupul de control de subiecţi sănătoşi,

pacienţii cu o recuperare bună aveau valori ridicate ale FA în aceleaşi regiuni în comparaţie cu

grupul de control [171]. Aceste rezultate sunt foarte importante prin faptul că nu numai

microstructura substanţei albe poate fi aparent îmbunătăţită după un AVC, dar de asemenea că

astfel de schimbări apar nu doar în emisfera ce a suferit un AVC, dar şi în emisfera

contralezională. Acest rezultat completează demonstraţiile anterioare de plasticitate funcţională

în emisfera contralezională la pacienţii cu AVC [162] şi de plasticitatea adaptivă a substanţei albe

la subiecţii sănătoşi [172] iar studiile pe animale sugerează că creierul are o capacitate înaltă

pentru schimbări structurale potenţial adaptive ca răspuns la leziune, inclusiv prin ramificarea

dendritelor, prin sinaptogeneză [173] şi chiar creşterea noilor conexiuni de distanţă lungă şi

formarea de noi conexiuni cortico-corticale în urma leziunii [174].

46

1.2.5. Aplicarea TMS și RMN în studierea conectivității

În domeniul controlului motor, TMS a fost folosit pentru a studia funcţia în două moduri

principale: prin testarea conectivităţii între structuri sau prin interferarea în funcţia unor arii

cerebrale specifice. În ambele cazuri, efectele pot fi testate după o aplicarea pentru o perioadă a

stimulării TMS repetitive, care poate produce schimbări plastice pe termen scurt în organizarea

sinaptică [175]. Cel mai simplu exemplu de conectivitate cu ajutorul TMS este MEP-ul ca

răspuns la stimularea cortexului motor. Acesta e consecinţa unui impuls nervos transmis prin cel

puţin două conexiuni sinaptice de la tractul corticospinal până la motoneuronul spinal din

măduva spinării şi de la axonul motor periferic spre muşchi la periferie. Cu toate acestea, deşi

consecinţa activităţii în tractul corticospinal este uşor de măsurat, multe alte eferentări sunt

activate de TMS aplicat la nivelul cortexului motor. O serie de tehnici sunt acum disponibile

pentru a detecta răspunsurile corticale motorii spre diferite zone în regiuni corticale, subcorticale

şi trunculare, toate fiind activate de acelaşi puls TMS. O soluţie este de a combina TMS cu EEG

sau RMNf: TMS aplicat la un punct pe scalp evocă activitate EEG în alte regiuni ale scalpului;

similar pulsurile TMS aplicate într-un scaner RMNf provoacă schimbări în activitatea BOLD în

zone la distanţă de regiunea de stimulare. Considerentele tehnice arată că TMS-EEG este posibil

mai simplu de a fi combinat decât TMS-RMNf, la fel ca şi recepţionarea unei rezoluţii temporale

mai mari, cu toate că RMNf are avantajul de a fi capabil să monitorizeze activitatea proiecţiilor

până la structuri profunde cum este talamusul, ganglionii bazali şi cerebelul, care nu pot fi

identificate la EEG [176].

Primul studiu TMS-EEG a fost efectuat de R.I.Ilmoniemi şi col. care au arătat că după o

stimulare a cortexului motor, activarea se extinde spre cortexul premotor ipsilateral, apoi spre

cortexul premotor contralateral, şi apoi spre ariile parietale [177]. Combinaţia TMS/EEG permite

de a analiza efectele locale şi conexiunile corticocorticale (atât intraemisferice cât şi

interemisferice), puterea lor şi modificările în timp [178]. Acest lucru permite monitorizarea

răspândirii excitaţiei şi semnelor epileptice în timpul procedurilor terapeutice [179].

O altă metodă importantă este „bobina geamănă” („twin coil”), care poate fi folosită pentru

detectarea aferenţelor de la alte arii ale cortexului spre cortexul motor [180]. Această paradigmă

foloseşte un puls TMS singular standard la nivelul cortexului motor, care evocă un MEP test în

muşchiul ţintă. Înainte de acest puls, poate fi aplicat un puls TMS de condiţionare de către al

doilea stimulator pe altă regiune a scalpului. Dacă stimulul de condiţionare schimbă

amplitudinea MEP-ului test, atunci (cu folosirea experimentelor de control ca de obicei) noi

putem concluziona că există o influenţă a zonei de condiţionare asupra cortexului motor. Dacă

47

intervalul de timp al acestei influenţe este scurt, atunci efectul este foarte probabil provocat de o

cale directă ce uneşte aceste două zone [181].

Civardi, Cantello, Asselman şi Rothwell [182] au fost primii care au studiat conexiunile

între ariile premotorii şi cortexul motor primar (M1) prin abordarea metodei twin coil. Ei au

folosit bobine mai mici pentru stimularea TMS (bobină în forma cifrei opt cu diametrul buclei

interne de 4 cm), astfel ca stimularea să poată fi aplicată în regiuni foarte apropiate, şi au

determinat că stimularea în două regiuni anterioare de cortexul motor pot reduce amplitudinea

răspunsurilor pulsului de testare din M1 dacă intervalul între pulsuri este de aproximativ 6 ms. Ei

au speculat că aceste regiuni corespund ariilor PMd şi SMA respectiv. De atunci multe studii au

fost efectuate pentru cercetarea conectivităţii premotorii-motorii atât în cadrul aceleiași emisfere

cât şi între emisfere. Spre exemplu Mochizuki, Huang şi Rothwell [16] au determinat că un puls

de condiţionare la nivelul ariei PMd pe dreapta la 90% sau 110% din pragul motor de repaus

(RMT), au redus amplitudinea MEP-urilor în muşchii mânii iniţiate de un al doilea TMS test puls

la nivelul M1 stâng (contralateral). Efectul a fost observat cel mai bine dacă intervalul între

stimuli (eng. – interstimulus interval, ISI) era de 8-10 ms. Efectul opus, facilitarea MEP-urilor

contralaterale, a fost determinat de Baumer şi col. [15] când ei au aplicat stimulul de

condiţionare la nivelul PMd pe stânga de o intensitate joasă (80% din pragul activ de repaus

[AMT]) la ISI=8 ms înainte de test MEP-ul provocat prin stimularea M1 din dreapta.

Conexiunile din aria PMv au fost de asemenea cercetate: Davare şi col. şi Baumer şi col. au

arătat că în repaus (la fel ca şi în cazul proiecţiilor din regiunea PMd) este posibil de a studia atât

influenţele de facilitare cât şi de inhibiţie asupra lui M1. La intensităţi joase ale stimulului de

condiţionare efectul este de facilitare, pe când la intensităţi înalte efectul devine inhibitor [183].

În aplicațiile de cercetare prin utilizarea RMN, au fost dezvoltate protocoale noi pentru a furniza

o informație anatomică mai bogată. Spre exemplu cartografierea cantitativă a contrastelor de

relaxare, T1 și T2, poate fi acum aplicată la nivelul întregului creier la o rezoluție rezonabilă și

într-un timp convenabil. Astfel de parametri sunt senzitivi la factorii patologici și la

microstructurile anatomice. Extensiile pentru imageria convențională ponderată prin difuzie

includ achiziționarea unui număr mai mare de direcții pentru difuzie, care permit o măsurare a

dependenței direcționale sau a FA pentru semnalul de difuzie. Aceste caracteristici de măsurare

sunt foarte utile, deoarece FA reflectă integritatea substanței albe, și de aceea este senzitivă la

schimbările ce apar în urma dezvoltării, vârstei sau a unei patologii. În plus, în grupurile de fibre

ale substanței albe, direcția principală de difuzie corespunde cu direcția principală a fibrei și de

aceea, prin urmărirea acestor estimări direcționale prin substanța albă, este posibil de a reconstrui

calea fibrelor, prin efectuarea tractografiei de difuzie [184]

48

1.3. Concluzii

1) Funcţia de bază a cortexului motor primar este de a genera impulsuri neuronale care

controlează executarea mişcărilor.

2) M1 activează în asociere cu ariile premotorii pentru a planifica executarea mişcărilor. Aceste

arii sunt implicate în planificarea acţiunilor (împreună cu ganglionii bazali) şi rafinarea

mişcărilor în baza informaţiei senzoriale (împreună cu cerebelul). Ariile premotorii în lobul

frontal au substratul anatomic de a influenţa răspunsul motor, atât prin conexiunile cu M1

cât şi prin proiecţii directe la nivelul măduvei spinării

3) Operaţiunea care poate fi efectuată de o arie este determinată de conectivitatea ei extrinsecă

şi intrinsecă, de distribuţia tipurilor de receptori, şi de caracteristicile de procesare a

informaţiei de către neuronii intrinseci. Citoarhitectonica unică pentru o arie poate fi o

reflecţie indirectă a acestor proprietăţi.

4) Studiile la pacienţii cu EGI au determinat o sporire a puterii corelaţiilor în regiunile centro-

parietală, lateral temporală şi occipitală, ce ar putea fi cauzată de vulnerabilitatea asociată cu

convulsiile.

5) Studiile neuroimagistice la MP au arătat schimbări dispersate în amplitudinea activităţii

neuronale atât în structurile subcorticale cât şi corticale. MP prezintă o insuficiență de

conectivitate la nivelul ariilor motorii în comparație cu subiecții sănătoși, însă are și modele

specifice doar pentru MP, posibil ca urmare a procesului de plasticitate neuronală.

6) Insuficiența funcțională prezentă în AVC este datorată nu doar prezenței focarului distructiv,

dar și din cauza insuficienței de reasamblare a conectivității structurale și funcționale între

emisfera sănătoasă și cea lezată.

7) TMS și RMN sunt metode eficiente pentru cercetarea modificărilor de conectivitate.

49

2. MATERIAL ŞI METODE

2.1. Criteriile de selecţie a subiecţilor sănătoşi

Pentru experimentele cu aplicarea TMS, s-au utilizat criteriile care permit efectuarea

stimulării și minimizează posibilitatea apariției efectelor adverse. Criterile de includere: (a)

probanzi sănătoşi, bărbaţi şi femei de vârstă mai mare de 18 ani, (b) lipsa afecţiunilor

neurologice, (c) acordul scris al probandului. Criteriile de excludere: (a) prezenţa dereglărilor

cardiace de ritm, (b) prezenţa implanturilor metalice sau electrice în corp, (c) prezenţa unei

intervenţii neurochirurgicale în anamneză, (d) prezenţa unei traume craniocerebrale severe în

anamneză, (e) prezenţa obiectelor metalice pe faţă sau cap care nu pot fi înlăturate în timpul

experimentului (e.g. piercing), (f) prezenţa gravidităţii sau presupunerea unei gravidităţi, (g)

utilizarea aparatelor auditive de amplificare.

Pentru studiile de analizare a imaginile RMN, criteriile de includere a imaginilor au fost:

(a) imagini RMN de 3 și 1,5 Tesla, (b) perioada de efectuare a examenului RMN să fie cât mai

apropiat posibil de ziua testării cu TMS, (c) lipsa deficitelor neurologice, structurale sau anomalii

specifice evidente pe imaginile RMN.

2.2. Criteriile de selecţie a pacienţilor

Pacienții care au fost incluși în cercetările cu stimularea prin TMS, au avut următoarele

criterii de includere: (a) pacienţi cu diagnosticul de maladie Parkinson şi care nu au demenţă (b)

pacienţi cu diagnosticul de epilepsie generalizată idiopatică (c) pacienţi care au avut diagnosticul

de Accident Vascular Cerebral în ultimii 3 ani (d) acordul scris al pacientului. Criteriile de

excludere au inclus principiile generale pentru excluderea la stimularea TMS: (a) prezenţa

dereglărilor cardiace de ritm (b) prezenţa implanturilor metalice sau electrice în corp (c) prezenţa

unei intervenţii neurochirurgicale în anamneză (d) prezenţa unei traume craniocerebrale severe în

anamneză (e) prezenţa obiectelor metalice pe faţă sau cap care nu pot fi înlăturate în timpul

experimentului (e.g. piercing) (f) prezenţa gravidităţii sau presupunerea unei gravidităţi (g)

utilizarea aparatelor auditive de amplificare.

Pentru selecția imaginilor RMN, criteriile de includere au fost: (a) lipsa deficitelor

neurologice, structurale sau anomalii specifice evidente pe imaginile RMN, (b) imagini RMN de

3 și 1,5 Tesla, (c) lipsa implanturilor intracerebrale (e.g., electrozi pentru stimulare cerebrală

profundă în cazul pacienților cu maladia Parkinson), (d) pentru pacienții cu AVC, prezența unui

focar AVC singular, la nivel subcortical și într-o singură emisferă.

50

2.3. Principiile generale de funcționare a Stimulării Magnetice Transcraniene

Stimularea magnetică transcraniană (TMS) este o metodă importantă de stimulare non-

invazivă a cortexului uman prin craniul intact, fără producerea unui disconfort semnificant [185].

TMS în forma folosită actualmente a fost introdusă de Anthony Barker (Universitatea Sheffield,

MB) în 1985. Pentru prima dată TMS a dat posibilitatea de a efectua o stimulare sigură, non-

invazivă, şi nedureroasă – în contradicţie cu stimularea electrică transcraniană, [186] pentru

activarea cortexului motor uman şi evaluarea integrităţii căilor motorii centrale. După

introducerea sa, folosirea TMS în neurofiziologia clinică, neurologie, neuroştiinţă şi psihiatrie s-a

răspândit vast, în special în aplicaţiile de cercetare, dar tot mai mult cu scopuri de aplicare clinică

[187].

TMS se bazează pe principiul de inducţie electromagnetică, descris de Michael Faraday în

1838. Dacă pulsul de curent care trece prin bobina plasată deasupra capului subiectului, are

suficientă putere şi o durată de timp suficient de scurtă, se generează pulsuri magnetice rapid

alternante care penetrează scalpul şi craniul pentru a ajunge la creier cu o atenuare neglijabilă.

Aceste pulsuri induc un curent ionic secundar în creier (Figura A1.1). Puterea curentului electric

în bobină este de 2–10 kA, puterea câmpului magnetic indus este de 1–2 T, câmpul magnetic este

prezent timp de aproximativ 200s, şi aria corticală ce poate fi stimulată este de aproape 3 cm2 şi

2 cm în profunzime [188]. Regiunea de stimulare a unei fibre nervoase este locul de-a lungul

lungimii ei în care trece suficient curent prin membrana sa pentru a provoca o depolarizare.

Capacitatea TMS de a depolariza neuronii depinde de „funcţia de activare” [189], care determină

curentul transmembranar să circule şi poate fi reprezentat matematic ca derivativa spaţială a

câmpului electric de-a lungul nervului. Astfel, stimularea va avea loc în punctul unde derivativa

spaţială a câmpului electric indus este maximă (Figura A1.1) [189]. În cazul unui nerv curbat,

situaţia este un pic diferită: cu toate că fibra se curbează de-a lungul câmpului electric indus,

curentul va continua într-o linie dreaptă şi va ieşi din fibră prin membrană (Figura A 1.2). Astfel,

derivativa spaţială a câmpului electric de-a lungul nervului este critică, din nou determinând ca o

curbă să fie punctul preferenţial de stimulare a proiecţiilor motorii corticospinale. TMS produce

o activarea sincronizată a neuronilor corticali, urmată de o inhibiţie de durată.

Fig. A1.1 Mișcarea curenților în bobină Fig. A1.2 Mișcarea curenților la nivelul axonilor

51

Într-un cadru clinic, TMS este în principiu folosit pentru examinarea integrităţii funcţionale

lungă. Aceasta explică de ce pulsurile unice sau stimulările scurte repetitive de tip exploziv ale

TMS pot perturba eficient procesarea neuronală activă în cortexul stimulat. Acest efect

tranzitoriu de perturbare al TMS, adesea menţionat ca „leziune virtuală” [190] a fost pe larg

folosit pentru a examina relevanţa funcţională a zonei stimulate pentru comportament [190].

Totuşi e necesar de remarcat că efectul de întrerupere al TMS nu întotdeauna poate afecta negativ

performanţa sarcinii efectuate. În anumite circumstanţe efectul de întrerupere neurală al TMS ar

putea determina o îmbunătăţire paradoxală a comportamentului din cauza unor interacţiuni

complexe la nivel de sisteme (e.g., interacţiunile interemisferice sau intraemisferice)

În general sunt folosite două tipuri de bobine: bobinele rotunde şi bobinele în forma cifrei

opt. Bobinele sub forma cifrei opt sunt capabile să stimuleze regiunile creierului mai focalizat

[191]. Două tipuri de impulsuri pot fi aplicate în TMS: bifazic şi monofazic. Impulsul bifazic

este sinusoidal şi permite producerea mai rapidă a unui câmp electric alternativ şi cu un consum

energetic mai mic decât impulsul monofazic [191]. Impulsurile magnetice pot fi aplicate singure

(TMS puls-singular), în pereche (TMS dublu-puls), sau în serii (TMS repetitiv, rTMS), care se

caracterizează printr-o anumită frecvenţă şi poate fi divizat în rTMS de frecvenţă joasă sau rTMS

lent (<1Hz) şi rTMS de frecvenţă înaltă, sau rTMS rapid (>1Hz, până la 50Hz; pentru terapia

magnetică a convulsiilor se folosesc frecvenţe de până la 100Hz) [188]. Pentru descrierea

caracteristicilor de lucru ale rezultatelor TMS, în această lucrare s-au folosit anumiți termeni

specifici, care necesită a fi definiți:

- Potenţialul Evocat Motor (eng. – Motor Evoked Potential, MEP) este definit ca

potenţialul electric înregistrat de pe muşchi cu ajutorul electrozilor de suprafaţă ca răspuns la

stimularea cortexului motor sau căilor motorii [188].

- Pragul Motor de Repaus (eng. – Resting Motor Threshold, RMT) este intensitatea

minimă de TMS (exprimată ca procent din capacitatea maximă de stimulare) care provoacă

MEP-uri reproductibile la un muşchi complet relaxat, în 50% din 10 până la 20 de stimulări

succesive [192]. Din punct de vedere anatomic, RMT reflectă excitabilitatea şi densitatea

locală a unui nucleu central de interneuroni excitatori şi neuroni corticospinali în

reprezentarea musculară la nivelul M1, la fel ca şi excitabilitatea motoneuronilor spinali

ţintă [193].

- Pragul Motor Activ (eng. – Active Motor Threshold, AMT) a fost definit ca intensitatea

minimă care provoacă un MEP reproductibil de cel puţin 200 V în muşchiul primus

dorsalis interossei (eng. – first dorsalis interosseous, FDI) contractat tonic în cel puţin 5 din

10 stimulări consecutive [194].

52

- Perioada Corticală de Tăcere (eng. – Cortical Silent Period, CSP) este o tăcere

tranzitorie în activitatea EMG voluntară continuă a muşchiului ţintă, produsă de TMS puls

singular asupra M1 contralateral. Mecanismele ce stau la baza CSP sunt slab înţelese. S-a

propus că CSP ar putea reprezenta o inhibiţie a celulelor corticospinale sau supresia unităţii

motorii voluntare, sau ambele, cu implicarea receptorilor GABA A şi GABA B. În prima

parte a CSP (30 până la 50 msec) H-reflexul este modificat, arătând că această perioadă este

parţial un mecanism spinal. Partea tardivă a CSP se crede că posedă o origine pur corticală,

care depinde substanţial de inhibiţia interneuronală din cadrul M1. Studiile transcalozale

[195] au arătat diferenţe în durata perioadei de tăcere produsă de TMS, stimularea electrică

transcraniană şi stimularea trunculară periferică şi susţin originea corticală a CSP descrisă

mai sus.

2.4. Principiile generale de funcționare a Rezonanţei Magnetice Nucleare

Rezonanţa Magnetică Nucleară a fost descrisă prima dată la molecule de Isidor Rabi în

1938. Opt ani mai târziu, în 1946 Felix Bloch şi Edward Millis Purcell au rafinat tehnica pentru

lichide şi solide.

Protonii, neutronii (componente ale nucleului) se rotesc în jurul axei sale. Prin combinarea

rotaţiei lor se roteşte şi nucleul, fenomen numit rotație nucleară (nuclear spin). Înainte ca nucleii

cu număr impar de nucleoni să poată absorbi fotonii, atomii trebuie să oscileze periodic în jurul

axei sub un anumit unghi de la axa câmpului magnetic, mişcare de oscilaţie numită precesie, iar

frecvenţa oscilaţiei = frecvenţa angulară Larmour. Nucleele care conţin un număr impar de

nucleoni posedă un moment magnetic şi un spin. Când astfel de nuclee sunt plasate într-un câmp

magnetic, momentul magnetic intrinsec şi spinul imprimă nucleilor o mişcare de precesie

conform axului câmpului. Spinii nucleari se aranjează paralel sau antiparalel faţă de câmpul

extern cu o majoritate a particulelor aliniate paralel faţă de câmp, deoarece aceasta e stare cu

energie minimă. Astfel se creează o magnetizare a reţelei în direcţia câmpului static. Protonii

oscilează în jurul axei câmpului static cu o frecvenţă (Larmour) determinată de puterea câmpului

şi rata giromagnetică a protonului, fixată pentru fiecare nucleu.

RMN se foloseşte tipic de nucleii de hidrogen în apă, pentru că protonul lor are cea mai

mare fracţie giromagnetică şi este cel mai abundent element din corpul uman. Când capul

subiectului este plasat într-un câmp magnetic puternic, protonii de hidrogen efectuează mişcarea

de precesie de-a lungul axei câmpului extern şi se aliniază paralel sau antiparalel cu el (direcţia

z). Un puls de Frecvenţă Radio (FR) se transmite subiectului de la o bobină din jurul capului.

Dacă frecvenţa pulsului FR este egală cu frecvenţa Larmour a protonilor în precesie, atunci apare

53

rezonanţa, i.e. energia este transferată la spini. Odată ce o particulă (atom) absoarbe un foton,

energia asociată fotonului se regăseşte în mişcarea particulei. În cazul nucleului de hidrogen,

există doar 2 nivele energetice posibile: energia fotonului e absorbită de un nucleu aflat într-o

stare de rotaţie cu energie joasă, acest nucleu trece într-o stare de rotaţie cu energie înaltă (spin

flip), dar această tranziţie nu modifică frecvenţa de precesie a nucleului. Pentru ca rezonanţa să

aibă loc, frecvenţa fotonului trebuie să fie egală cu frecvenţa de precesie a nucleului. În modelul

clasic, transferarea energiei la spini poate fi conceptualizată ca un salt (flip) al protonilor de la

direcţia câmpului static, iar unghiul acestui salt al spinilor depinde de puterea şi durata pulsului

FR. Spre exemplu, un puls de 90° va inversa vectorul de magnetizare al reţelei într-un plan

perpendicular faţă de direcţia câmpului static (direcţia x-y). Pulsul oscilator FR monocromatic

determină protonii să-şi modifice mişcarea fazală de precesie faţă de câmpul x-y, rezultând într-

un component transvers faţă de magnetizarea reţelei, care generează un semnal electric în bobina

de recepţie din jur.

Există diferite secvențe ale RMN care furnizează diferite vizualizări ale structurii

cerebrale. Protocoalele convenționale de imagerie structurală includ cele T1-ponderate, T2-

ponderate, imageria ponderată prin difuzie (eng. – Diffusion Weighted Imaging, DWI) și

scanările densităților protonice. Aceste protocoale diferite apar în urma unui contrast diferit al

țesutului, și permit astfel vizualizarea mai lejeră a unor caracteristici patologice sau anatomice

concrete. În practica clinică spre exemplu, imaginile T2-ponderate sunt în special senzitive la

inflamații, cum sunt leziunile de scleroză multiplă acută; scanările ponderate prin difuzie sunt

cele mai sensibile la modificările patologice foarte timpurii apărute în urma unui AVC; pe când

imaginile T1-ponderate furnizează un contrast optimal între substanța cenușie și cea albă, de

aceea ele sunt folosite cel mai des pentru cercetarea detaliilor anatomice fine.

2.5. Descrierea pacienților și a voluntarilor sănătoși

Pentru această lucrare au fost folosite mai multe 2 loturi de pacienți cu epilepsie generalizată

idiopatică, 2 loturi de pacienți cu MP, 1 lot de pacienți cu AVC și 5 loturi de subiecți sănătoși.

- Pentru studiul 1 au fost incluși 23 de voluntari sănătoși (Lotul 1 de sănătoși) la care s-a

efectuat cercetarea cu ajutorul TMS. Grupul a fost compus din 14 femei şi 9 bărbaţi,

vârsta medie ± s.d.: 26 ± 5,8 ani.

- La studiul 2 au participat 13 voluntari sănătoși (Lotul 2 de sănătoși) 4 femei şi 9 bărbaţi,

vârsta medie ± s.d.: 54,5 ± 7,3 ani. Pentru această cercetare s-a utilizat TMS pentru

analizarea modificării RT. Din acest lot de voluntari sănătoși, 12 persoane (Lotul 2a de

sănătoși) (4 femei și 8 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 54,25 ± 7,6 ani) au efectuat RMN

54

structural, iar imaginile T1 ponderate au fost utilizate pentru corelația RT (din studiul 2)

cu modificările de grosime corticală și rezultatele au reprezentat studiul 3.

- În studiul 4 au fost incluse imaginile RMN structurale T1 ponderate ale 32 de subiecţi, 17

pacienţi cu epilepsie generalizată (Lotul 1 de pacienți cu epilepsie) (10 femei și 7 bărbaţi,

vârsta medie ± s.d.: 13,1 ± 3,8 ani) şi 15 subiecţi sănătoşi (Lotul 3 de voluntari sănătoși)

(10 femei și 5 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 14,4 ±2,7 ani). O parte din acești pacienți și

voluntari sănătoși au fost incluși și în studiul 5.

- În studiul 5 au fost la fel analizate imaginile RMN ale 41 de subiecţi. O parte din cei

incluși în această cercetare au participat și la studiul 4. Având în vedere că aici au fost

incluse imaginile RMN ale subiecților sănătoși cu fotosensibilitate (PPR), a fost necesar

de corelat vârsta pentru toate grupele, de aceea o parte din subiecții sănătoși care au

participat în studiul 4 nu au fost incluși, iar alții au fost adăugați. Din această cauză aici s-

a format un lot nou de subiecți sănătoși – lotul 4. Astfel studiul a inclus 12 subiecţi

sănătoşi cu fotosensibilitate (8 femei și 4 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 15,5 ± 8,6 ani), 12

pacienţi cu epilepsie generalizată şi PPR (Lotul 2 de pacienți cu epilepsie) (8 femei și 4

bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 14,9 ± 2,7 ani) şi 17 subiecţi sănătoşi fără PPR confirmat

(Lotul 4 de voluntari sănătoși) (11 femei și 6 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 15,3 ± 3,6 ani).

- Studiul 6 a utilizat pentru cercetare stimularea magnetică cu scop de studiere a

modificărilor de RT. Aici au participat 14 pacienţi cu maladia Parkinson (Lotul 1 de

pacienți cu MP) (9 femei și 5 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 66,5 ± 7,6 ani) iar pentru

comparație a fost inclus lotul de voluntari sănătoși folosiți pentru studiul 2 – Lotul 2 de

sănătoși, 13 voluntari, 4 femei și 9 bărbaţi.

- Pentru studiul 7 s-au folosit imaginilor RMN structurale T1 ponderate, și aici au fost

incluși doar o mică parte din pacienții cu MP care au participat și la studiul 6. Astfel aici

au participat 84 de pacienţi cu maladia Parkinson (Lotul 2 de pacienți cu MP) (28 de

femei și 56 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 63,8 ± 9,1 ani) şi 43 subiecţi sănătoşi (Lotul 5 de

voluntari sănătoși) (24 de femei și 19 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 59,3 ± 9,9 ani).

- În cadrul studiului 8 de asemenea s-a cercetat modificarea RT cu ajutorul TMS. Aici au

fost incluși 12 pacienţi ce au suferit un accident vascular cerebral (Lot pacienți cu AVC)

(2 femei şi 10 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 62,9 ± 12,6 ani) şi pentru comparare au

participat subiecţii sănătoşi din Lotul 2a de voluntari sănătoși, pentru ca să fie aceeași

grupă ca și pentru cercetarea următoare (studiul 9) (12 voluntari sănătoși, 4 femei şi 8

bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 54,25 ± 7,6 ani).

55

- Studiul 9 a implicat analizarea imaginilor RMN structurale T1 ponderate, și aici au fost

incluși pacienții cu AVC care au participat și la cercetare precedentă – Lotul de pacienți

cu AVC (12 pacienţi, 2 femei și 10 bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 62,9 ± 12,6 ani) şi 12

subiecţi sănătoşi care au participat la studiul 3 (Lotul 2a de sănătoși) (4 femei și 8

bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 54,25 ± 7,6 ani).

2.6. Studierea subiecților sănătoși

2.6.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 1: Interacţiunea inhibiţiei transcalozale

asupra facilitării intracorticale la subiecții sănătoși

Douăzeci şi trei de voluntari (paisprezece femei şi nouă bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 26 ±

5,8 ani) au participat la acest studiu. S-au aplicat criteriile de selecţie pentru voluntarii sănătoşi

(vezi paragraful 2.1). Toţi subiecţii erau dreptaci, în baza Edinburgh Handedness Inventory, şi

toţi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de

Comitetul de Etică al Universităţii din Kiel, şi au fost efectuate în conformitate cu Declaraţia de

la Helsinki. În timpul experimentului, voluntarii erau aşezaţi confortabil, pe un scaun înclinat.

Capul subiectului era fixat de un suport pentru relaxarea regiunii cervicale, care era ajustat

individual, pentru a permite o poziţionare confortabilă. Ambele mâini erau susţinute de câte o

pernă, pentru a asigura relaxarea completă a muşchilor braţului şi mâinilor. Subiecţii erau

instruiţi să se relaxeze dar să fie cu ochii deschişi şi să privească o ţintă vizuală din faţă.

Potenţialul evocat motor (MEP) era înregistrat bilateral de la muşchiul primul dorsal

interoseu (FDI) şi pentru mâna dreaptă de la muşchiul adductor pollicis brevis (APB), folosind

electrozi cu diametrul de 9 mm şi cu suprafaţa din AgCl. Electrodul activ era plasat pe pulpa

mușchiului, iar electrodul de referinţă la nivelul articulaţiei metacarpo-falangiene a degetului

indicator. Muşchiul FDI drept a fost ţinta înregistrărilor MEP, în timp ce muşchiul FDI stâng era

utilizat pentru determinarea şi corectarea poziţiei bobinei de la M1 pe dreapta. Răspunsurile erau

amplificate cu Digitimer D360 (Digitimer Ltd, Welwyb Garden City, Herts, UK), prin filtrare de

la 20 Hz până la 2kHz, apoi erau înregistrate la un calculator folosind programa SIGNAL

(Cambridge Electronics Devices, Cambridge, UK) cu o rată de analizare de 5kHz per canal.

Pentru a capta activitatea EMG de bază din timpul măsurărilor, semnalele EMG erau

monitorizate acustic continuu cu ajutorul boxelor.

Noi am folosit un aparat TMS „Magstim 200” (Magstim Co., Whitland, Dyfeld, UK) şi

două aparate „P Stim 160 stimulator” (MAG & More Gmbh, München, Germany). Stimulul

magnetic pentru „Magstim 200” avea un puls de configuraţie monofazică, cu timpul de

amplificare de ~100 µs, şi revenirea la zero în ~0.8 ms, conectat cu o bobină în formă de cifra

56

opt, cu un diametru extern de ~10,5 cm (“baby coil”), cu mânerul perpendicular faţă de aripile

bobinei (“branding iron style”) şi a fost aplicat asupra lui M1 pe dreapta. Stimulul magnetic de la

aparatele „MAG & More” avea o configuraţie bifazică a pulsului. Aparatele erau conectate cu

câte o mini-bobină de configuraţie specială sub forma cifrei opt, cu un diametru extern de ~10

cm, care erau aplicate deasupra lui M1 pe stânga şi PMd pe stânga (Figura 2.1). Geometria mini-

bobinei folosite era modificată şi a schimbat stimularea maximală în axa X de la centrul

geometric al bobinei spre una din marginile ei (pentru mai multe detalii a se vedea Groppa et. al.

(2011) [196]).

Diametrul mic al acestor bobine şi tipul mânerului, a permis plasarea fiecărei bobine

deasupra regiunii ţintă la nivel optimal, fără interferenţe cu poziţia altei bobine. Bobinele la

ambele regiuni M1 erau plasate tangenţial faţă de scalp sub un unghi de 45° de la linia medie a

sulcusului central, inducând un flux de curent PA în creier.

Iniţial s-au determinat ariile motorii ale mâinilor la nivelul M1 pe stânga şi dreapta, ca

fiind punctul în care stimularea a evocat cel mai mare MEP de la muşchiul FDI contralateral.

Poziţia optimală pentru activarea muşchiului FDI era găsită prin mişcarea bobinei în paşi de 0,5

cm în jurul ariei motorii a mânii de la nivelul cortexului motor pentru fiecare emisferă. Regiunile

unde stimulii de intensitate uşor suprapragală produceau permanent cele mai mari MEP-uri cu

cele mai adânci unde în muşchiul FDI corespunzător (la care ne referim ca “punctul motor

fierbinte”/”motor hot spot”; M1) erau marcate cu un marker roşu prin colorarea marginilor

bobinei. După aceasta se definea poziţia bobinei pentru PMd pe stânga, în corespundere cu

poziţia punctului motor fierbinte. Un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) a arătat

că localizarea cortexului premotor dorsal este cu ~2cm anterior de aria mânii de la nivelul

cortexului motor [38]. Bobina a fost fixată pentru a induce un curent postero-anterior în cortexul

stimulat. În bobina aplicată la nivelul PMd, direcţia pulsului a fost schimbată, pentru a efectua

stimularea în aceeaşi direcţie ca şi M1. Intensitatea stimulului la nivelul PMd pe stânga a fost

ajustată la 70% RMT (valoare determinată la nivelul M1 pe stânga). Intensitatea stimulului

pentru M1 pe dreapta a fost ajustată la nivel redus (90% RMT), sau la nivel înalt (110% RMT).

Pragurile motorii au fost exprimate ca fiind procentajul din capacitatea maximă de emitere

(maximum stimulator output - MSO). Pentru fiecare sesiune al experimentului, ordinea

intensităţilor de stimulare a variat pentru fiecare subiect în parte.

Interacţiunea inter- şi intraemisferică a fost studiată folosind un protocol de testare

condiţionată. CP-urile erau aplicate asupra regiunii M1 pe dreapta şi PMd pe stânga iar pulsurile

de testare (TP) erau aplicate la nivelul regiunii M1 pe stânga. Intensitatea TP pentru M1 pe

stânga era ajustat astfel, ca atunci când era aplicat un singur puls, să evoce un MEP de ~0,75 mV

57

de la vârf la vârf la muşchiul FDI relaxat. Experimentul a fost format din patru părţi. Pre-

protocolul era constituit din două sesiuni. Fiecare sesiune a constat din 180 de pulsuri de

stimulare. Prima sesiune era stimularea M1 pe dreapta (90% RMT) la 8 şi 10 ms înainte de TP la

nivelul M1 pe stânga, pentru a iniţia inhibiţia transcalozală. Aceste intervale de stimulare (ISI)

între M1 dreapta şi M1 stânga erau alese în baza studiului efectuat de Chen și col. [197], în care

inhibiţia transcalozală a fost determinată la 8, 10, 20 şi 50 ms, fiind mai pronunţată la 90% din

capacitatea de stimulare. În studiul nostru 10 ms au arătat o inhibiţie mai puternică, de aceea am

ales această valoare pentru cercetare.

În cadrul celei de-a doua sesiuni a pre-protocolului, TMS a fost administrat la nivelul PMd

pe stânga la 70% RMT, cu ISI de 1,2 şi 2.8 ms, după un TP la nivelul M1 pe stânga, pentru a

iniţia facilitarea premotorie-motorie. Pentru PMd, valorile au fost alese în baza studiului Groppa

și col. [196], în care ISI de 2.8 ms au avut rezultate de facilitare mai înalte, şi conform căruia,

intensităţile mai scăzută au activat conexiuni neuronale specifice între PMd şi M1.

Protocolul de bază a costat dintr-o paradigmă efectuată în două părţi. Pentru prima parte

noi am ales 90% RMT pentru stimularea M1 pe dreapta, şi pentru a doua parte – 110% RMT.

Paradigma a constat din 12 blocuri de stimulare, fiecare incluzând 15 pulsuri de stimulare. Aici

noi am folosit două blocuri pentru TP unice la nivelul M1 pe stânga; un bloc pentru stimularea

transcalozală pentru M1 pe dreapta spre M1 stânga la ISI de 10 ms (90/110% RMT); patru

blocuri de stimulare intracorticală, de la PMd stânga către M1 stânga, cu ISI de 1.2, 2.0, 2.4, 2.8

ms (70% RMT); patru blocuri de condiţionare dublă de la M1 dreapta şi de la PMd stânga la

aceleaşi ISI; şi un bloc cu TP la nivelul PMd stânga şi la nivelul M1 dreapta fără stimularea

regiunii M1 pe stânga (pentru verificarea poziţionării bobinelor). Blocurile de stimulare erau

aplicate în ordine randomizată.

Fig. 2.1. Paradigma de cercetare pentru Studiul 1.

58

2.6.2. Conectivitatea funcțională. Studiul 2. Interacţiunea TMS asupra modificării

timpului de reacţie la subiecţii sănătoşi

Treisprezece voluntari sănătoși (patru femei şi nouă bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 54,5 ± 7,3

ani) au participat la acest studiu. S-au aplicat criteriile de selecţie pentru voluntarii sănătoşi (vezi

paragraful 2.1). Toţi subiecţii erau dreptaci, în baza Edinburgh Handedness Inventory, şi toţi au

prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de

Etică al Universităţii din Kiel, şi au fost efectuate în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki.

Pentru acest studiu s-au utilizat două aparate „P Stim 160 stimulator” (MAG & More

Gmbh, München, Germania). Stimulul magnetic avea configuraţie bifazică a pulsului, conectat

cu două bobine de configuraţie specială sub forma cifrei opt, cu un diametru extern de ~10 cm,

care erau aplicate deasupra regiunilor M1 şi PMd din partea stângă. Procedura de aplicare a

bobinelor la nivelul M1 şi PMd, este aceeaşi ca şi la „Studiul 1” (vezi p.3.2.1).

S-a folosit procedura de stimulare TMS dublă pentru a determina conectivitatea cortico-

corticală între PMd pe partea stângă şi M1 din stânga. Pulsul aplicat inducea un curent postero-

anterior în cortex. În bobina aplicată la nivelul PMd, direcţia pulsului a fost schimbată, pentru a

efectua stimularea în aceeaşi direcţie ca şi M1.

După aplicarea bobinelor s-a determinat valoarea RMT. Test pulsul (TP) a fost ajustat

pentru a evoca un MEP cu amplitudinea de la vârf la vârf de 0.5 mV. Pentru ajustarea intensităţii

pulsului de la nivelul PMd, s-a folosit TP de la nivelul M1. Pentru stimularea ariei premotorii s-a

folosit intensitatea de 90% RMT (puls de condiţionare; eng – conditioning pulse (CS)). CS a fost

aplicat după ce era aplicat TP la M1.

MEP era înregistrat unilateral de la muşchiul primus dorsalis interosseous (FDI) şi de la

adductor pollicis brevis (APB) pentru mâna dreaptă, folosind electrozi cu diametrul de 9 mm şi

cu suprafaţa din AgCl. Electrodul activ era plasat pe pulpa mușchiului, iar electrodul de referinţă

la nivelul articulaţiei metacarpo-falangiene a degetului indicator. FDI a fost ţinta înregistrărilor

MEP. Răspunsurile erau amplificate cu un amplificator Digitimer D360 (Digitimer Ltd, Welwyb

Garden City, Herts, UK), prin filtrare de la 3 Hz până la 1kHz. Semnalele erau digitalizate

folosind o interfaţă de laborator CED 1401 şi erau salvate la frecvenţa de 5 kHz. Pentru a capta

activitatea EMG de bază din timpul măsurărilor, semnalele EMG erau monitorizate acustic

continuu cu ajutorul boxelor. Amplitudinile de la vârf la vârf ale MEP au fost analizate folosind

un PC şi programa NuCursor (J. Rothwell, Institutul de Neurologie, Colegiul Universitar din

Londra, MB).

În timpul sarcinii de selecţie, pentru determinarea timpului de reacţie, pe un ecran din faţa

câmpului vizual central al subiectului, la o distanţă de 30 cm, erau prezentate două forme – un

59

cerc şi un pătrat, şi ele rămâneau pe ecran până când subiectul efectua un răspuns prin apăsarea

unei taste (utilizând tastiera de tip CEDRUS, seria RB, Cedrus Corporation, San Pedro, SUA) cu

degetul indicator al mânii drepte. Stimulii au fost modelaţi şi prezentaţi folosind programa E-

PRIME la un calculator (Psychology Software Tools, Pittsburgh, SUA), şi iniţiat de CED 1401.

La instalarea unei asincronii de stimulare (AS) de 100 ms sau 125 ms după prezentarea imaginii,

s-a aplicat o secvenţă de pulsuri TMS sub formă de puls singular (TP) asupra M1 de partea

stângă sau puls dublu M1 - PMd pe stânga la ISI de 0.8ms, 1.2ms şi 2.0ms. Pentru fiecare ISI

erau colectate câte 10 MEP. Adăugător s-au aplicat 20 TP-uri necondiţionate. Până la prezentarea

următoarei imagini se păstra un interval de 5 secunde. Secvenţa trialurilor AS era în ordine

diferită pentru fiecare subiect.

Fig. 2.2. Paradigma de cercetare pentru studiul 2.

2.6.3. Conectivitatea structurală. Studiul 3. Corelația timpului de reacţie cu

grosimea corticală la subiecţii sănătoşi

Pentru acest studiu s-au utilizat imaginile RMN structurale T1 ponderate ale subiecţilor

sănătoşi, voluntari ce au participat în studiul 2 (12 voluntari, opt bărbaţi, vârsta medie ± s.d.:

54,25 ± 7,6 ani). S-au aplicat criteriile de selecţie pentru voluntarii sănătoşi (vezi paragraful 2.1).

Toţi subiecţii erau dreptaci, în baza Edinburgh Handedness Inventory, şi toţi au prezentat acordul

60

scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etică al

Universităţii din Kiel, şi au fost efectuate în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki.

Achiziţia imaginilor RMN au fost efectuate cu ajutorul scanerului Achieva de 3-Tesla

(Philips Medical System, Best, Olanda), folosind o bobină cerebrală de 8 canale. Datele

structurale au fost recepţionate folosind o secvenţă de imagerie eco-planară de tip T1-ponderată

(grosimea secţiunii de 1 mm, matricea 208 x 208, TE = 3.6 ms, TR = 7.8 ms, unghiul de rotire =

8 grade). Pentru fiecare imagine s-a efectuat corecţia automată pentru non-uniformitatea

intensităţii şi standardizarea intensităţii.

Construcţia grosimii corticale s-a bazat pe imaginile 3D MPRAGE folosind programa

integrată Freesurfer versiunea 5.0 (Spitalul General Massachusetts, Şcoala Medicală Harvard,

http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) pentru analizarea grosimii corticale în baza suprafeţei.

Procedura detaliată pentru construcţia suprafeţei folosind Freesurfer a fost descrisă şi validată în

alte studii [198]. Pe scurt, fiecare imagine RMN, ponderată în funcţie de T1, a fost supusă

corecţiei pentru omogenizarea intensităţii şi standardizarea intensităţii. Imaginile RMN au fost

apoi înregistrate linear într-un spaţiu stereotactic standard în baza atlasului Talairah. Apoi s-a

efectuat ştergerea craniului şi mozaicarea joncţiunii substanţei cenuşii/albe cu ajutorul

gradientului de intensitate şi conectivitatea între voxeli. Clasificarea greşită a tipurilor de ţesut a

fost corectată prin ajustare manuală minimală. Apoi s-a efectuat umflarea modelelor de suprafeţe

mozaicate şi corecţia automată a defectelor topologice în varianta finală. Această suprafaţă a fost

folosită ca punctul de start pentru algoritmul suprafeţei deformabile, modelat pentru a găsi

suprafeţele pială (Notă: se referă la pia mater) şi cenuşie/albă cu o precizie submilimetrică.

Metoda dată foloseşte informaţia de intensitate şi continuitate de la suprafeţe în procedura de

deformare cu scop de a interpola localizarea suprafeţelor pentru regiuni în care imaginile RMN

sunt ambigue. Pentru fiecare subiect, grosimea benzii corticale a fost calculată pe o grilă

uniformă cu intervalul de 1mm pentru ambele emisfere, prin definirea grosimii ca fiind cea mai

mică distanţă între modelul de suprafaţă cenuşie/albă şi cea pială [198], furnizând în esenţă

estimări ale diferenţelor submilimetrice. Calcularea grosimii a fost cartografiată la suprafaţa

umflată pentru fiecare reconstrucţie cerebrală a subiectului, permiţând vizualizarea datelor la

nivelul întregii suprafeţe corticale. Toate imaginile au fost aliniate la un model comun de

suprafaţă folosind o tehnică de rezoluţie înaltă pentru determinarea mediei în baza suprafeţei care

a aliniat modelurile de pliere corticală. Prin umflarea sulcusurilor corticale, a fost creat modelul

umflat de suprafaţă al substanţei albe şi a fost folosit pentru analiza statistică.

Folosind un model general liniar covariat cu vârsta şi sexul în modulul QDEC (Notă:

integrat în cadrul Freesurfer), noi am investigat structura de diferenţă regională a grosimii

61

corticale la subiecţii sănătoşi prin aplicarea rezultatelor timpului de reacţie fără TMS. Grosimea

corticală a fost nivelată cu un kernel gaussian de 10-mm pentru a reduce variaţiile locale în

măsurări la analizele ulterioare. Apoi s-a determinat grosimea medie a substanţei cenuşii

corticale pentru fiecare regiune de interes la nivelul voxel-ului maximal. Noi am luat în

consideraţie ca fiind semnificante doar ariile corticale cu valoarea P mai mică de 0.001

necorectate pentru comparaţiile multiple.

2.7. Studierea pacienților cu epilepsie

2.7.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 4. Сorelaţia între grosimea corticală şi

vârsta, la pacienţii cu epilepsie.

În studiu au fost incluse imaginile RMN ale 32 de subiecţi, dintre care șaptesprezece

pacienţi cu epilepsie generalizată (șapte bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 13,1 ± 3,8 ani) şi

cincisprezece subiecţi sănătoşi (cinci bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 14,4 ± 2,7 ani). Datele clinice

şi anamnestice au fost obţinute prin interviu cu pacienţii şi rudele lor, şi prin revizuirea fişelor de

spital. Diagnosticul de epilepsie generalizată idiopatică a fost bazat pe anamneza crizelor,

semiologie şi înregistrările EEG de rutină la toţi pacienţii inclusiv şi video-EEG telemetrie

pentru unii. Din grupul de pacienţi 8 erau cu absenţe, 5 cu mioclonii, 4 cu crize tonico-clonice.

La momentul examinării șapte pacienţi primeau medicaţie antiepileptică (VLP, LEV). Nici unul

dintre subiecţii sănătoşi investigaţi nu aveau anamneză de convulsii, tulburări neurologice sau

psihiatrice. Nu s-a determinat diferenţă de vârstă între grupuri (t-test = 0,79). Pe imaginile RMN

T1-ponderate nu s-au determinat deficite neurologice, structurale sau anomalii vizibile. S-au

aplicat criteriile de selecţie pentru voluntarii sănătoşi (vezi paragraful 2.1). Toţi subiecţii erau

dreptaci, în baza Edinburgh Handedness Inventory, şi toţi au prezentat acordul scris pentru

studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etică al Universităţii din Kiel,

şi au fost efectuate în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki.

Achiziţia imaginilor RMN T1-ponderate şi modelul de construcţie a grosimii corticale este

acelaşi descris în studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3).

În modulul QDEC noi am investigat diferenţa regională a grosimii corticale între grupul

„Epilepsie” faţă de grupul „Sănătoşi” în dependență de vârstă. Toate imaginile au fost aliniate la

acelaşi model comun de suprafaţă ca şi în studiul 3. Grosimea corticală a fost nivelată cu un

kernel gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar ariile corticale cu valoarea P

mai mică de 0.001 necorectate pentru comparaţiile multiple.

62

2.7.2. Conectivitatea structurală. Studiul 5. Modificările de grosime corticală la

persoanele cu fotosensibilitate în comparaţie cu pacienţii cu epilepsie şi cu

persoanele sănătoase

În studiul 5 au fost analizate imaginile RMN ale 41 de subiecţi, inclusiv doisprezece

subiecţi sănătoşi cu fotosensibilitate (PPR)(patru bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 15,5 ± 8,6 ani),

doisprezece pacienţi cu epilepsie generalizată şi PPR (grupul EPI) (patru bărbaţi, vârsta medie ±

s.d.: 14,9 ± 2,7 ani) şi şaptesprezece subiecţi sănătoşi (şase bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 15,3 ±

3,6 ani) fără PPR confirmat. Datele clinice şi anamnestice au fost obţinute prin interviu cu

pacienţii şi rudele lor, şi prin revizuirea fişelor de spital. Diagnosticul de epilepsie generalizată

idiopatică a fost bazat pe anamneza crizelor, semiologie şi înregistrările EEG de rutină la toţi

pacienţii inclusiv şi video-EEG telemetrie pentru unii. Grupul de pacienţi EPI era format din 5

pacienţi cu absenţe, 5 cu mioclonii, 2 cu crize tonico-clonice. La momentul examinării cinci

pacienţi primeau medicaţie antiepileptică (VLP, LEV). Nici unul dintre subiecţii sănătoşi

investigaţi nu aveau anamneză de convulsii, tulburări neurologice sau psihiatrice. Nu s-a

determinat diferenţă de vârstă între grupuri (t-test PPR-Sănătoşi = 0,72; Epilepsie-Sănătoşi =

0,34; PPR-Epilepsie = 0,54). Pe imaginile RMN T1-ponderate nu s-au determinat deficite

neurologice, structurale sau anomalii vizibile. S-au aplicat criteriile de selecţie pentru voluntarii

sănătoşi (vezi paragraful 2.1). Toţi subiecţii erau dreptaci, în baza Edinburgh Handedness

Inventory, şi toţi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau

aprobate de Comitetul de Etică al Universităţii din Kiel, şi au fost efectuate în conformitate cu

Declaraţia de la Helsinki.

Achiziţia imaginilor RMN T1-ponderate şi modelul de construcţie a grosimii corticale este

acelaşi descris în studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3). În modulul QDEC noi am investigat structura

de diferenţă regională a grosimii corticale între grupul „Epilepsie” faţă de grupul „Sănătoşi”,

grupul „PPR” faţă de grupul „Sănătoşi” şi grupul „PPR” faţă de grupul „Epilepsie”. Toate

imaginile au fost aliniate la acelaşi model comun de suprafaţă ca şi în studiul 3. Grosimea

corticală a fost nivelată cu un kernel gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar

ariile corticale cu valoarea P mai mică de 0.001 necorectate pentru comparaţiile multiple.

2.8. Studierea pacienților cu maladia Parkinson

2.8.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 6. Modificările timpului de reacţie la

pacienţii cu maladia Parkinson în comparaţie cu subiecţii sănătoşi

La acest studiu au participat treisprezece voluntari sănătoşi (nouă bărbaţi, vârsta medie ±

s.d.: 54,4 ± 7,4 ani) şi paisprezece pacienţi cu maladia Parkinson (cinci bărbaţi, vârsta medie ±

63

s.d.: 66,5 ± 7,6 ani). S-au aplicat criteriile de selecţie pentru pacienţi (vezi paragraful 2.2) şi

voluntarii sănătoşi (vezi paragraful 2.1). Toţi subiecţii erau dreptaci, în baza Edinburgh

Handedness Inventory, şi toţi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile

experimentului erau aprobate de Comitetul de Etică al Universităţii din Kiel, şi au fost efectuate

în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki.

Procedura de aplicare a bobinelor TMS la nivelul M1 şi PMd, procedura de selecţie a

locului de stimulare, procedura de înregistrare a MEP şi aplicare a electrozilor, protocolul de

stimulare dublă a ariilor M1 şi PMd şi procedura de studiere a timpului de reacţie – sunt aceleaşi

ca şi la studiul 2 (vezi paragraful 2.5.2).

2.8.2. Conectivitatea structurală. Studiul 7. Modificările de grosime corticală la

pacienţii cu maladia Parkinson în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Comparația

directă și în dependenţă de timpul de reacţie

Studiul a implicat analizarea imaginilor RMN ale 84 de pacienţi cu maladia Parkinson

(cincizeci şi şase bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 63,8 ± 9,1 ani) şi 43 subiecţi sănătoşi

(nouăsprezece bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 59,3 ± 9,9 ani). S-au aplicat criteriile de selecţie

pentru pacienţi (vezi paragraful 2.2) şi voluntarii sănătoşi (vezi paragraful 2.1). Toţi subiecţii

erau dreptaci, în baza Edinburgh Handedness Inventory, şi toţi au prezentat acordul scris pentru

studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etică al Universităţii din Kiel,

şi au fost efectuate în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki.

Achiziţia imaginilor RMN T1-ponderate şi modelul de construcţie a grosimii corticale este

acelaşi descris în studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3). În modulul QDEC noi am investigat structura

de diferenţă regională a grosimii corticale la pacienţii cu maladia parkinson în comparaţie cu

subiecţii sănătoşi, și apoi în dependenţă de timpul de reacţie (RT). Toate imaginile au fost aliniate

la acelaşi model comun de suprafaţă ca şi în studiul 3. Grosimea corticală a fost nivelată cu un

kernel gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar ariile corticale cu valoarea

P≤0.001 necorectate pentru comparaţiile multiple.

2.9. Studierea pacienților cu Accident Vascular Cerebral

2.9.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 8. Modificările timpului de reacţie la

pacienţii cu AVC în comparaţie cu subiecţii sănătoşi

La acest studiu au participat doisprezece subiecţi sănătoşi (patru femei şi opt bărbaţi, vârsta

medie ± s.d.: 54,25 ± 7,6 ani) şi doisprezece pacienţi ce au suferit un accident vascular cerebral

(două femei şi zece bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 62,9 ± 12,6 ani), dintre care șapte cu AVC în

64

emisfera stângă și cinci cu AVC în emisfera dreaptă. Pentru acest studiu s-au aplicat criteriile de

selecţie pentru pacienţi (vezi paragraful 2.2) şi voluntarii sănătoşi (vezi paragraful 2.1). Toţi

subiecţii erau dreptaci, în baza Edinburgh Handedness Inventory, şi toţi au prezentat acordul

scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etică al

Universităţii din Kiel, şi au fost efectuate în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki.

Procedura de aplicare bobinelor TMS la nivelul M1 şi PMd, procedura de selecţie a locului

de stimulare, procedura de înregistrare a MEP şi aplicare a electrozilor, protocolul de stimulare

dublă a ariilor M1 şi PMd şi procedura de studiere a timpului de reacţie – sunt aceleaşi ca şi la

studiul 2 (vezi paragraful 2.5.2). Adăugător pentru acest studiu a fost inclusă perioada de 75ms

pentru variabila AS.

2.9.2. Conectivitatea structurală. Studiul 9. Modificările de structură şi grosime

corticală la pacienţii cu AVC în corelaţie cu timpul de reacţie, în comparaţie cu

subiecţii sănătoşi

Studiul a implicat analizarea imaginilor RMN structurale T1 ponderate a doisprezece

pacienţi cu AVC (zece bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 62,9 ± 12,6 ani) şi doisprezece subiecți

sănătoși (opt bărbaţi, vârsta medie ± s.d.: 54,25 ± 7,6 ani). S-au aplicat criteriile de selecţie

pentru pacienţi (vezi paragraful 2.2) şi voluntarii sănătoşi (vezi paragraful 2.1). Toţi subiecţii

erau dreptaci, în baza Edinburgh Handedness Inventory, şi toţi au prezentat acordul scris pentru

studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etică al Universităţii din Kiel,

şi au fost efectuate în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki.

Achiziţia imaginilor RMN T1-ponderate şi modelul de construcţie a grosimii corticale este

acelaşi descris în studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3). În modulul QDEC noi am investigat structura

de diferenţă regională a grosimii corticale la pacienţii cu AVC în comparaţie cu subiecţii

sănătoşi, în dependenţă de RT. Toate imaginile au fost aliniate la acelaşi model comun de

suprafaţă ca şi în studiul 3. Imaginile pacienților cu AVC au fost inversate, pentru a pune în

același plan emisfera lezionată și cea nelezionată. Grosimea corticală a fost nivelată cu un kernel

gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar ariile corticale cu valoarea P≤0.001

necorectate pentru comparaţiile multiple.

2.10. Metodologia de evaluare

Pentru studiile 1, 2, 6, 8, noi am folosit programa Statistica 8.0 (StatSoft, Inc. 2007, SUA),

pentru analizarea statistică a rezultatelor. Diferenţele erau considerate semnificante dacă P≤0.05.

S-a efectuat analizarea variatelor ANOVA după factorii incluși în studiu. La studiul 1 analizarea

65

a inclus factorul Puls la diferite nivele pentru fiecare etapă în dependență de amplitudinea MEP

medie obținută pentru fiecare sesiune. La cercetarea facilitării intracorticale au fost 3 nivele: puls

unic la M1 stânga, și puls dublu PMd-M1 la ISI 1.2 ms și 2.8 ms. La studierea inhibiției

transcalozale s-au inclus 3 nivele: puls unic la M1 stânga și puls dublu M1-M1 la ISI 10 ms și 8

ms. La analizarea prezenței facilitării intracorticale din cadrul experimentului de bază, au fost 5

nivele: puls unic la M1 stânga și pulsuri duble PMd-M1 pe stânga la ISI 1.2, 2.0, 2.4, 2.8 ms,

câte o analiză pentru fiecare RMT (90% și 110%). La determinarea interacțiunii între facilitarea

intracorticală și inhibiția transcalozală, s-au inclus 6 nivele: puls unic la M1 pe stânga, puls dublu

M1-M1 la ISI 10 ms și puls de condiționare la M1 pe dreapta împreună cu puls dublu la PMd

stânga pentru ISI 1.2, 2.0, 2.4, 2.8 ms, la fel câte o analiză pentru fiecare RMT. La studiul 2 au

fost incluși 3 factori: Mâna (la 2 nivele: dreapta, stânga), AS (la 2 nivele: 100, 125 ms) şi factorul

Puls (la 5 nivele: fără puls, puls unic, puls dublu la ISI 0.8, 1.2, 2.0 ms). La studiul 6 analiza a

inclus 4 factori: Grupa (la 2 nivele: parkinson, control), Mâna (la 2 nivele: dreapta, stânga), AS

(la 2 nivele: 100, 125 ms) şi factorul Puls (la 5 nivele: fără puls, puls unic, puls dublu la ISI 0.8,

1.2, 2.0 ms). La studiul 8, pentru a diferenția efectul AVC asupra modificărilor de conectivitate

funcțională, rezultatele au fost analizate în dependență de emisfera lezionată/ nelezionată la

grupul ”AVC”, iar la grupul sănătoși în dependență de emisfera dreaptă/ stângă. ANOVA s-a

efectuat în cadrul a 4 factori: Grupa (la 2 nivele: AVC și sănătoși), Regiunea (la 2 nivele:

emisfera lezionată/ nelezionată pentru AVC și emisfera dreaptă/stângă pentru grupul sănătoși),

AS (la 3 nivele: 75, 100, 125 ms) și Puls (la 5 nivele: fără puls, puls unic, puls dublu la ISI 0.8,

1.2, 2.0ms). Adăugător, pentru valorile semnificante, noi am efectuat comparaţiile post-hoc pare

după metoda Fisher (P≤0.05; fără ajustare la comparaţiile multiple) și Scheffé (P≤0.05; cu

corectare pentru comparaţiile multiple).

Evaluarea rezultatelor la studiul 4 s-a efectuat prin comparaţia variaţiilor grosimii corticale

regionale între grupe în dependență de vârstă, iar pentru studiile 3, 5, 7, 9, comparaţia a fost

testată regional vertex-la-vertex, fără interferenţe, folosind analiza de covarianţă (ANOVA) cu

ajustarea pentru efectele de vârstă şi sex. Semnificanţa a fost aplicată la o valoare de P≤0.001

fără corectarea erorilor de grup logic acceptate.

2.11. Concluzii

1) Stimularea magnetică transcraniană este o metodă sigură și eficientă în cercetarea

conectivității funcționale pentru subiecții sănătoși cât și pentru pacienții cu maladia

Parkinson și AVC.

66

2) Rezonanța magnetică nucleară aduce posibilitatea de a determina schimbările de grosime

corticală și respectiv de a concluziona tendințele generale de plasticitate pentru diferite

niveluri de afectare cerebrală.

3) Programa Freesurfer 5.0 este o metodă eficientă pentru cercetarea grosimii corticale, și

rezultatele sale prezintă o credibilitate mai înaltă în comparație cu morfometria bazată pe

voxeli.

4) Subiecții sănătoși cu fotosensibilitate sunt un grup intermediar între subiecții sănătoși și

pacienții cu EGI, de aceea ei pot aduce răspunsuri importante pentru tendințele de adaptare

plastică a creierului în caz de EGI.

5) Paradigma de cercetare a timpului de reacție la subiecții sănătoși, prin utilizarea TMS, aduce

un răspuns despre funcționalitatea regiunilor motorii și tendințele de adaptare plastică în

cazul afectării cerebrale.

6) Rezultatele timpului de reacție pot fi utilizate pentru determinarea corelației schimbărilor

funcționale la nivel structural.

67

3. REZULTATELE CERCETĂRILOR

3.1. Rezultatele studiilor subiecților sănătoși

3.1.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 1.

Procedurile au fost bine tolerate de toţi subiecţii. RMT mediu la toţi participanţii pentru

M1 pe dreapta a fost de 65 ± 12,5% din capacitatea maximă de stimulare. Pentru emisfera

stângă, RMT mediu pentru PMd a fost de 60 ± 11,4%. TP-urile pentru M1 pe stânga au constituit

72,1 ± 12,8% din capacitatea maximă de stimulare.

După cum a fost raportat anterior [15-17], la toţi subiecţii în stare relaxată completă,

stimulul de condiţionare de la nivelul PMd cu AMT 80% a mărit MEP-urile evocate de la M1 pe

dreapta cu 28% (control, 1.25 ± 0.38 mV, vs condiţionat, 1.55 ± 0.44 mV; P= 0.01; t test par).

În experimentele noastre, rezultatele arată că CP-urile de la nivelul PMd pe stânga la RMT

70% au mărit MEP-urile evocate de la nivelul M1 pe stânga cu 15,4% la ISI de 1.2 ms şi cu

33,5% la 2.8 ms (control: 0,52 ± 0.24 mV; vs condiţionat la 1.2 ms: 0,6 ± 0.28 mV, şi la 2.8 ms:

0.69±0.31 mV; P= 0,004; t test par), şi CP-urile de la nivelul M1 pe dreapta pentru RMT 90 %

au micşorat MEP-urile evocate la nivelul M1 pe stânga cu 23,6% la 10 ms şi cu 24,8% la 8 ms

(control: 0,66 ± 0.33 mV; vs condiţionat la 10 ms: 0,5 ± 0.33 mV, şi la 8 ms: 0.49±0,28 mV; P=

0,003; t test par) (Figura 3.1, 3.2).

Fig. 3.1. pre-protocol. Valorile MEP pentru

stimularea PMd-stânga - M1. Efectul

curent: F(2, 38)=6.39, P=0.004

Fig. 3.2. pre-protocol. Valorile MEP pentru

stimularea M1 dreapta- M1 stânga. Efectul

curent: F(2, 36)=6.79, P=0.003

Experimentul 1. RMT 90% pentru M1 pe dreapta.

Figura 3.3 ilustrează blocul de evoluţie temporală a efectului pentru pulsurile TMS de

condiţionare, aplicate pentru PMd pe stânga şi a răspunsurilor evocate în FDI de la M1 pe

stânga. Nu s-a determinat prezenţa unui efect de facilitare, chiar dacă pre-protocolul a arătat o

facilitare semnificativă. Figura 3.4 arată schimbările efectului de mai sus, atunci când este

aplicat un alt CP de la M1 pe dreapta la 90% RMT cu ISI de 10 ms. Chiar dacă inhibiţia

transcalozală a determinat o descreştere de 16,2% al MEP, când comparăm cu valorile CP

doar de la PMd stânga, aplicarea unui CP adăugător transcalozal, a determinat doar o uşoară

descreştere a facilitării MEP cu 6,9% la 2.0 ms; 5,1% la 2.4 ms şi 4,7% la 2.8 ms, cu toate că

68

ANOVA unifactorială a arătat un efect de bază semnificativ atunci când a fost aplicată

inhibiţia transcalozală (Figura 3.3: F=1.86, P=0.12; şi Figura 3.4: F=2.4, P=0.04) şi analiza

post-hoc după metoda Scheffé, cu corectarea pentru diferenţe multiple, de asemenea a

prezentat un efect inhibitor semnificativ.

Fig. 3.3. Protocol de bază. Valorile MEP

pentru stimularea PMd-M1 stânga. Efectul

curent: F(4,76)=1.86, P=0.12

Fig. 3.4. Protocol de bază. CP de la M1

dreapta şi PMd stânga, şi TP la M1 stânga.

Efectul curent: F(5, 95)=2.4, P=0.04

Experimentul 2. RMT 110% pentru M1 drept.

Figura 3.5 prezintă blocul de evoluţie temporală a efectului pentru pulsurile TMS de

condiţionare aplicate pentru PMd stânga şi a răspunsurilor evocate în FDI de la M1 stânga. Dacă

în primul experiment facilitarea a lipsit, în cel de-al doilea experiment s-a determinat o uşoară

facilitare de 2,4% pentru ISI de 1.2 ms. În Figura 3.6 când au fost aplicate CP de la M1 dreapta

cu o intensitate de 110% RMT, efectul de inhibiţie transcalozală s-a prezentat a fi mult mai

puternic, ajungând la 37,4% la 1.2 ms; 18,7% la 2.0 ms; 21% la 2.4 ms şi 27,2% la 2.8 ms.

ANOVA unifactorială arată un efect de bază puternic (Figura 3.5: F=1.55, P=0.19; şi Figura 3.6:

F=9.81, P<0.001). Analiza post-hoc după Scheffé prezintă un efect inhibitor semnificant.

Fig. 3.5. Protocol de bază. Valorile MEP

pentru stimularea PMd-M1 pe stânga.

Efectul curent: F(4, 84)=1.55, P=0.19

Fig. 3.6. Protocol de bază. CP de la M1

dreapta şi PMd stânga, şi TP la M1 stânga.

Efectul curent: F(5, 105)=9.81, P<0.001

3.1.2. Conectivitatea funcțională. Studiul 2.

Procedurile au fost bine tolerate de toţi subiecţii. RMT mediu pentru toţi subiecţii la M1 pe

stânga a fost de 58,8 ± 10,9% din capacitatea maximă de stimulare. TP-urile pentru M1 au

constituit 66,3 ± 11,4% iar CP pentru PMd a fost de 52,9 ± 9,7% din capacitatea maximă de

69

stimulare. ANOVA a prezentat efect semnificativ doar pentru analiza Puls (P=0,00001), cu o

amplificare a RT sub influenţa stimulului TMS şi o mărire mai slabă pentru ISI 1,2 ms (Figura

3.8).

100 ms 125 ms

Dreapta

fără

puls

puls

unic

ISI 0,8

ISI 1,2

ISI 2,0

400

450

500

550

600

650

700

750

Tim

pul de r

eacţie

Stanga

fără

puls

puls

unic

ISI 0,8

ISI 1,2

ISI 2,0

fără pulspuls unic

ISI 0,8ISI 1,2

ISI 2,0400

450

500

550

600

650

700

Tim

pul d

e r

eacţie

Fig. 3.7. ANOVA Mâna x AS x Puls

(F(4, 44)=2,28; P=0,075)

Fig. 3.8. ANOVA Puls (F(4, 44)=9,64,

P=0,00001)

Totodată se observă tendinţa unui timp de reacţie mai scăzut la mâna stângă pentru AS 100 ms,

atât în absenţa pulsului TMS cât şi la aplicarea lui, pentru toate variabilele (Figura 3.7), iar

pentru AS 125 ms, pulsul TMS măreşte mai puţin RT la aplicarea pulsului dublu cu ISI 0,8- şi

1,2 ms. Pentru mâna stângă de asemenea se prezintă o diferenţă vizuală semnificativă între

acţiunea RT la AS 100 ms şi AS 125 ms, cu o micşorare esenţială a RT în cazul aplicării AS 100

ms. Analiza post-hoc după Fisher – fără corectarea pentru diferenţe multiple – a prezentat efect

semnificativ bilateral pentru AS 125 ms la variabilele puls unic, ISI 0,8ms şi ISI 1,2 ms, iar

pentru mâna stângă a prezentat efect mult mai puternic pentru AS 100 ms pentru toate variabilele

Puls. Analiza post-hoc după metoda Scheffé a fost semnificativă doar pentru mâna stângă la AS

100 ms pentru toate variabilele. Studiile ştiinţifice prezintă la fel o diferenţă de reactivitate între

mâini, cu un răspuns mai rapid pentru mâna dreaptă. Acest rezultat se confirmă în studiul nostru,

pentru variabila „fără puls”, unde mâna stângă prezintă o reactivitate esenţial încetinită. Variabila

Puls ne permite să determinăm prezenţa acţiunii stimulului TMS ca fiind semnificativă pentru

ambele mâini (Figura 3.8), cu o mărire a reactivităţii în cazul aplicării pulsului unic şi pulsului

dublu la ISI de 0,8 şi 2,0 ms, ceea ce este în concordanţă cu stimularea undelor I de primul şi de

al doilea rang, prezentate în studiile precedente [199]. Astfel variabila ISI 1,2 ms se află între

două unde I, şi de aceea prezintă un efect de stimulare mai scăzut. Pe de altă parte acest efect nu

este prezent la mâna dreaptă pentru AS 125 ms (Figura 3.7), dar se confirmă la mâna stângă la

70

AS 125 ms. La aplicarea stimulului vizual cu AS de 100 ms, efectul de transmitere conform

undelor I se confirmă invers, pentru mâna dreaptă, şi este absent la mâna stângă.

3.1.3. Conectivitatea structurală. Studiul 3.

Rezultatele sunt arătate în Figura 3.9. Emisfera dreaptă prezintă o corelație pozitivă în

regiunile temporală superioară şi temporală inferioară, cingulatul posterior şi regiunea linguală,

iar emisfera dominantă (i.e., emisfera stângă) arată o corelație pozitivă pentru regiunea frontal-

orbitală medial. Aria insulei prezintă o corelație pozitivă semnificantă bilateral. În urma corecţiei

după teoria câmpurilor de probabilitate, nu s-au prezentat efecte semnificante.

Fig. 3.9. Corelaţia între grosimea corticală şi RT la subiecţii sănătoşi (regiunile semnificante la

P<0,001 necorectate). A-emisfera dreaptă, B-emisfera stângă. 1-temporal superior, 2-

insula, 3-cingulat posterior, 4-lingual, 5-temporal inferior, 6-medialorbitofrontal

71

3.2. Rezultatele studiilor pacienților cu epilepsie

3.2.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 4.

Analiza după vertexuri (Figura 3.10) a evidenţiat clustere cu păstrarea grosimii corticale la

pacienţii cu epilepsie, preponderent în emisfera dominantă, regiunile frontală (pars opercularis –

aria 44 după Brodmann), şi temporală (temporal superioară și parahipocampală) (P<0,001). În

emisfera dreaptă la fel s-au determinat clustere cu grosime corticală mărită în regiunile frontală

(pars opercularis, rostral-frontal mediu) şi temporală (temporal superioară și parahipocampală),

însă semnificanţa a fost mai scăzută (P<0,01).

Graficul de distribuție a grosimii corticale în dependență de vârstă (Figura 3.11), prezintă o

diminuare a valorilor pentru grupul de subiecți sănătoși, iar la pacienții cu epilepsie se determină

o ușoară menținere a grosimii corticale.

3.2.2. Conectivitatea structurală. Studiul 5.

A) Rezultatele pentru comparaţia grosimii corticale între grupul PPR şi subiecţii sănătoşi sunt

arătate în Figura 3.12. În comparaţie cu grupul de control, grupul PPR avea unele regiuni

localizate bilateral, cu păstrarea grosimii corticale. Sănătoşii prezentau o micşorare a grosimii

corticale în regiunile superiorparietal şi superiofrontal bilateral la fel ca şi în regiunea occipitală

bilateral însă cu predominanţă în emisfera stângă (regiunea cuneusului şi lateraloccipital). S-a

observat o tendinţă şi pentru regiunea supramarginală pe stângă, care este prezentă şi în grupul

EPI. PPR aveau atrofie în regiunile lateralorbitofrontal şi polul temporal pe stânga. Noi nu am

găsit efecte semnificante pentru modificările de grosime corticală după efectuarea corecţiei

conform teoriei câmpurilor de probabilitate.

B) Comparaţia grosimii corticale între pacienţii cu epilepsie şi subiecţii sănătoşi este arătată în

Figura 3.13. Sănătoşii au prezentat o micşorare a grosimii corticale în comparaţie cu grupul EPI,

în regiunile superiorparietal bilateral (ca şi grupul PPR), şi în regiunea paracentrală pe stânga

(P<0,0001). Regiunea paracentrală pe dreapta avea un nivel mai scăzut de semnificanţă

(P<0,01). Totodată EPI prezentau atrofie în regiunile temporal mediu, temporal inferior şi

lateral-occipital pe dreapta (P<0,001).

C) Rezultatele cercetării pentru comparaţia grosimii corticale între pacienţii cu epilepsie şi

subiecţii cu PPR este indicată în Figura 3.14. La comparaţia directă între EPI şi PPR s-au

determinat regiuni cu o grosime corticală mai scăzută la grupul EPI, preponderent în emisfera

dreaptă - superiorparietal, temporal mediu, şi paracentral, iar în regiunile insulei şi temporal

transversală (care pot fi considerate asemănătoare datorită localizării apropiate) au prezentat o

atrofie bilaterală.

72

Fig. 3.10. Corelaţia între grosimea corticală şi vârstă la pacienţii cu epilepsie în comparaţie cu

subiecţii sănătoşi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A – emisfera

dreaptă, B – emisfera stângă. 1 – pars opercularis, 2 – temporal superior, 3 –

parahipocampal.

Fig. 3.11. Corelaţia grosime corticală-vârstă pentru regiunea pars opercularis:

73

Fig. 3.12. Comparaţia grosimii corticale între grupul PPR şi subiecţii sănătoşi (regiunile

semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreaptă, B-emisfera stângă. 1-

superiorparietal, 2-superiorfrontal, 3-lingual, 4-supramarginal, 5-cuneus, 6-

lateralorbitofrontal, 7-fusiform, 8-lateraloccipital.

Tabel 3.1. Modificările grosimii corticale la PPR în comparaţie cu subiecţii sănătoşi

Talairah coordonate

Subiecţi PPR

(mm)

Subiecţi sănătoşi

(mm)

Diferenţa

(%)

x y z Media SD Media SD

D parietal superior 19.92 -42.59 57.67 2,616 0,223 2,275 0,220 + 15,0

D frontal superior 9.97 10.09 43.54 3,211 0,154 2,934 0,151 + 9,40

D lingual 10.96 -64.23 7.47 1,826 0,163 1,615 0,108 + 13,1

S frontal superior -19.78 11.38 45.24 2,883 0,163 2,596 0,198 + 11,1

S parietal superior -30.65 -34.87 39.64 2,441 0,187 2,091 0,259 + 16,8

S supramarginal -42.45 -41.18 37.83 2,697 0,234 2,390 0,195 + 12,9

S cuneus -4.97 -81.26 16.76 2,184 0,156 1,843 0,141 + 18,5

S lateralorbitofrontal -26.61 22.54 -15.73 2,883 0,228 3,234 0,194 - 10,9

S fuziform -32.77 0.60 -32.71 2,831 0,488 3,597 0,362 - 21,3

S occipital lateral -15.25 -93.48 -6.11 2,286 0,160 2,055 0,117 + 11,2

74

Fig. 3.13. Comparaţia grosimii corticale între pacienţii cu epilepsie şi subiecţii sănătoşi

(regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreaptă, B-emisfera

stângă. 1-superiorparietal, 2-temporal mediu, 3- temporal inferior, 4-occipital lateral,

5-supramarginal, 6-paracentral

Tabel 3.2. Modificările grosimii corticale la pacienţii cu epilepsie în comparaţie cu subiecţii

sănătoşi

Talairah coordonate

Pacienţi

epilepsie (mm)

Subiecţi

sănătoşi (mm)

Diferenţa

(%)

x y z Media SD Media SD

D parietal superior 22.95 -57.40 35.09 2,432 0,203 2,107 0,191 + 15,4

D temporal mediu 50.49 -29.50 -7.63 3,009 0,185 3,274 0,184 - 8,1

D occipital lateral 26.39 -81.44 -4.22 1,913 0,163 2,196 0,224 - 12,9

D temporal inferior 47.22 -44.53 -10.52 2,623 0,119 2,888 0,212 - 9,2

S parietal superior -41.62 -27.59 45.50 2,737 0,248 2,395 0,216 + 14,3

S supramarginal -51.45 -38.42 30.66 2,751 0,192 2,451 0,190 + 12,3

S paracentral -16.75 -38.29 54.39 2,493 0,157 2,224 0,149 + 12,1

75

Fig. 3.14. Comparaţia grosimii corticale între pacienţii cu epilepsie şi subiecţii cu PPR (regiunile

semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreaptă, B-emisfera stângă. 1-

superiorparietal, 2-temporal mediu, 3- insula, 4-paracentral, 5-transversetemporal

Tabel 3.3. Modificările grosimii corticale la pacienţii cu epilepsie în comparaţie cu subiecţii PPR

Talairah coordonate

Pacienţi

epilepsie (mm)

subiecţi PPR

(mm)

Diferenţa

(%)

x y Z Media SD Media SD

D parietal superior 32.82 -59.37 43.91 2,590 0,271 3,036 0,258 - 17,2

D temporal mediu 44.42 -39.77 10.66 2,543 0,182 2,842 0,163 - 11,8

D insula 29.22 18.17 -4.42 3,293 0,218 3,630 0,208 - 10,2

D paracentral 16.23 -24.06 41.08 2,384 0,152 2,711 0,246 - 13,7

S temporal transvers -44.13 -22.02 1.96 2,469 0,169 2,833 0,182 - 14,7

76

3.3. Rezultatele studiilor pacienților cu maladia Parkinson

3.3.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 6.

Procedurile au fost bine tolerate de toţi subiecţii. RMT mediu pentru M1 pe stânga a fost

de 58,8 ± 10,9% (sănătoși) și 68,6 ± 17,3% (parkinson) din capacitatea maximă de stimulare. TP-

urile pentru M1 au constituit 66,3 ± 11,4% (sănătoși) și 74,5 ± 17,4% (parkinson) iar CP pentru

PMd a fost de 52,9 ± 9,7% (sănătoși) și 61,7 ± 15,6% (parkinson) din capacitatea maximă de

stimulare. ANOVA comparativă între grupele MP și sănătoși pentru toți parametrii incluși în

studiu: Grupa x Mâna x AS x Puls (F(4, 40)=3,1623; P=0,023) (Figura 3.15) este semnificativă

și permite evidențierea unei încetiniri a RT pentru grupul MP la ambele mâini. ANOVA pentru

variabila Puls la fel a prezentat efect semnificativ (P≤0,0001; F(4, 40)=11,43), cu o amplificare a

RT pentru ambele mâini la aplicarea pulsului unic TMS și a pulsului dublu (Figura 3.16) ceea ce

confirmă influența pulsului TMS prin facilitarea transmiterii neuronale în cazul unei cerințe de

reacționare.

100 ms 125 ms

Dreapta

fără

pu

ls

pu

ls u

nic

ISI

0,8

ISI

1,2

ISI

2,0

450

500

550

600

650

700

750

800

Tim

pu

l d

e r

ea

ctie

Stanga

fără

pu

ls

pu

ls u

nic

ISI

0,8

ISI

1,2

ISI

2,0

Parkinson

100 ms

125 ms

Dreapta

fără

pu

ls

pu

ls u

nic

ISI 0

,8

ISI 1

,2

ISI 2

,0

400

450

500

550

600

650

700

Tim

pu

l d

e r

ea

ctie

Stanga

fără

pu

ls

pu

ls u

nic

ISI 0

,8

ISI 1

,2

ISI 2

,0

Control

Fig. 3.15. ANOVA Grupa x Mâna x AS x Puls (F(4, 40)=3,1623; P=0,023)

fără pulspuls unic

ISI 0,8ISI 1,2

ISI 2,0400

450

500

550

600

650

700

750

Tim

pu

l d

e r

ea

ctie

Fig. 3.16. ANOVA Puls (F(4, 40)=11,43; P≤0,0001)

77

La comparația ambelor grupe, MP și Control (CL), se observă imediat timpul mai încetinit

de reacționare la grupul MP, atât pentru mâna dreaptă (fără puls: MP=600 ms, CL=550 ms), cât

și la mâna stângă (fără puls: MP=630 ms, CL=550 ms). Rezultatele pentru AS 100 ms și 125 ms

arată lipsa unei diferențe evidente pentru grupul MP, care însă este bine evidențiată pentru grupul

CL. De asemenea lipsește diferența de RT la AS 100 ms între mâna dreaptă și stângă, care însă

este prezentă la grupul de sănătoși. La MP, în lipsa pulsului TMS, RT este mai mic la AS 125 ms

pentru mâna stângă, în comparație cu sănătoșii la care AS 125 ms nu prezintă diferențe mari între

mâini, dar la grupul CL, RT este mai mic la mâna stângă pentru AS 100 ms.

Analiza post-hoc după Fisher – fără corectarea pentru diferenţe multiple – a prezentat efect

semnificativ la grupul de subiecți sănătoși pentru mâna dreaptă la toate AS și pentru mâna stângă

un efect mai puternic la AS 125 ms la toate variabilele Puls. Analiza post-hoc după metoda

Scheffé a fost semnificativă doar pentru grupul Parkinson la mâna stângă, AS 125 ms, variabila

fără puls.

3.3.2. Conectivitatea structurală. Studiul 7.

Comparaţia directă a rezultatelor între pacienţii din grupul MP şi subiecţii de control pentru

determinarea modificărilor de grosime corticală, a evidenţiat regiuni cu atrofie severă la grupul

MP (Figura 3.17), localizate atât bilateral (regiunea frontală superioară şi parietală inferioară) cât

şi unilateral în ariile temporală superioară şi fusiformă, istmul cingulat şi precuneus în emisfera

dreaptă, şi regiunile parietală superioară şi pars orbitalis în emisfera stângă. După efectuarea

corecţiei conform teoriei câmpurilor de probabilitate, nu am găsit efecte semnificante. Noi am

luat în considerare doar regiunile cu P≤0,001, totodată micşorarea valorii de semnificanţă

evidenţiază tendinţa de bilateralizare pentru majoritatea regiunilor (emisfera dreaptă: parietală

superioară P =0,012; pars orbitalis P =0,0035; emisfera stângă: temporală superioară P=0,0013;

fusiformă P=0,0045; istmul cingulat P=0,0066; precuneus P=0,012).

Corelația RT cu grosimea corticală efectuată doar pentru grupul de pacienți MP (Figura

3.18), a prezentat în mare parte o corelație negativă pentru regiunile - temporală medie bilateral,

parietală inferioară pe dreapta, linguală pe dreapta, temporală inferioară pe stânga și o corelație

pozitivă pentru regiunile cingulat rostrală anterioară pe dreapta și insula în emisfera stângă.

Aceeași cercetare efectuată pentru ambele grupe - pacienţii din grupul „Parkinson” şi

subiecţii de control (Figura 3.19), a evidenţiat doar corelație negativă: regiunile insulei și polul

temporal bilateral, regiunea temporală medie și linguală pe dreapta, regiunea medial-orbito-

frontală în emisfera stângă.

78

Fig. 3.17. Regiunile cu grosime corticală modificată la pacienţii cu Parkinson, în comparaţie cu

subiecţii sănătoşi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera

dreaptă, B-emisfera stângă. 1) parietal inferior (dreapta: P=0,0008; stânga:

P=0,0004) 2) temporal superior (P=0,00009), 3) frontal superior (dreapta: P=0,0005;

stânga: P=0,0004), 4) istmus cingulat (P=0,0008), 5) precuneus (P=0,0003), 6)

fusiform (P=0,0002), 7) parietal superior (P=0,00006), 8) pars orbitalis (P=0,0002)

Tabel 3.4. Modificările grosimii corticale la pacienţii cu Parkinson în comparaţie cu subiecţii

sănătoşi

Talairah coordonate

Pacienţi

parkinson (mm)

subiecţi

sănătoşi (mm)

Diferenţa

(%)

x y Z Media SD Media SD

D parietal inferior 39.77 -65.05 39.91 2,58 0,39 2,82 0,31 - 8,63

D temporal superior 41.63 11.24 -27.86 3,36 0,44 3,65 0,26 - 8,02

D frontal superior 10.28 -0.52 29.78 2,55 0,35 2,76 0,26 - 7,73

D istmus cingulat 8.52 -41.19 25.25 2,17 0,42 2,43 0,34 - 10,6

D precuneus 7.57 -65.30 38.67 2,16 0,31 2,35 0,19 - 8,00

D fusiform 34.37 -34.71 -15.66 2,48 0,33 2,70 0,27 - 8,17

S parietal inferior -38.47 -64.51 43.90 2,61 0,33 2,82 0,25 - 7,28

S frontal superior -7.35 -0.24 50.11 2,72 0,38 2,95 0,25 - 7,88

S parietal superior -20.50 -36.79 55.49 1,68 0,21 1,86 0,26 - 9,66

S pars orbitalis -43.76 29.21 -11.63 2,69 0,36 2,93 0,24 - 7,95

79

Fig. 3.18.Corelaţia între grosimea corticală şi timpul de reacţie la pacienţii cu Parkinson

(regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreaptă, B-emisfera

stângă. 1-parietal inferior, 2-temporal mediu, 3-cingulat rostral anterior, 4-lingual,

5-insula, 6-temporal inferior.

Fig. 3.19. Corelaţia între grosimea corticală şi timpul de reacţie la pacienţii cu Parkinson în

comparaţie cu subiecţii sănătoşi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-

emisfera dreaptă, B-emisfera stângă. 1-insula, 2-temporal mediu, 3-polul temporal,

4-lingual, 5-medial orbito-frontal.

80

3.4. Rezultatele studiilor pacienților cu Accident Vascular Cerebral

3.4.1. Conectivitatea funcțională. Studiul 8.

Procedurile au fost bine tolerate de toţi subiecţii. RMT mediu pentru la M1 pe stânga a fost

de 58,8 ± 10,9% (sănătoși) și 74,4 ± 11,5% (avc) din capacitatea maximă de stimulare. TP-urile

pentru M1 au constituit 66,3 ± 11,4% (sănătoși) și 85,9 ± 12,1% (avc) iar CP pentru PMd a fost

de 52,9 ± 9,7% (sănătoși) și 68,7 ± 11,9% (avc) din capacitatea maximă de stimulare. La

analizarea directă a rezultatelor, ANOVA pentru parametrii: 2x Grupa (AVC, sănătoşi), 2x

Regiunea (Emisfera Lezionată, Emisfera Nelezionată pentru AVC şi mâna Dreaptă, Stângă

pentru sănătoşi), 3x AS (75ms, 100ms, 125ms) şi 5x Puls (fără puls, puls singular, puls dublu la

ISI 0,8ms; 1,2ms; 2,0ms) – semnificanţa rezultatului este mai mare decât valoare acceptată, însă

se observă o tendință a RT de a fi mai rapid la grupul de sănătoși pentru ambele mâini, chiar și în

comparație cu emisfera nelezionată din grupul AVC. Variabila „Puls“ a fost semnificativă pentru

această comparaţie (P≤0,001, F(4, 16)=13,89) cu o amplificare a RT pentru ambele mâini la

aplicarea pulsului unic TMS și a pulsului dublu (Figura 3.22) ceea ce confirmă influența pulsului

TMS prin facilitarea transmiterii neuronale în cazul uneri cerințe de reacționare. Comparația

între grupele AVC și Sănătoși de asemenea a fost semnificativă (P≤0,05, F(1, 4)=8,69),

prezentând un RT mai rapid la grupul de sănătoși.

La analizarea ANOVA pentru parametrii Grupa x AS x Puls, rezultatul devine puternic

semnificativ (P=0,02, F(8, 32)=2,60) și putem determina din nou un RT mai rapid pentru toate

AS la grupul de sănătoși, atât în lipsa pulsului TMS cât și la aplicarea singulară și dublă (Figura

3.21).

Comparația între grupele AVC și sănătoși pentru toate 4 variabile (Figura 3.22) prezintă o

micșorare bilaterală a RT la grupul de pacienți AVC, cu toate că aceste rezultate nu sunt

semnificante, însă micșorarea se confirmă și la comparația directă între AVC și sănătoși (Figura

3.23) care este semnificantă (P=0,042) prezentând un RT de 500 ms la sănătoși și 650 ms la

AVC. Aceste date arată că afectarea unilaterală a emisferei cerebrale în caz de AVC determină o

micșorare bilaterală a capacităților de reactivitate, în comparație cu subiecții sănătoși. ANOVA

pentru 3 variabile – Grupa x AS x Puls (Figura 3.21) este semnificantă (P=0,02) și putem vedea

că acțiunea TMS modifică timpul de reacție la ambele grupe. Totodată influența pulsului se

confirmă la analiza variabilei Puls (Figura 3.22) (P≤0,0001). În Figura 3.21 influența pulsului

TMS pentru AS 75 ms este prezentă la sănătoși însă rezultatul la grupul AVC arată absența

efectului, dar în Figura 3.20 observăm că această divergență apare din cauza efectelor opuse ale

stimulării TMS la AS 75 ms, cu o inhibiție a RT pentru emisfera nelezionată și o amplificare a

RT pentru emisfera lezionată.

81

Analizele post-hoc după Fisher arată efect semnificativ pentru toate variabilele la grupul

sănătoși, iar pentru grupul AVC semnificante sunt AS 100 ms, fără puls și AS 125 ms, fără puls

la emisfera lezionată, iar la emisfera sănătoasă - AS 75 ms ISI 2.0 ms și AS 125 ms fără puls.

Analiza după metoda Scheffé nu prezintă nici un efect semnificativ.

75 ms 100 ms 125 msEmisfera

lezionata

fără

pu

lsp

uls

un

icIS

I 0

.8IS

I 1

.2IS

I 2

.0

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

Tim

pu

l d

e r

ea

ctie

Emisferanelezionata

fără

pu

lsp

uls

un

icIS

I 0

.8IS

I 1

.2IS

I 2

.0

AVC

Fig. 3.20. ANOVA Grupa x Regiunea x AS x Puls (F(8, 32)=0,871; P=0,55)

75 ms 100 ms 125 ms

AVC

fără

pu

lsp

uls

un

icIS

I 0

.8IS

I 1

.2IS

I 2

.0

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

Tim

pu

l d

e r

ea

ctie

Control

fără

pu

lsp

uls

un

icIS

I 0

.8IS

I 1

.2IS

I 2

.0

fără pulspuls unic

ISI 0,8ISI 1,2

ISI 2,00

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

Tim

pul de r

eactie

Fig. 3.21. ANOVA Grupa x AS x Puls (F(8,

23)=2,607; P=0,025)

Fig. 3.22. ANOVA Puls. (F(4, 16)=13,89;

P≤0,001)

AVC Control-600

-400

-200

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Tim

pu

l d

e r

ea

ctie

Fig. 3.23. ANOVA Grupa (F(1, 4)=8,694; P=0,042)

75 ms

100 ms

125 ms

Mana dreapta

fără

puls

puls

unic

ISI

0.8

ISI

1.2

ISI

2.0

300

400

500

600

700

Tim

pul de r

ea

cţi

e

Mana stanga

fără

puls

puls

unic

ISI

0.8

ISI

1.2

ISI

2.0

Control

82

3.4.2. Conectivitatea structurală. Studiul 9.

Comparaţia directă a rezultatelor între pacienţii din grupul AVC şi subiecţii de control

pentru determinarea modificărilor de grosime corticală, a evidenţiat preponderent regiuni cu

subțierea grosimii corticale la grupul AVC (Figura 3.24), situată între regiunile occipitală laterală

și temporală inferioară bilateral, și în aria insulară în emisfera sănătoasă, pe când în emisfera

lezionată, regiunea insulară/ temporală superioară prezintă o mărire a grosimii corticale. Corecţia

după teoria câmpurilor de probabilitate nu a prezentat efecte semnificante. Au fost considerate

doar regiunile cu P≤0,001.

Studierea interrelației între grosimea corticală și timpul de reacție efectuată doar la grupul

de pacienți AVC (Figura 3.25), a prezentat o corelație pozitivă pentru regiunile supramarginală

bilateral, parietală superioară și aria cingulată rostrală anterioară pentru emisfera sănătoasă. Pe

când corelația negativă s-a determinat în aria parietală superioară la emisfera sănătoasă și

regiunile frontală superioară și linguală în emisfera lezionată

Fig. 3.24. Regiunile cu grosime corticală modificată la pacienţii cu AVC în comparaţie cu

subiecţii sănătoşi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera

sănătoasă, B-emisfera lezionată. 1-lateraloccipital / inferiortemporal 2) insula /

superiortemporal

Tabel 3.5. Modificările grosimii corticale la pacienţii cu AVC în comparaţie cu subiecţii sănătoşi

Talairah coordonate Pacienţi (mm) Sănătoşi (mm) Diferenţa

(%) x y z Media SD Media SD

occipital – sănătos 41.42 -66.43 -1.07 2,129 0,204 2,449 0,175 - 13,0

insula – sănătos 29.32 14.97 -8.20 3,294 0,217 3,629 0,185 - 9,2

occipital – lezionat -49.55 -60.80 -1.58 2,422 0,243 2,816 0,244 - 14,0

insula – lezionat -42.98 -8.80 -14.17 2,824 0,196 2,422 0,231 + 16,6

83

Fig. 3.25. Corelaţia între grosimea corticală şi timpul de reacţie la pacienţii cu AVC (regiunile

semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera sănătoasă, B-emisfera lezionată. 1-

parietal superior, 2-parietal superior/postcentral, 3-supramarginal, 4-cingulat rostral

anterior, 5-lingual, 6-frontal superior.

Fig. 3.26. Corelaţia între grosimea corticală şi timpul de reacţie la pacienţii cu AVC în

comparaţie cu subiecţii sănătoşi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-

emisfera sănătoasă, B-emisfera lezionată. 1- parietal superior, 2- postcentral, 3-

parietal inferior, 4-supramarginal, 5-cingulat posterior, 6-temporal superior, 7-medial

orbitofrontal.

84

Studierea grosimii corticale împreună cu timpul de reacție pentru ambele grupe – pacienţii

AVC şi subiecţii de control (Figura 3.26), a evidenţiat mici zone de corelație pozitivă în emisfera

sănătoasă la regiunile parietală inferioară, supramarginală și postcentrală, iar corelația negativă s-

a prezentat în regiunile parietală superioară și cingulat posterioară în emisfera sănătoasă și

temporal superioară împreună cu medial orbito-frontală în emisfera lezionată.

3.5. Concluzii

1) La subiecții sănătoși, inhibiţia interemisferică este un efect puternic și activitatea sa are

prioritate față de facilitarea intracorticală, astfel situânduse pe o scară ierarhică mai

superioară.

2) Pacienții cu epilepsie au modele bine definite de patologie dinamică în regiunile

neocorticale. Ei prezintă o amplificare structurală în regiunile superiorparietal bilateral (ca şi

grupul PPR), şi în regiunea paracentrală pe stânga. Totodată EPI prezintă atrofie în regiunile

temporal mediu, temporal inferior şi lateraloccipital pe dreapta. Dar comparaţia directă între

EPI şi PPR a determinat regiuni cu o grosime corticală mai scăzută la grupul EPI,

preponderent în emisfera dreaptă - superiorparietal, temporal mediu, şi paracentral, iar în

regiunile insulei şi temporal transversală au prezentat o atrofie bilaterală.

3) Grupul MP evidenţiază regiuni cu atrofie severă localizate atât bilateral (regiunea frontală

superioară şi parietală inferioară) cât şi unilateral în ariile temporală superioară şi fusiformă,

istmul cingulat şi precuneus în emisfera dreaptă, şi regiunile parietală superioară şi pars

orbitalis în emisfera stângă.

4) Pacienții cu AVC prezintă diminuarea conectivității structurale în regiunile occipitală laterală

și temporală inferioară bilateral, iar în aria insulară prezintă schimbări distincte, o diminuare

în emisfera sănătoasă și o amplificare în emisfera lezionată.

85

4. ANALIZA REZULTATELOR CU DATELE ALTOR STUDII

4.1. Corelația rezultatelor la subiecții sănătoși cu datele altor studii

Unele studii arată că activitatea interemisferică apare sub formă de inhibiţie sau facilitare

la intensităţi specifice de stimulare şi la anumite perioade temporale [15-17]. Valoarea acestor

intensităţi şi nivelul de inhibiţie sau facilitare depinde direct de activitatea conexiunilor

transcalozale, viabilitatea ţesutului cerebral şi integritatea căilor transcalozale. Inhibiţia

interemisferică (IHI) este un efect puternic și poate fi provocat prin stimularea condiţionată a

cortexului motor ipsilateral urmată de o stimulare de testare a cortexului motor contralateral. În

studiul nostru, pulsurile de condiţionare de la nivelul M1 pe dreapta cu RMT 90% au determinat

o micşorare a MEP-urilor evocate la nivelul M1 pe stânga (emisfera dominantă) cu 23,6% la 10

ms şi cu 24,8% la 8 ms. Acest efect de inhibiție a fost prezent și în urma folosirii unei

condiţionări electrice la pisici, de către Asanuma şi Okuda, care au provocat IHI între ariile

motorii primare pe o suprafaţă extinsă în emisfera condiţionată, astfel arătând că IHI este un

fenomen de scară largă [200]. În câteva studii la ISI între 6 şi 50 ms, TMS de condiţionare a

redus MEP contralateral generat de stimulul de testare [197] și tot în acest interval s-au aflat

valorile noastre de stimulare, pentru provocarea efectului de inhibiție. Noi am ales pentru

stimulare emisfera stângă, pentru că IHI a fost mai pronunţat după stimularea de condiţionare a

emisferei dominante în comparaţie cu emisfera non-dominantă. Totodată s-a determinat că IHI

este mai redus la muzicieni [201] şi la pacienţii cu schizofrenie [202] fiind absent la un subiect

cu agenezia corpului calos [203], ceea ce confirmă dependența IHI de integritatea și

funcționalitatea căilor transcalozale. Conform altui studiu, inhibiţia interemisferică la ISI de

valori scurte (8, 10 ms) se datorează cel puţin inhibiţiei la nivel cortical, deoarece stimulul de

condiţionare nu a avut nici un efect asupra răspunsurilor de testare evocate de un stimul electric

anodal mic şi nu au schimbat excitabilitatea spinală după măsurările H reflexului în muşchii

ipsilaterali. Măsurarea directă a impulsurilor corticospinale de asemenea a demonstrat că TMS

aplicat la nivelul cortexului motor ipsilateral a redus excitabilitatea cortexului motor contralateral

[204].

Interacţiunea de facilitare şi inhibiţie între PMd şi M1 ipsilateral a fost cercetată de câteva

studii care au folosit condiţionarea asupra PMd cu TMS puls singular sau TMS repetitiv [182].

Rezultatele au arătat că efectele de condiţionare asupra PMd depind crucial de intensitatea

pulsurilor TMS și efectele sunt mai specifice la intensităţi mici de stimulare. Majoritatea

studiilor la oameni au folosit pulsuri TMS de condiţionare la nivelul ariei mânii din regiunea

cortexului motor primar sau la nivelul cortexului premotor contralateral. Noi am utilizat

condiționarea cortexului premotor ipsilateral.

86

Studiul 1 a avut trei scopuri: (1) în baza studiilor precedente [15, 197, 200], de a căuta

prezenţa inhibiţiei transcalozale de la M1 pe dreapta către M1 pe stânga, indusă de un puls de

condiţionare (CP) de intensitate joasă (90% RMT), apoi de intensitate înaltă (110% RMT), care a

fost descărcat asupra M1 pe dreapta în direcţie postero-anterioară. De asemenea s-au prezentat

evidenţe că interacţiunile interemisferice, cel puţin cu privire la fenomenul de inhibiţie, sunt mult

mai omogene după condiţionarea emisferei stângi la persoanele dreptace [205]. (2) în baza

studiilor precedente [182] de a determina prezența unui efect de facilitare intracorticală

premotorie-motorie prin stimularea PMd pe stânga la diferite perioade de timp după stimularea

M1 pe stânga, folosind CP de intensitate joasă (70% RMT) asupra PMd pe stânga; (3) de a

examina modificările facilitării premotorii-motorii între PMd pe stânga și M1 pe stânga în

combinație cu inhibiţia transcalozală de la M1 pe dreapta.

Majoritatea cercetărilor precedente efectuate asupra facilitării intracorticale s-au concentrat

asupra determinării prezenţei ei şi a condiţiilor în care ea apare. Astfel întrebarea nu constă în

prezenţa facilitării, dar cât de puternic este acest efect în cadrul mişcărilor motorii.

Experimentele noastre au confirmat acest efect de facilitare din partea cortexului premotor dorsal

pe stânga cu o creştere de 15,4% a MEP-urilor la ISI de 1.2 ms şi cu 33,5% la 2.8 ms. Însă la

aplicarea concomitentă a pulsurilor de condiţionare de inhibiţie transcalozală şi facilitare

intraemisferică în experimentul 1, efectul de facilitare a fost absent. Datele obţinute din TMS la

nivelul M1 pentru pacienţii cu AVC, sugerează că răspunsul motor de la emisfera lezionată ar

putea fi afectat adăugător de către o amplificare patologică a inhibiţiei din partea emisferei

contralezionale, i.e., cortexul motor intact [169]. Din această cauză fenomenele interemisferice

inhibitorii din partea cortexului premotor ar putea avea la oamenii sănătoși o manifestare mai

robustă în comparaţie cu facilitarea intracorticală. În principiu inhibiţia transcalozală este atât de

puternică, încât ea diminuează chiar şi facilitarea de la cortexul premotor, astfel deciziile de

mişcare create în PMd, au o autoritate ierarhică mai scăzută în comparaţie cu descărcările

transcalozale [15]. Aceasta ar putea fi cauza lipsei efectului de facilitare în experimentul 1.

Totodată experimentul 2 arată semnificanţa inhibiţiei transcalozale, cu micşorarea esenţială a

facilitării din partea cortexului premotor, confirmând ipoteza menţionată.

La studiul 2 rezultatele noastre demonstrează că interacțiunile intraemisferice între PMd și

M1 pe partea stângă care inițial au fost studiate în timp de repaus (fără puls), își schimbă

excitabilitatea pe parcursul perioadei de reacționare la un stimul vizual apărut în timpul cerinței

de alegere. Conexiunile facilitatorii sunt evidente la AS de 125 ms după apariția unei imagini

care indică subiectului că el trebuie să apese butonul. Facilitarea la 125 ms este atât de puternică,

încât pulsul unic TMS administrat la M1 pe stânga, nu afectează timpul de reacție la mâna

87

dreaptă, iar administrarea pulsului dublu arată o lipsă de reactivitatea la mâna dreaptă, și prezintă

schimbări doar la mâna stângă (fără TMS), care corespund cu activarea circuitelor de inhibiție

intracorticală de interval scurt (SICI – eng. short interval intracortical inhibition) de către pulsul

de condiționare la valorile ISI 0,8 ms și 2.0 ms [206]. SICI este maximal când pulsurile TMS

sunt separate de ISI la 1-1,5 ms și 3-5 ms; aceste două intervale se consideră că reflectă

activitatea a două mecanisme inhibitorii disociabile de interval scurt din cadrul M1 [207]. AS

100 ms manifestă conexiuni de inhibiție pentru ambele mâini după ce apare imaginea care indică

necesitatea apăsării butonului. Inhibiția este diminuată la mâna dreaptă, fapt ce sugerează o

amplificare a timpului de reacție datorită aplicării pulsului TMS. Aceste rezultate sunt în

concordanță cu studiul precedent la care s-a determinat prezența conexiunilor inhibitorii la AS

100 ms în cazul aplicării unui stimul auditiv [17]. Conform aceluiași studiu, conexiunile de

modulare din partea TMS erau prezente doar pentru mușchii implicați în mișcarea ce urma să fie

efectuată, și nu s-au observat efecte în mușchii care nu erau implicați. Ca și la studiul precedent,

rezultatele noastre arată apariția schimbările la începutul perioadei de reacționare, la un timp în

care se consideră că PMd contribuie la performanța cerinței efectuate. Același studiu arată că

interacțiunile interemisferice între PMd pe dreapta și M1 pe stânga, sau PMd pe stânga și M1 pe

dreapta se prezintă sub formă de inhibiție transcalozală în timpul perioadei de reacționare la o

anumită cerință și nu s-a determinat vreun efect de facilitare [17]. Astfel se poate sugera că PMd

contribuie cel puțin în mică parte la controlul mișcărilor pentru M1 ipsilateral datorită prezenței

activității în aceste căi.

Perioada specifică pentru activarea PMd prezentă în studiul nostru este în corespundere cu

cercetările precedente cu utilizarea TMS [162], care au arătat că intervenția în performanța

timpului de reacție la o sarcină de alegere în baza unui stimul vizual, s-a observat atunci când era

aplicat pulsul TMS la nivelul PMd pe partea stângă la o intensitate înaltă și la perioada de timp

scurtă în perioada de reacționare. Timpurile de reacție în ambele mâini au fost crescute dacă

TMS a fost aplicat la o durată de 125-140 ms după stimulul vizual, pe când nu s-a determinat

vreun efect la perioadele mai târzii de 300 ms [162]. Cu toate că intensitățile de stimulare au fost

mai scăzute (66,3 ± 11,4% pentru M1 și 52,9 ± 9,7% pentru PMd din capacitatea maximă de

stimulare) în comparație cu studiul efectuat de Schlueter și col. (1998) care a folosit TMS la 70-

80% din capacitatea maximă de stimulare, sau în comparație cu Johansen-Berg și col. (2002)

care au folosit 120% RMT pentru PMd pe partea stângă, efectele în experimentul nostru au fost

prezente. În alt studiu [17] efectuat cu intensități de stimulare scăzute (36% și 44% din

capacitatea maximă de stimulare) pentru cercetarea conexiunilor transcalozale PMd-M1, efectele

experimentului pentru aceleași intervale de timp nu s-au manifestat. Intensitățile înalte de

88

stimulare sunt mai eficiente pentru dereglarea activității corticale, pe când intensitățile scăzute

sunt mai indicate pentru activarea căilor neuronale specifice între PMd și M1.

Perioadele AS de asemenea sunt compatibile cu investigația efectuată de alt studiu [208]

care a arătat că la primate, descărcarea neuronală în PMd la perioade de timp scurte, reflectă

ambele opțiuni posibile în cazul aplicării unei sarcini cu studierea timpului de reacție, iar

perioadele de timp mai întârziate reflectă selecția între opțiuni. Latența critică pentru care

populația neuronală care a fost studiată a început discriminarea între două mișcări posibile, a fost

de 110 ms. În baza acestor date, Cisek și Kalaska (2005) [208] au propus un model în care inițial

sunt specificate mai multe opțiuni de efectuare a sarcinii, iar cu timpul alte opțiuni sunt

eliminate, corespunzător cu acumularea informației. Posibil excitabilitatea conexiunilor PMd-M1

se schimbă în această perioadă, și informația despre alegerea mișcării este transmisă la M1 [208].

Adăugător la rolul regiunii PMd de alegere între mai multe acțiuni alternative, datele de

asemenea demonstrează că PMd ar putea fi implicat nu doar în facilitarea unei acțiuni, dar de

asemenea în suprimarea acțiunilor alternative. Astfel într-un studiu cu aplicarea TMS la ambele

PMd, subiecții de obicei mișcau doar una din mâini, dar rareori sau chiar niciodată nu mișcau

ambele mâini, chiar și în timpul erorilor, ceea ce ar fi o explicație dacă procesele de selecție sunt

provocate de către același circuit. Aceasta nu implică o simplă suprimare a tuturor mișcărilor din

mâna stângă, atunci când mâna dreaptă trebuie să se miște (sau invers, în cazul implicării PMd

pe partea dreaptă), dar sunt suprimate doar mișcările care au avut o pregătire premergătoare [17].

Astfel rezultatele sugerează că proiecțiile interemisferice de la PMd la M1 au specificitate atât

pentru perioada de timp cât și pentru selecția spațială. În cortexul motor primar, circuitele

intracorticale joacă un rol crucial din punct de vedere spațial și temporal pentru modularea

răspunsului cortical, pentru a produce mișcările necesare, după cum s-a concluzionat în studiile

asupra SICI [209]. Posibil proiecțiile interemisferice PMd-M1 au aceeași importanță în

selectarea între mai multe mișcări alternative în timpul unei sarcini cu studierea timpului de

reacție.

Oamenii manifestă o variabiltatea interindividuală semnificantă pentru performanța

comportamentală a timpului de reacție, și totuși mecanismele neuronale ce stau la baza acestei

variabilități rămân pe larg necunoscute. Se cunoaște că performanța RT variază semnificant între

indivizi [18], totuși puțin se cunoaște despre bazele neuronale pentru această variabilitate.

Determinarea substraturilor neuronale pentru diferențele interindividuale în performanța RT ar

furniza o viziune importantă în mecanismele performanței comportamentale și vitezei de

procesare a informației la sănătoși și în anumite patologii. S-a propus că diferențele

interindividuale în performanța RT ar putea fi cauzate de diferențele în fiziologia substanței albe

89

(SA), în special mielinizarea [18]. O mielinizare mărită ar determina o velocitate mai rapidă (sau

mai puțin variabilă) a conductibilității nervoase (VCN), ceea ce ar determina un RT mai rapid.

Interrelația între VCN și proprietățile fiziologice ale SA, cum este mielinizarea și diametrul

axonului, este deja bine stabilită [19]. Totuși nu este clar dacă diferențele interindividuale în

fiziologia SA sunt responsabile de diferențele interindividuale în RT.

Cercetarea corelării între grosimea corticală și RT la subiecții sănătoși a evidențiat regiunea

temporală superioară bilateral și regiunea insulară bilateral. Aceste date sunt în concordanță cu

un alt studiu ce a cercetat dacă performanța RT la adulții tineri sănătoși și FA corelează cu

proiecția și asocierea cu SA [210]. Tuch și col. (2004) au determinat o corelare semnificantă între

RT și FA atât în căile de proiecție cât și cele asociative din SA, inclusiv radiația optică pe

dreapta, talamusul posterior pe dreapta, precuneusul medial pe dreapta și regiunea temporală

superioară stângă [210]. Girusul temporal superior a fost implicat în conștientizarea informației

vizuale [211] și în controlul voluntar al atenției vizual-spațiale [212]. Studiul nostru însă a

prezentat o corelare la nivelul istmului cingulat, preponderent pe partea dreaptă, iar studiul

precedent [210] nu a determinat vreun efect semnificativ la nivelul brațului posterior al capsulei

interne și la nivelul corpului calos nu s-au observat corelații semnificante. Aceste rezultate indică

faptul că performanțele individuale și îmbunătățirea RT sunt asociate cu variațiile în SA, ceea ce

susține corelarea atenției vizual-spațiale și contravine cu susținerea căilor motorii și transmiterii

interemisferice, iar prezența corelării la nivelul regiunii cingulate în studiul nostru, susține

corelarea transmiterii interemisferice. Totodată Madden și col. (2004) au raportat o corelație între

RT și FA la nivelul splenium corpus callosum în cazul utilizării unui stimul vizual [213]. Aceste

divergențe ar putea fi datorate diferențelor între paradigme sau protocolul experimentului. Tuch

și col. (2005) au cercetat și corelarea în dependență de o anumită regiune de interes, pentru

îmbunătățirea RT în timpul experimentelor, și au determinat o corelare în ambele emisfere la

nivelul talamusului posterior și în regiunea nucleilor pulvinari și geniculați laterali. Cortexurile

vizual pe dreapta și parietal pe dreapta sunt specializate în atenția vizual-spațială [214] iar

nucleul pulvinar, localizat în talamusul posterior, este un nod cheie în rețeaua de atenție vizual-

spațială [215]. Rezultatele noastre de asemenea prezintă o corelație la nivelul regiunii

orbitofrontale mediale pe stânga (aria Brodmann 11), implicată în procese cognitive de luare a

deciziei, integrarea senzorială și determinarea așteptărilor [216] și această regiune primește

proiecții din partea nucleului magnocelular medial al talamusului mediodorsal [217].

90

4.2. Corelația rezultatelor la pacienții cu epilepsie cu datele altor studii

Studiul 4 a prezentat rate echivalente de grosime corticală mărită la pacienţii cu epilepsie

în regiunile frontală şi temporală pe stânga. Aceste rezultate indică faptul că pacienţii cu

epilepsie au modele bine-definite de patologie dinamică în regiunile neocorticale. Cu toate că

numărul de pacienţi analizaţi este mic, şi aceasta limitează posibilitatea de a detecta leziunile la

valoarea lor totală în grupul EGI, rezultatele noastre pentru dinamica neocorticală susţine

conceptul că modificările de vârstă reprezintă posibil o reflecţie a efectelor secundare ale crizelor

epileptice. Împreună cu rezultatele studiilor anterioare cu privire la schimbările structurale şi

metabolice cumulative [119, 121-123, 135], aceste date furnizează evidenţă imperioasă că EGI

este o tulburare progresivă ce determină modificări de conectivitate funcțională în regiunea

lobului temporal, cu o semnificanță mărită pe stânga (i.e., emisfera dominantă). Totodată

remodelarea conectivității funcționale implică și activarea ariei operculare (aria 44 după

Brodmann, BA44), la fel cu o semnificanță mărită în emisfera stângă, situată anterior de cortexul

premotor. Regiunea BA 44 conține aria Broca, o regiune implicată în efectuarea cerințelor

semantice, în procesarea fonologică și sintactică. Totodată studiile recente de neuroimagerie

arată că BA44 este implicată în supresia răspunsului selectiv al cerințelor go/no-go [218], și de

aceea se crede că ea joacă un rol important în supresia tendințelor de răspuns [219]. În astfel de

cerințe, participanții trebuie să inhibe un răspuns prepotent (spre exemplu apăsarea butonului

când apare un semnal de culoare roșie). Astfel activitatea BA44 poate fi explicată ca un semnal

de inhibiție față de acceptarea unei opțiuni riscante. Amplificarea conectivității funcționale în

această regiune la pacienții cu EGI ar implica necesitatea unei cerințe amplificate de analiză în

luarea deciziilor în comparație cu subiecții sănătoși.

Pentru a discrimina modelele de atrofie corticală, noi am efectuat comparaţii separate între

toate trei grupuri PPR, EPI şi Sănătoşi, şi am observat o diferenţă severă a grosimii corticale la

sănătoşi în comparaţie cu grupurile PPR şi EPI. Regiunile predominant modificate erau

superiorparietală, superiorfrontală şi occipitală bilaterală. Comparaţia directă între grupele PPR

şi EPI a evidenţiat o atrofie marcată pentru EPI în regiunile temporală pe dreapta, la fel ca şi

pentru regiunea insulei bilateral. Toate aceste rezultate indică faptul că PPR şi EPI au modele

similare de modificări în regiunile neocorticale.

Studiul nostru diferă de cercetările anterioare în ce priveşte criteriile clinice de selecţie. Un

raport a inclus pacienţii cu epilepsie posttraumatică, nici unul din pacienţii noştri nu avea

epilepsie asociată cu trauma cerebrală. Aceasta exclude posibilele confundări asociate cu

modificările structurale datorită traumei. Pe de altă parte, grupurile noastre de pacienţi diferă în

91

privinţa caracteristicelor clinice inclusiv vârsta, durata epilepsiei şi prevalenţa anamnesticului de

convulsii febrile, o caracteristică de asemenea prezentă în studiile precedente [125].

Rezultatele noastre prezintă un număr mai mare de modificări structurale la pacienţii cu

EGI şi PPR, în comparaţie cu datele morfometriei bazate pe voxeli [220]. După cum sugerează

studiile RMN prin difuzie la subiecţii sănătoşi, reţelele temporo-frontale sunt mai puternic

conectate în emisfera dominantă (i.e., emisfera stângă), posibil datorită implicării lor în funcţiile

de limbaj [221]. Această creştere a conectivităţii anatomice poate fi considerată determinantă în

propagarea mai intensă a crizelor epileptice în emisfera stângă şi respectiv o pierdere neuronală

mai importantă.

Un studiu efectuat la pacienții cu EGI, cu utilizarea EEG-RMNf, a prezentat o asociere

puternică între spike-urile generalizate, activitatea undelor lente și semnalul BOLD cu măriri în

talamus și descreșteri în regiunile fronto-parietale [222]. Studiile precedente de imagerie la

oameni au arătat rezultate convingătoare pentru disfuncția talamică și dereglări structurale la

pacienții cu EGI [122-124]. Studiile de morfometrie bazate pe voxeli, asupra substanței cenușii

neocorticale, au furnizat rezultate conflictuale. În timp ce unele au raportat o creștere a substanței

cenușii în ariile frontale [223], altele au determinat diminuări ale substanței cenușii în cortexurile

frontal, parietal și temporal [224]. Aceste inconsistențe ar putea apărea din cauza studierii

sindroamelor heterogene de EGI. Mai mult ca atât, etapa de netezire din cadrul abordării

morfometrice în bază de voxel, neglijează relațiile anatomice de la nivelul suprafeței corticale

finale [225]. În plus variabilitatea modelurilor sulco-girale între indivizi ar putea reduce

sensibilitatea de detectare a efectelor semnificante, chiar și după colmatare și netezire non-liniară

[226]. Dar în studiul nostru toți subiecții au fost aliniați în conformitate cu un cortex mediu

standardizat. Freesurfer permite de a măsura grosimea corticală prin calcularea distanței între

punctele corespunzătoare la nivelul ambelor suprafețe, substanța cenușie și substanța albă, pe

parcursul întregului înveliș cortical [227]. Măsurarea grosimii este o tehnică mai directă și mai

biologică, pentru cuantificarea atrofiei, în comparație cu abordarea bazată pe voxeli, deoarece ea

permite analizarea schimbărilor continue cu privire la suprafața corticală desfășurată [119].

Abordarea acestor studii se bazează pe ipoteza conform căreia corelațiile pozitive sunt indicatori

pentru conectivitate, și este avantajată de acuratețea topologiei de suprafață și sensul biologic,

furnizat de măsurările grosimii corticale cu ajutorul RMN de rezoluție înaltă. După cum este

arătat la pacienții cu EGI și subiecții cu PPR, astfel de analize permit evaluarea rețelelor care

sunt supuse proceselor patologice obișnuite și localizarea rupturilor în rețelele cerebrale.

Bernhardt și col. (2009) au determinat o subțiere în regiunea supramarginală la pacienții cu

EGI [119], pe când studiul nostru prezintă rezultate inversate în această regiune. Totodată în

92

rezultatele noastre, regiunile prefrontale nu au prezentat semnificanță la EGI, dar s-au arătat a fi

de o grosime corticală mai înaltă la grupul PPR în comparație cu subiecții sănătoși, ceea ce ar

putea intra în contradicție cu rezultatele precedente efectuate la pacienții cu epilepsie și crize

generalizate tonico-clonice, care au arătat o îngroșare mai puternică la subiecții sănătoși în

regiunile prefrontale [119, 124].

În comparație cu grupul de control, pacienții EGI au prezentat o creștere în puterea

corelațiilor în regiunile superiorparietale (aceleași rezultate ca și Bernhardt și col. 2009[119]), și

la subiecții cu PPR noi am determinat mărirea grosimii corticale în regiunile occipitale. Aceste

corelații crescute ar putea fi asociate cu vulnerabilitatea față de crize. În modelele pe rozătoare,

activitatea neuronală în neocortexul fronto-parietal s-a arătat a fi crescută simultan în timpul

crizelor generalizate [134, 228]. Alt studiu SPECT asupra pacienților cu crize generalizate

tonico-clonice induse prin terapia electroconvulsivantă, a arătat o activare centro-parieto-

occipitală și deactivarea regiunilor cingulate și frontale dorsolaterale [135]

Regiunile temporale prezintă o atrofie semnificantă în ambele grupe (EPI – emisfera

dreaptă, PPR – emisfera stângă), în special regiunile temporal medie, inferioară și polul

temporal. Această remodelare este posibil datorată unei deconectări asociată cu leziunea axonală

talamică, după cum sugerează rezultatele studiului cu spectroscopie RMN [121, 124]

Pe de altă parte, studiile precedente cu RMN au arătat că din perioada de copilărie până în

perioada adultă, volumul structurilor din cadrul lobului temporal mediu crește [229] și substanța

cenușie din cadrul lobilor parietal și frontal dorsal se subțiază [230]. Se cunoaște că aceste

structuri joacă roluri importante în funcționarea executivă și afectivă. Creșterea volumului de

substanță cenușie care apare în majoritatea regiunilor în timpul copilăriei, a fost atribuită celui

de-al doilea val de sinaptogeneză, și totodată ar putea fi asociată cu neurogeneza tardivă

observată în modelele pe animale [230]. Subțierea corticală observată la studiile cu RMN, a fost

atribuită procesului de mielinizare și reasamblare neurostructurală sinaptică, schimbări celulare

care se cunoaște că la oameni continuă și în adolescență [1]. De asemenea un cortex frontal și

parietal mai subțire a fost asociat cu modele cerebrale de activare mult mai mature la copii și

adolescenți [231].

Rezultatele noastre prezintă date asemănătoare cu raportările precedente, dar și date

contradictorii. Studiul nostru la pacienții cu EGI demonstrează schimbări neocorticale sub formă

de mărire a grosimii corticale în regiunile frontală superioară, parietală superioară și

supramarginală. Aceste date sugerează fie o îmbunătățire a conectivității structurale la nivel

frontal și parietal, datorită leziunilor asociate cu crizele epileptice, fie o insuficiență a procesului

de maturație la pacienții cu EGI și subiecții sănătoși cu fotosensibilitate. Totodată la pacienții cu

93

EGI regiunile temporale sunt supuse unui proces de atrofiere a conectivității structurale și

amplificare a conectivității funcționale (în regiunile parahipocampală și temporală superioară).

Procesul se datorează posibil unei diminuări / pierderi a conexiunilor temporale structurale cu

remodelarea ulterioară a conectivității funcționale [232].

4.3. Corelația rezultatelor la pacienții cu maladia Parkinson cu datele altor studii

Rezultatele noastre pentru cercetarea RT la gupul de pacienți MP, ne arată cert o încetinire

a timpului de reacție la pacienți în comparație cu grupul de control pentru ambele mâini.

Totodată diferența de RT pentru asincroniile de stimulare de 100 ms și 125 ms observată la

subiecții de control, dispare în cazul pacienților cu MP. Subiecții de control prezintă și o

diferență de AS între mâna dreaptă și cea stângă, pe când la pacienții din grupul MP nu se

determină o deosebire evidentă între RT pentru diferite mâini, iar în lipsa stimulării TMS, se

determină o micșorare a RT pentru mâna stângă la AS 100 ms pentru grupul de control, care

lipsește la MP, dar această micșorare apare la AS 125 ms pentru grupul MP, care însă lipsește la

sănătoși. Aceste divergențe confirmă nu doar modificarea conectivității funcționale la MP cu

încetinirea RT, respectiv noile conexiuni fiind mai puțin eficiente, dar de asemenea are loc

modificarea conectivității de percepție a stimulului vizual, datorită încetinirii efectului de

micșorare a RT la mâna stângă de la AS 100 ms (prezent în normă la subiecții sănătoși) la AS

125 ms (absent la sănătoși).

Cercetarea corelației RT cu grosimea corticală pentru grupul de pacienți MP prezintă o

modificare a modelului față de aceeași analiză pentru grupul de subiecți sănătoși. Ariile

temporală superioară, polul temporal și regiunea linguală din emisfera dreaptă prezintă o

corelație pozitivă la subiecții sănătoși, pe când la MP aceste regiuni au o corelație negativă.

Regiunea insulei în emisfera stângă își păstrează corelația pozitivă pentru grupul MP, dar cu o

semnificanță mai scăzută, fapt care se confirmă la corelația directă între RT pentru ambele grupe

(Figura 3.19), unde regiunea insulară arată o corelație negativă bilaterală. Totodată aceste

rezultate ne arată că regiunile specifice pentru grupul de control (insula bilateral, regiunea

temporală superaioră și linguală în emisfera dreaptă, regiunea frontală orbitală medială pe

stânga) prezintă o corelație puternic negativă la pacienții MP.

Modificarea modelurilor de conectivitate pentru grupul MP, implică de asemenea și

pierderea corelației pozitive pentru regiunea cingulată posterioară (prezentă la sănătoși) și

apariția corelației pozitive pentru aria cingulată rostrală anterioară. Regiunea temporală medie și

polul temporal prezintă de asemenea o schimbare importantă pentru grupul MP, cu apariția unei

corelații negative în această regiune, atunci când la subiecții sănătoși ea lipsește. Remodelarea

94

dată arată o schimbare importantă la pacienți MP în special în regiunile insula, temporală

superioară, temporală medie și polul temporal, cu diminuarea conectivității funcționale pentru

aceste arii.

Patologia maladiei Parkinson nu este limitată la substanța neagră, dar implică de asemenea

mulți nuclei din trunchiul cerebral și o mulțime de arii cerebrale corticale. Totuși studiile

detaliate patologice postmortem ale modificărilor corticale cerebrale în MP sunt rare. Datorită

limitărilor metodologice, majoritatea studiilor s-au concentrat asupra corpurilor incluzionale și a

pierderii neuronale în ariile cerebrale selectate. De aceea natura exactă și distribuția topografică

totală a modificărilor corticale cerebrale în MP sunt necunoscute.

Rezultatele noastre pentru cercetarea modificărilor de conectivitate structurală (Figura

3.17) arată o implicare puternică a lobului temporal, cu regiunile: temporală superioară, polul

temporal în emisfera dreaptă, și regiunea fusiformă în emisfera stângă. Diminuarea grosimii

corticale în aceste regiuni cu cca. 8% în comparație cu subiecții sănătoși, corelează cu

modificările de conectivitate prezentate la includerea rezultatelor RT (Figura 3.19), unde de

asemenea lobul temporal cu regiunile temporală superioară pe dreapta și polul temporal bilateral

prezintă o corelație negativă.

Analizarea rezultatelor de VBM împreună cu studierea imageriei RMN de rezoluție înaltă a

inițiat o cercetare imparțială in vivo a atrofiei cerebrale regionale [233]. Rezultatele studiile

precedente cu VBM la pacienții MP non-demenți au fost variabile, prezentând o atrofie regională

a substanței cenușii în cortexul frontal, temporal sau parietal [234-236], și datele noastre vin în

corespundere cu aceste rezultate.

Totuși analizele VBM ale cortexului cerebral pot fi influențate de intensitatea substanței

cenușii, aria suprafeței și modelele de pliere corticală. De aceea VBM poate fi o metodă

inadecvată pentru detectarea schimbărilor anatomice care au loc în cortexul cerebral [237].

Analiza de suprafață a grosimii corticale, a fost introdusă pentru a minimiza influența

complexității modelelor de pliere corticală [198]. Ea este mai avantajoasă față de VBM pentru

detectarea modificărilor corticale cerebrale [198, 237].

După cum sugerează studiile RMN prin difuziune la subiecții sănătoși, rețelele temporo-

frontale ar putea fi puternic conectate în emisfera dominantă (i.e., emisfera stângă), posibil

datorită implicării lor în funcțiile de limbaj [221]. Această conectivitate anatomică puternică ar

putea determina o afectare mai puternică a emisferei stângi și respectiv o pierdere neuronală mai

importantă. Rezultatele noastre arată de asemenea o atrofie importantă la MP atât în regiunile

temporale, cât și în regiunea frontală superioară (aproximativ regiunea SMA) în comparație cu

subiecții sănătoși. Remodelarea de acest tip este determinată și în alte studii de cercetare a

95

conectivității funcționale, care au arătat pierderea conexiunilor din regiunea ariei motorii primare

și ariei motorii suplimentare, ulterior prin crearea unui model de conexiuni, specifice pentru MP

între regiunile motorii și cerebel, și regiunile motorii cu nucleii subcorticali [4].

Câteva analize precedente ale volumului cerebral în bază de RMN la pacienții cu MP au

folosit scalele vizuale de atrofie sau metoda de volumetrie pentru o anumită regiune [238].

Rezultatele au prezentat atrofie hipocampală, chiar și la pacienții MP non-demenți [238].

Nagano-Saito și col. au raportat o atrofie corticală în girusurile rectus, frontal inferior și

parahipocampal [236]. Burton și col. au arătat prezența unei atrofii a substanței cenușii din

regiunea cortexului frontal [234]. Alt studiu a arătat o subțiere corticală de suprafață mare în

cortexurile parietal inferior, rostral frontal și orbito-frontal, și o predominanță în cortexul

temporal [239], iar cercetarea pacienților MP fără demență a arătat o atrofie adăugătoare în

cortexul prefrontal [238]. La pacienții MP fără demență Summerfield și col. au determinat atrofie

în hipocamp, girusul hipocampal și girusul cingulat anterior [235]. Datele noastre prezintă de

asemenea modificarea conectivității funcționale la nivelul regiunii cingulate, cu inactivarea/

reprofilarea sau pierderea conectivității specifice pentru cingulatul posterior, și, posibil ca

răspuns compensatoriu, activarea sau amplificarea conectivității în regiunea cingulatului anterior.

Schimbările noastre la nivelul cortexului frontal implică preponderent conectivitatea structurală

la nivelul regiunii SMA bilateral.

De asemenea reducerea cingulatului anterior, determinată de Summerfield și col. [235] ar

putea fi implicată în deficitul de atenție descrise în MP [240]. Regiunea cingulată anterioară s-a

arătat că este în special vulnerabilă la incluziunile de corpi Lewy în MP [241] și în demența cu

corpi Lewy (DCL) [241]. Reducerea volumetrică extinsă în girusul parahipocampal poate fi de

asemenea asociată cu prezența unor densități înalte de corpi Lewy în cazurile de DCL cu

halucinații vizuale bine structurate [242]. În maladia Parkinson, reducerea volumului hipocampal

a fost asociată și cu dereglarea memoriei [243]. Împreună aceste rezultate sugerează că ar putea

exista un gradient de neuropatologie care afectează structurile cingulate și lobul temporal medial

în parkinsonism [235]. Ca susținere la această idee, studiile postmortem au demonstrat că toți

pacienții cu MP prezintă un oarecare grad de patologie corticală de tipul demenței cu corpi Lewy

[244].

La pacienții cu MP non-demenți, distribuția topografică a hipometabolismului și

hipoperfuziei este mai mult localizată în regiunile posterioare parieto-temporale și occipitale

[245]. Aceasta ar explica prezența regiunilor de atrofie la grupul nostru de studiu în regiunile

parietală inferioară bilateral și regiunea precuneus în emisfera dreaptă. Distribuția subțierii

corticale este suprapusă cu aria în care corpii Lewy corticali și neuritele Lewy sunt găsite la

96

pacienții cu maladia Parkinson avansată, corespunzător cu stadiul 4 după Braak (prozencefalon

bazal și mezocortex) și stadiul 5 (asociere corticală de nivel înalt). Totuși în studiile patologice

postmortem pe 88 de indivizi cu MP avansat, majoritatea din cei clasificați cu stadiul 4 și 5 după

Braak aveau disfuncții cognitive și toți aveau deficite motorii parkinsonice severe cu o gradație

mai mare de stadiul 3 după Hoehn și Yahr [246]. De aceea, noi suspectăm că subțierea corticală

apare timpuriu în evoluția clinică. La adulții sănătoși, subțierea corticală ar putea apărea în ariile

cerebrale unde nu s-a determinat vreo pierdere neuronală [247]. Într-un studiu patologic

postmortem la pacienții MP cu demență ușoară sau moderată, numărarea neuronală stereologică

cantitativă nu a arătat vreo pierdere neuronală neocorticală globală sau regională [248]. De aceea

este greu de atribuit subțierea corticală observată în studiul actual la pierderea neuronală

corticală cerebrală. Subțierea corticală ar putea fi asociată cu o reducere a mărimii corpilor

celulari neuronali, reducerea arborizării dendritice sau pierderea terminațiunilor presinaptice

[247].

4.4. Corelația rezultatelor la pacienții cu AVC cu datele altor studii

Rezultatele noastre de modificare a timpului de reacție la pacienții AVC sub influența

impulsului TMS arată că leziunea cerebrală în AVC, chiar și unilaterală, implică modificări

esențiale de conectivitate atât pentru emisfera lezionată cât și cea nelezionată, fiind cuantificată

prin micșorarea RT la grupul de pacienți AVC pentru comparația directă între AVC și sănătoși

(Figura 3.23), prezentând un RT de cca. 500 ms la sănătoși și cca. 650 ms la AVC. Totodată

modificarea reactivității emisferei nelezionate este confirmată prin aplicarea pulsului TMS, astfel

că la sănătoși pulsul TMS amplifică RT la AS 75 ms, iar la grupul AVC se prezintă efecte

divergente, cu mărirea RT pentru în emisfera lezionată și o inhibiție a RT pentru emisfera

nelezionată. Cu toate că efectul final al Figurii 3.20 nu este semnificativ, tendința de divergență a

acțiunii TMS pentru grupul AVC între emisfera lezionată și nelezionată, prezintă interes datorită

analizei post-hoc după Fisher ce ne arată un efect semnificativ pentru AS 75 ms la emisfera

nelezionată pentru ISI 2.0 ms. Posibil efectele de adaptare ale emisferei nelezionate măresc

pragul de reactivitate ca răspuns la modificarea conexiunilor cu emisfera lezionată. Totodată se

cunoaște că după AVC, emisfera nelezionată este dezinhibată, posibil datorită reducerii în

inhibiția transcalozală din partea emisferei afectate de AVC [249]. Aceasta la rândul ei ar putea

crește inhibiția emisferei lezionate prin intermediul emisferei neafectate dezinhibate și ar putea

afecta recuperarea funcțională [250]. Rezultatele de față sugerează că modificările de

conectivitate în urma AVC-ului, se manifestă prin schimbări în căile intracorticale care determină

micșorarea pragului motor în emisfera lezionată și respectiv determină o mărire a RT sub

97

influența TMS, iar pentru emisfera nelezionată are loc mărirea pragului motor și în consecință

micșorarea RT sub influența TMS.

Datele noastre prezintă o corelare cu cercetările anterioare asupra conectivității funcționale

la pacienții cu AVC. Conectivitatea funcțională între ariile premotorie dorsală și aria motorie

suplimentară a fost mult mai redusă în timpul executării mișcării la pacienții cu AVC în

comparație cu grupul de control, prezentând astfel schimbări de activare regională în

comportamentul motor. Diferența funcțională la acest nivel pentru pacienți cu AVC poate fi

semnificativă cu privire la procesele cognitive și decizionale, în particular timpul de reacție, care

apar înainte de executarea mișcării. De asemenea s-a observat o reducere semnificativă a cuplării

corticale între aria motorie suplimentară și cortexul motor primar ipsilezional [159]. Rezultatele

noastre, cu o diminuarea esențială a RT bilateral la grupul de pacienți cu AVC în corelație cu

datele altor studii, indică prezența schimbărilor la nivelul cuplării între ariile motorii. Pe de altă

parte, alt studiu care a cercetat mișcările executate la comandă, a identificat diferențe reziduale în

activările regionale împreună cu variații în conectivitatea transcalozală între ariile motorii

primare, iar cea mai puternică suprapunere a leziunii a fost determinată în regiunile ganglionilor

bazali [160]. Totodată asocierea cu rezultatele cercetărilor de conectivitate structurală, a ilustrat

că cuplarea M1-M1 a fost anormal de înaltă anume la acei pacienți care au prezentat leziuni în

părțile mai mediale ale corpului striat și globul palid. Din acest punct de vedere, procesele de

adaptare funcțională apărute în urma patologiei cu afectare atât subcorticală cât și corticală, pot

rezulta din prezența leziunilor ganglionilor bazali, care sunt puternic conectați cu M1 și cu SMA.

Studiile au arătat că SMA este implicată puternic în procesul de coordonare a mișcărilor

bimanuale [164], iar la pacienții cu AVC, influența inhibitorie intrinsecă între ambele regiuni

SMA este puternic redusă, și dezinhibiția dată a regiunilor SMA, care se manifestă independent

de o anumită sarcină, poate astfel facilita interacțiunile interemisferice care controlează mișcările

mânii. Din această cauză performanțele motorii bilaterale la pacienți cu AVC devin mai dificile,

iar această viziune este în concordanță cu alte cercetări care au examinat coordonarea bimanuală

la pacienți cu AVC [163].

Studiile de imagerie funcțională ale sistemului motor efectuate la pacienții hemiparetici, au

descris o supra-activare a creierului asociată cu anumite cerințe de activitate în cazul pacienților

cu o recuperare post-ictală totală, în comparație cu subiecții de control, pentru cortexul premotor

și senzorial contralezional împreună cu regiunea SMA și cortexul parietal bilateral. De asemenea

pacienții cu AVC cronic la care s-a determinat o recuperare mai slabă decât totală, rezultatele

arată că ei sunt mai predispuși să activeze o serie de regiuni motorii primare și non-primare la

valori mai mari în comparație cu populația normală, pe când la cei cu o recuperare completă, se

98

observă modele de activare motorie imperceptibilă în comparație cu populația normală [167].

Totuși procesul dinamic de schimbare a modelelor de activare cerebrală și relația acestor procese

cu recuperarea este mai slab înțeleasă. Alt studiu în care pacienții au fost scanați în perioada

timpurie după un AVC iar apoi după câteva luni, a demonstrat inițial o creștere urmată de o

reducere generală a activării cerebrale asociată cu efectuarea anumitor cerințe motorii, dar

rezultatele nu au corelat cu recuperarea [166].

Armonizarea RT cu grosimea corticală pentru grupele de pacienţi AVC şi subiecţii de

control (Figura 3.26) a evidenţiat o corelație negativă în regiunile frontal-orbitală medială și aria

insulei în emisfera lezionată, împreună cu aria cingulată posterioară pentru emisfera sănătoasă.

Anume aceste regiuni au semnalat o corelație pozitivă la efectuarea aceleeași analize doar pentru

grupul de subiecți sănătoși. Prezența AVC-ului a indus diminuarea sau pierderea structurală în

aceste regiuni pentru grupul de pacienți AVC, cu restructurarea compensatorie în regiunile

parietală inferioară, supramarginală și postcentrală, în emisfera sănătoasă. Determinarea

corelației RT doar pentru grupul de pacienți AVC confirmă această remodelare compensatorie,

împreună cu altă regiune – cingulat rostrală anterioară, care ar putea fi asociată cu pierderea

corelației în regiunea cingulată posterioară, prezentă la subiecții sănătoși, iar corelația pozitivă

bilaterală în regiunea supramarginală prezentă la grupul AVC apare pe fonul lipsei efectului de

corelare pozitivă în ariile insulei, prezente la subiecții sănătoși. Modificarea grosimii corticale la

pacienţii din grupul AVC în comparație cu subiecţii de control, a evidenţiat micșorarea grosimii

în regiunea insulei pentru emisfera sănătoasă și o mărire a grosimii în această regiune pentru

emisfera lezionată.

Împreună cu rezultatele RT, pierderea grosimii corticale în emisfera sănătoasă confirmă

reorganizarea funcțională și structurală la acest nivel, pe când în emisfera lezionată, remodelarea

conectivității are loc prin amplificarea conectivității structurale compensatoriu și remodelarea

conectivității funcționale prin activarea în alte arii, posibil regiunea supramarginală. Împreună cu

aria insulei, diminuarea conectivității structurale la grupul AVC are loc și în regiunile occipitală

laterală / temporală inferioară bilateral (aria 37 după Brodmann) [251]. Remodelerea structurală

după AVC este confirmată și de studiile precedente, care arată că în stadiul cronic după AVC este

prezentă o reducere a anizotropiei în tractul piramidal. Astfel Pierpaoli și col. (2001) [252] au

determinat o reducere de 32% a FA în pedunculii cerebrali la pacienții cu o perioadă de mai mult

de un an după AVC, în timp ce Werring și col. (2000) [155] au detectat o reducere de 15% a FA

în pedunculii cerebrali la perioada de 2-6 luni după AVC. Alt studiu a prezentat o reducere de

13% a FA la perioada de 2-16 zile după AVC. Aceste date arată că progresarea reducerii FA

indică dezvoltarea cu timpul a unei degradări structurale de tip Wallerian.

99

4.5. Analizarea rezultatelor între toate grupele de pacienți

Plasticitatea neuronală de la nivelul sistemului motor, determină adaptarea creierului la

diferiți factori intrinseci și extrinseci, pentru a-și păstra funcționalitatea. Astfel schimbările

structurale datorită unei leziuni vor determina o remodelare a conectivității funcționale, iar

ulterior, apariția unor noi structuri care vor avea capacitatea de a efectua funcția structurilor care

au fost pierdute. Însă noile modele de adaptare necesită timp. Achiziția abilităților motorii prin

care mișcările produse singure, sau într-o secvență, ajung să fie efectuate fără efort în urma unor

practici și interacțiuni cu mediul ambiant, necesită să parcurgă o serie de etape de adaptare.

Fazele distincte pe care le urmează substratul neuronal care mediază capacitatea creierului de a

parcurge cu succes etapele de reasamblare funcțională și ulterior structurală, includ inițial etapa

timpurie de învățare, când are loc o îmbunătățire considerabilă a performanței în cadrul unei

singure sesiuni de activitate motorie. Ulterior urmează faza în care pot fi determinate mai multe

acumulări de practică motorie pe parcursul mai multor sesiuni de învățare. La etapa a treia se

consolidează funcțiile noi formate și respectiv urmează o perioadă de așteptare de mai mult de 6

ore după efectuarea primei sesiuni de antrenament motor. Faza a patra constă în automatizarea

procesului motor, comportamentul motor achiziționat necesită resurse cognitive minimale și este

rezistent la interferențe și la efectele timpului. În faza a cincea are loc o retenție în care abilitățile

motorii pot fi executate spontan după perioade lungi de pauză.

Cunoașterea tendințelor generale de plasticitate cerebrală, permite de a iniția tratamentul la

momentul potrivit, și cu intensitatea necesară. Astfel se va atrage atenția asupra fazelor inițiale

de reînvățare a comportamentelor, apoi se va avea în considerare etapa fiziologică de consolidare

a informației achiziționate, și aici procesele de reabilitare vor fi limitate. În cele din urmă, se va

amplifica capacitatea de trecere a proceselor motorii la nivel automatizat, iar ulterior se poate de

considerat și capacitățile de modificare structurală.

Totuși orice rezultate ale cercetărilor, devin tangibile atunci când ele primesc manifestări în

practica clinică. Rezultatele noastre prezintă criterii opuse de remodelare la nivel structural

pentru maladiile cu afectare preponderent corticală (ca exemplu fiind cercetată EGI) și pentru

cele cu afectare preponderent subcortical (ca exemplu maladia Parkinson). În cazul EGI

remodelarea se manifestă prin amplificare structurală la nivelul regiunilor motorii, iar în cazul

MP este prezentată o diminuare structurală în regiunile frontale. Totodată la ambele patologii se

determină o micșorare a grosimii corticale în regiunile temporale.

Un studiu a efectuat prin aplicarea chestionarelor standardizate și a interviului social,

pentru a cerceta corelarea MP și a epilepsiei cu depresia, a prezentat că pacienții cu MP și cei cu

epilepsie au folosit modele similare de cupare, cu toate că patologiile au puternice deosebiri ale

100

simptomelor și manifestărilor clinice asociate. Nivelul depresiei nu a fost semnificant deosebit

între aceste grupe și a fost în diapazonul altor maladii somatice cronice [253]. Pe de altă parte,

după contribuția lui Yakovlev în 1928 [254], puține studii au fost prezentate cu privire la

asocierea între maladia Parkinson și la epilepsie. În timp ce antagonismul este aclamat între

aceste două condiții, puține ipoteze despre mecanismele patofiziologice implicate au fost descrie.

Un raport cu privire la manifestarea clinică a ELT și MP în același timp, a indicat o descreștere

dramatică a frecvenței crizelor epileptice atunci când semnele parskinsonice se manifestau, și o

dispariție a fluctuațiilor motorii ca urmare a recurenței crizelor epileptice [255]. Cercetarea

oscilațiilor de frecvență înaltă evocate somatosenzorial la pacienții cu MP și alt grup cu epilepsie

mioclonică, în comparație cu subiecții sănătoși, a evidențiat că la grupul MP potențialele

oscilatorii erau semnificant mai mari decât la subiecții sănătoși pentru latențele normale, iar la

grupul de pacienți cu epilepsie mioclonică, potențialele oscilatorii erau anormal de lărgite pentru

latențele mai lungi (7-14 ms), cu toate că potențialele oscilatorii timpurii erau de mărimi normale

[256]. Analizele magnetoencefalografice au arătat că orice potențiale oscilatorii își au originea de

la cortexul senzorial primar.

Rezultatele noastre prezintă de asemenea schimbări la nivelul regiunii parietale superioare

pentru ambele grupe, epilepsie și MP, însă modificările structurale sunt distincte. Grupul de

pacienții cu epilepsie prezintă amplificarea grosimii corticale în această regiune bilateral, cu

15,4% în emisfera dreaptă și cu 14,3% în emisfera stângă. Totodată această schimbare se

confirmă și la grupul de subiecți sănătoși cu fotosensibilitate, cu o amplificare a grosimii

corticale în regiunea parietală superioară bilateral, cu 15,0% pentru emisfera dreaptă și cu 16,8%

pentru emisfera stângă. În contradicție cu aceste rezultate, grupul de pacienți cu MP prezintă o

diminuare a grosimii corticale în această regiune cu 9,66%, cu valoare semnificantă (în studiul

nostru) doar pentru emisfera stângă. Rezultatul pentru emisfera dreaptă a fost mai mic decât

nivelul de semnificanță acceptat. Această divergență corespunde cu rezultatele studiilor

precedente, și confirmă tendința de localizare diferită a nivelelor de afectare pentru aceste

patologii.

Regiunea parietală superioară prezintă de asemenea o corelație pozitivă a RT la grupul de

pacienți cu AVC în emisfera sănătoasă, ceea ce evidențiază implicarea acestei regiuni în

procesele de reasamblare structurală cerebrală în cadrul celor trei grupe de maladii (corticale,

subcorticale și ambele nivele). Totodată cercetarea RT între AVC și grupul de sănătoși a prezentat

o corelare negativă la grupul de pacienți AVC în emisfera sănătoasă pentru regiunea parietală

superioară ceea ce se armonizează cu tendința de micșorare a conectivității structurale la grupul

de pacienți MP. Însă se determină și o corelație pozitivă pentru regiunea postcentrală la emisfera

101

sănătoasă, iar aceasta evidențiază asemănarea cu grupul de pacienți cu epilepsie. Din această

cauză, maladia AVC își confirmă reprezentanța pentru maladiile cu afectare atât corticală cât și

subcorticală, dar de asemenea prezintă tendințe specifice de reasamblare structurală.

Divergența criteriilor de adaptare la nivelul conectivității structurale între pacienții cu MP

și cei cu EGI, se manifestă și la nivelul SMA. Cercetările anterioare confirmă modificarea

conectivității la nivelul SMA bilateral pentru pacienții cu MP [4]. Rezultatele noastre prezintă o

diminuare de conectivitatea structurală în această arie cu 7,73% pentru emisfera dreaptă și cu

7,88% pentru emisfera stângă. Contrar acestor schimbări, EGI prezintă o amplificare a grosimii

corticale în emisfera stângă (dominantă) cu 12,1%. Totodată grupul cu AVC nu a evidențiat

corelații la acest nivel. După această viziune, se confirmă rezultatele cercetărilor la pacienții cu

AVC, conform cărora modificările la nivelul SMA sunt preponderent de natură funcțională cu

tendință bilaterală [160].

Ariile motorii cingulate de asemenea sunt supuse procesului de restructurare, însă numai

pentru MP (maladie cu afectare prepondernt subcorticală) și AVC (respectiv subcortical-

corticală) în emisfera sănătoasă. Corelația pozitivă pentru ambele grupe la nivelul regiunii

cingulate rostrale anterioară, indică procesele de reasamblare din aria RCZa. Această regiune

prezintă activare la sănătoși în cadrul cercetărilor de monitorizare a conflictelor [97, 99], dar și

activarea determinată de mișcare și de atenție, care este cel mai bine demonstrată în analizele pe

subiecții singulari [38, 94, 96], probabil din cauza variabilității anatomice. Pe de altă parte,

corelația negativă prezentă doar la AVC în emisfera sănătoasă la nivelul regiunii CCZ și lipsa

oricărui efect la pacienții cu MP, indică o importanță mărită a implicării regiunilor cingulate în

procesul de restructurare la tipurile de maladii cu afectare subcorticale și corticală. Această

regiune este activată în primul rând în corelaţie cu executarea mişcării [37, 38, 95, 96]. Stimulii

dureroşi activează o zonă în interiorul sau în apropierea CCZ, ventral de aria asociată cu

executarea mişcării [96]. Astfel, pot exista diferite arii funcţionale pentru mişcare şi pentru

stimulii de durere. Regiunea de activare asociată cu mişcarea localizată în CCZ este prezentată și

de rezultatele ce confirmă că mişcările degetului activează regiuni virtual identice în CCZ [95,

96]. În plus, activarea în CCZ este bine separată de activarea în SMA. Aceste observaţii reafirmă

viziunea că CCZ şi SMA sunt distincte, cu toate că au proximitate şi au tendinţa de a fi

coactivate în timpul activităţilor manuale. Totodată Palmer şi col. [4] au raportat la pacienții cu

MP pierderea conectivității structurale la nivelul ariei cingulate anterioare dar și a celei

posterioare, împreună cu apariția conexiunilor noi între RCZ și cortexul prefrontal și caudat. Însă

conform lui Helmich şi col. [145], la pacienţii cu MP modificările de la nivelul CMA implică

preponderent conectivitatea funcţională. Din acest punct de vedere, datele noastre corelează cu

102

prezența unui efect de modificare structurală preponderent la nivelul RCZa și lipsa efectului de

tip structural la nivelul CCZ.

4.6. Concluzii

1) Rezultatele noastre au corespuns cu datele din literatură în ce privește interrelația între

inhibiția interemisferică și facilitarea intracorticală la persoanele sănătoase.

2) Modificările de conectivitate la pacienții cu epilepsie prezintă rezultate distincte, cu

susținerea atât a diminuării grosimii corticale, cât și amplificarea ei. Rezultatele sunt

determinate și de grupurile de pacienți selectate pentru cercetare, dar și de metodele de

analizare a schimbărilor structurale. Totodată modelul prezentat de subiecții PPR corespunde

în totalmente cu rezultatele prezentate de studiul nostru.

3) Pacienții cu MP au prezentat atât în studiul nostru cât și în cele efectuate de alte grupuri de

cercetători, o tendință certă de diminuare a conectivității structurale și o modificare a celei

funcționale.

4) Puținele studii cu privire la schimbările de conectivitate la pacienții care au suferit un AVC,

arată rezultate contradictorii în ce privește adaptarea structurală. Totodată valoarea

schimbărilor funcționale este în strictă relație de volumul afectării cerebrale. Datele noastre

prezintă atât rezultate asemănătoare cât și distincte în comparație cu studiile internaționale.

103

CONCLUZII GENERALE

1) La nivelul sistemului motor, maladiile cu diferit nivel de afectare cerebrală (cortical,

subcortical și ambele nivele), prezintă criterii specifice de reorganizare structurală și

funcțională.

2) Pacienții cu EGI prezintă modificări neocorticale sub formă de mărire a grosimii corticale în

regiunile frontală superioară, parietală superioară și supramarginală. Aceste date sugerează fie

o îmbunătățire a conectivității structurale la nivel frontal și parietal, datorită leziunilor

asociate cu crizele epileptice, fie o insuficiență a procesului de maturație la pacienții cu EGI și

subiecții sănătoși cu fotosensibilitate.

3) La pacienții cu EGI regiunile temporale sunt supuse unui proces de atrofiere a conectivității

structurale și amplificare a conectivității funcționale în special la nivelul regiunii operculare.

Procesul se datorează unei diminuări / pierderi a conexiunilor temporale structurale cu

remodelarea ulterioară a conectivității funcționale, iar remodelarea la nivel opercular implica

necesitatea unei cerințe crescute de analiză în luarea deciziilor motorii.

4) Schimbările de conectivitate la pacienții cu maladia Parkinson implică o pierdere la nivelul

cortexului motor primar, cortexului motor suplimentar și ariilor motorii cingulate, cu afectarea

preponderentă a emisferei drepte (dominante). Aceste diminuări/ pierderi se compensează prin

crearea unor noi conexiuni de la cerebel cu ariile motorii și a conexiunilor intercorticale

preponderent la nivelul nucleilor subcorticali.

5) Accidentul vascular cerebral este o patologie care implică deteriorarea conectivității

structurale și funcționale în ambele emisfere, la nivelul ariilor motorii M1 și SMA bilateral,

dar și la nivelul ganglionilor bazali, ceea ce aduce necesitatea concentrării procesului de

recuperare atât asupra emisferei lezionate cât și la nivelul emisferei contralezionale.

6) După AVC, emisfera nelezionată este dezinhibată (i.e., activitatea regiunilor motorii este

mărită), datorită reducerii nivelului de inhibiție transcalozală din partea emisferei afectate de

AVC. Acest lucru determină o amplificare a inhibiției la nivelul regiunilor motorii din

emisfera lezionată din partea emisferei neafectate dezinhibate și astfel afectează recuperarea

funcțională.

7) Regiunile motorii cingulate prezintă o modificare puternică a conectivității funcționale atât la

grupul de pacienți cu maladia Parkinson, cât și la cei cu AVC. La ambele grupe are loc

diminuarea/ reprofilarea sau inactivarea regiunii cingulate posterioare, și, posibil ca răspuns

compensatoriu, activarea sau amplificarea regiunii cingulate anterioare.

104

RECOMANDĂRI PRACTICE

1. Cercetarea modificărilor de grosime corticală la pacienții cu MP în perioada timpurie,

ajută la determinarea gradului de afectare. Pentru aceasta este necesar ca imaginile RMN

să fie de calitate de cel puțin 1,5 T.

2. Pentru pacienții cu maladia Parkinson se recomandă folosirea metodelor neurofiziologice

de stimulare a regiunilor temporale, datorită proceselor de micșorare a conectivității

structurale la acest nivel.

3. La pacienții cu maladia Parkinson, subțierea corticală apare timpuriu în evoluția clinică și

ea poate fi asociată cu o reducere a mărimii corpilor celulari neuronali, reducerea

arborizării dendritice sau pierderea terminațiunilor presinaptice. Criteriul dat poate fi

folosit cu scop diagnostic pentru etapa evolutivă a maladiei Parkinson.

4. Se recomandă de a utiliza în practica de reabilitare precoce a pacienților cu AVC, a

stimulării magnetice transcraniene, pentru a determina micșorarea influenței inhibitorii

din partea cortexului nelezionat asupra cortexului lezionat.

5. Pentru pacienții cu EGI se recomandă de a utiliza stimularea magnetică transcraniană la

nivel opercular (aria 44 Brodmann), cu scop de inhibiție a conectivității structurale de la

acest nivel.

105

BIBLIOGRAFIE

1. Sowell, E. R., Thompson, P. M.Toga, A. W. Mapping Changes in the Human Cortex

throughout the Span of Life. În: Neuroscientist 2004, vol. 10, 4, p. 372-392.

2. Hikosaka, O., și al. Central mechanisms of motor skill learning. În: Curr Opin Neurobiol.

2002, vol. 12, 2, p. 217-222.

3. Mentis, M. J., și al. Enhancement of brain activation during trial-and-error sequence learning

in early PD. În: Neurology 2003, vol. 60, 4, p. 612-619.

4. Palmer, S. J., și al. Joint amplitude and connectivity compensatory mechanisms in Parkinson's

disease. În: Neuroscience 2010, vol. 166, 4, p. 1110-1118.

5. Crofts, J. J., și al. Network analysis detects changes in the contralesional hemisphere

following stroke. În: NeuroImage 2011, vol. 54, 1, p. 161-169.

6. Head, D., și al. Age differences in perseveration: Cognitive and neuroanatomical mediators of

performance on the Wisconsin Card Sorting Test. În: Neuropsychologia 2009, vol. 47, 4, p.

1200-1203.

7. Raz, N., și al. Age-Related Deficits in Generation and Manipulation of Mental Images: II. The

Role of Dorsolateral Prefrontal Cortex. În: Psychology and Aging 1999, vol. 14, 3, p. 436-

444.

8. Head, D., și al. Neuroanatomical and Cognitive Mediators of Age-Related Differences in

Episodic Memory. În: Neuropsychology 2008, vol. 22, 4, p. 491-507.

9. Raz, N., și al. Neuroanatomical Correlates of Fluid Intelligence in Healthy Adults and Persons

with Vascular Risk Factors. În: Cerebral Cortex 2008, vol. 18, 3, p. 718-726.

10. Picton, T. W., și al. Effects of Focal Frontal Lesions on Response Inhibition. În: Cerebral

Cortex 2007, vol. 17, 4, p. 826-838.

11. Duarte, A., și al. Volumetric correlates of memory and executive function in normal elderly,

mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. În: Neuroscience Letters 2006, vol. 406,

1-2, p. 60-65.

12. Van Petten, C. Relationship between hippocampal volume and memory ability in healthy

individuals across the lifespan: review and meta-analysis. În: Neuropsychologia 2004, vol. 42,

10, p. 1394-1413.

13. Gautam, P., și al. Relationships between cognitive function and frontal grey matter volumes

and thickness in middle aged and early old-aged adults: The PATH Through Life Study. În:

NeuroImage 2011, vol. 55, 3, p. 845-855.

14. Foster, J. K., și al. The hippocampus and delayed recall: Bigger is not necessarily better? În:

Neuroimaging and memory 1999, vol. 7, 5/6, p. 715-732.

106

15. Bäumer, T., și al. Magnetic stimulation of human premotor or motor cortex produces

interhemispheric facilitation through distinct pathways. În: J Physiol 2006, vol. 572, Pt 3, p.

857-68.

16. Mochizuki, H., Huang, Y. Z.Rothwell, J. C. Interhemispheric interaction between human

dorsal premotor and contralateral primary motor cortex. În: J Physiol 2004, vol. 561, Pt 1, p.

331-8.

17. Koch, G., și al. Time course of functional connectivity between dorsal premotor and

contralateral motor cortex during movement selection. În: J Neurosci 2006, vol. 26, 28, p.

7452-9.

18. Luciano, M., și al. A genetic investigation of the covariation among inspection time, choice

reaction time, and IQ subtest scores. În: Behavior Genetics 2004, vol. 34, 1, p. 41-50.

19. Jack, J. J. B., Noble, D.Tsien, R. W. Electric current flow in excitable cells. Oxford:

Clarendon Press, 1975. 502 p.

20. Friston, K. J. Functional and effective connectivity in neuroimaging: a synthesis. În: Human

Brain Mapping 1994, vol. 2, 1-2, p. 56-78.

21. Penfield, W.Rasmussen, T. The Cerebral Cortex of Man: The Macmillan Company, 1950.

248 p.

22. Passingham, R. E. The frontal lobes and voluntary action: Oxford University Press, USA,

1995. p.

23. Rizzolatti, G., Luppino, G.Matelli, M. The organization of the cortical motor system: new

concepts. În: Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1998, vol. 106, 4, p. 283-

296.

24. Geyer, S., și al. Functional neuroanatomy of the primate isocortical motor system. În:

Anatomy and Embryology 2000, vol. 202, 6, p. 443-474.

25. Stepniewska, I., Preuss, T. M.Kaas, J. H. Architectionis, somatotopic organization, and

ipsilateral cortical connections of the primary motor area (M1) of owl monkeys. În: The

Journal of Comparative Neurology 1993, vol. 330, 2, p. 238-271.

26. Matelli, M., și al. Thalamic input to inferior area 6 and area 4 in the macaque monkey. În:

The Journal of Comparative Neurology 1989, vol. 280, 3, p. 468-488.

27. Strick, P. L.Preston, J. B. Two representations of the hand in area 4 of a primate. I. Motor

output organization. În: J Neurophysiol 1982, vol. 48, 1, p. 139.

28. Geyer, S., și al. Two different areas within the primary motor cortex of man. În: Nature

1996, vol. 382, 6594, p. 805-807.

29. Sloper, J. J.Powell, T. P. S. An experimental electron microscopic study of afferent

connections to the primate motor and somatic sensory cortices. În: Philos Trans Roy Soc

London B Biol Sci 1979, vol. 285, 1006, p. 199-226.

107

30. Ghosh, S., Brinkman, C.Porter, R. A quantitative study of the distribution of neurons

projecting to the precentral motor cortex in the monkey (M. fascicularis). În: The Journal of

Comparative Neurology 1987, vol. 259, 3, p. 424-444.

31. Goldman-Rakic, P.Selemon, L. Topography of projections in non-human primates and

implications for functional parcellation of the neostriatum. Cerebral cortex. A., P.Jones, E.

New York: Plenum, 1986. 5: 447-466 p.

32. Jones, E. G.Wise, S. P. Size, laminar and columnar distribution of efferent cells in the

sensory-motor cortex of monkeys. În: The Journal of Comparative Neurology 1977, vol. 175,

4, p. 391-437.

33. Holmes, G.May, W. On the Exact Origin of the Pyramidal Tracts in Man and other

Mammals. În: Brain 1909, vol. 32, 1, p. 1.

34. Dum, R. P.Strick, P. L. The origin of corticospinal projections from the premotor areas in

the frontal lobe. În: J Neurosci 1991, vol. 11, 3, p. 667-689.

35. Caminiti, R., Ferraina, S.Johnson, P. B. The sources of visual information to the primate

frontal lobe: a novel role for the superior parietal lobule. În: Cereb Cortex 1996, vol. 6, 3, p.

319.

36. Georgopoulos, și al. Spatial coding of movement: A hypothesis concerning the coding of

movement direction by motor cortical populations. În: Exp Br Res Suppl. 1983, vol. 7, p. 327-

336.

37. Picard, N.Strick, P. L. Motor areas of the medial wall: A review of their location and

functional activation. În: Cereb. Cortex 1996, vol. 6, 3, p. 342-353.

38. Fink, G. R., și al. Multiple Nonprimary Motor Areas in the Human Cortex. În: J

Neurophysiol 1997, vol. 77, 4, p. 2164-2174.

39. Hanganu, A. Organizarea regiunilor premotorii. În: Archives of the Balkan Medical Union

2011, vol. 46, suppl. 4, p. 129-132.

40. Barbas, H.Pandya, D. N. Architecture and frontal cortical connections of the premotor

cortex(area 6) in the rhesus monkey. În: J Comp Neurol. 1987, vol. 256, 2, p. 211-228.

41. Matelli, M., Luppino, G.Rizzolatti, G. Architecture of superior and mesial area 6 and the

adjacent cingulate cortex in the macaque monkey. În: J Comp Neurol. 1991, vol. 311, 4, p.

445-462.

42. Picard, N.Strick, P. L. Imaging the premotor areas. În: Current Opinion in Neurobiology

2001, vol. 11, 6, p. 663-672.

43. Matelli, M., Luppino, G.Rizzolatti, G. Patterns of cytochrome oxidase activity in the frontal

agranular cortex of the macaque monkey. În: Behavioural Brain Research 1985, vol. 18, 2, p.

125-136.

108

44. Gabernet, L., Meskenaïte, V.Hepp-Reymond, M.-C. Parcellation of the lateral premotor

cortex of the macaque monkey based on staining with the neurofilament antibody SMI-32. În:

Experimental Brain Research 1999, vol. 128, 1, p. 188-193.

45. Matelli, M.Luppino, G. Thalamic input to mesial and superior area 6 in the macaque

monkey. În: The Journal of Comparative Neurology 1996, vol. 372, 1, p. 59-87.

46. Muakkassa, K. F.Strick, P. L. Frontal lobe inputs to primate motor cortex: evidence for four

somatotopically organized [`]premotor' areas. În: Brain Research 1979, vol. 177, 1, p. 176-

182.

47. He, S. Q., Dum, R. P.Strick, P. L. Topographic organization of corticospinal projections

from the frontal lobe: motor areas on the medial surface of the hemisphere. În: J. Neurosci

1995, vol. 15, 5, p. 3284-3306.

48. Lu, M.-T., Preston, J. B.Strick, P. L. Interconnections between the prefrontal cortex and the

premotor areas in the frontal lobe. În: The Journal of Comparative Neurology 1994, vol. 341,

3, p. 375-392.

49. Keizer, K.Kuypers, H. Distribution of corticospinal neurons with collaterals to the lower

brain stem reticular formation in monkey (Macaca fascicularis). În: Neurosci Res 1989, vol.

74, 2, p. 311-318.

50. He, S. Q., Dum, R. P.Strick, P. L. Topographic organization of corticospinal projections

from the frontal lobe: motor areas on the lateral surface of the hemisphere. În: J Neurosci

1993, vol. 13, 3, p. 952.

51. Luppino, G., și al. Corticocortical connections of area F3 (SMA-proper) and area F6 (pre-

SMA) in the macaque monkey. În: J Comp Neurol. 1993, vol. 338, 1, p. 114-140.

52. Boussaoud, D. Attention versus Intention in the Primate Premotor Cortex. În: NeuroImage

2001, vol. 14, 1, p. S40-S45.

53. Horwitz, B., și al. Correlations between Reaction Time and Cerebral Blood Flow during

Motor Preparation. În: NeuroImage 2000, vol. 12, 4, p. 434-441.

54. Crammond, D. J.Kalaska, J. F. Differential relation of discharge in primary motor cortex and

premotor cortex to movements versus actively maintained postures during a reaching task. În:

Exp Brain Res 1996, vol. 108, 1, p. 45-61.

55. Boussaoud, D. Primate premotor cortex: modulation of preparatory neuronal activity by

gaze angle. În: J Neurophysiol 1995, vol. 73, 2, p. 886.

56. Shen, L.Alexander, G. E. Preferential Representation of Instructed Target Location Versus

Limb Trajectory in Dorsal Premotor Area. În: J Neurophysiol 1997, vol. 77, 3, p. 1195-1212.

57. di Pellegrino, G.Wise, S. P. Visuospatial versus visuomotor activity in the premotor and

prefrontal cortex of a primate. În: J. Neurosci. 1993, vol. 13, 3, p. 1227-1243.

109

58. Kalaska, J. F.Crammond, D. J. Deciding Not to GO: Neuronal Correlates of Response

Selection in a GO/NOGO Task in Primate Premotor and Parietal Cortex. În: Cereb. Cortex

1995, vol. 5, 5, p. 410-428.

59. Mitz, A. R., Godschalk, M.Wise, S. P. Learning-dependent neuronal activity in the premotor

cortex: activity during the acquisition of conditional motor associations. În: J. Neurosci. 1991,

vol. 11, 6, p. 1855-1872.

60. Mushiake, H., Inase, M.Tanji, J. Neuronal activity in the primate premotor, supplementary,

and precentral motor cortex during visually guided and internally determined sequential

movements. În: J Neurophysiol 1991, vol. 66, 3, p. 705-718.

61. Kurata, K.Hoffman, D. S. Differential effects of muscimol microinjection into dorsal and

ventral aspects of the premotor cortex of monkeys. În: J Neurophysiol 1994, vol. 71, 3, p.

1151.

62. Gentilucci, M., și al. Functional organization of inferior area 6 in the macaque monkey. În:

Exp Brain Res. 1988, vol. 71, 3, p. 475-490.

63. Graziano, M. S. A., Yap, G. S.Gross, C. G. Coding of visual space by premotor neurons. În:

Science 1994, vol. 266, 5187, p. 1054-1057.

64. Rizzolatti, G.Arbib, M. A. Language within our grasp. În: Trends Neurosci 1998, vol. 21, 5,

p. 188-94.

65. Schubotz, R. I.Von Cramon, D. Y. Functional-anatomical concepts of human premotor

cortex: evidence from fMRI and PET studies. În: NeuroImage 2003, vol. 20, 1, p. 120.

66. Rizzolatti, G., și al. Functional organization of inferior area 6 in the macaque monkey. În:

Exp Brain Res. 1988, vol. 71, 3, p. 491-507.

67. Murata, A., și al. Object Representation in the Ventral Premotor Cortex (Area F5) of the

Monkey. În: J Neurophysiol. 1997, vol. 78, 4, p. 2226-2230.

68. Gallese, V., și al. Deficit of hand preshaping after muscimol injection in monkey parietal

cortex. În: Neuroreport 1994, vol. 5, 12, p. 1525-9.

69. Woolsey, C. N., și al. Patterns of localization in precentral and" supplementary" motor areas

and their relation to the concept of a premotor area. În: Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis.

1952, vol. 30, p. 238.

70. Luppino, G., Matelli, M.Rizzolatti, G. Cortico-cortical connections of two

electrophysiologically identified arm representations in the mesial agranular frontal cortex. În:

Exp Brain Res. 1990, vol. 82, 1, p. 214-218.

71. Matsuzaka, Y., Aizawa, H.Tanji, J. A motor area rostral to the supplementary motor area

(presupplementary motor area) in the monkey: neuronal activity during a learned motor task.

În: J Neurophysiol 1992, vol. 68, 3, p. 653-662.

110

72. Vorobiev, V., și al. Parcellation of human mesial area 6: cytoarchitectonic evidence for three

separate areas. În: European Journal of Neuroscience 1998, vol. 10, 6, p. 2199-2203.

73. Kaas, J. H. The evolution of isocortex. În: Brain Behav Evol 1995, vol. 46, 4-5, p. 187-196.

74. Rizzolatti, G., Luppino, G.Matelli, M. The classic supplementary motor area is formed by

two independent areas. Supplementary sensorimotor area. Lüders, H. Philadelphia:

Lippincott-Raven, 1996. 70: 45-56 p.

75. Alexander, G. E., DeLong, M. R.Strick, P. L. Parallel organization of functionally

segregated circuits linking basal ganglia and cortex. În: Annu Rev Neurosci 1986, vol. 9, 1, p.

357-381.

76. Rouiller, E. M., și al. Cerebellothalamocortical and pallidothalamocortical projections to the

primary and supplementary motor cortical areas: A multiple tracing study in macaque

monkeys. În: The Journal of Comparative Neurology 1994, vol. 345, 2, p. 185-213.

77. Luppino, G., și al. Multiple representations of body movements in mesial area 6 and the

adjacent cingulate cortex: An intracortical microstimulation study in the macaque monkey. În:

The Journal of Comparative Neurology 1991, vol. 311, 4, p. 463-482.

78. Jenkins, I. H., și al. Self-initiated versus externally triggered movements: II. The effect of

movement predictability on regional cerebral blood flow. În: Brain 2000, vol. 123, 6, p. 1216.

79. Churchland, M. M., și al. Cortical Preparatory Activity: Representation of Movement or

First Cog in a Dynamical Machine? În: Neuron 2010, vol. 68, 3, p. 387-400.

80. Crutcher, M. D.Alexander, G. E. Movement-related neuronal activity selectively coding

either direction or muscle pattern in three motor areas of the monkey. În: J Neurophysiol.

1990, vol. 64, 1, p. 151.

81. Praamstra, P., și al. Movement-related potentials preceding voluntary movement are

modulated by the mode of movement selection. În: Exp Brain Res. 1995, vol. 103, 3, p. 429-

439.

82. Tanji, J. New concepts of the supplementary motor area. În: Current Opinion in

Neurobiology 1996, vol. 6, 6, p. 782-787.

83. Shima, K.Tanji, J. Neuronal activity in the supplementary and presupplementary motor areas

for temporal organization of multiple movements. În: J Neurophysiol. 2000, vol. 84, 4, p.

2148.

84. Grafton, S. T., Hazeltine, E.Ivry, R. B. Abstract and effector-specific representations of

motor sequences identified with PET. În: J Neurosci. 1998, vol. 18, 22, p. 9420.

85. Alexander, G. E.Crutcher, M. D. Preparation for movement: neural representations of

intended direction in three motor areas of the monkey. În: J Neurophysiol. 1990, vol. 64, 1, p.

133-150.

111

86. Matsuzaka, Y.Tanji, J. Changing directions of forthcoming arm movements: neuronal

activity in the presupplementary and supplementary motor area of monkey cerebral cortex. În:

Journal of neurophysiology 1996, vol. 76, 4, p. 2327-2342.

87. Kazennikov, O., și al. Neural activity of supplementary and primary motor areas in monkeys

and its relation to bimanual and unimanual movement sequences. În: Neuroscience 1999, vol.

89, 3, p. 661-674.

88. Goldberg, G. Supplementary motor area structure and function: review and hypotheses. În:

Behavioral and Brain Sciences 1985, vol. 8, 04, p. 567-588.

89. Brinkman, C. Lesions in supplementary motor area interfere with a monkey's performance

of a bimanual coordination task. În: Neurosci Lett. 1981, vol. 27, 3, p. 267-270.

90. Thaler, D., și al. The functions of the medial premotor cortex. I. Simple learned movements.

În: Exp Brain Res. 1995, vol. 102, 3, p. 445.

91. Nakamura, K., Sakai, K.Hikosaka, O. Effects of local inactivation of monkey medial frontal

cortex in learning of sequential procedures. În: J Neurophysiol 1999, vol. 82, 2, p. 1063.

92. Shima, K.Tanji, J. Both supplementary and presupplementary motor areas are crucial for the

temporal organization of multiple movements. În: J Neurophysiol. 1998, vol. 80, 6, p. 3247.

93. Jenkins, I. H., și al. Motor sequence learning: a study with positron emission tomography.

În: J. Neurosci 1994, vol. 14, 6, p. 3775.

94. Crosson, B., și al. Activity in the paracingulate and cingulate sulci during word generation:

an fMRI study of functional anatomy. În: Cereb. Cortex 1999, vol. 9, 4, p. 307.

95. Petit, L., și al. Sustained activity in the medial wall during working memory delays. În: J

Neurosci 1998, vol. 18, 22, p. 9429.

96. Kwan, C. L., și al. An fMRI study of the anterior cingulate cortex and surrounding medial

wall activations evoked by noxious cutaneous heat and cold stimuli. În: Pain 2000, vol. 85, 3,

p. 359-374.

97. Botvinick, M., și al. Conflict monitoring versus selection-for-action in anterior cingulate

cortex. În: Nature 1999, vol. 402, 6758, p. 179-180.

98. Petersen, S. E., și al. Positron emission tomographic studies of the cortical anatomy of

single-word processing. În: Nature 2004, p. 109.

99. Carter, C. S., și al. Parsing executive processes: strategic vs. evaluative functions of the

anterior cingulate cortex. În: Proc Natl Acad Sci USA 2000, vol. 97, 4, p. 1944.

100. MacDonald, A. W., și al. Dissociating the role of the dorsolateral prefrontal and anterior

cingulate cortex in cognitive control. În: Science 2000, vol. 288, 5472, p. 1835.

101. Fields, R. D. White matter in learning, cognition and psychiatric disorders. În: Trends in

Neurosciences 2008, vol. 31, 7, p. 361-370.

112

102. Johansen-Berg, H. Behavioural relevance of variation in white matter microstructure. În:

Curr. Opin. Neurol. 2010, vol. 23, 4, p. 351-358.

103. Johansen-Berg, H., Scholz, J.Stagg, C. J. Relevance of structural brain connectivity to

learning and recovery from stroke. În: Front. Syst. Neurosci 2010, vol. 5, p. 12.

104. White, J. G., și al. The Structure of the Nervous System of the Nematode Caenorhabditis

elegans. În: Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1986, vol. 314, 1165, p. 1-340.

105. Sporns, O., Tononi, G.Kötter, R. The Human Connectome: A Structural Description of the

Human Brain. În: PLoS Comput Biol 2005, vol. 1, 4, p. e42.

106. Hagmann, P. From diffusion MRI to brain connectomics. Teză de. Lausanne: Ecole

Polytechnique Federal de Lausanne (EPFL), 2005. 127 p.

107. Lee, L., Harrison, L. M.Mechelli, A. A report of the functional connectivity workshop,

Dusseldorf 2002. În: NeuroImage 2003, vol. 19, 2, p. 457-465.

108. Bullmore, E.Sporns, O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and

functional systems. În: Nature Reviews Neuroscience 2009, vol. 10, 3, p. 186-198.

109. Chen, Z. J., și al. Revealing modular architecture of human brain structural networks by

using cortical thickness from MRI. În: Cereb. Cortex 2008, vol. 18, 10, p. 2374.

110. Sporns, O. The human connectome: linking structure and function in the human brain.

Diffusion MRI: From quantitative measurement to in-vivo neuroanatomy. Johansen-Berg, H.,

Behrens, T.E.J. London: Oxford: Elsevier, 2009. p.

111. Granger, C. W. J. Investigating causal relations by econometric models and cross-spectral

methods. În: Econometrica 1969, vol. 37, 3, p. 424-438.

112. Schreiber, T. Measuring information transfer. În: Phys Rev Lett 2000, vol. 85, 2, p. 461-464.

113. Sporns, O., Tononi, G.Edelman, G. M. Theoretical neuroanatomy: relating anatomical and

functional connectivity in graphs and cortical connection matrices. În: Cerebral Cortex 2000,

vol. 10, 2, p. 127.

114. Barbas, H.Rempel-Clower, N. Cortical structure predicts the pattern of corticocortical

connections. În: Cerebral Cortex 1997, vol. 7, 7, p. 635.

115. Yogarajah, M., și al. Defining Meyer's loop–temporal lobe resections, visual field deficits

and diffusion tensor tractography. În: Brain 2009, vol. 132, 6, p. 1656.

116. Addis, D. R., Moscovitch, M.McAndrews, M. P. Consequences of hippocampal damage

across the autobiographical memory network in left temporal lobe epilepsy. În: Brain 2007,

vol. 130, 9, p. 2327.

117. Guye, M., și al. Graph theoretical analysis of structural and functional connectivity MRI in

normal and pathological brain networks. În: Magnetic Resonance Materials in Physics,

Biology and Medicine vol. 23, 5, p. 409-421.

113

118. Bettus, G., și al. Decreased basal fMRI functional connectivity in epileptogenic networks

and contralateral compensatory mechanisms. În: Human Brain Mapping 2009, vol. 30, 5, p.

1580-1591.

119. Bernhardt, B. C., și al. Thalamo-cortical network pathology in idiopathic generalized

epilepsy: Insights from MRI-based morphometric correlation analysis. În: NeuroImage 2009,

vol. 46, 2, p. 373-381.

120. Duncan, J. S. Brain Imaging in Idiopathic Generalized Epilepsies. În: Epilepsia 2005, vol.

46, p. 108-111.

121. Bernasconi, A., și al. Magnetic resonance spectroscopy and imaging of the thalamus in

idiopathic generalized epilepsy. În: Brain 2003, vol. 126, 11, p. 2447.

122. Chan, C. H., și al. Thalamic Atrophy in Childhood Absence Epilepsy. În: Epilepsia 2006,

vol. 47, 2, p. 399-405.

123. Pardoe, H., și al. Multi-site voxel-based morphometry: methods and a feasibility

demonstration with childhood absence epilepsy. În: NeuroImage 2008, vol. 42, 2, p. 611-616.

124. Savic, I., Österman, Y.Helms, G. MRS shows syndrome differentiated metabolite changes in

human-generalized epilepsies. În: NeuroImage 2004, vol. 21, 1, p. 163-172.

125. Riederer, F., și al. Network atrophy in temporal lobe epilepsy: a voxel-based morphometry

study. În: Neurology 2008, vol. 71, 6, p. 419-425.

126. Savic, I., și al. Pattern of interictal hypometabolism in PET scans with fludeoxyglucose F 18

reflects prior seizure types in patients with mesial temporal lobe seizures. În: Arch Neurol.

1997, vol. 54, 2, p. 129.

127. Voets, N. L., și al. Functional and structural changes in the memory network associated with

left temporal lobe epilepsy. În: Human Brain Mapping 2009, vol. 30, 12, p. 4070-4081.

128. Cendes, F., și al. Lateralization of temporal lobe epilepsy based on regional metabolic

abnormalities in proton magnetic resonance spectroscopic images. În: Ann Neurol 1994, vol.

35, 2, p. 211-216.

129. Joo, E. Y., și al. Postoperative alteration of cerebral glucose metabolism in mesial temporal

lobe epilepsy. În: Brain 2005, vol. 128, 8, p. 1802.

130. Seeck, M., și al. Subcortical Nuclei Volumetry in Idiopathic Generalized Epilepsy. În:

Epilepsia 2005, vol. 46, 10, p. 1642-1645.

131. Natsume, J., și al. MRI volumetry of the thalamus in temporal, extratemporal, and idiopathic

generalized epilepsy. În: Neurology 2003, vol. 60, 8, p. 1296.

132. Groppa, S., și al. Abnormal response of motor cortex to photic stimulation in idiopathic

generalized epilepsy. În: Epilepsia 2008, vol. 49, 12, p. 2022-2029.

133. Moeller, F., și al. Functional connectivity in patients with idiopathic generalized epilepsy.

În: Epilepsia 2011, vol. 52, 3, p. 515-522.

114

134. Blumenfeld, H. From Molecules to Networks: Cortical/Subcortical Interactions in the

Pathophysiology of Idiopathic Generalized Epilepsy. În: Epilepsia 2003, vol. 44, p. 7-15.

135. Enev, M., și al. Imaging Onset and Propagation of ECT-induced Seizures. În: Epilepsia

2007, vol. 48, 2, p. 238-244.

136. Archer, J. S., și al. fMRI “deactivation” of the posterior cingulate during generalized spike

and wave. În: Neuroimage 2003, vol. 20, 4, p. 1915-1922.

137. Rodrigo, S., și al. Uncinate fasciculus fiber tracking in mesial temporal lobe epilepsy. Initial

findings. În: European Radiology 2007, vol. 17, 7, p. 1663-1668.

138. Baldwin, G. N., și al. The fornix in patients with seizures caused by unilateral hippocampal

sclerosis: detection of unilateral volume loss on MR images. În: Am. J. Roentgenol. 1994,

vol. 162, 5, p. 1185-1189.

139. Vaudano, A. E., și al. Causal hierarchy within the thalamo-cortical network in spike and

wave discharges. În: PLoS ONE 2009, vol. 4, 8, p. 6475.

140. Arthuis, M., și al. Impaired consciousness during temporal lobe seizures is related to

increased long-distance cortical-subcortical synchronization. În: Brain 2009, vol. 132, 8, p.

2091.

141. Wu, T., și al. Changes of functional connectivity of the motor network in the resting state in

Parkinson's disease. În: Neuroscience Letters 2009, vol. 460, 1, p. 6-10.

142. Palmer, S. J., și al. Levodopa-sensitive, dynamic changes in effective connectivity during

simultaneous movements in Parkinson's disease. În: Neuroscience 2009, vol. 158, 2, p. 693-

704.

143. Rowe, J., și al. Attention to action in Parkinson's disease: impaired effective connectivity

among frontal cortical regions. În: Brain 2002, vol. 125, 2, p. 276.

144. Haslinger, B., și al. Event-related functional magnetic resonance imaging in Parkinson's

disease before and after levodopa. În: Brain 2001, vol. 124, 3, p. 558.

145. Helmich, R. C., și al. Spatial Remapping of Cortico-striatal Connectivity in Parkinson's

Disease. În: Cereb. Cortex 2009, vol. 20, 5, p. 1175-1186.

146. Eickhoff, S. B., și al. The human parietal operculum. II. Stereotaxic maps and correlation

with functional imaging results. În: Cerebral Cortex 2006, vol. 16, 2, p. 268.

147. Caspers, S., și al. The human inferior parietal cortex: cytoarchitectonic parcellation and

interindividual variability. În: NeuroImage 2006, vol. 33, 2, p. 430-448.

148. Brück, A., și al. Striatal subregional 6-[18F] fluoro-L-dopa uptake in early Parkinson's

disease: a two-year follow-up study. În: Mov Disord. 2006, vol. 21, 7, p. 958-963.

149. Stys, P. K. White Matter Injury Mechanisms. În: Current Molecular Medicine 2004, vol. 4,

2, p. 113-130.

115

150. Kuhn, M. J., Johnson, K. A.Davis, K. R. Wallerian degeneration: evaluation with MR

imaging. În: Radiology 1988, vol. 168, 1, p. 199-202.

151. Catani, M.ffytche, D. H. The rises and falls of disconnection syndromes. În: Brain 2005, vol.

128, 10, p. 2224-2239.

152. Jørgensen, H. S., și al. Outcome and time course of recovery in stroke. Part II: Time course

of recovery. The copenhagen stroke study. În: Archives of Physical Medicine and

Rehabilitation 1995, vol. 76, 5, p. 406-412.

153. Waller, A. Experiments on the section of the glossopharyngeal, and hypoglossal nerves of

the frog, and observations of the alterations produced thereby in the structure of their primitiv

fibres. În: Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 1850, vol. 140, p. 423-429.

154. Pandya, D. N.Rosene, D. L. Laminar Termination Patterns of Thalamic, Callosal, and

Association Afferents in the Primary Auditory Area of the Rhesus Monkey. În: Experimental

Neurology 1993, vol. 119, 2, p. 220-234.

155. Werring, D. J., și al. Diffusion tensor imaging can detect and quantify corticospinal tract

degeneration after stroke. În: J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, vol. 69, 2, p. 269-272.

156. Andrews, R. J. Transhemispheric diachisis. A review and comment. În: Sroke 1991, vol. 22,

7, p. 943-949.

157. Brouwer, B. J.Schryburt-Brown, K. Hand function and motor cortical output poststroke: are

they related? În: Arch Phys Med Rehabil 2006, vol. 87, 5, p. 627-34.

158. Jang, S. H., și al. Motor outcome prediction using diffusion tensor tractography in pontine

infarct. În: Annals of Neurology 2008, vol. 64, 4, p. 460-465.

159. Sharma, N., Baron, J.-C.Rowe, J. B. Motor imagery after stroke: Relating outcome to motor

network connectivity. În: Annals of Neurology 2009, vol. 66, 5, p. 604-616.

160. Grefkes, C., și al. Cortical connectivity after subcortical stroke assessed with functional

magnetic resonance imaging. În: Annals of Neurology 2008, vol. 63, 2, p. 236-246.

161. Nambu, A., și al. Organization of Corticostriatal Motor Inputs in Monkey Putamen. În: J

Neurophysiol 2002, vol. 88, 4, p. 1830-1842.

162. Johansen-Berg, H., și al. The role of ipsilateral premotor cortex in hand movement after

stroke. În: PNAS 2002, vol. 99, 22, p. 14518-14523.

163. Rose, D. K.Winstein, C. J. The co-ordination of bimanual rapid aiming movements

following stroke. În: Clin Rehabil 2005, vol. 19, 4, p. 452-462.

164. Sadato, N., și al. Role of the Supplementary Motor Area and the Right Premotor Cortex in

the Coordination of Bimanual Finger Movements. În: J. Neurosci. 1997, vol. 17, 24, p. 9667-

9674.

116

165. Nowak, D. A., și al. Effects of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of

the contralesional primary motor cortex on movement kinematics and neural activity in

subcortical stroke. În: Arch Neurol 2008, vol. 65, 6, p. 741-7.

166. Marshall, R. S., și al. Evolution of Cortical Activation During Recovery From Corticospinal

Tract Infarction. În: Stroke 2000, vol. 31, 3, p. 656-661.

167. Ward, N. S., și al. Neural correlates of motor recovery after stroke: a longitudinal fMRI

study. În: Brain 2003, vol. 126, 11, p. 2476-2496.

168. Gerloff, C., și al. Multimodal imaging of brain reorganization in motor areas of the

contralesional hemisphere of well recovered patients after capsular stroke. În: Brain 2006,

vol. 129, Pt 3, p. 791-808.

169. Murase, N., și al. Influence of interhemispheric interactions on motor function in chronic

stroke. În: Annals of Neurology 2004, vol. 55, 3, p. 400-409.

170. Biernaskie, J., și al. Bi-hemispheric contribution to functional motor recovery of the affected

forelimb following focal ischemic brain injury in rats. În: European Journal of Neuroscience

2005, vol. 21, 4, p. 989-999.

171. Schaechter, J. D., și al. Microstructural status of ipsilesional and contralesional corticospinal

tract correlates with motor skill in chronic stroke patients. În: Human Brain Mapping 2009,

vol. 30, 11, p. 3461-3474.

172. Keller, T. A.Just, M. A. Altering Cortical Connectivity: Remediation-Induced Changes in

the White Matter of Poor Readers. În: Neuron 2009, vol. 64, 5, p. 624-631.

173. Biernaskie, J.Corbett, D. Enriched Rehabilitative Training Promotes Improved Forelimb

Motor Function and Enhanced Dendritic Growth after Focal Ischemic Injury. În: J. Neurosci.

2001, vol. 21, 14, p. 5272-5280.

174. Dancause, N., și al. Extensive Cortical Rewiring after Brain Injury. În: J. Neurosci. 2005,

vol. 25, 44, p. 10167-10179.

175. Ziemann, U., și al. Consensus: Motor cortex plasticity protocols. În: Brain Stimulation 2008,

vol. 1, 3, p. 164-182.

176. Bestmann, S., și al. Mapping causal interregional influences with concurrent TMS–fMRI.

În: Experimental Brain Research 2008, vol. 191, 4, p. 383-402.

177. Ilmoniemi, R. J., și al. Neuronal responses to magnetic stimulation reveal cortical reactivity

and connectivity. În: Neuroreport 1997, vol. 8, 16, p. 3537-40.

178. Kahkonen, S.Ilmoniemi, R. J. Transcranial magnetic stimulation: applications for

neuropsychopharmacology. În: J Psychopharmacol 2004, vol. 18, 2, p. 257-61.

179. Jennum, P., și al. EEG changes following repetitive transcranial magnetic stimulation in

patients with temporal lobe epilepsy. În: Epilepsy Res 1994, vol. 18, 2, p. 167-73.

117

180. Siebner, H. R.Rothwell, J. Transcranial magnetic stimulation: new insights into

representational cortical plasticity. În: Exp Brain Res 2003, vol. 148, 1, p. 1-16.

181. Rothwell, J. C. Using transcranial magnetic stimulation methods to probe connectivity

between motor areas of the brain. În: Human Movement Science 2010, vol. In Press,

Corrected Proof.

182. Civardi, C., și al. Transcranial magnetic stimulation can be used to test connections to

primary motor areas from frontal and medial cortex in humans. În: NeuroImage 2001, vol. 14,

6, p. 1444-53.

183. Bäumer, T., și al. Inhibitory and facilitatory connectivity from ventral premotor to primary

motor cortex in healthy humans at rest-A bifocal TMS study. În: Clinical Neurophysiology

2009, vol. 120, 9, p. 1724-1731.

184. Siebner, H. R., și al. Consensus paper: Combining transcranial stimulation with

neuroimaging. În: Brain Stimulation 2009, vol. 2, 2, p. 58-80.

185. Barker, A., J, R., Jalinous, IL., Freeston. Non-invasive magnetic stimulation of human

motor cortex. În: Lancet 1985, II, p. 1106–7.

186. Merton, P. A.Morton, H. B. Stimulation of the cerebral cortex in the intact human subject.

În: Nature 1980.

187. Siebner, H.Ziemann, U. Das TMS-Buch. Handbuch der transkraniellen Magnetstimulation:

Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2007. 638 p.

188. Maeda, F.Pascual-Leone, A. Transcranial magnetic stimulation: studying motor

neurophysiology of psychiatric disorders. În: Psychopharmacology (Berl) 2003, vol. 168, 4, p.

359-76.

189. Barker, A. T. The history and basic principle of magnetic nerve stimulation. Handbook of

transcranial magnetic stimulation. Pascual-Leone, A., și al. London: Arnold, 2002. 3-17 p.

190. Pascual-Leone, A., Walsh, V.Rothwell, J. Transcranial magnetic stimulation in cognitive

neuroscience-virtual lesion, chronometry, and functional connectivity. În: Curr Opin

Neurobiol. 2000, vol. 10, 2, p. 232-237.

191. Daskalakis, Z. J., și al. Transcranial magnetic stimulation: a new investigational and

treatment tool in psychiatry. În: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002, vol. 14, 4, p. 406-15.

192. Rossini, P. M., și al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal

cord and roots: basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an

IFCN committee. În: Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994, vol. 91, 2, p. 79.

193. Ziemann, U., și al. Effects of antiepileptic drugs on motor cortex excitability in humans: a

transcranial magnetic stimulation study. În: Ann Neurol 1996, vol. 40, 3, p. 367-78.

118

194. Rizzo, V., și al. Paired Associative Stimulation of Left and Right Human Motor Cortex

Shapes Interhemispheric Motor Inhibition based on a Hebbian Mechanism. În: Cereb. Cortex

2009, vol. 19, 4, p. 907-915.

195. Rothwell, J. C. Physiological studies of electric and magnetic stimulation of the human

brain. În: Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1991, vol. 43, p. 29-35.

196. Groppa, S., și al. The human dorsal premotor cortex facilitates the excitability of ipsilateral

primary motor cortex via a short latency cortico-cortical route. În: Human Brain Mapping

2011.

197. Chen, R., Yung, D.Li, J. Y. Organization of ipsilateral excitatory and inhibitory pathways in

the human motor cortex. În: J Neurophysiol 2003, vol. 89, 3, p. 1256-64.

198. Fischl, B.Dale, A. M. Measuring the thickness of the human cerebral cortex from magnetic

resonance images. În: PNAS 2000, vol. 97, 20, p. 11050-11055.

199. Ziemann, U., și al. Demonstration of facilitatory I wave interaction in the human motor

cortex by paired transcranial magnetic stimulation. În: J Physiol 1998, vol. 511 ( Pt 1), p. 181-

90.

200. Asanuma, H.Okuda, O. Effects of transcallosal volleys on pyramidal tract cell activity of

cat. În: J Neurophysiol 1962, vol. 25, 2, p. 198.

201. Ridding, M. C., Brouwer, B.Nordstrom, M. A. Reduced interhemispheric inhibition in

musicians. În: Exp Brain Res 2000, vol. 133, 2, p. 249-53.

202. Daskalakis, Z. J., și al. Evidence for impaired cortical inhibition in schizophrenia using

transcranial magnetic stimulation. În: Arch Gen Psychiatry 2002, vol. 59, 4, p. 347-54.

203. Rothwell, J. C., și al. Physiological studies in a patient with mirror movements and agenesis

of the corpus callosum. În: J Physiol 1991, vol. 438, p. P34-P34.

204. Di Lazzaro, V., și al. Motor cortex excitability changes within 8 hours after ischaemic stroke

may predict the functional outcome. În: Eur J Emerg Med 1999, vol. 6, 2, p. 119-21.

205. Kobayashi, M., și al. Ipsilateral motor cortex activation on functional magnetic resonance

imaging during unilateral hand movements is related to interhemispheric interactions. În:

NeuroImage 2003, vol. 20, 4, p. 2259-70.

206. Kujirai, T., și al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. În: J Physiol 1993, vol.

471, p. 501-19.

207. Fisher, R. J., și al. Two phases of intracortical inhibition revealed by transcranial magnetic

threshold tracking. În: Exp Brain Res 2002, vol. 143, 2, p. 240-8.

208. Cisek, P.Kalaska, J. F. Neural Correlates of Reaching Decisions in Dorsal Premotor Cortex:

Specification of Multiple Direction Choices and Final Selection of Action. În: Neuron 2005,

vol. 45, 5, p. 801-814.

119

209. Reynolds, C.Ashby, P. Inhibition in the human motor cortex is reduced just before a

voluntary contraction. În: Neurology 1999, vol. 53, 4, p. 730-5.

210. Tuch, D. S., și al. Choice reaction time performance correlates with diffusion anisotropy in

white matter pathways supporting visuospatial attention. În: PNAS 2005, vol. 102, 34, p.

12212-12217.

211. Karnath, H. O., Ferber, S.Himmelbach, M. Spatial awareness is a function of the temporal

not the posterior parietal lobe. În: Nature 2001, vol. 411, 6840, p. 950-953.

212. Hopfinger, J., Buonocore, M.Mangun, G. The neural mechanisms of top-down attentional

control. În: Nature Neuroscience 2000, vol. 3, p. 284-291.

213. Madden, D. J., și al. Diffusion tensor imaging of adult age differences in cerebral white

matter: relation to response time. În: NeuroImage 2004, vol. 21, 3, p. 1174-1181.

214. Nobre, A. C., și al. Functional localization of the system for visuospatial attention using

positron emission tomography. În: Brain 1997, vol. 120, 3, p. 515-533.

215. Petersen, S. E., Robinson, D. L.Morris, J. D. Contributions of the pulvinar to visual spatial

attention. În: Neuropsychologia 1987, vol. 25, 1, p. 97-105.

216. Kringelbach, M. L. The human orbitofrontal cortex: linking reward to hedonic experience.

În: Nat Rev Neurosci 2005, vol. 6, 9, p. 691-702.

217. Fuster, J. M. The prefrontal cortex. Amsterdam: Academic Press, 2008. 410 p.

218. Aron, A. R., Robbins, T. W.Poldrack, R. A. Inhibition and the right inferior frontal cortex.

În: Trends in Cognitive Sciences 2004, vol. 8, 4, p. 170-177.

219. Forstmann, B. U., van den Wildenberg, W. P. M.Ridderinkhof, K. R. Neural Mechanisms,

Temporal Dynamics, and Individual Differences in Interference Control. În: Journal of

Cognitive Neuroscience 2008, vol. 20, 10, p. 1854-1865.

220. Bonilha, L., și al. Asymmetrical extra-hippocampal grey matter loss related to hippocampal

atrophy in patients with medial temporal lobe epilepsy. În: J Neurol Neurosurg Psychiatry

2007, vol. 78, 3, p. 286-294.

221. Powell, H. W. R., și al. Hemispheric asymmetries in language-related pathways: A

combined functional MRI and tractography study. În: NeuroImage 2006, vol. 32, 1, p. 388-

399.

222. Gotman, J., și al. Generalized epileptic discharges show thalamocortical activation and

suspension of the default state of the brain. În: PNAS 2005, vol. 102, 42, p. 15236-15240.

223. Kim, J. H., și al. Regional grey matter abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy: A

voxel-based morphometry study. În: NeuroImage 2007, vol. 37, 4, p. 1132-1137.

224. Ciumas, C.Savic, I. Structural changes in patients with primary generalized tonic and clonic

seizures. În: Neurology 2006, vol. 67, 4, p. 683-686.

120

225. Singh, V., și al. Spatial patterns of cortical thinning in mild cognitive impairment and

Alzheimer's disease. În: Brain 2006, vol. 129, 11, p. 2885-2893.

226. Tisserand, D. J., și al. Regional Frontal Cortical Volumes Decrease Differentially in Aging:

An MRI Study to Compare Volumetric Approaches and Voxel-Based Morphometry. În:

NeuroImage 2002, vol. 17, 2, p. 657-669.

227. Thompson, P. M., și al. Structural Abnormalities in the Brains of Human Subjects Who Use

Methamphetamine. În: The Journal of Neuroscience 2004, vol. 24, 26, p. 6028-6036.

228. Vergnes, M., Marescaux, C.Depaulis, A. Mapping of spontaneous spike and wave

discharges in Wistar rats with genetic generalized non-convulsive epilepsy. În: Brain

Research 1990, vol. 523, 1, p. 87-91.

229. Yurgelun-Todd, D. A., Killgore, W. D. S.Cintron, C. B. Cognitive correlates of medial

temporal lobe development across adolescence: a magnetic resonance imaging study. În:

Percept Mot Skills 2003, vol. 96, 1, p. 3-17.

230. Giedd, J. N., și al. Brain development during childhood and adolescence: a longitudinal MRI

study. În: Nat Neurosci 1999, vol. 2, 10, p. 861-863.

231. Lu, L. H., și al. Normal Developmental Changes in Inferior Frontal Gray Matter Are

Associated with Improvement in Phonological Processing: A Longitudinal MRI Analysis. În:

Cereb Cortex 2007, vol. 17, 5, p. 1092-1099.

232. Hanganu, A., Groppa, S. A.S., G. Noțiuni de conectivitate și rezultatele studiilor de

conectivitate în epilepsie. În: Buletinul Academiei de Științe a Moldove. Științe Medicale

2011, vol. 1, 29, p. 86-90.

233. Ashburner, J.Friston, K. J. Voxel-Based Morphometry--The Methods. În: Neuroimage 2000,

vol. 11, 6, p. 805-821.

234. Burton, E. J., și al. Cerebral atrophy in Parkinson's disease with and without dementia: a

comparison with Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and controls. În: Brain

2004, vol. 127, 4, p. 791-800.

235. Summerfield, C., și al. Structural Brain Changes in Parkinson Disease With Dementia: A

Voxel-Based Morphometry Study. În: Arch Neurol 2005, vol. 62, 2, p. 281-285.

236. Nagano-Saito, A., și al. Cerebral atrophy and its relation to cognitive impairment in

Parkinson disease. În: Neurology 2005, vol. 64, 2, p. 224-229.

237. Voets, N. L., și al. Evidence for abnormalities of cortical development in adolescent-onset

schizophrenia. În: NeuroImage 2008, vol. 43, 4, p. 665-675.

238. Brück, A., și al. Hippocampal and prefrontal atrophy in patients with early non-demented

Parkinson‟s disease is related to cognitive impairment. În: Journal of Neurology,

Neurosurgery & Psychiatry 2004, vol. 75, 10, p. 1467-1469.

121

239. Lyoo, C. H., Ryu, Y. H.Lee, M. S. Topographical distribution of cerebral cortical thinning in

patients with mild Parkinson's disease without dementia. În: Movement Disorders 2010, vol.

25, 4, p. 496-499.

240. Salmon, D. P., și al. Neuropsychological Deficits Associated with Diffuse Lewy Body

Disease. În: Brain and Cognition 1996, vol. 31, 2, p. 148-165.

241. Rüb, U., și al. Parkinson‟s disease: the thalamic components of the limbic loop are severely

impaired by α-synuclein immunopositive inclusion body pathology. În: Neurobiology of

Aging 2002, vol. 23, 2, p. 245-254.

242. Harding, A. J., Broe, G. A.Halliday, G. M. Visual hallucinations in Lewy body disease

relate to Lewy bodies in the temporal lobe. În: Brain 2002, vol. 125, 2, p. 391-403.

243. Riekkinen, P. J., și al. Hippocampal atrophy is related to impaired memory, but not frontal

functions in non-demented Parkinson's disease patients. În: Neuroreport 1998, vol. 9, 7, p.

1507-1511.

244. Braak, H.Braak, E. Pathoanatomy of Parkinson‟s disease. În: Journal of Neurology 2000,

vol. 247, 0, p. II3-II10.

245. Abe, Y., și al. Occipital hypoperfusion in Parkinson‟s disease without dementia: correlation

to impaired cortical visual processing. În: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

2003, vol. 74, 4, p. 419-422.

246. Braak, H., și al. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease.

În: Neurology 2005, vol. 64, 8, p. 1404-1410.

247. Freeman, S. H., și al. Preservation of neuronal number despite age-related cortical brain

atrophy in elderly subjects without Alzheimer disease. În: Journal of neuropathology and

experimental neurology 2008, vol. 67, 12, p. 1205.

248. Pedersen, K. M., și al. No global loss of neocortical neurons in parkinson's disease: A

quantitative stereological study. În: Movement Disorders 2005, vol. 20, 2, p. 164-171.

249. Liepert, J., și al. Motor cortex plasticity during forced-use therapy in stroke patients: a

preliminary study. În: J Neurol 2001, vol. 248, 4, p. 315-21.

250. Liepert, J., și al. Training-induced changes of motor cortex representations in stroke patients.

În: Acta Neurologica Scandinavica 2000, vol. 101, 5, p. 321-326.

251. Hanganu, A. Noile date despre conectivitatea în accidentul vascular cerebral și impactul lor

asupra selecției tratamentului. În: Sănătate Publică, Economie și Management în Medicină

2012, vol. 1, 40, p. 48-53.

252. Pierpaoli, C., și al. Water Diffusion Changes in Wallerian Degeneration and Their

Dependence on White Matter Architecture. În: NeuroImage 2001, vol. 13, 6, p. 1174-1185.

122

253. Krakow, K., Haltenhof, H.Bühler, K.-E. Coping with Parkinson's Disease and Refractory

Epilepsy: A Comparative Study. În: The Journal of Nervous and Mental Disease 1999, vol.

187, 8, p. 503-508.

254. Yakovlev, P. I. Epilepsy and Parkinsonism. În: The Journal of Nervous and Mental Disease

1928, vol. 67, 3, p. 261-274.

255. Laurent, V. Parkinsonism and Epilepsy: Case Report and Reappraisal of an Old Question.

În: Epilepsy &amp; Behavior 2000, vol. 1, 2, p. 128-130.

256. Mochizuki, H., și al. Somatosensory evoked high-frequency oscillation in Parkinson's

disease and myoclonus epilepsy. În: Clinical Neurophysiology 1999, vol. 110, 1, p. 185-191.

123

DECLARAȚIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII

Eu, Alexandru Hanganu, declar pe proprie răspundere, că materialele prezentate în teza de

doctorat se referă la propriile activități și realizări, în caz contrar urmând să suport consecințele,

în conformitate cu legislația în vigoare.

Alexandru Hanganu

Semnătura:

Data: marţi, 3 aprilie 2012

124

CV AL AUTORULUI

ALEXANDRU HANGANU

Data și locul nașterii: 08.11.1981, or.

Chișinău, Moldova.

Telefon de contact: 032 205 312

Adresa serviciu: Catedra de Neurologie,

FECMF, Centrul Naţional Ştiinţifico-

Practic de Medicină Urgentă, str. T.

Ciorbă 1, Chişinău, Moldova.

E-mail: a.hanganu@dr.com

STUDII

11.2008 – 11.2011 Doctorand la Catedra de Neurologie FECMF, USMF ”Nicolae

Testemițanu”, Chişinău.

11.2005 – 09.2008 Rezidențiat neurologie, la Catedra de Neurologie FECMF din cadrul

Centrului Naţional Ştiinţifico-Practic de Medicină Urgentă, Chişinău.

09.1999 – 06. 2005 Facultatea Medicină Generală, Universitatea de Stat de Medicină şi

Farmacie “Nicolae Testemiţanu” Chişinău.

ACTIVITATEA PROFESIONALĂ

11.2008 – 11.2011 Doctorand la Catedra de Neurologie FECMF, USMF ”Nicolae

Testemițanu”, Chişinău.

01.2011 – 08.2011,

06.2008 – 06.2009

Cercetător ştiinţific în cadrul laboratorului de Imagistică Funcţională,

Clinica Universitară de Neurologie, Universitatea Christian-Albrechts,

Kiel.

10.2009 – 12.2010 Medic neurolog, Centrul Naţional Ştiinţifico-Practic de Medicină

Urgentă, Chişinău.

11.2005 – 09.2008 Medic neurolog rezident, Centrul Naţional Ştiinţifico-Practic de Medicină

Urgentă, Chişinău.

05.2007 – 01.2008 Medic neurolog consultant, Spitalul de Traumatologie “T. Ciorbă”,

Chişinău.

125

ACTIVITATEA ȘTIINȚIFICĂ

19.06.2011 Școala de vară pe epilepsie al mării baltice, ediția 5, Sopot, Polonia.

Prezentare științifică ”Cortical thickness differences at epilepsy patients

and photosensitivity subjects”.

16.10.2009 Simpozionul al XI-lea Iaşi-Chişinău al Neurologilor şi Neurochirurgilor,

România, Iaşi. Prezentare științifică, poster ”Combinarea stimulării

transcraniene cu curent direct împreună cu stimularea transcraniană

magnetică repetitivă de tip exploziv, asupra cortexului motor primar:

studiu electrofiziologic”

12.10.2009 Congresul al 13-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice

(EFNS), Florenţa, Italia. Prezentare poster ”Combining transcranial direct

current stimulation with ”bursty” repetitive transcranial magnetic

stimulation of the primary motor cortex: an electrophysiological study”

31.10.2008 Simpozium – Controlul Motor şi Cartografia Cerebrală, Centrul Helene

Elsass, Copenhaga, Danemarca. Prezentarea științifică ”Interaction of

transcallosal inhibition over intracortical facilitation”

1.10.2008 Conferinţa a III-a Internaţională pentru Stimulare Magnetică Trans-

cranială şi Stimulare cu Curent Direct, Universitatea din

Göttingen,Germania.

1009 2008 Congresul Societăţii Germane de Neurologie şi al Academiei de training

avansat, Hamburg, Germania.

24.05.2008 Conferinţa a VIII-a Naţională de Epilepsie şi a V-a de Boli Cerebro-

vasculare, Chişinău, Moldova.

18.06.2007 Conferinţa a VII-a Naţională de Epilepsie şi a IV-a de Boli Cerebro-

vasculare, Chişinău, Moldova.

27.05.2006 Congresul al IV-lea al Neurologilor din Moldova. Prezentare poster

“Tratamentul unor maladii neurologice cu undele milimetrice”.

Publicații: 1 capitol în monografie, 4 articole, 3 teze.

Premii

17.10.2009 Locul 1 pentru prezentarea posterului, în cadrul Simpozionului al XI-

lea Iaşi-Chişinău al Neurologilor şi Neurochirurgilor, România, Iaşi.

06.2008 – 11.2008 Bursa DAAD pentru cercetare ştiinţifică

12.2008 – 05.2009 Bursa EFNS pentru cercetare ştiinţifică