testosteronbehandeling bij micropenis...er moet ook onderscheid gemaakt worden met de buried penis,...
TRANSCRIPT
Academiejaar 2008 – 2009
TESTOSTERONBEHANDELING BIJ MICROPENIS
Krystle GAUL
Promotor: Prof. Dr. J.M. Kaufman
Co-promotor: Dr. G. T’Sjoen
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
Academiejaar 2008 – 2009
TESTOSTERONBEHANDELING BIJ MICROPENIS
Krystle GAUL
Promotor: Prof. Dr. J.M. Kaufman
Co-promotor: Dr. G. T’Sjoen
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
Inhoudstabel 1. Abstract 1
2. Inleiding 1
2.1 Definitie 1
2.2 Etiologie 3
2.3 Behandeling 8
2.3.1 Inleiding 8
2.3.2 Verschillende toedieningsvormen 10
2.3.3 Besluit 16
3. Methodologie 16
3.1 Prospectieve onderzoeken 16
3.1.1 Prospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, 16
unieke behandeling
3.1.1.a Testosterone treatment for micropenis during 16
early childhood
3.1.1.b Le traitement précoce des hypoplasies congénitales 19
de la verge par la testostérone retard intramusculaire
3.1.1.c Systemic effects of transdermal testosterone for the treatment 22
of microphallus in children
3.1.1.d Topical testosterone treatment in idiopathic micropenis 24
3.1.1.e Testosterone enanthate therapy in effective and independent 26
of SRD5A2 and the AR gene polymorphisms in boys with
micropenis
3.1.1.f Bilateral anorchia in infancy: occurrence of micropenis 28
and the effect of testosterone treatment
3.1.2 Prospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, vergelijking 30
binnen 1 groep
3.1.2.a Response of micropenis to topical testosterone and 30
gonadotropin
3.1.3 Prospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, vergelijking 33
tussen 2 groepen
3.1.3.a Micropénis: Résulats du traitement par la testosterone 33
3.2 Retrospectieve onderzoeken 36
3.2.1 Retrospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, unieke 36
behandeling
3.2.1.a Congenital hypogonadotropic hypogonadism and micropenis: 36
effect of testosterone treatment on adult penile size- why
sex reversal is not indicated
3.2.1.b Hypoplasie de la verge: diagnostic étiologique et résultat 39
du traitement par testosterone retard
3.3 Onderzoeken met DHT 41
3.3.1.a Kinetics and effect of percutaneous administration of 41
dihydrotestosterone in children
4. Discussie 43
5. Besluit 47
6. Dankwoord 48
7. Referenties 48
1
1 ABSTRACT Doelstelling van deze thesis is het selecteren van een evidence-based behandeling voor
micropenis. In eerste instantie wordt een definitie toegekend aan het begrip micropenis: een
korte, maar normaal gevormde penis, met een volledig gesloten urethra. De lengte van een
micropenis ligt 2,5 standaarddeviaties onder de gemiddelde waarde voor elke
leeftijdscategorie.Vervolgens wordt een literatuuroverzicht van alle verschillende
behandelingsmogelijkheden gegeven, telkens met hun voor- en nadelen, op basis van enkele
criteria zoals studiepopulatie, behandeling, opvolging, resultaten, bijwerkingen. Aangezien
het aantal onderzoeken rond de behandeling van micropenis schaars zijn en bovendien
gedateerd zijn, is het belangrijk een onderzoek voorop te stellen dat duidelijkere antwoorden
kan geven. Een onderzoeksvoorstel voor behandeling van micropenis wordt ontwikkeld, met
specificatie van testosteron preparaat, duur van de therapie en leeftijd van interventie.
2 INLEIDING Literatuurgegevens over de aandoening micropenis, vooral met betrekking tot de behandeling
zijn het onderwerp van deze masterproef. De beschikbare informatie in de literatuur over
behandeling met androgenen voor de indicatie micropenis is niet heel recent en eerder
beperkt. Voor de behandeling werd vooral gezocht naar vergelijkende studies, bij voorkeur
placebo-gecontroleerd. Een synthese van de literatuurgegevens met markering van
aandachtspunten wordt gepresenteerd.
2.1 DEFINITIE
Over de definitie van een micropenis bestaat er minder controverse dan rond het
behandelingsschema. In de meeste artikels wordt eenzelfde definitie geformuleerd:
„Een micropenis is een korte, maar normaal gevormde penis, met een volledig gesloten
urethra. De lengte van een micropenis ligt 2,5 standaarddeviaties onder de gemiddelde waarde
voor elke leeftijdscategorie.‟ Dit stemt overeen met een waarde van minder dan 2 cm voor een
pasgeborene (Massa G. et al., 1997). Ludwig G. (1999) verwijst hiervoor naar de klassieke
definitie volgens Schonfeld & Beebe (1942), maar hanteert 2 standaarddeviaties in plaats van
2,5. Een tweede definitie is die van Hinman (1971): „Een micropenis is een abnormaal klein
lid met een defecte voorhuid, maar geen tekens van vervrouwelijking.‟ De meest
veralgemeende methode om de penislengte te meten is de Schonfeld methode. Men rekt de
penis uit tot er weerstand wordt gevoeld en dan wordt de lengte gemeten met een harde lat
2
vanaf de pubis tot aan de tip van de glans. Dit meet men aan de dorsale zijde van de penis; de
voorhuid wordt niet meegemeten (Wellington Hung, 1995). Deze methode geeft een cijfer
weer dat nauw aansluit met de lengte van de penis in erectie (Bin-Abbas B. et al., 1999).
Leeftijd
(in jaren)
Penislengte
(in centimeter ±SD*)
0.2-2.0
2.1-4.0
4.1-6.0
6.1-8.0
8.1-10.0
10.1-12.0
12.1-14.0
14.1-16.0
16.1-18.0
18.1-20.0
20.1-25.0
2.7±0.5
3.3±0.4
3.9±0.9
4.2±0.8
4.9±1.0
5.2±1.3
6.2±2.0
8.6±2.4
9.9±1.7
11.0±1.1
12.4±1.6
Tabel1: lengte van micropenis en testes bij geboorte, puberteit en volwassenheid. (Ludwig G., 1999)
*SD= standaarddeviatie
Micropenis is een eerder zeldzame aandoening, die veelal gepaard gaat met een afwijking
gesitueerd ter hoogte van de testes (Wellington Hung, 1995).
Micropenis heeft een incidentie van 15/1000, wat voor België zou betekenen dat van de 61
712 jongens die in 2007 geboren zijn (www.statbel.fgov.be), er 925 een micropenis hebben
(Nelson C. et al., 2005).
Micropenis dient onderscheiden te worden van een aantal andere aandoeningen, zoals
bijvoorbeeld hypospadie, waarbij de urethra over een deel of over de volledige lengte
geopend is naar buiten toe. Sommige auteurs beweren dat de term „microphallus‟ gebruikt
wordt bij hypospadie of ambigue genitalia. Anderen gebruiken de termen „micropenis‟ en
„microphallus‟ door elkaar; hieromtrent zijn geen duidelijke richtlijnen (Gad Y. et al., 1997).
Daarnaast bestaat het webbed scrotum, waarbij de wand van het scrotum versmolten is met de
ventrale zijde van de schacht van de penis, waardoor de hoek tussen penis en scrotum
verdwijnt en de penis er korter uitziet.
Er moet ook onderscheid gemaakt worden met de buried penis, waarbij de schacht verborgen
ligt in een grote hoeveelheid prepubisch vet met als gevolg dat enkel de voorhuid voldoende
3
in het zicht komt te liggen. Als men het prepubische vet wegduwt, kan men wel de volledige
lengte van de penis zien. Deze laatste conditie verbetert meestal met het ouder worden
(Aaronson I., 1994).
2.2 ETIOLOGIE
DE NORMALE ONTWIKKELING VAN DE PENIS kan in drie fasen worden opgedeeld. De eerste
fase wordt de „tuberculum genitale‟ fase genoemd; het embryo meet dan tussen de 8 en de 15
millimeter. In deze fase verschijnt de fallus als een verdikking ter hoogte van het perineum,
op het craniale einde van de cloacale membraan. Dit proces vangt aan in het begin van de
vierde week van de ontwikkeling.
De tweede fase is de fallische fase, hier meet het embryo 16 tot 38 mm. Deze fase (9 tot 12
weken) wordt gekenmerkt door een groei van het tuberculum genitale. De fallus krijgt een
cilindrische vorm en de urethraplooien groeien mee, wat leidt tot de vorming van de
urethragroeve die reikt tot aan de top van de penis (Massa G. et al., 1997). De labioscrotale
plooien zijn dan ook reeds zichtbaar.
De „definitieve‟ fase start aan het begin van de derde maand. Het embryo is dan rond de 38
mm groot en op het eind rond de 45 mm. In deze laatste fase gaat de urethragroeve sluiten en
ontstaat de coronale sulcus, waardoor de glans afgescheiden wordt van de schacht. Het
scrotum wordt ook herkenbaar in deze fase. Behalve de voorhuid die zich in de daarop
volgende weken vormt, is de penis volledig ontwikkeld op het einde van de derde maand.
Op hormonaal vlak wordt de ontwikkeling van de penis gestimuleerd door twee hormonen,
enerzijds het anti-mullerian hormoon (AMH) dat de vrouwelijke ontwikkeling tegengaat en
anderzijds door het humaan chorion gonadotrophine (hCG) dat gesecreteerd wordt door de
placenta. Dit laatste hormoon gaat dan via activatie van de Leydigcellen voor
testosteronsecretie zorgen. Testosteron wordt vervolgens in de periferie omgezet tot
dihydrotestosteron (DHT), zijn meer actieve component (Aaronson I., 1994).
Vanaf de vierde maand stelt de foetale hypothalamus gonadotrophin releasing hormone
(GnRH) vrij, die op zijn beurt de hypofyse stimuleert om follikelstimulerend hormoon (FSH)
en luteïniserend hormoon (LH) te secreteren. Deze geactiveerde hypothalamo-hypofysaire as
vervangt de secretie van het hCG door de placenta. De gonaden worden vanaf dat moment
gestimuleerd door de hypofysaire hormonen van de foetus (Clements J. et al., 1976).
4
Fig 1: peniele ontwikkeling (naar Moore and Persaud, 2003)
In de eerste maanden na de geboorte kent de testosteronconcentratie in het bloed een stijging,
met een piek op 3 maand en een afzwakking naar prepubertale waarden op 6 tot 9 maand.
Tot aan de puberteit blijft de testosteronwaarde minder dan 25 ng/dl en groeit de penis nog
zo‟n drietal centimeter (Bin-Abbas B. et al., 1998). Deze drie centimeter kan opgesplitst
worden in 1,5 cm tijdens de eerste twee levensjaren, en de andere 1,5 cm van twee tot elf jaar
(Danisch R. et al., 1980). Tijdens de puberteit wordt de hypothalamo-hypofysaire-testiculaire
as gereactiveerd met als resultaat een stijging van de concentratie testosteron en DHT gepaard
gaande met een gestegen androgenreceptoractiviteit (Roehrborn C. et al., 1987). Dit alles
resulteert in een sterke groei van de penis, die op het eind van de puberteit volwassen vormen
FASE
LENGTE
EMBRYO(MM.)
VERANDERINGEN
HORMONAAL
TUBERCULUM GENITALE FALLISCHE DEFINITIEVE
8 TOT 15 16 TOT 38 39 TOT 45
FALLUS= FALLUS= ONSTAAN VAN:
VERDIKKING IN HET PERINEUM CILINDRISCH VAN VORM -GESLOTEN URETHRA
-SCROTUM
-CORONALE SULCUS
MET GLANS
ANTI-MULLERIAN HORMOON
PLACENTAAL HCGTESTOSTERONDIHYDROTESTOSTERON
Week 4 Week 9 Week 12
5
heeft aangenomen. Hoewel de concentraties van DHT en testosteron hoog blijven, gaat de
penisgroei dan weer dalen en stoppen (Bin-Abbas B. et al., 1998).
Uit de normale fysiologie valt af te leiden dat micropenis een probleem is dat optreedt na de
derde maand van de zwangerschap (14 weken) omdat er een normaal gevormde penis is. De
oorzaak moet men wellicht hormonaal gaan zoeken want hormonen stimuleren de groei van
de penis tot na de puberteit (Massa G. et al., 1997).
De etiologie van MICROPENIS kan gesplitst worden in twee grote categorieën: hypothalamo-
hypofysair defect of hypogonadotroop hypogonadisme versus primair testiculair defect of
hypergonadotroop hypogonadisme. Deze grote indeling wordt door de meeste auteurs
gevolgd. Een derde categorie includeert zeldzamere oorzaken van micropenis.
1. Bij hypogonadotroop hypogonadisme situeert het probleem zich vaak ter hoogte van de
hypothalamus, met congenitale GnRH-deficiëntie. Meestal gaan hiermee geen zichtbaar
structurele hersenafwijkingen gepaard. Een GnRH-deficiëntie gaat vaak samen met
andere anomalieën en sommige van hen zijn erkend als syndromen. De drie bekendste zijn
het Kallmann syndroom, het Prader-Willi(-Labhart) syndroom en het Laurence-Moon-
Biedle syndroom.
a. Het Kallmann syndroom is het meest voorkomende syndroom van deze drie, met een
incidentie van 1/10 000 mannen (Nakagawa K. et al., 2005). Een synoniem is de
genito-olfactorische deficiëntie (Aaronson I., 1994). Het is een X-gebonden
aandoening met als klinische symptomen hypogonadisme en hypo- of anosmie. De
6
aandoening wordt veroorzaakt door deleties op de korte arm van chromosoom X, meer
bepaald de 22.3 regio (Ballabio et al., 1989).
Fig 2: Kallmann syndroom: klein scrotum, korte penis en
afwezigheid van secundaire tekenen zoals pubisbeharing.
(Chakraborty P. et al., 2007)
Fig 3: Kallmann syndroom: MRI beeld, de pijlen tonen atrofie van de
N. Olfactorius (hypo- of anosmie).
(Chakraborty P. et al., 2007)
b. Bij het Prader-Willi(-Labhart) syndroom manifesteert zich een typisch beeld van
kleine gestalte, obesitas, kleine handen en voeten, hypogonadisme en mentale
retardatie. In 70% van de gevallen is er een deletie van de lange arm van chromosoom
15 (15q11-15q13). Meestal komt deze deletie voor op het chromosoom 15 dat
overgeërfd is van de vader (Nussbaum et al., 2004).De incidentie in Vlaanderen ligt
rond de 1 op 26 676 (Vogels A. et al, 2004).
Fig4: Prader Willi syndroom: kleine gestalte,
obesitas, hypogonadisme. (Nussbaum et al., 2004)
7
c. Het Laurence-Moon-Biedl syndroom geeft een beeld van obesitas, hypogonadisme en mentale
retardatie zoals bij Prader-Willi. Andere geassocieerde symptomen zijn retinitis
pigmentosa en polydactylie. De incidentie is 1/160 000 (Chia-Ling C. et al., 2004). De
oorzaak van het hypogonadisme bij Laurence-Moon-Biedle wordt bij sommigen niet
enkel centraal, maar ook ter hoogte van de testes gevonden.
d. LH en GnRH deficiëntie: LH-deficiëntie komt zelden voor en wordt ook het fertiele-
eunuchsyndroom genoemd. De micropenis wordt hier veroorzaakt door de lage
serumconcentratie aan testosteron. De testes zijn normaal van grootte en het
spermatogenese proces kan voltooid worden omdat de FSH-productie niet aangetast is
(Aaronson I., 1994). Het defect kan worden verklaard door een aminozuur substitutie
in de β-subunit van het LH, waardoor het hormoon zijn receptor niet meer kan binden
(Weiss et al, 1992).
De pathofysiologie van GnRH-deficiëntie (er wordt ook wel naar verwezen als
idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme) is niet gekend maar het manifesteert
zich door een gedaalde GnRH amplitude of een veranderd aantal pulsen vrijgesteld
door de hypothalamus (Whitcomb R. et al., 1990). Bij GnRH-deficiëntie komen er
vaak deficiënties van andere hormonen voor: groeihormoon (GH), adrenocorticotroop
hormoon (ACTH) of thyroïdstimulerend hormoon (TSH) deficiëntie. ACTH-
deficiëntie kan centrale ziekte van Addison met hyponatriëmie en hypoglycemie
veroorzaken; daardoor kan de neonaat in apneu gaan, convulsies krijgen, circulatoire
collaps, enz.
Het symptoom micropenis moet dus aanzien worden als een alarmsignaal en mogelijk
levensbedreigende deficiënties die gepaard gaan met een micropenis moeten zo snel
mogelijk na de geboorte worden uitgesloten.
2. Hypergonadotroop hypogonadisme wijst op een primair testiculair probleem. Testosteron
is initieel wel aanwezig aangezien micropenis een normale morfologie heeft. Het
ontwikkelingsproces van het mannelijk geslachtsorgaan is voltooid. In het tweede
trimester van de zwangerschap zal de testosteronaanmaak dalen en zal de groei van de
penis dus niet meer gestimuleerd worden. Verschillende oorzaken kunnen hiervoor aan de
basis liggen. Testiculaire dysgenie en testiculair-regressiesyndroom zijn de belangrijkste
(Massa G. et al., 1997).
8
a. Bij testiculaire dysgenie is de testiculaire architectuur verstoord en verliezen de
Leydigcellen hun functie om testosteron aan te maken. Afhankelijk van het tijdstip
waarop dit gebeurt, is een ander fenotype waarneembaar. Vanaf de 14de
week tot aan
de vijfde maand intra-uterien leven is dit een fenotype met een micropenis.
b. Testiculair-regressiesyndroom wordt door Abeyaratne M. (1969) als „vanishing testis
syndrome‟ aangeduid. Als de regressie van de testes vroeg gebeurt, geeft ook dit
aanleiding tot een micropenis. De exacte oorzaak van de regressie heeft men nog niet
achterhaald, maar een mogelijke verklaring is testiculaire torsie. Volgens bepaalde
auteurs leidt dit meestal tot een normaal gevormde penis met cryptorchidie, slechts
zelden tot een micropenis. (Aaronson I., 1994)
c. Bij het LH-receptor defect, hierbij zijn de Leydigcellen hypoplastisch en wordt er een
normale tot licht verhoogde concentratie aan LH waargenomen in het bloed.
3. Buiten deze twee grootste categorieën zijn er nog een aantal, weliswaar minder
voorkomende, oorzaken van micropenis. Androgeenresistentie geeft meestal een klinisch
beeld van hypovirilisatie.
Één casus van micropenis door partiële androgeenresistentie werd gerapporteerd (Lee P.
et al., 1980). Numerieke chromosomale afwijkingen, zoals het Klinefelter syndroom (47,
XXY) en andere multiple X syndromen hebben soms micropenis als onderdeel van hun
klinisch beeld. We zien de combinatie van een kleine penis en kleine testes, maar zelden
valt de penislengte in de categorie van micropenis. Hetzelfde kan geconcludeerd worden
voor Down syndroom. De penis is relatief klein, maar valt meestal pas in de categorie
micropenis vanaf de puberteit. De oorzaak moet men vaak gaan zoeken bij functieverlies
in de testes.
Translocaties, deleties of trisomiën (van chromosomen 8, 13 of 18) kunnen ook aanleiding
geven tot een kleine penis (Aaronson I., 1994).
2.3 BEHANDELING
2.3.1 Inleiding
De behandeling voor micropenis bestaat uit een tijdelijke toediening van exogene androgenen,
waaronder meest frequent testosteron. Minder wordt dihydrotestosteron gebruikt. Testosteron
heeft gedurende de laatste jaren een evolutie aan toedieningsvormen gekend. Het voornaamste
9
doel van de therapie is het verhogen van de serumtestosteronconcentratie tot in de
fysiologische zone. Het aantal nevenwerkingen moet laag zijn en de therapievorm moet zo
comfortabel mogelijk zijn voor de patiënt. De therapie moet een goed veiligheidsprofiel
bezitten, waaronder verstaan wordt dat er geen neveneffecten optreden ter hoogte van de
prostaat, de serumlipiden, de lever of de respiratoire tractus. Een pluspunt voor de medicatie
kan het nabootsen van de circadiane loslatingsritmes van testosteron zijn (Leichtnam M.L. et
al., 2006). De World Health Organization Guidelines for Use of Androgens in Men (1992)
heeft alle karakteristieken van de ideale substitutietherapie op een rijtje gezet: veiligheid,
efficiëntie, optimale kostprijs/resultaat verhouding, gemak van toediening en gebruik, goed
vrijstellingsprofiel, dosisflexibiliteit en normalisatie van de testosteronlevels.
Fig. 6: Het circadiaan loslatingspatroon van testosteron (Leichtnam M.L. et al., 2006)
Micropenis is zeker niet de enige indicatie voor testosterontherapie. Elke andere vorm van
hypogonadisme bij de man kan met testosteron behandeld worden. Een andere vorm waar de
testosterontherapie frequent voor in aanmerking komt, is het leeftijdsgeassocieerd partieel
hypogonadisme. Andere indicaties voor testosteronbehandeling die zich meer in de toekomst
projecteren zijn cardiovasculaire ziektes, Alzheimerdementie en mannelijke anticonceptie
(Leichtnam M.L. et al., 2006)
42 - - 1200
35 - - 1000
28 - - 800
21 - - 600
14 - - 400
7 - - 200
0 - - 0
0 4 8 12 16 18 20 24
2200 h Time (hr) 2200 h
Testoste
ron
e (n
g/dL)
Test
ost
ero
n (
nm
ol/
L)
10
Nieschlag E. et al. (2004) schetsen de evolutie in substitutietherapie van 1940 tot 2004. In
1940 werd voor het eerst een testosterontherapie op de markt gebracht en dit onder de vorm
van een subcutaan implanteerbaar reservoir. De tweede vorm die op de markt kwam in de
jaren ‟50 was het testosteron enanthaat onder intramusculaire injectievorm. Orale preparaten
begonnen aan hun opgang in 1977 en vanaf 1992 kwamen de eerste patches op de markt. In
1992 was dit nog de scrotale patch, in 1995 en 1998 waren dit de transdermale patches. In
2002 werden de eerste gels gecommercialiseerd, in 2004 de eerste buccale preparaten en de
intramusculaire injecties van testosteron undecanoaat.
Fig. 7: De evolutie van testosterontherapieën vanaf 1940 (Nieschlag E. et al., 2004).
Volgens deze vooraf geschetste tijdslijn zullen de literatuurgegevens gebundeld worden per
toedieningsvorm, elk met hun voor- en nadelen.
2.3.2 Verschillende toedieningsvormen
2.3.2.a Subcutane implantaten
Dit zijn kleine steriele tabletjes die subcutaan ingeplant worden t.h.v. de huid van de
onderbuik, lateraal van de navel. Het depot zorgt voor een langzame vrijstelling van
het hormoon waardoor de hormonale schommelingen minimaal blijven.
2.3.2.b Intramusculaire injecties
Injectietherapie is de meest gebruikte toedieningsvorm, waarschijnlijk door de lage
kost en de relatief infrequente toediening. Esterificatie van het testosteron verhoogt de
vetoplosbaarheid van de molecule waardoor het beter gebruikt kan worden in
langwerkende preparaten. Hoe langer de esterketen, hoe beter het depoteffect, wat
aanleiding geeft tot verschillende gemodifieerde testosteronproducten met
verschillende halfwaardetijden. Zo bekomt men 3 injecteerbare vormen: testosteron
11
propionaat, testosteron enanthaat en testosteron cypionaat. Testosteron propionaat
moet om de 2 tot 3 dagen geïnjecteerd worden, terwijl het bij de andere twee
voldoende is om om de 2 tot 4 weken te injecteren (Nieschlag E. et al., 2004).
Testosteron propionaat heeft slechts een halfwaardetijd van 19 uur in vergelijking met
testosteron enanthaat die een halfwaardetijd heeft van 4.5 dagen (Gooren L.J.G. et al.,
2004). Standaard wordt 250 mg testosteron enanthaat iedere 3 tot 4 weken
geïnjecteerd intramusculair. In onze streken wordt bij volwassenen met
hypogonadisme vaak 125 mg per 2 weken geïnjecteerd. Het grootste nadeel van deze
toedieningsweg is dat er 24 uur na de injectie een enorme piek boven de
therapeutische marge van testosteron verschijnt. Vervolgens zal er ook een dalen
onder de therapeutische marge zijn net voor de volgende injectie. Dit wordt door de
patiënt aangegeven omdat deze pieken aanleiding geven tot schommelingen in de
prestatiemogelijkheden, het humeur en de seksuele functie (Jockenhövel F., 2004). Er
is geprobeerd kort- en langwerkende testosteronpreparaten te combineren als
oplossing voor dit probleem, maar er werden initieel zelfs hogere testosteronwaarden
gevonden, zonder dat het product langer werkte (Behre H.M. et al., 2004).
Nevenwerkingen voor deze toedieningsvorm zijn lokale reacties: pijn door groot
toedieningsvolume (4ml), allergie aan één van de ingespoten substanties en bloeding.
De injectie moet geplaatst worden door een arts of een verpleegkundige, wat de kosten
opdrijft en de toediening ongemakkelijker maakt. Dobs A.S. et al.(1999) beschrijft aan
de hand van een 24 weken-trial hoofdpijn in 9.1% en pruritus bij 3.0% van de
patiënten. In deze trial kwamen lokale reacties bij 33% van de mannen voor. Volgens
hen komt gynaecomastie voor bij 25 tot 33% van de mannen in de eerste dagen na
injectie, vermoedelijk veroorzaakt door suprafysiologische serumwaarden van
testosteron. Een aantal keren werd een kortdurende niet-productieve hoest beschreven
onmiddellijk na injectie, mogelijks te wijten aan een micro-embolie van het vehikel
dat richting long gaat. Er zijn twee vormen van testosteron als erg langwerkend
ontwikkeld, namelijk undecanoaat en buciclaat. Deze vormen moeten slechts om de
12-16 weken of om de 12 weken respectievelijk worden toegediend. Het nadeel is nu
net deze langwerkendheid omdat wanneer er bijwerkingen optreden, de medicatie nog
lang nawerkt. Daarom wordt er voorgesteld om het eventueel enkel bij jonge mensen
te gebruiken (Behre H.M. et al., 2004). In België is testosteron undecanoaat op de
markt onder de merknaam Nebido®.
12
2.3.2.c Orale therapieën
De nadelen van deze therapievorm zijn de wisselende biovariabiliteit en soms gastro-
intestinale intolerantie (Jockenhövel F., 2004).
2.3.2.d Transdermale substitutie: patches
Er zijn twee soorten patches ontwikkeld, een scrotale en een niet-scrotale. Patches
hebben als algemeen voordeel dat ze meer de circadiane loslatingsritmes van
testosteron nabootsen. Nadelen van de scrotale patch zijn de vereiste het scrotum te
scheren en een kleiner oppervlak aan scrotale huis bij mannen met hypogonadisme.
Nadelen van de niet-scrotale patch is het optreden van huidirritatie als er niet frequent
gewisseld wordt van bevestigingsplaats (Jockenhövel F., 2004).
2.3.2.e Transdermale substitutie: gels
De eerste ontwikkelde gel was een 1% hydroalcoholische gel genaamd Androgel™.
Dagelijks moest 10 g gesmeerd worden op 1 plaats ofwel op 4 verschillende plaatsen;
de meest gebruikte plaatsen zijn de armen en de buik. De gel droogt in 5 minuten op
en huidirritatie werd slechts in milde vorm beschreven bij 5% van de patiënten. In
2003 werd een nieuwere gel ontwikkeld genaamd Testim™, ook een 1%
hydroalcoholische gel, maar met een toegevoegde permeabiliteitsverhoger
(cyclopentadecanolide). Patiënten behandeld met Testim™ absorberen 30% meer
testosteron dan deze behandeld met Androgel™. Deze gels moeten ‟s morgens
aangebracht worden en resulteren in fysiologische testosteron levels die de circadiane
ritmes kunnen imiteren (Nieschlag E., 2006). Nadelen van de gelvorm zijn de inter- en
intra- individuele verschillen in huidpermeabiliteit, het feit dat er geen controle kan
uitgevoerd worden op de hoeveelheid dat een patiënt aanbrengt en de plaats waarop
hij het aanbrengt. Er is ook een eventuele transfer mogelijk gedurende de 5 minuten
waarin de gel moet drogen naar de kinderen of de partner. Douchen is volgens Seftel
A. (2007) en Nieschlag E. et al. (2004) niet toegestaan in de eerste 5 tot 6 uur na
applicatie van de gel, volgens Leichtnam M.L. et al. (2006) is dit enkel verboden voor
Androgel™ en niet voor Testim™, mogelijks afgaand op de hogere absorptie met
Testim™. Voor Androgel™ werden volgende nevenwerkingen beschreven: acne (1-
8%), hoofdpijn (4%), emotionele instabiliteit, nervositeit, gynaecomastie of
mastodynie (3%). Testim™ gerelateerde nevenwerkingen zijn: hoofdpijn (2%),
warmte opwellingen, insomnia, gestegen bloeddruk en gestegen hematocriet of
13
hemoglobine. Verschillende nevenwerkingen zijn waargenomen bij beide gels, maar
zijn in feite algemene nevenwerkingen van testosteron. Recent werd een nieuwe gel
gecommercialiseerd, genaamd Itnogen. In een studie werd bij een zeker percentage
(2.8-18.8%) op lange termijn een hypertrofie van de prostaat of een verhoging van
PSA in het bloed vastgesteld (Seftel A., 2007). Volgens Nieschlag E. et al. (2004)
kunnen er gestegen DHT levels voorkomen met als oorzaak 5α-reductase
aanwezigheid in de huid en het feit dat de gel over grote oppervlakken moet gesmeerd
worden (dit om hogere concentraties aan testosteron te verkrijgen).
2.3.2.f Buccale preparaten
Buccale preparaten ontwijken first-pass metabolisme in de lever omdat veneuze
plexussen van de mond draineren naar de vena cava superior en testosteron zo
onmiddellijk in de bloedbaan terechtkomt.
Fig.8: Illustratie van de plaatsing van Straint™: in de holte boven de bovenste snijtanden.
(http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?id=3187&type=display, 2007)
Fig. 9: Serumfluctuaties van testosteron bij de verschillende toedieningswijzen (Gooren L.J.G. et al., 2004).
14
2.3.2.g Overzichtstabel
ADMINISTRATIE-
WEG
VOORDELEN NADELEN GEMIDDELDE
KOSTPRIJS (België)
SUBCUTANE
IMPLANTATEN
testosteron
- Lange t1/2
- Weinig circadiane
schommelingen
- Slechts twee maal
per jaar laten
implanten
- Nevenwerkingen:
extrusie, irritatie,
bloeding, infectie
- Kleine chirurgische
ingreep
(niet beschikbaar)
INTRAMUSCULAIRE
INJECTIES
testosterondecanoaat
100 mg
testosteronfenylpropio -
naat 60 mg
testosteronisocaproaat
60 mg
testosteronpropionaat
30 mg/1 ml
- Lange
halfwaardetijden
- Toediening: om de
2 à 4 weken
- Nevenwerkingen: pijn,
bloeding, allergie,
hoofdpijn, pruritus,
gyneacomastie, niet-
productieve hoest
- Grote circadiane
schommelingen
- Toediening via arts of
verpleegkundige:
duurder en inefficiënt
- Sustanon™ 250
combinatie-
preparaat
6 x 1 ml, 1amp.
om de drie
weken
= € 47,15
ORALE PREPARATEN
mesterolon
testosteronundecanoaat
- Gemakkelijke
toedieningsweg
- Nevenwerkingen:
gastro-intestinale
klachten
- Testocaps innemen
tijdens de maaltijd
(betere absorptie met
vette voeding)
- Proviron™
(mesterolon)
50 x 25 mg,
50 à 75 mg pd
in 2 à 3 giften
= € 10,49
- Testocaps™
(testosteron-
undecanoaat)
120 x 40 mg,
40 à 120 mg pd
in 2 giften
= € 45,47
15
TRANSDERMALE
PATCHES:
SCROTALE PATCH
testosterone
- Fysiologische
concentraties aan
testosteron
- Circadiaan
loslatings-patroon
wordt geïmiteerd
- Nood aan scheren van
het scrotum
- Relatief grote patch
- Moeilijk bevestigbaar
voor mensen met
manuele handicap
(niet beschikbaar)
TRANSDERMALE
PATCHES:
NIET-SCROTALE
PATCH
testosteron
- Normale DHT
levels
- Fysiologische
testosteron levels
- Nevenwerkingen:
huidirritaties: eytheem,
evt. allergische contact
dermatitis
- Zichtbare, grote patch,
valt eraf bij douchen,
maakt geluid bij
beweging
- Moeilijk te bevestigen
voor mensen met
manuele handicap
(niet beschikbaar)
TRANSDERMALE GELS
1) Testosteron
2) Dihydrotestosteron
- Geven
fysiologische
concentraties aan
testosteron
- Kunnen circadiane
ritmes nabootsen
- Normaal tot slechts
licht gestegen DHT
serum levels
- Nevenwerkingen: Geen
controle over gebruikte
hoeveelheid en gebruikte
zone van smeren
- Inter- en intra-
individuele verschillen
in permeabiliteit
- Interpersoons overdracht
- Geen watercontact
gedurende de eerste 5 tot
6 uur
- Androgel™
(testosteron)
30 x 50 mg/5 g,
1 zakje pd
= € 56,70
- Testim™
(testosteron)
30 x 50 mg/5 g,
1 tube pd
= € 56,69
- Itnogen™
60 g aan 20
mg/1 g
1 druk=10 mg,
60 mg pd nodig
= € 50,53
- Andractim™
(androstanalon)
80 g 25 mg/1g,
125 à 250 mg
pd
= € 8,66
16
BUCCALE PREPARATEN
testosteron - Ontwijken first
pass metabolisme
- DHT en
testosteron in de
fysiologische
regio
- Gemakkelijke
toedieningsweg, 2
maal per dag
- Pulsatiele secretie
van testosteron
- Lokale irritatie,
bittere
smaak in de
mond
- In Nederland komt de
prijs van Striant™ op
dezelfde neer als die
van Androgel™ voor
een behandeling van
30 dagen
2.3.4 Besluit
De meeste auteurs geven een overzicht van de verschillende behandelingsmodaliteiten en
spreken zich niet uit over wat de best mogelijke toedieningsweg is. Ze komen echter allen tot
dezelfde definitie van het ideale substitutiepreparaat, namelijk dat dit preparaat het natuurlijke
testosteron zo veel mogelijk benadert op vlak van moleculaire structuur, maar ook op vlak
van circadiane schommelingen, zodat het substituut zoveel mogelijk de werking van het
endogene testosteron kan mimeren. Volgens Leichtnam M.L. et al. (2006) heeft enkel de
transdermale toedieningsweg een bewezen gepast farmacokinetisch profiel die de natuurlijke
dagelijkse variaties van testosteron kan mimeren. Jockenhövel F. (2004) zegt dat zowel
intramusculaire injecties als testosteron gel de beste oplossingen zijn voor langdurige
behandeling.
3 METHODOLOGIE 3.1 PROSPECTIEVE ONDERZOEKEN:
3.1.1 Prospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, unieke behandeling.
3.1.1.a Testosterone treatment for micropenis during early childhood:
R.D. Guthrie, D.W. Smith, C.B. Graham. The Journal of Pediatrics, 1973, 83(2):
247-252.
1. Studiepopulatie
Deze studie uit 1973 was opgesteld uit 4 jongens, bij twee (leeftijd patiënt 1: 34
maand en leeftijd patiënt 2: 12 maand) ervan werd de diagnose van Prader-Willi
syndroom gesteld. Patiënt 3 was 21 maand oud met een primair optisch en
hypothalamus defect met secundair foetaal hypogonadisme. Bij patiënt 4 van 6 maand
oud was een idiopatisch hypogonadisme aanwezig. De jongen had geen
17
chromosomale afwijkingen en er werd gedacht aan een testiculaire insufficiëntie van
primaire of secundaire aard.
2. Behandeling
De behandeling die in deze studie gebruikt werd, was een laag gedoseerd,
kortwerkend, systemisch testosteron preparaat. De 4 patiënten kregen 25 mg
testosteron cypionaat intramusculair(IM) toegediend om de 3 weken gedurende 3
maand lang, met als totale einddosis 100 mg voor alle patiënten.
3. Opvolging
De lineaire groei, de botleeftijd en de peniele groei werden gemeten voor de
behandeling, tijdens en 9 tot 12 maand na de behandeling. De peniele lengte werd
telkens gemeten door dezelfde observer en de gebruikte meetmethode was die van
Schonfeld. Na twee jaar werden dezelfde parameters nog eens nagekeken.
4. Resultaten
Bij de vier patiënten kon er een duidelijke groei in penislengte en -breedte worden
vastgesteld, die 9 tot 12 maand na therapiestop nog aanhield. De lineaire groeisnelheid
werd ook beïnvloed, de kinderen groeiden sneller gedurende de behandeling, maar na
de therapie normaliseerde de groei opnieuw, met uitzondering van patiënt 3, die pas
15 maand na behandeling op dezelfde groeisnelheid kwam als voor de behandeling.
De botmaturatie was op alle tijdstippen binnen de normale groei, maar tijdens en net
na behandeling werd toch een kleine versnelling waargenomen, voornamelijk bij
patiënt 1. Na twee jaar waren de bevindingen dat patiënten 3 en 4 dezelfde penislengte
hadden als net na de behandeling (d.i. 4 cm) en dat de penis iets kleiner was geworden
bij patiënten 1 en 2 met het Prader-Willi syndroom. Desondanks de waargenomen
achteruitgang bij twee van de vier patiënten, lagen alle afmetingen nog steeds binnen
de normale waarden. De lineaire groei bleef in dezelfde lijn voor patiënten 3 en 4 (in
het 50ste
percentiel) en daalde opnieuw naar het 25ste
en het 10de
percentiel voor
patiënten 1 en 2 respectievelijk. De botmaturatie was bij allen gelijk en binnen de
normale waarden gebleven.
18
Tabel 1: Resultaten van de studie. (Guthrie R.D. et al., 1973)
5. Bijwerkingen
Bij 3 van de 4 patiënten werd opgemerkt dat ze speelden met de genitalia. Bij één
patiënt was er een minieme groei van schaamhaar op de pubis te zien, dit werd
afgeschoren en kwam niet meer terug. Er werd geen acne of stemverandering
geobserveerd en de dagelijkse leefpatronen (zoals slaapritme) waren niet verstoord.
6. Besluit
De auteurs besluiten dat het gebruik van testosteron subsitutietherapie in de eerste
levensjaren een positief effect heeft op de lengte van de micropenis. Dit effect zou toe
te schrijven zijn aan een stijging in het aantal cellen en niet in de grootte van de
individuele cellen aangezien dit laatste veel transiënter zou zijn.
Patients
4 patiënten, tussen de 6 en de 34 maand oud, 2 Prader Willi, 1
hypothalaam defect, 1 idiopatisch (vermoedelijk testiculair falen)
Definitie micropenis: penislengte die minstens 2
standaarddeviaties onder het gemiddelde voor die leeftijd ligt
Intervention 25 mg testosteron cypionaat IM, om de 3w, 3m lang. Totale dosis: 100 mg
Control Patiënt is eigen controle
Outcome Penisgroei
Follow-Up 1) penislengte 2) lineaire groei 3) botleeftijd
Results
Penis gegroeid tot in normale regio, na 2 jaar liggen de afmetingen van de
penis nog steeds binnen de normale gestandaardiseerde waarden
19
3.1.1.b Le traitement précoce des hypoplasies congénitales de la verge par la
testostérone-retard intramusculaire
F. Landier, J.L. Chaussain, J.C. Job. Arch. Fr. Pediatr., 1984, 41: 467-71.
1. Studiepopulatie
Dit is een studie uit 1984, waarbij de jongens in twee groepen werden verdeeld, één
groep met micropenis en één groep met hypospadie. Aangezien in deze thesis enkel
micropenis besproken wordt, wordt enkel dit deel van het artikel besproken. De groep
met micropenis bevat 16 kinderen (leeftijd van 6 maand tot 9 jaar en 3 maand) met als
gemiddelde leeftijd 3 jaar. Van deze zestien jongens waren er 11 met gerelateerde
cryptorchidie. Als oorzaak voor micropenis werd bij 12 van de 16 kinderen een
diagnose gemeld: 6 met geïsoleerde gonadotrope insufficiëntie, 1 met somatotrope
insufficiëntie, 4 met multipele hypofysaire defecten en 1 met rudimentaire testes. De
kinderen met somatotrope insufficiëntie kregen reeds 6 maanden een
groeihormoonsubstitutie, maar dit bevorderde de penislengte niet. De diagnose bij de
andere 4 kinderen was idiopatische micropenis.
1. Behandeling
De behandeling bestond uit een driewekelijkse intramusculaire testosteron-injectie
(hexahydrobenzoaat). Uit de groep van micropenis zijn er 11 kinderen, die 3 maal een
injectie van 25 mg hebben gekregen. De 5 resterende kinderen kregen 50 mg per keer
toegediend.
2. Opvolging
De penislengte werd gemeten volgens de methode van Schonfeld, 2 tot 3 maand na de
laatste injectie en opnieuw 1 tot 5 jaar na de behandeling, afhankelijk van het kind. De
groeisnelheid werd opgemeten voor, tijdens en na de behandeling. Bij elk kind jonger
dan 1 jaar werd maandelijks de groeisnelheid gecontroleerd, bij de overigen om de 3
maand. De botleeftijd werd gemeten volgens de methode van Greulich en Pyle met
intervallen gaande van 3 maand bij de jongsten tot 1 jaar bij de oudere kinderen.
3. Resultaten
Bij 14 van de 16 kinderen werd een duidelijke stijging in penislengte gezien, bij 2
kinderen werd er (bijna) geen verandering waargenomen. Deze twee kinderen
behoorden tot een groep van 5 die gelijktijdig behandeld werd met groeihormoon(GH)
20
voor hypofysaire somatotrope insufficiëntie. Op de curve waar penisafmetingen
volgens leeftijd zijn gestandaardiseerd, wordt slechts door de helft van de patiënten het
10de
percentiel gehaald. De beste resultaten werden bereikt tussen de leeftijd van 6
maand en 18 maand. De dosis van 3x50 mg is enkel efficiënter gebleken dan die van
3x25 mg bij geïsoleerde micropenis (zonder somatotrope deficiëntie). De resultaten
zijn 1 tot 5 jaar later in dezelfde lijn gebleven, op enkele partiële regressies na. De
groeicurves konden slechts bij 13 van de 16 kinderen gevolgd worden, omdat enkel
deze maar 1 therapiereeks gekregen hadden. Bij 12 kinderen van de 13 kon een
vergelijking gemaakt worden tussen de groeisnelheid voor en tijdens de behandeling.
Tien van hen ondergingen een groeiversnelling gedurende de behandeling. Tijdens en
na behandeling kon vergeleken worden bij 11 kinderen, en bij alle 11 was er een
regressie in groeisnelheid, terug naar normaalwaarden. De botleeftijd steeg
voornamelijk bij de patiënten zonder groeihormoondeficiëntie, bij de patiënten met
groeihormoondeficiëntie steeg dit minder snel. Dit zijn slechts vaststellingen die niet
als significant kunnen worden beschouwd aangezien het aantal patiënten te laag was.
4. Bijwerkingen
De bijwerkingen waren eerder gering. Er werden enkele erecties waargenomen en
enkelen vertoonden hyperactief gedrag, maar dit persisteerde niet gedurende de ganse
behandeling. In deze studie werd voornamelijk het psychologische effect bij de ouders
en eventueel het kind na de therapie bestudeerd.
5. Besluit
Volgens de auteurs wordt het kind best niet behandeld in het eerste trimester van zijn
leven, omdat de piekincidentie van testosteron optreedt na de 2de
tot 3de
maand en er
dan geen visuele veranderingen optreden ter hoogte van de penis. Zij besluiten hieruit
dat de affiniteit van de androgeenreceptoren bijzonder laag is en dat behandeling in
deze periode dus weinig resultaten zou opbrengen.
De optimale dosis blijkt uit de resultaten 3x50 mg te zijn, maar de auteurs betwisten of
de voordelen van deze hoge dosis wel opwegen tegen de mogelijke nadelen die
kunnen optreden. Ze raden een dosis van 3x25 mg aan.
21
3.1.1.c Systemic effects of trandsdermal testosterone for the treatment
of microphallus in children.
O. Arisaka, M. Hoshi, S. Kanazawa, D. Nakajima, M. Numata, K. Nishikura,
M. Oyama, A. Nitta, T. Kuribayashi, K. Kano, Y. Nakayama, Y. Yamashiro.
Pediatrics international, 2001, 43: 134-136.
1. Studiepopulatie:
Vijftig prepubertaire jongens met leeftijden tussen 5 maand en 8 jaar werden
behandeld indien de penis kleiner was dan 3 cm. Micropenis werd gedefinieerd als 2
standaarddeviaties lager dan het gemiddelde en bij prepubertaire jongens komt dit dus
overeen met 2.0-2.5 cm. Drie van deze 50 hadden een geassocieerde milde
hypospadie. Bij geen enkele van hen kon een probleem ter hoogte van de hypofyse
worden vastgesteld.
2. Behandeling:
Elke avond moest 0.2 gr van een testosteron 5% crème op de penis gesmeerd worden
gedurende 30 dagen, wat overeenkomt met 10 mg testosteron.
P
16 kinderen van 6m- 9jaar 3maand (gemiddelde:3 j): 11 met gerelateerde
cryptorchidie
Etiologieën: 6 geïsoleerde gonadotrofe insufficiëntie, 1 somatotrope
insufficiëntie, 4 multiple hypofysaire defecten,1 rudimentaire testes
Definitie micropenis: lengte en diameter van de penis moeten onder het 10de
percentiel van de tabellen van Schonfeld en Beebe liggen.
I
Drie wekelijkse testosteroninjectie intramusculair, waarvan 11 kinderen: 3 x
25 mg, 5 kinderen 3 x 50 mg
Gelijktijdige behandeling met groeihormoon bij somatotrope deficiëntie
C Patiënt is eigen controle
O Penisgroei
F-U 1) penislengte 2) lineaire groei 3) botleeftijd
R Penislengte gestegen, maar slecht bij 50% binnen 10
de percentiel van de
normaalwaarden
22
3. Opvolging:
Het meten van de exacte penislengte en een bloedafname werden verricht voor de
behandeling en de dag na het beëindigen van de behandeling. De meetmethode werd
niet beschreven. Op de bloedafname worden de testosteron, IGF-1, osteocalcine en
alanine aminotransferase waarden bepaald. IGF-1 geeft een idee over de
groeihormoonsecretie en osteocalcine over de bot turnover. De lengte van de patiënten
en de botleeftijd werden, aan de hand van de atlas van Greulich en Pyle, nagegaan
voor de behandeling en 6 maand na terminatie. De groeisnelheid in cm per 6 maand
werd berekend alsook de botleeftijd ten opzichte van de chronologische leeftijd, de
waarden werden berekend voor en na de behandeling om vergelijking mogelijk te
maken.
4. Resultaten:
De penislengte nam significant toe in 45 van de 50 gevallen, van gemiddeld 18.9 mm
(±4.4 SD) naar gemiddeld 27.3 mm(±5.1 SD). De beste vooruitgangen werden gezien
in de oudere leeftijdsgroepen (6 tot 8 jaar), maar dit fenomeen kan niet statistisch
bewezen worden aangezien de oudere leeftijdsgroep te kleine aantallen kent in
vergelijking met de jongere. De testosteronwaarden bleken niet sterk verhoogd te zijn
en dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan het feit dat de bloedafname „s morgens
gebeurde en de piekwaarde van testosteron 3 tot 6 uur na toediening werd gezien.
Osteocalcinewaarden waren eveneens niet significant verhoogd. IGF-1 waarden
daarentegen waren statistisch wel significant verhoogd bij 41 van de 50 patiënten, van
117.2 ng/ml (±76.9 SD) naar 154.4 ng/ml (±81.5 SD) (met een normaalwaarde van 50-
250 ng/ml). De groeisnelheid en botleeftijd was niet beïnvloed door de
testosteronbehandeling.
5. Bijwerkingen:
Vijf patiënten hadden een verhoogde lokale pigmentatie op de plaats waar de crème
was aangebracht, maar deze verdween 2 tot 3 weken na het beëindigen van de
behandeling. Twee patiënten ontwikkelden een eczeem, maar ook dit verdween toen er
een tijdelijke behandeling met een topisch corticosteroïd werd gegeven.
23
6. Besluit:
De auteurs besluiten dat er verder onderzoek moet gebeuren naar de effecten op de
penislengte op volwassen leeftijd aangezien er studies zijn die aantonen dat
vroegtijdige expositie aan androgenen zorgt voor een downregulatie van de
androgeenreceptoren perifeer. Andere studies daarentegen tonen aan dat bij pubertas
preacox of congenitale bijnierhyperplasie (klinische situaties die ook een vroegtijdige
blootstelling aan androgenen kennen) geen effect kennen op de volwassen penislengte.
Afgaand op de verhoging van IGF-1 moet men zeker onthouden dat lokale applicatie
van testosteron ook systemische effecten heeft, maar een kortdurende behandeling,
zoals hier 1 maand, zou geen significante effecten hebben op de skeletale groei.
P
50 prepubertaire jongens tussen 5 maand en 8 jaar, 3 met geassocieerde milde
hypospadie
Geen hypofysaire pathologie
Definitie micropenis: penislengte van minstens 2.0SD onder de gemiddelde
lengte voor de leeftijd (prepubertair is dit ongeveer 2-2,5 cm)
I Elke avond 0.2 gr testosteron 5% crème op de penis smeren gedurende 30
dagen, dit komt overeen met 10 mg testosteron
C Patiënt is eigen controle
O Penisgroei
F-U
1) penislengte 2) groeisnelheid 3) botleeftijd 4) botleeftijd tov chronologische
leeftijd 5) lengte 6) plasmatestosteron, IGF-1, osteocalcine, alanine
aminotransferase
R
Penislengte: gemiddeld 18.9 mm (±4.4 SD) gemiddeld 27.3 mm (±5.1 SD)
IGF-1 significant gestegen 117.2 ng/ml (±76.9 SD)154.4 ng/ml (±81.5 SD)
(nl: 50-250 ng/ml)
24
3.1.1.d Topical testosterone treatment in idiopathic micropenis.
A. Büyükgebiz. Pediatric Endocrinology Reviews, 2004, 1(3): 334-335.
1. Studiepopulatie:
De studiepopulatie bestond uit 59 prepubertaire jongens, tussen de 4 en de 9 jaar oud.
Alle jongens hadden ingedaalde testes met een algemeen testiculair volume van
minder dan 3 ml.
2. Behandeling:
Tweemaal per week (op maandag- en vrijdagavond) werd een halve Sustanon ampule
(250 mg per week) aangebracht op de penisschacht, exclusief de glans. Sustanon is
een combinatiepreparaat van kort- en langwerkende testosteronesters. Deze therapie
werd gegeven gedurende 6 weken.
3. Opvolging:
De penislengte werd altijd gemeten door dezelfde arts volgens de methode van
Schonfeld. De lengte en het gewicht werden vooraf bepaald en lagen voor alle
kinderen in de normale regio. Er werd geen obesitas vastgesteld. De botleeftijd werd
bepaald volgens de atlas van Greulich en Pyle en de ratio chronologische leeftijd ten
opzichte van botleeftijd werd berekend. De jongens werden onderworpen aan een
LHRH test, waardoor de basale gonadotrofine en testosteron waarden konden worden
bepaald. Groeihormoon concentratie werd niet bepaald aangezien de lengte en de
gemiddelde groeisnelheid van alle kinderen binnen de normaalwaarden lagen. Na de
therapie werden de parameters herbepaald, na 6 weken therapiestop en 2 jaar later.
4. Resultaten:
Na het beëindigen van de therapie nam men een gemiddelde stijging waar in
penislengte van 2.0 cm. De testosteronlevels waren niet significant verhoogd. Zes
weken na therapie werd er bij 19 jongens een daling van de penislengte vastgesteld
van ongeveer 1 cm. Deze jongens kregen een tweede kuur met Sustanon van 6 weken
en dan werden dezelfde penislengtes bekomen als na de eerste behandelingskuur. Na
twee jaar hadden alle jongens een penislengte die ±1 standaarddeviatie gespreid was
over het leeftijds-gemiddelde. De botleeftijd was niet gestegen en de ratio van de
chronologische leeftijd ten opzichte van de botleeftijd was 1.
25
5. Bijwerkingen:
Vijf van de 59 patiënten ervaarden een lichte jeuk en schaamhaargroei, die
normaliseerden na het beëindigen van de behandeling.
6. Besluit:
Volgens de auteur is het gebruik van een lokaal combinatiepreparaat even waardevol
als de intramusculaire preparaten, zonder systemische effecten op botleeftijd en andere
nevenwerkingen.
P
59 prepubertaire jongens, leeftijdsspreiding 4 tot 9 jaar, allen ingedaalde testes
Definitie micropenis: penislengte van minstens 2.5 SD onder het gemiddelde
voor de leeftijd
I 125 mg Sustanon 2 x per week (maandag en vrijdagavond) op de penisschacht
smeren gedurende 6 weken
C Patiënt is eigen controle
O Penisgroei
F-U 1) penislengte 2) botleeftijd 3) ratio chronologische leeftijd over botleeftijd 4)
lengte 5) gewicht 6) testosteronserumwaarden
R
Lengtetoename met gemiddeld 2 cm, na 2 jaar liggen alle lengtes (met
spreiding van ±1 SD rond het gemiddelde) binnen de normale waarden
bepaald per leeftijd. 19 jongens hebben tweede kuur nodig gehad wegens
afname van de penislengte 6 weken na therapiestop
3.1.1.e Testosterone enanthate therapy is effective and independent of SRD5A2 and
the AR gene polymorphisms in boys with micropenis.
T. Ishii, G. Sasaki, T. Hasegawa, S. Sato, N. Matsuo, T. Ogata. The Journal of
Urology, 2004, 172: 319-323.
1. Studiepopulatie:
De onderzochte groep in deze studie bevatte 53 Japanese jongens, leeftijd van 0 tot 13
jaar, met een gemiddelde leeftijd van 7 jaar. Geen enkele jongen had hypospadie of
andere externe genitale anomalieën. De jongens werden in twee groepen
26
onderverdeeld afhankelijk van het aantal standaarddeviaties hun penislengte
verwijderd was van het gemiddelde. Algemeen werd in deze studie als definitie voor
micropenis meer dan 2 standaarddeviaties minder dan het leeftijdsgemiddelde
gebruikt. De jongens in groep 1 (n=24) hadden een penislengte van 2.1 tot 2.5
standaarddeviaties minder dan het gemiddelde en de jongens in groep 2 (n=29)
hadden een penislengte van meer 2.5 standaarddeviaties minder dan het gemiddelde.
In groep 1 waren er 3 kinderen met cryptorchidie, 1 unilateraal, 2 bilateraal. In groep 2
waren er 2 kinderen met cryptorchidie, 1 unilateraal, 1 bilateraal. Bij deze 5 kinderen
kon de testis in de inguinale regio teruggevonden worden.
2. Behandeling:
Testosteron enanthaat werd intramusculair toegediend aan een concentratie van 25 mg,
4 weken na een injectie werd de penislengte gemeten en afhankelijk van het resultaat
werd nog een injectie toegediend. Het maximaal aantal injecties gegeven was 4.
3. Opvolging:
Ongeveer 1 maand na de laatste injectie werden biochemische parameters nagegaan, 1
jaar na het afronden van de therapie werd de botleeftijd bepaald. De meetmethode
werd niet uitvoerig beschreven in deze studie, er wordt enkel weergegeven dat de
penis gestretched moet worden.
4. Resultaten:
Alle jongens verkregen een penislengte minder dan 2 standaarddeviaties verwijderd
van het gemiddelde. Bij 4 jongens uit groep 1 lukte dit al na de eerste injectie, geen
enkele van de jongens uit groep 2 hadden resultaat na 1 injectie. Dertien jongens uit
groep 1 kregen 2 injecties, 7 uit groep 1 kregen er 3. In groep 2 kregen 12 jongens 2
injecties en 2 jongens 4 injecties. De toename in penislengte varieerde van 0.2 cm tot
1.5 cm en was onafhankelijk van de leeftijd of de lichaamsoppervlakte. Na de eerste
injectie varieerden de standaarddeviaties van 0.3 tot 2.5 en was de relatie met de
leeftijd en de lichaamsoppervlakte omgekeerd evenredig. De resultaten gezien na de
tweede injectie waren vergelijkbaar met de resultaten na de derde injectie, maar waren
duidelijk minder uitgesproken dan na de eerste injectie. De biochemische parameters
(levertesten) waren niet verhoogd en de botleeftijd was ook niet beïnvloed.
27
5. Bijwerkingen:
Er werden geen bijwerkingen vermeld in deze studie.
6. Besluit:
De auteurs komen tot de conclusie dat testosteron enanthaat therapie een goede
behandeling is voor micropenis en dat de dosis van 25 mg mag gegeven worden
onafhankelijk van de leeftijd, de lichaamsoppervlakte. De toename in penislengte was
immers onafhankelijk van deze parameters. De relatieve testosteron enanthaat dosis
(d.i. de concentratie testosteron enanthaat per lichaamsafmeting), daalt natuurlijk met
stijgende leeftijd en stijgende lichaamsoppervlakte, wat een verklaring zou zijn voor
de omgekeerd evenredige relatie van deze parameters met de penislengte uitgedrukt in
standaarddeviaties. Het feit dat na een tweede injectie de resultaten minder
uitgesproken zijn, wijst op een zekere attenuatie van het antwoord op de therapie. Men
weet niet waarom dit antwoord na tweede en derde injectie gelijk blijft. De algemene
toenames na de eerste en na de tweede injectie lagen hoger bij kinderen die 2 injecties
kregen dan bij kinderen die 3 injecties kregen. Dit fenomeen is niet enkel te verklaren
door de kleinere penislengte bij start, groep 2 kreeg namelijk meer injecties dan groep
1, maar ook door de responsiviteit van de penis op de therapie. Deze responsiviteit is
voornamelijk afhankelijk van het soort micropenis: een probleem in de endogene
secretie of aanmaak van testosteron zal betere resultaten geven en beter beantwoorden
aan de therapie dan bij een testosteronreceptor defect, androgeenresistentie, enz.
Sommige kinderen beantwoorden ook niet goed aan de therapie door een 5α-reductase
deficiëntie, het is dus belangrijk hieraan te denken als de kinderen niet goed
beantwoorden aan de therapie zodat overgeschakeld kan worden naar een DHT
behandeling.
P
53 jongens, van 0-13j (gemiddeld 7j)
2 groepen: groep 1(24): -2.1 en -2.5 SD onder de gemiddelde waarde
voor de leeftijd, 3 met cryptorchidie (1 uni-, 2 bilateraal)
groep 2(29): >-2.5 SD onder de gemiddelde waarde voor de
leeftijd, 2 met cryptorchidie (1 uni-, 1 bilateraal)
Definitie micropenis: penislengte van minstens 2.0 SD onder het gemiddelde
voor de leeftijd. Diagnose: niet gespecifieerd
I 25 mg testosteron enanthaat intramusculair, 1 tot maximum 4 injecties
28
C Patiënt is eigen controle
O Penisgroei
F-U 1m posttherapie: biochemische parameters bepaald, 1j posttherapie: botleeftijd
R Toename in penislengte varieerde van 0.2 tot 1.5 cm en de SD van 0.3 tot 2.5.
Er was geen toename in biochemische parameters of botleeftijd
3.1.1.f Bilateral anorchia in infancy: Occurrence of micropenis and the effect of
testosterone treatment.
D. Zenaty, F. Dijoud, Y. Morel, S. Cabrol, P. Mouriquand, M. Nicolino,
C. Bouvatier, G. Pinto, C. Lecointre, C. Pienkowski, S. Soskin, M. Bost,
A.M. Bertrand, A. El-Ghoneimi, C. Nihoul-Fekete, J. Léger. Journal of
Pediatrics, 2006,149(5): 687-691.
1. Studiepopulatie:
Bij 24 jongens werd een micropenis vastgesteld, 13 met bilaterale afwezigheid van een
palpabele scrotale of inguinale testes en 11 met aanwezigheid van een scrotale massa
of inguinale testis. Negentien van deze groep ondergingen een stimulatie met
testosteron voor penisgroei. De lengte en het gewicht van de patiënten lagen binnen de
normale zone aangepast aan de leeftijd. De gemiddelde leeftijd van de groep was 0.7
jaar met een standdaarddeviatie van ± 0.5.
2. Behandeling:
Drie tot vier intramusculaire injecties met langwerkend testosteron werden aan een
concentratie van 50 tot 250 mg/m² per injectie iedere 2 tot 4 weken toegediend.
3. Opvolging:
De effecten op de penislengte werden bekeken na het beëindigen van de therapie en 3
maand later. De gebruikte meetmethode is die van Schonfeld.
4. Resultaten:
De penislengte werd uitgedrukt in standaarddeviaties. Bij de start van de therapie
waren de gemiddelde lengtes -2.8 ± 0.8 standdaarddeviaties verwijderd van het
gemiddelde. Na de behandeling was dit verminderd tot -0.8 ± 1 standaarddeviatie en 3
29
maand na behandeling was dit -1 ± 1.1 standaarddeviatie. De gemiddelde winst in
penislengte was dus 1.9 ± 1.3 standaarddeviaties drie maand na therapie. Drie
patiënten haalden niet 1 standaarddeviatie in winst. Algemeen waren er 6 patiënten die
nog steeds meer dan -2 standaarddeviaties van het gemiddelde verwijderd lagen.
5. Bijwerkingen:
Bijwerkingen werden niet besproken in dit artikel.
6. Besluit:
Volgens de auteurs blijkt uit een vorige studie dat het herhalen van een behandeling op
prepubertaire leeftijd, die niet echt aanslaat gedurende de kindertijd, niet veel resultaat
geeft. Er wordt eventueel beter gewacht tot aan de puberteit, niettegenstaande hier ook
geen bewijzen voor zijn.
P
19 jongens met gemiddelde leeftijd 0.7 ± 0.5 SD
Definitie micropenis: een morfologisch normale penis, met een peniele urethra
met een lengte van minstens 2.0 SD onder het gemiddelde voor de leeftijd
I 3 tot 4 intramusculaire injecties met langwerkend testosteron aan een
concentratie van 50 tot 250 mg/m² per injectie iedere 2 tot 4 weken
C Patiënt is eigen controle
O Penisgroei
F-U Penislengte
R
Penislengte: in standaarddeviaties, start therapie: gemiddeld -2.8 ± 0.8 SD
verwijderd van het gemiddelde, na therapie: -0.8 ± 1 SD en 3 maand na
therapie: -1 ± 1.1 SD verwijderd van het gemiddelde.
Gemiddelde winst: 1.9 ± 1.3 SD 3 maand na therapie.
3 patiënten geraken niet boven 1 standaarddeviatie in winst.
Algemeen: 6 patiënten nog steeds meer dan -2 standaarddeviaties van het
gemiddelde verwijderd
30
3.1.2 Prospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, vergelijkend binnen
één groep.
3.1.2.a Response of micropenis to topical testosterone and gonadotropin.
R.C. Klugo, J.C. Cerny . The Journal of Urology, 1978, 119: 667-668.
1. Studiepopulatie:
In deze studie uit 1978 werden 5 patiënten verzameld, allen 46,XY en tussen de 3 en
17 jaar oud. Twee jongens werden gediagnosticeerd met een Kallmann syndroom, één
met Prader-Willi en twee met idiopatische hypothalame deficiëntie.
2. Behandeling:
Elke patiënt kreeg wekelijks 1000 units gonadotrofine en dit gedurende 3 weken. Na
het beëindigen van deze behandeling werd een 6-weken durend medicatievrij interval
ingelast. Na deze 6 weken, werden de patiënten behandeld met een 10% topische
testosterongel die tweemaal per dag aan de penis werd aangebracht en dit gedurende
drie weken.
3. Opvolging:
Serum testosteron, LH en FSH werden opgemeten net voor behandeling en gedurende
en na het beëindigen van elke fase van de behandeling. De peniele lengte werd
gemeten volgens de Schonfeld methode en de omtrek werd gemeten door middel van
een orthopedisch meetinstrument.
4. Resultaten:
Het serum testosteron steeg gemiddeld tot waarden tussen 50 en 86 ng/dl gedurende de
behandeling met gonadotrofines. De topische testosteron behandeling gaf bij
sommigen testosteronwaarden rond de 35 ng/dl, wat overeenkwam met de waarden
voor de behandeling, of steeg bij anderen tot ongeveer dezelfde waarden als bij de
gonadotrofine behandeling (96 ng/dl). De hogere waarden werden vastgesteld bij
oudere patiënten, terwijl de lagere waarden eerder bij de jongere patiënten werden
gezien. Hoewel de topische testosteronbehandeling grote variatie kende in
serumwaarden bij de verschillende patiënten, gaf het gemiddeld toch betere resultaten
met betrekking tot de penisgroei. De gonadotrofine behandeling gaf 14.3% stijging in
31
lengte van de penis en 5.0% stijging in omtrek. De topische testosteronbehandeling gaf
een stijging van 60.0% voor de lengte en 52.9% voor de omtrek. Bij de topische
testosteronbehandeling werd de opmerkelijkste groei gezien bij de kinderen tussen de
4 en de 8 jaar, en gaf lagere waarden bij oudere leeftijd.
Leeftijd
(in jaren)
Serum Testosteron
(ng/dl)
Penisomtrek x
penislengte
(cm)
Verandering in
penislengte
(%)
Gonadotrofine 4
8
10
12
17
76.1
50.4
22.0
84.6
85.9
2.0 X 3.0
4.0 X 5.0
4.5 X 4.0
4.0 X 4.5
4.5 X 5.5
16.5
20.0
25.0
11.1
9.0
Gem.: 14.3
Topisch
testosteron
4
8
10
12
17
34.6
38.8
40.0
93.6
95.0
4.5 X 6.5
6.0 X 8.5
6.0 X 6.5
6.0 X 7.0
6.5 X 7.0
85
70
62.5
55.5
27.2
Gem.: 60.0
Tabel 3: Resultaten van de studie (R.C. Klugo et al., 1978)
5. Bijwerkingen:
De bijwerkingen konden niet gecontroleerd worden aangezien de follow-up nooit
langer duurde dan de 3 weken behandelingsduur. Gedurende deze periode werd bij
geen enkel van de patiënten een regressie in peniele groei gezien. Bij sommigen was
het antwoord op de therapie echter weinig of zeer klein.
6. Besluit:
De serum testosteron waarden die gevonden werden bij gonadotrofine therapie lagen
opmerkelijk hoger dan bij de topische testosterontherapie. De resultaten bewijzen
echter dat deze laatste behandeling betere resultaten gaf, waaruit de auteurs afleiden
dat dit toe te schrijven is aan een lokaal effect eerder dan aan een systemisch effect.
Het lokale effect kan ook verantwoordelijk zijn voor de betere resultaten verkregen bij
de jongere leeftijdscategorie. Hun hypothese is dat testosteron lokaal wordt omgezet
naar DHT en deze omzetting frequenter gebeurt op jongere leeftijd, daar er dan meer
32
5α-reductase aanwezig is in de huid. Dit geeft dan aanleiding tot een groter lokaal
effect en lagere systemische testosteronwaarden. Anderzijds geeft dit bij oudere
kinderen een hogere serum waarde van testosteron, omdat er minder lokaal wordt
omgezet tot DHT.
P
5 patiënten, 46XY, tussen 3 en 17 jaar oud. 2 Kallmann syndroom, 1 Prader-
Willi en 2 idiopatische hypothalame deficiëntie
Definitie micropenis: werd in dit artikel niet vermeld
I
1000 units gonadotrofine iedere week gedurende drie weken
6 weken durend medicatievrij interval
10% topische testosterongel, 2 x per dag aan de penis aangebracht, gedurende
drie weken
C Patiënt is eigen controle
O Penisgroei
F-U 1) penislengte 2) omtrek van de penisschacht 3) serum LH, FSH en testosteron
R
Testosteronwaarden na gonadotrofine: 50-86 ng/dl (ervoor: ±30 ng/dl)
Testosteronwaarden na testosteronbehandeling: 35 of 96 ng/dl
Gonadotrofinebehandeling: 14.3% stijging in lengte van de penis en 5.0%
stijging in omtrek
Topische testosteronbehandeling: 60.0% stijging in lengte en 52.9% in omtrek
3.1.3 Prospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, vergelijkend tussen
twee groepen.
3.1.3.a Micropénis. Résultats du traitement par la testostérone.
M. Vanelli, S. Bernasconi, C. Terzi, O. Bolondi, E. Boselli, R. Virdis, G.
Giovanelli. Arch. Fr. Pediatr. 1984, 41: 473-476.
1. Studiepopulatie:
Twaalf kinderen van 1 jaar en 6 maand tot 7 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 3
jaar en 4 maand, werden in deze studie opgenomen. Al deze kinderen hadden een
penislengte kleiner dan of gelijk aan 2.5 cm. Vier van hen hadden een Prader-Willi
33
syndroom, 4 anderen hadden een anorchidie als oorzaak van de micropenis. Alle
deelnemers hadden het jaar voor deze studie deelgenomen aan een andere studie
waarbij de HCG en de LHRH serumwaarden gemeten werden. Deze hormonen werd
gesubstitueerd als er tekorten waren, en nadien ging men na of er betere
testosteronwaarden werden verkregen. Bij de laatste 4 kinderen kon via interpretatie
van deze resultaten besloten worden dat de diagnose gonadotrofinedeficiëntie was.
2. Behandeling:
De studiepopulatie werd in twee groepen onderverdeeld om twee verschillende
behandelingen te testen. Groep 1 bestond uit 6 jongens: 3 met Prader-Willi en 3 met
anorchidie. De behandeling van groep 1 was een lokale toediening van testosteron
propionaat 5%. Twee maal daags moesten er 4 druppels van deze oplossing
(corresponderend met 4 mg testosteron) op de penis worden aangebracht. Er werd
maximaal 1 maand behandeld en om de 15 dagen werd de penis gemeten.
Groep 2 bestond uit 1 jongen met Prader-Willi, 1 met anorchidie en 4 met
gonadotrofine deficiëntie. De behandeling van deze groep was een injectie van
testosteron enanthaat (25mg) elke 15 dagen, met in totaal 4 injecties, wat overeenkomt
met een behandelingsperiode van maximaal 2 maanden.
3. Opvolging:
De penislengte werd gemeten volgens de methode van Schonfeld, voor de
behandeling, bij het beëindigen van de behandeling en tenslotte 6 en 12 maand na de
behandeling. De metingen werden telkens gedaan door dezelfde pediater. De
groeisnelheden 3 maand voor en na de behandeling werden bekeken en de botleeftijd
werd geanalyseerd volgens de atlassen van Greulich en Pyle, voor de behandeling en 1
jaar nadien.
4. Resultaten:
Bij alle jongens werd een penislengte in de normale regio verkregen. De beste
resultaten werden verkregen in groep 2. Voor de behandeling bedroeg de gemiddelde
penislengte in groep 1 2.17 cm ± 0.11 standaarddeviatie (SD), onmiddellijk na de
studie was dit 3.95 cm ± 0.32 SD, na 6 maand 3.45 cm ± 0.09 SD en na 1 jaar 3.42 cm
± 0.08 SD. In groep 1 was er bij 3 jongens een lichte lengte afname te zien in de 6 tot
12 maand na behandeling. Op 12 maand na het einde van de therapie waren de meeste
34
resultaten dus normaal te beschouwen, behalve 4 personen in groep 1 die uiteindelijk
nog een micropenis hadden. De gemiddelde resultaten voor groep 2 waren 2.17 cm ±
0.08 SD voor de behandeling, onmiddellijk na de behandeling was dit gestegen tot
4.55 cm ± 0.29 SD, na 6 maand was dit 4.55 cm ± 0.29 SD, na 12 maand was dit nog
steeds 4.48 cm ± 0.29 SD. De groeisnelheid was niet versneld, eerder gedaald 3 maand
na einde van de therapie, maar de auteurs verklaren dit door de fysiologische
groeivermindering op die leeftijd. De botleeftijd is gelijk gebleven bij alle jongens.
5. Bijwerkingen:
Er zijn enkele erecties waargenomen, met een hogere frequentie in groep 2 dan in
groep 1. In tegenstelling tot dit gegeven, kwam pubisbeharing bij twee leden voor van
groep 1 en bij niemand van groep 2. Het voorkomen van de erecties verdwenen 15 tot
30 dagen na het einde van de therapie.
6. Besluit:
Er valt niet te ontkennen dat de resultaten met de intramusculaire injecties duidelijk
beter zijn dan de lokale therapie. Er werd een grotere vooruitgang gezien in de
penislengte , terwijl er een minder grote totale dosis werd gegeven. Op deze gegevens
gebaseerd, volgen de auteurs Guthrie R.D. et al (1973) in hun bewering dat er een
hyperplasie optreedt in de penis en schrijven ze de minder spectaculaire resultaten van
de lokale therapie toe aan hypertrofie van de cellen. Na therapiestop treedt dan ook in
groep 1 bij enkele jongens een vermindering in lengte op en niet in groep 2. Ook treedt
er bij groep 1 meer ongerustheid en angst op bij de ouders, voornamelijk als ze
achterna de peniele lengte weer zien achteruitgaan. De bijwerkingen, ook op
groeisnelheid en botleeftijd, zijn gedurende deze studie zeer miniem geweest.
P
12 kinderen vanaf 1j 6m tot 7j (gemiddelde: 3j 4m)
4 Prader-Willi syndroom, 4 anorchidie, 4 gonadotrofine deficiëntie
Groep 1: 6 jongens, 3 Prader-Willi, 3 anorchidie
Groep 2: 6 jongens, 1 Prader-Willi, 1 anorchidie, 4 gonadotrofine deficiëntie
Definitie micropenis: penislengte van minstens 2.0SD onder het gemiddelde
voor de leeftijd
I Groep 1: lokale toediening van testosteron proprionaat 5%, 2 x per dag 4
druppels van deze oplossing (corresponderend met 4 mg testosteron)
35
3.2 RETROSPECTIEVE ONDERZOEKEN:
3.2.1 Retrospectieve studies, niet placebo gecontroleerd, unieke behandeling.
3.2.1.a Congenital hypogonadotropic hypogonadism and micropenis: effect of
testosterone treatment on adult penile size – why sex reversal is not indicated.
B. Bin-Abbas, F. A. Conte, M.M. Grumbach, S.L. Kaplan. The Journal of
Pediatrics, 1999, 134(5): 579-583.
1. Studiepopulatie:
De populatie bestond uit een groep van 8 patiënten die onderverdeeld werden in 2
groepen gebaseerd op leeftijd van behandeling. Groep 1 bevatte jongens die voor het
eerst consulteerden voor het tweede levensjaar en in groep 2 consulteerden de jongens
pas op latere leeftijd, namelijk tussen de 6 en de 13 jaar. Beide groepen bestonden uit
gedurende 1 maand
Groep 2: injectie van testosteron enanthaat(25 mg) elke 15 dagen, met in totaal
4 injecties, behandelingsperiode van maximaal 2 maanden
C Patiënt is eigen controle en onderling werden de resultaten van de twee
behandelingen ook nog eens vergeleken
O Penisgroei
F-U 1) penislengte 2) groeisnelheid 3) botleeftijd
R
Groep 1: voor behandeling: gemiddeld 2.17 cm ± 0.11 SD,
onmiddellijk na behandeling: 3.95 cm ± 0.32 SD
na 6 maand: 3.45 cm ± 0.09 SD
na 1 jaar: 3.42 cm ± 0.08 SD
Groep 2: voor behandeling: 2.17 cm ± 0.08 SD
onmiddellijk na behandeling: 4.55 cm ± 0.29 SD
na 6 maand: 4.55 cm ± 0.29 SD
na 12 maand: 4.48 cm ± 0.29 SD
Alle jongens verkregen een langdurige stijging in penislengte, behalve een
paar jongens van groep 1 die een regressie ervaarden na een paar maanden
Groeisnelheid en botleeftijd bleven stabiel
36
4 patiënten. Vijf van de 8 werden gediagnosticeerd met multiple hypofysair falen,
waaronder dus gonadotrofine deficiëntie als oorzaak van de micropenis. De overige 3
werden geklasseerd onder Kallmann syndroom. Groep 1 bestond uit 3 patiënten met
multipele hypofysaire deficiëntie en 1 Kallmann syndroom en in groep 2 waren er 2
met multipele hypofysaire deficiëntie en 2 met Kallmann syndroom. Alle patiënten
hadden een normaal scrotum en normaal ingedaalde testes.
2. Behandeling:
In deze studie werden twee soorten behandelingen voorzien. Een eerste werd gegeven
als initiatie om de penislengte binnen de normaalwaarden, gerangschikt volgens
leeftijd, te krijgen. Deze behandeling ving voor groep 1 aan voor het tweede levensjaar
en voor groep 2 tussen de 6 en de 13 jaar. Alle patiënten kregen 25-50 mg testosteron
enanthaat (opgelost in olie) intramusculair toegediend gedurende 3 maand. Een tweede
behandeling werd gegeven bij aanvang van de puberteit, voor beide groepen was dit
tussen de 13 en de 15 jaar. De behandeling was een algemene testosteron
substitutietherapie, gaande van 50 mg per maand gradueel opbouwend tot 200-400 mg
om de 4 weken om de pubertaire stijging van testosteron te mimeren.
De kinderen met multipele hypofysaire deficiëntie kregen substitutietherapie met
groeihormoon, L-thyroxine en hydrocortisone.
3. Opvolging:
Botleeftijd, lengte, gewicht, peniele lengte, diameter van de penisschacht en testis
volume werden regelmatig opgevolgd. Exacte data zijn echter niet weergegeven. De
penislengte werd gemeten volgens de methode van Schonfeld.
4. Resultaten:
De gemiddelde penislengte in groep 1 bedroeg bij aanvang 1.1 cm, wat 4
standaarddeviaties minder is dan het gemiddelde voor die leeftijd. In groep 2 was de
gemiddelde penislengte 2.7 cm, wat 3.4 standaarddeviaties minder is dan het
gemiddelde voor die leeftijdsgroep. Na de initiële 3-maands behandeling was de
gemiddelde penislengte in groep 1 gestegen tot 3.3 cm, wat 1.6 standaarddeviaties van
het gemiddelde verwijderd is. Bij groep 2 steeg de gemiddelde lengte van 2.7 cm tot
4.8 cm wat 1.4 standaarddeviaties verwijderd ligt van het gemiddelde. Een tweede
kuur van 3 maand werd ingezet bij drie jongens van groep 1 om de penislengte binnen
37
de normaalwaarden voor hun leeftijd te behouden. Na de behandeling rond de
puberteit was de gemiddelde penislengte 10.3 cm wat overeenkomt met 0.8
standaarddeviaties minder dan het leeftijdsgemiddelde. De gemiddelde winst
uitgedrukt in standaarddeviaties ligt dan ongeveer rond de 3. In deze studie werd geen
verschil gezien tussen de twee groepen in toename van peniele lengte, dus de
noodzaak tot vroegbehandeling, tijdens de kinderjaren, werd hier niet aangetoond. Als
volwassenen hebben de mannen een penislengte die binnen de 2 standaarddeviaties
van de normaalwaarde verwijderd ligt, ze hebben allen een normale erectie, ejaculatie
en gender identiteit. Bij 2 patiënten werd groeihormoon enkele maanden voor de
testosterontherapie gestart, maar solitair had dit hormoon geen effect of een miniem
effect op de peniele lengte. De initiële behandeling heeft niet geleid tot virilisatie,
gestegen groeisnelheid of versnelde botmaturatie.
5. Bijwerkingen:
De eventuele neveneffecten van de substitutietherapie gedurende de puberteit werden
niet vermeld.
6. Besluit:
De 8 jongens in deze studie hebben allemaal hypogonadotroop gonadisme. Deze
studie toont aan dat foetale deficiëntie van de gonadotrofines en testosteron de patiënt
niet refractair maakt aan de toediening van exogeen testosteron. Het feit dat alle
mannen een aanvankelijke gender identiteit hadden na behandeling en 6 van de 8
mannen seksueel actief waren, wijst er volgens de auteurs op dat er geen klinische,
fysiologische of psychologische basis is om geslachtsverandering te overwegen bij een
androgeengevoelige micropenis.
P
Groep 1: 4 patiënten: 3 multipel hypofysair falen, 1 Kallmann syndroom,
eerste behandeling voor de leeftijd van 2 jaar
Groep 2: 4 patiënten: 2 multipel hypofysair falen, 2 Kallmann syndroom,
eerste behandeling tussen de 6 en de 13 jaar
Definitie micropenis: penislengte van minstens 2.5 SD onder het gemiddelde
voor de leeftijd
I
Initiële therapie: Gr 1 voor 2 jaar, Gr 2 tussen 6 en 13 jaar. Testosteron
enanthaat intramusculair 25-50 mg 3 maand lang
Pubertaire therapie: tussen de 13 en de 15 jaar. Testosteron enanthaat start 50
38
mg per maand opbouwend tot 200-400 mg iedere 4 weken
Kinderen met multipele hypofysaire deficiëntie: substitutie met groeihormoon,
L-thyroxine, hydrocortisone
C Patiënt is eigen controle
O Penisgroei, erectiele functie en gender identiteit
Op welke leeftijd wordt de initiële behandeling het best gestart?!
F-U 1) penislengte 2) diameter van de penisschacht 3) botleeftijd 4) lengte
5) gewicht 6) testisvolume
R
Resultaat initiële behandeling: Gr 1: 1.1 cm(-4 SD) 3.3 cm(-1.6 SD)
(gemiddelde waarde) Gr 2: 2.7 cm(-3.4 SD) 4.8 cm(-1.4 SD)
Resultaat pubertaire behandeling: Gr 1 + Gr 2: 10.3 cm(-0.8 SD)
(gemiddelde waarde)
Totale winst van ongeveer 3 SD
3.2.1.b Hypoplasie de la verge: diagnostic étiologique et résultat du traitement par
testostérone retard.
A. Velazquez-Urzola, J. Leger, Y. Aigrain, P. Czernichow. Arch Pédiatr, 1998,
5: 844-850.
1. Studiepopulatie:
Deze studie omvatte 66 jongens, waarvan 31 met micropenis en 35 met hypospadie,
die we hier buiten beschouwing zullen laten. De leeftijd is beschreven voor de ganse
groep: ze varieerde van 1 tot 16 jaar, met een gemiddelde leeftijd rond de 3.9 tot 5
jaar. De leeftijd waarop de kinderen voor het eerst behandeld werden, hangt af van de
leeftijd waarop ze voor het eerst consulteerden bij een endocrinoloog. Bij 40 kinderen
was de leeftijd waarop voor het eerst behandeld werd gekend: 18 neonaten (minder
dan 2 maand), 13 tussen de 2 maand en de 2 jaar en 9 tussen de 2 en de 10 jaar. In de
groep van de geïsoleerde micropenis waren er 12 kinderen met hypofysaire
insufficiëntie, 5 met gonadotrope insufficiëntie en 7 met somatotrope insufficiëntie.
Twee kinderen werden gediagnosticeerd met testiculaire regressie. Er was een jongen
met Prader-Willi en een jongen met CHARGE (mutatie chromosoom 8 leidend tot een
zestal aandoeningen waaronder ook genitale hypoplasie). Één jongen had een
39
karyotype 47, XYY. Bij 14 kinderen werd er geen oorzaak gevonden. Bij 12 van de 31
kinderen werd cryptorchidie gediagnosticeerd.
2. Behandeling:
Als behandeling werden er 1 tot 2 kuren gegeven van testosteron heptylaat, 1 kuur
bestond uit 4 intramusculaire injecties van 100 mg/m², telkens 15 dagen van elkaar
verwijderd.
3. Opvolging:
De penislengte of eventuele secundaire effecten werden geëvalueerd op het einde van
de behandeling en 10 weken na behandeling. De botleeftijd werd geëvalueerd aan de
hand van de radiografieën van de hand en de linkerpols volgens de atlas van Greulich
en Pyle. De penislengte werd gemeten volgens de methode van Schonfeld.
4. Resultaten:
Enkel de resultaten van prepubertaire stimulatie (d.i. voor de leeftijd van 10 jaar)
werden geanalyseerd. Dan bleven er nog 40 bestudeerde jongens over, waarvan 13 met
een micropenis. In alle gevallen werd er een toename van de penislengte gezien die,
als de behandeling teneinde liep, de neiging had wat te regresseren. Een tweede kuur
diende gegeven te worden bij 3 jongens met micropenis. Algemeen is het resultaat 2.1
cm winst ± 0.8 standaarddeviaties. De botleeftijd kwam overeen met de
chronologische leeftijd.
Leeftijd van eerste
evaluatie
Penislengte voor
behandeling (in mm)
Penislengte net na
behandeling (in mm)
Gewonnen lengte (in SD)
0.7± 1.0 maand
(0-2maand)
7.6±1.5 maand
(2-24maand)
4.5±2.5 jaar
(2-10 jaar)
16.0±2.0
(SD: -4.6±1.0)
23.0±5.0
(SD: -2.5±1.0)
29.0±6.0
(SD: -3.0±0.0)
30.5±6.0
(SD: -1.0±1.0)
41.0±7.0
(SD: -0.2±1.0)
50.0±7.0
(SD: -0.8±1.0)
2.8±0.7
1.5±0.2
2.3±1.0
Tabel 4: Resultaten van de studie (A. Velazquez-Urzola et al., 1998)
5. Bijwerkingen:
Ter hoogte van de pubis werden donshaartjes gezien en soms enkele schaamharen bij
11 van de 40 kinderen.
40
6. Besluit:
Deze studie toont aan dat er voldoende effect wordt uitgelokt met een enkele kuur
testosteroninjecties, dat een tweede kuur minder effectief is en dus enkel dient
aangeraden te worden in gevallen indien de eerste kuur niet het gewenste effect
behaalt. In deze studie wordt ook aangetoond dat het vroegtijdig behandelen (in
tegenstelling tot vorige besproken studie) betere resultaten teweegbrengt, de resultaten
zijn immers afhankelijk van de interventieleeftijd en niet van de totale hoeveelheid
toegediend testosteron.
P
31 jongens met geïsoleerde micropenis, 1 tot 16 jaar, met een gemiddelde
leeftijd rond de 3.9 tot 5 jaar
12 kinderen met hypofysaire insufficiëntie (5 gonadotrope en 7 somatotrope),
2 met testiculaire regressie, 1 Prader-Willi, 1 CHARGE, 1 47,XYY en 14 met
idiopatische micropenis
Definitie micropenis: werd in dit artikel niet vermeld
I Testosteron heptylaat, 1 of 2 kuren, per kuur 4x100 mg/m² IM, 15d interval
C Patiënt is eigen controle en de resultaten worden ingedeeld per
leeftijdscategorie om te kijken welke leeftijd het beste is voor interventie
O Penisgroei
F-U 1) penislengte 2) botleeftijd
R Algemene toename: 2.1 cm ± 0.8 SD, betere toename op lagere leeftijd en
eerste kuur geeft de beste effecten
3.3 ONDERZOEKEN MET DIHYDROTESTOSTERON ALS BEHANDELING:
3.3.a Kinetics and effect of percutaneous administration of dihydrotestosterone in
children.
E. Charmandari, M.T. Dattani, L.A. Perry, P.C. Hindmarsh, C.G.D. Brook.
Hormone Research, 2001, 56:177-181.
41
1. Studiepopulatie:
De studie omvatte 6 kinderen met een leeftijd van 1.9 tot 8.3 jaar oud, waarvan 2 met
een buried micropenis, 1 met Robinow syndroom ( combinatie van dwerggroei, korte
ledematen en ernstige misvormingen in het gezicht), 1 met 5α-reductase deficiëntie, 1
micropenis geassocieerd aan hypospadie en 1 met idiopatische micropenis.
2. Behandeling:
Éénmaal per dag werd 2.5% DHT gel (Andractim, 10 g gel bevat 250 mg DHT) op de
penis aangebracht. Afhankelijk van de leeftijd was dit 5 mg per dag voor patiënten
ouder dan 3 jaar en 2.5 mg per dag voor de jongere patiënten.
3. Opvolging:
DHT concentraties in het bloed werden opgemeten op momenten 0,1,2,3,4,6,8,12,18
en 24 uur na toediening. Voor therapie en 3 tot 4 maand na start van de therapie werd
de penislengte gemeten volgens Schonfeld en de pubertaire status bepaald volgens de
stadia van Tanner (die de secundaire kenmerken beoordeelt, zoals groei van
penisbeharing, grootte van de externe genitalia). De pubertaire status werd bepaald
door dezelfde waarnemer.
4. Resultaten:
Bij alle kinderen kon een stijging in DHT waarden teruggevonden worden, die
behouden bleef tot aan de volgende applicatie, met uitzondering van patiënt 6 die ook
de laagste dosis DHT per kg lichaamsgewicht kreeg. De penislengte nam toe in elke
patiënt behalve patiënt 6.
Patiënt
(nr)
Leeftijd
(jaren) Diagnose
Dosis
(mg/kg)
Tijdsduur
(maanden)
Stijging in
penislengte
(cm)
1 8.3 5α-reductase
deficiëntie 0.22 3.5 1.1
2 1.9 Robinow
syndroom 0.28 3 0.5
3 3.0 Buried
micropenis 0.33 4 2
42
4 7.8 Buried
micropenis 0.19 3 2
5 2.0 Micropenis met
hypospadie 0.21 2.5 1.5
6 7.6 Micropenis 0.15 4 Geen respons
Tabel 5: Resultaten van de studie (Charmandari E. et al., 2001)
5. Bijwerkingen:
Er werden geen bijwerkingen toegeschreven aan het gebruik van de DHT gel.
6. Besluit:
De concentratie DHT gebruikt in deze studie is lager dan deze die vooropgeschoven
werd in voorgaande DHT-studies, maar heeft bewezen efficiënt te zijn. Er heerst een
duidelijke intervariabiliteit van DHT concentratie in het plasma, waarschijnlijk te
wijten aan de verschillen in absorptie van de gel. Deze absorptie wordt nog verder in
het gedrang gebracht naarmate de zone van applicatie kleiner is en de huid meer
gewassen wordt. De abdominale huid zou een alternatief zijn voor de applicatie omdat
het aanleiding zou geven tot minder grote schommelingen van de plasmawaarden. De
auteurs besluiten dat een 0.2-0.3 mg/kg per dag voor een periode van 3 tot 4 maanden
zou moeten volstaan om een groei van de penis te induceren.
P
6 kinderen, leeftijdsspreiding 1.9 tot 8.3 jaar, 2 met buried micropenis, 1
Robinow syndroom, 1 5α-reductase deficiëntie, 1 micropenis geassocieerd aan
hypospadie en 1 idiopatische micropenis
Definitie micropenis: penislengte van minstens 2.5SD onder het gemiddelde
voor de leeftijd
I
1 x per dag 2.5% DHT gel (Andractim, 10 g gel bevat 250 mg DHT)
aanbrengen op de penis gedurende 3 à 4 maanden
5 mg per dag > 3 jaar en 2.5 mg per dag <3 jaar
C Periode voor behandeling werd vergeleken met periode na behandeling
O Penisgroei
F-U Penislengte en pubertaire status volgens Tanner stadia
43
R Patiënten: toename in penislengte
1:1.1cm / 2: 0.5 cm / 3: 2.0 cm / 4: 2.0 cm / 5: 1.5 cm / 6: geen respons
4. DISCUSSIE Als bovenstaande studies aan een kritische evaluatie onderworpen worden, dan kunnen een
aantal opvallende elementen benadrukt worden. Alle studies handelen over prepubertaire
jongens, tenzij studie 3.2.1.a waar de behandeling in twee leeftijdscategorieën wordt gegeven,
prepubertair en pubertair, er trad echter geen bijkomstig effect op bij het geven van deze
tweede testosteronbehandeling. De definitie van micropenis gegeven door de auteurs is
uniform en varieert tussen de 2.0 en de 2.5 standaarddeviaties onder de gemiddelde lengte
volgens leeftijdscategorie. De gebruikte meetmethode was telkens de Schonfeld methode al
werd dit in een aantal artikels niet expliciet beschreven. Alle testosteron toedieningsvormen
hebben een bewezen effect in de studies, waarbij de intramusculaire injecties duidelijk tot
betere resultaten leiden: in 7 studies (3.1.1.a, b, e, f, 3.1.3.a, 3.2.1.a, 3.2.1.b) is
intramusculaire injectietherapie gekozen en de gemiddelde winst in penislengte ligt tussen de
2 en de 2.5 cm. De vier overige studies gebruiken als behandeling lokale applicatie van een
testosterongel of –crème en bij deze varieert de gemiddelde winst in penislengte tussen de
0.84 cm en de 2 cm. Voor de veiligheid van de behandeling werden meestal de lineaire
groeisnelheid en de botmaturatie opgevolgd. In vele studies was er een versnelling van deze
parameters merkbaar tijdens de behandeling, om nadien terug te normaliseren. In de helft van
de studies wordt de botleeftijd gevolgd aan de hand van de atlas van Gruelich en Pyle
(3.1.1.b, c, d, 3.1.3.a, 3.2.1.b). Andere parameters zoals IGF-1, osteocalcine en alanine
werden in studie 3.1.1.c in het bloed bepaald. In studie 3.1.1.d werd een LHRH test gedaan en
in studie 3.1.2.a werden bloedwaarden van testosteron, FSH, LH gevolgd. In één enkele
studie (3.1.1.e) werden de levertesten 1 maand na beëindigen van therapie gecontroleerd.
Parameters zoals gewicht van het kind, diameter van de penis of testisvolume werden niet
frequent gevolgd.
Al deze studies kenmerken zich door een relatief kleine studiepopulatie. De beste studie qua
aantal is 3.1.1.d . Büyükgebiz nam 59 prepubertaire jongens op in zijn studiepopulatie, daar
waar studies zoals 3.1.1.a slechts 6 jongens, 3.1.2.a 5 jongens en 3.2.1.a 8 jongens hadden
gerecruteerd. Er werd slechts één vergelijkende studie gepubliceerd, de Franse studie 3.1.3.a.
Deze studie vergelijkt behandeling met testosteron gel t.o.v. een intramusculaire injectie van
testosteron. Er is ook geen uniformiteit rond de diagnose in de studies. In totaal worden 11
44
verschillende diagnosen in alle studies vermeld: Prader-Willi syndroom, hypothalame
defecten,hypofysaire defecten, testiculaire insufficiëntie, Kallmann syndroom, CHARGE,
47XYY, buried micropenis, Robinow syndroom en 5α-reductase deficiëntie. In 3 studies
wordt geen gedetailleerde informatie gegeven over de verschillende diagnosen. De beste
studie op vlak van uniformiteit rond de diagnose kan moeilijk bepaald worden, aangezien in
een groep van 50 de kans op diversiteit hoger ligt dan in een groep van 4 jongens.
Hoewel de gebruikte meetmethode in alle studies dezelfde was(Schonfeld), werden de
metingen niet in alle onderzoeken uitgevoerd door dezelfde onderzoeker, wat een mogelijke
bias kan inhouden met betrekking tot de meetresultaten. Al deze studies gaan in zekere zin het
behandelde kind verder opvolgen. De opgevolgde parameters zoals hierboven reeds vermeld,
zijn soms zeer uiteenlopend gaande van enkel de penislengte (3.1.1.f) tot het opvolgen van
hormonale serumwaarden. Ook de tijdstippen van opvolging verschillen in die mate dat
studies onderling wat verschillende resultaten kunnen geven. Studies 3.1.1.c, d, e, 3.1.3.a en
3.2.1.b verklaren dat hun bevindingen rond de botleeftijd en lineaire groeisnelheid normaal
zijn, maar 3.1.1.a stelt dat deze parameters een acceleratie ondergaan gedurende de therapie,
met enkele weken nadien een terugkeer naar pretherapeutische waarden. Aangezien deze
eerste studies hun opvolgingsbezoek pas uitgevoerd hebben minimum een maand tot
maximum 2 jaar na het beëindigen van de therapie en niet onmiddellijk na of tijdens de
therapie, zal deze acceleratie wellicht niet opgevallen zijn. De bijwerkingen werden in 4
studies niet vermeld (3.1.1.e, f, 3.1.2.a, 3.2.1.a). De andere studies kwamen ongeveer tot
dezelfde conclusies. Frequent optredende bijwerkingen waren schaamhaargroei en het
optreden van erecties. Deze treden respectievelijk frequenter op bij transdermale behandeling
dan bij intramusculaire behandeling. In de laatst besproken studie wordt er behandeld met
DHT. Het bekomen resultaat is een gemiddelde winst van 1.5 cm, wat minder is dan de bij
intramusculaire therapie.
Als besluit wordt een studievoorstel gedaan, een prospectieve, niet placebo gecontroleerde
studie, vergelijkend tussen twee groepen. De studiepopulatie moet zeker groot genoeg zijn om
significante resultaten te bekomen, aantallen zoals in een aantal bovenvermelde studies
kunnen niet tot resultaten leiden. Een poweranalyse werd uitgevoerd voor het berekenen van
het aantal jongens die nodig zijn om een significant resultaat te bekomen. Enerzijds werd het
aantal berekend op basis van een significant verschil binnen één groep (dus afgaande op het
verschil in afmeting voor en na de behandeling). Anderzijds werd het aantal berekend nodig
voor een significant detecteerbaar verschil tussen twee groepen. De moeilijkheid voor het
uitvoeren van deze analysen bestond erin dat in de artikels niet echt een duidelijke richtlijn
45
naar standaarddeviatie toe werd gegeven. Sommige artikels definieerden de standaarddeviatie
als de afwijking t.o.v. de gemiddelde waarde in de populatie (per leeftijd) en andere artikels
definieerden de standaarddeviatie als de afwijking t.o.v. het gemiddelde resultaat van de
behandeling. In de artikels werd ook nooit de exacte waarde van de standaarddeviatie
weergegeven. Bij gebrek aan voldoende gegevens of schattingen rond de waarde van de
standaarddeviatie en het gewenste aantal centimeter resultaat, werd daarom gekeken naar de
gemiddelde winst in elk artikel in aantal centimeter. De intramusculaire injecties kwamen zo
gemiddeld op een 2 cm winst, voor de transdermale groepen lag dit gemiddelde rond de 1.5
cm. De winst in aantal standaarddeviaties lag gemiddeld rond de 1 tot 2 SD. Als cut-off
waarde voor de standaarddeviatie werd 1.5 SD genomen en voor de winst in aantal centimeter
werd 1.5 cm als cut-off waarde voor significantie genomen. Verschillende waarden werden
vervolgens gecombineerd. Om een significant resultaat te bekomen binnen één groep, dus het
verschil in afmeting van de penis voor en na de behandeling, werden volgende waarden
gecombineerd:
Power N Alpha Beta Verschil SD
0.80729 20 0.05000 0.19271 1.0 1.5
0.80778 34 0.05000 0.19222 1.0 2.0
0.80310 10 0.05000 0.19690 1.5 1.5
0.80056 16 0.05000 0.19944 1.5 2.0
Binnen één groep zal 1.5 cm en 1.5 SD als significant verschil beschouwd worden, wat
slechts 10 jongens noodzaakt.
Om een significant resultaat te bekomen tussen twee groepen, dus het verschil in afmetingen
na behandeling tussen twee groepen, werden volgende waarden gecombineerd:
Power N Alpha Beta Verschil SD1 SD2
0.80208 143 0.05000 0.19792 0.5 1.5 1.5
0.80759 37 0.05000 0.19241 1.0 1.5 1.5
0.80704 17 0.05000 0.19296 1.5 1.5 1.5
0.80136 253 0.05000 0.19864 0.5 2.0 2.0
0.80146 64 0.05000 0.19854 1.0 2.0 2.0
0.80141 29 0.05000 0.19859 1.5 2.0 2.0
Om een verschil te detecteren tussen de twee behandelingsgroepen zou 0.5 cm verschil
onrealistisch zijn want dan is een veel te groot aantal nodig. De beste combinatie is 1.0 cm
verschil vastleggen als significantie en daarbij genomen 1.5 SD zoals supra vermeld. Er werd
46
geopteerd om bij beide onderzoeksgroepen dezelfde standaarddeviatie te hanteren. Aangezien
er 37 nodig zijn om het verschil signifant te kunnen maken bij de vergelijking tussen de twee
groepen, nemen we dit aantal als uitgangspunt. Dit is per groep berekend, zo komen we dan
uit op 72 jongens, waarvan we nog 10% erbij moeten tellen want men neemt gemiddeld 10%
als drop-out risico. Met deze berekening komen we uiteindelijk uit op 80 jongens in totaal.
De diagnose is best uniform, hypofysaire insufficiëntie in al zijn mogelijke vormen komt als
oorzaak het frequentst voor en wordt als diagnose-inclusiecriterium genomen. Hypofysaire
insufficiëntie kent een incidentie van 4.2/100000, wat iets te laag is om de studie enkel in het
UZ Gent op te starten, men gaat beter over op een multicentrische studie. Algemene
exclusiecriteria zijn andere diagnosen, hypospadie, lopende behandelingen met
groeihormoon. Aangezien in alle studies prepubertaire kinderen genomen zijn en ik ook van
mening ben dat de penislengte beter in normale regio ligt vooraleer een jongen de puberteit
inzet, zal de leeftijdslimiet op 11 jaar worden gelegd.
De jongens worden in 2 groepen opgedeeld en de ene groep krijgt als behandeling testosteron
injecties intramusculair (Sustanon™ 250 mg, 1/5 tot 1/10 van een ampule, wat overeenkomt
met 25-50 mg per injectie), de andere groep krijgt een transdermale behandeling met
Testim™ of Androgel™ (50 mg testosteron per zakje of tube). Voor groep 1 (de
intramusculaire groep) is gebleken uit de studies dat meer dan 1 injectie nodig is om resultaat
te bekomen. Dus ik zou voorstellen om 1 injectie te geven om de 3 weken gedurende 3 maand
(wat overeenkomt met 4 injecties). Voor groep 2 (de transdermale groep) zou ik opteren om 1
maand tweemaal per dag de gel aan te brengen op de penis zelf. Deze behandelings-methodes
hebben in enkele studies bewezen effectief te zijn(3.1.1a,c,d,f). Deze behandeling wordt
éénmalig gegeven, er wordt geen tweede kuur opgestart nadien. De outcome parameter van
dit onderzoek zal de penislengte zijn, te meten volgens de Schonfeld methode en liefst telkens
geëvalueerd door dezelfde pediater. Andere parameters die geïntegreerd worden in het
follow-up proces zijn de botmaturatie en lineaire groeisnelheid. Als laboparameters worden
de serum testosteronwaarde en IGF-1 opgevolgd. Metingen worden gedaan voor de
behandeling, net na de behandeling, 6 maand na behandeling en 1 jaar na behandeling.
5. BESLUIT
Na het grondig analyseren van de gevonden literatuur rond het onderwerp “behandeling bij
micropenis”, kan geconcludeerd worden dat deze literatuur zeer kritisch bekeken moet
worden. Veel studies omtrend deze problematiek zijn er niet gepubliceerd en de overgrote
47
meerderheid is sterk gedateerd. Als de studiedesign dan van naderbij wordt bekeken, valt op
dat er tussen de studies onderling nogal wat discongruentie is: aantallen verschillen, diagnose-
inclusiecriteria verschillen, er worden andere definities toegekend aan de standaarddeviaties
etc. Op de basispunten zoals definitie van micropenis, meetmethode en opvolging van de
botmaturatie is er wel congruentie. Alle studies vergelijken de resultaten binnen één patiënt,
dit wil zeggen dat ze de winst na behandeling bekijken en niet vergelijken met een
placebogroep. Er is maar één vergelijkende studie die de intramusculaire behandeling uitzet
tegen de transdermale behandeling. Op basis van deze vaststellingen werd nagedacht over een
onderzoek welke veel meer correcte informatie zou kunnen verschaffen omtrend behandeling
van micropenis. Het is van belang om voor de kliniek te weten welke toedieningsweg het
meeste resultaat geeft. De behandelingsduur, leeftijd van behandeling en concentratie van het
toe te dienen testosteron kunnen nader onderzocht worden maar zijn in dit studievoorstel
voornamelijk gebaseerd op de ervaringen in de literatuuranalyses. Als besluit werd een
studievoorstel gedaan: 80 prepubertaire jongens worden in 2 groepen van 40 verdeeld. Groep
1 krijgt als behandeling Sustanon™ 25-50 mg, 4 injecties met interval van 3 weken; groep 2
krijgt een behandeling van 1 maand met Testim™ 50 mg, 1 x dd aan te brengen.
Opvolgingsparameters zoals o.a. penislengte, botmaturatie en groeisnelheid worden nog
gecontroleerd tot 1 jaar na het beëindigen van de therapie.
6. DANKWOORD
Graag had ik voor deze thesis mijn promotor Prof. Kaufman bedankt en mijn co-promotor Dr.
T‟Sjoen voor de begeleiding gedurende het ganse proces. Ook mijn dank aan Dr. Els
Deschepper voor het uitvoeren van de poweranalyses en Philippe Vercamer voor het
herwerken van tabellen en figuren. Als laatste ook dank aan mijn mama en zus die het geduld
nog vond dit werk op het einde nog eens grondig na te lezen.
7. REFERENTIES
AARONSON I.A.: Micropenis: medical and surgical implications. The Journal of Urology, 1994, 152 : 4-14.
ABEYARATNE M.R., AHERNE W.A., SCOTT J.E.S.: The vanishing testis. Lancet, 1969, 2:822.
ARISAKA O., HOSHI M., KANAZAWA S., NAKAJIMA D., NUMATA M., NISHIKURA K., OYAMA M.,
NITTA A., KURIBAYASHI T., KANO K., NAKAYAMA Y., YAMASHIRO Y.: Systemic effects of
transdermal testosterone for the treatment of microphallus in children. Pediatrics international, 2001, 43: 134-
48
136.
BALLABIO A., BARDONI B., CARROZZO R., Andria G., BICK D., CAMPBELL L., HAMEL B.,
FERGUSON-SMITH MA., GIMELLI G., FRACCARO M., et al.: Contiguous gene syndromes due to
deletions in the distal short arm of the human X chromosome. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America, 1989, 86(24): 10001-10005.
BEHRE H.M., WANG C., HANDELSMAN D.J., NIESCHLAG E.: Testosterone. Action, deficiency,
substitution. Cambridge University press, pg 405-444.
BIN-ABBAS B. MD, CONTE F. A. MD, GRUMBACH M.M. MD, KAPLAN S.L. MD, PhD: Congenital
hypogonadothropic hypogonadism and micropenis:effect of testosterone treatment on adult penile size – why
sex reversal is not indicated. The Journal of Pediatrics, 1999, 134 : 579-583.
BÜYÜKGEBIZ A.: Topical testosterone treatment in idiopathic micropenis. Pediatric Endocrinology
Reviews, 2004, 1(3): 334-335.
CHAKRABORTY P.P., CHOWDHURY S.R., MANDAL S.K., BANDYOPADHYAY D.: Doubtful descent,
dilemma and diagnosis: a case of Kallmann syndrome. Singapore Medical Journal, 2007, 48(3):259-262.
CHARMANDARI E., DATTANI M.T., PERRY L.A., HINDMARSCH P.C., BROOK C.G.D.
CHEN, CHIA-LING MD,PhD; CHUNG, CHIA-YING MD; CHENG,PAO-TSAI MD; CHEN, CHIA-HUI;
CHEN, MEI-HUI: Linguistic and gait disturbance in a child with Laurence-Moon-Biedl syndrome: Left
temporal and parietal lobe hypoplasia. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation, 2004, 83(1):
69-74.
CLEMENTS J.A., REYES F.I., WINTER J.S.D., FAIRMAN C.: Studies on human sexual development III
Fetal pituitary and serum, and amniotic fluid concentrations of LH CG and FSH. Journal of Clinical
Endocrinology Metabolism, 1976, 42:9-19.
DANISCH R.K., LEE P.A., MAZUR R.T., AMRHEIN J.A., MIGEON C.: Micropenis : II.
Hypogonadotrophic hypogonadism. John Hopkins Medical Journal, 1980, 146:177-184.
DOBS A.S., MEIKLE A.W., ARVER S., SANDERS S.W., CARAMELLI K.E., MAZER N.A.:
Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in
comparison with bi-weekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal men. Journal
of Clinical Endocrinology Metabolism, 1999, 84(10): 3469-3478.
GAD Y.Z., NASR H., MAZEN I., SALAH N., EL-RIDI R.: 5α-Reductase deficiency in patients with
micropenis. Journal of inheritary metabolisms, 1997, 20: 95-101.
GOOREN L.J.G., BUNCK M.C.M: Androgen Replacement Therapy: present and future. Drugs, 2004, 64(17):
1861-1891.
GRUMBACH M.M.: A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant.
The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism, 2005, 90(5) : 3122-3127.
GUTHRIE R.D., SMITH D.W., GRAHAM C.B.: Testosterone treatment for micropenis during early
childhood. The Journal of Pediatrics, 1973, 83(2): 247-252.
HINMAN F.JR.: Surgical management of microphallus. Journal of Urology, 1971, 152:901-904.
ISHII T., SASAKI G., HASEGAWA T., SATO S., MATSUO N., OGATA T.: Testosterone enanthate therapy
is effective and independent of SRD5A2 and the AR gene polymorphisms in boys with micropenis. The
Journal of Urology, 2004, 172: 319-323.
49
JOCKENHÖVEL F.: Testosterone therapy – what, when and to whom? The Aging Male, 2004, 7: 319-324.
Kinetics and effect of percutaneous administration of dihydrotestosterone in children. Hormone Research,
2001, 56:177-181.
KLUGO R.C., CERNY J.C.: Response of micropenis to topical testosterone and gonadotropin.
KOJI NAKAGAWA, WAKAKO IWASAKI, MAMI SATO, MEGUMU ITO, SATOSHI KAWACHIYA,
ATSUKO MURASHIMA, MICHIHIKO KITAGAWA, MICHIYA NATORI, HIDEKAZU SAITO:
Successful pregnancy, achieved by ovulation induction using a human menopausal gonadotropin low-dose
step-up protocol in an infertile patient with Kallmann‟s syndrome. Journal of Obstetrics and Gynaecology
Research, 2005, 31(2): 140-143.
LANDIER F., CHAUSSAIN J.L., JOB J.C.: Le traitement précoce des hypoplasies congénitales de la verge
par la testostérone-retard intramusculaire. Arch. Fr. Pediatr., 1984, 41: 467-71.
LEE P.A., DANISH R.K., MAZUR T., MIGEON C.J.: Micropenis III. Primary hypogonadism, partial
androgen insensitivity syndrome, and idiopathic disorders. Johns Hopkins Medical Journal,1980, 147: 175.
LEICHTNAM M.L., ROLLAND H., WÜTHRICH P., GUY R.H.: Testosterone hormone replacement therapy:
state-of-the-art and emerging technologies. Pharmaceutical Research, 2006, 23(6): 1117-1132.
LUDWIG G.: Micropenis and apparent micropenis – a diagnostic and therapeutic challenge. Andrologia,
1999, 31(suppl.1): 27-30.
MASSA G.G., LANGENHORST V., OOSTDIJK W., WIT J.M.: Micropenis bij kinderen: etiologie,
diagnostiek en therapie. Ned Tijdschr Geneeskd, 1997, 141 (11): 511-515.
NELSON C. P., PARK J.M., WAN J., BLOOM D.A., DUNN R.L., WEI J.T.: The increasing incidence of
congenital penile anomalies in the United States. The Journal of Urology, 2005 174(4): 1573-1576.
NIESCHLAG E., BEHRE H.M., BOUCHARD P., CORRALES J.J., JONES T.H., STALLA G.K., WEBB
S.M., WU F.C.W.: Testosterone replacement therapy: current trends and future directions. Human
Reproduction Update, 2004, 10(5): 409-419.
NIESCHLAG E.: Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clinical
Endocrinology, 2006, 65(3): 275-281.
NUSSBAUM R.L., MCINNES R.R., WILLARD H.F.: Thompson&Thompson Genetics in medicine,
Saunders, Philadelphia, 2004.
PARKER S., ARMITAGE M.: Experience with transdermal testosterone replacement therapy for hypogonadal
men. Clinical Endocrinology (Oxf.), 1999, 50(1): 57-62.
ROERHBORN C.G., LANGE J.L., GEORGE F.W., WILSON J.D.: Changes in amount and intracellular
distribution of androgen receptor in human foreskin as a function of age. Journal of Clinical Investigation,
1987, 79(1): 44-47.
SEFTEL A.: Testosterone replacement therapy for male hypogonadism: Part III. Pharmacological and clinical
profiles, monitoring, safety issues and potential future agents. International Journal of Impotence Research,
2007, 19: 2-24.
The Journal of Urology, 1978, 119: 667-668.
VANELLI M., BERNASCONI S., TERZI C., BOLONDI O., BOSELLI E., VIRDIS R., GIOVANELLI G.:
50
Micropénis. Résultats du traitement par la testostérone. Arch. Fr. Pediatr. 1984, 41: 473-476.
VELAZQUEZ-URZOLA A., LEGER J., AIGRAIN Y., CZERNICHOW P.: Hypoplasie de la verge:
diagnostic étiologique et résultat du traitement par testostérone retard. Arch Pédiatr, 1998, 5: 844-850.
VOGELS A., VAN DEN ENDE J., KEYMOLEN K., MORTIER G., DEVRIENDT K., LEGIUS E., FRYNS
J.P.: Minimum prevalence, birth incidence and cause of death for Prader-Willi syndrome in Flanders.
European Journal of Human Genetics, 2004, 12: 238-240.
WEISS J., AXELROD L., WHITCOMB R.W., HARRIS P.E., CROWLEY W.F., JAMESON J.L.:
Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. New
England Journal of Medicine, 1992, 326:179.
WELLINGTON HUNG: Micropenis, hypospadias and cryptorchidism in infancy and childhood in : Principles
and Practice of Endocrinology and Metabolism, Kenneth L.Becker, Philadelphia 1995 pg 843-849 (chapter
90).
WHITCOMB R.W., CROWLEY W.F.: Clinical Review 4: diagnosis and treatment of isolated gonadotropin
releasing hormone deficiency in men. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism, 1990, 70: 3.
ZENATY D., DIJOUD F., MOREL Y., CABROL S., MOURIQUAND P., NICOLINO M., BOUVATIER C.,
PINTO G., LECOINTRE C., PIENKOWSKI C., SOSOKIN S., BOST M., BERTRAND A.M., EL-
GHONEIMI A., NIHOUL-FEKETE C., LÉGER J.: Bilateral anorchia in infancy: Ocurrence of micropenis
and the effect of testosterone treatment. Journal of Pediatrics, 2006,149(5): 687-691.
Dear Ms Gaul
As per your letter dated 11 December 2008, we hereby grant you permission to reprint the
aforementioned material at no charge in your thesis subject to the following conditions:
1. If any part of the material to be used (for example, figures) has appeared in our
publication with credit or acknowledgement to another source, permission must also be sought
from that source. If such permission is not obtained then that material may not be included in
your publication/copies.
2. Suitable acknowledgment to the source must be made, either as a footnote or in a
reference list at the end of your publication, as follows:
“This article was published in Publication title, Vol number, Author(s), Title of article, Page
Nos, Copyright Elsevier (or appropriate Society name) (Year).”
3. Your thesis may be submitted to your institution in either print or electronic form.
4. Reproduction of this material is confined to the purpose for which permission is
hereby given.
5. This permission is granted for non-exclusive world English rights only. For other
languages please reapply separately for each one required. Permission excludes use in an
electronic form other than submission. Should you have a specific electronic project in mind
please reapply for permission.
6. Should your thesis be published commercially, please reapply for permission.
Yours sincerely
Laura Gould
Rights Assistant
From: [email protected]
To: Health Permissions (ELS)
Subject: Obtain Permission
This Email was sent from the Elsevier Corporate Web Site and is related to Obtain Permission
form:
Product: Customer Support
Component: Obtain Permission
Web server: http://www.elsevier.com
IP address: 195.212.150.72
Client: Mozilla/4.0 (compatible; MSIE 7.0; Windows NT 5.1; InfoPath.2)
Invoked from:
http://www.elsevier.com/wps/find/obtainpermissionform.cws_home?isSubmitted=yes&naviga
teXmlFileName=/store/scstargets/prd53/act/framework_support/obtainpermission.xml
Request From:
Krystle Gaul
university of Ghent
Mansveldstraat 66
8400
Oostende
Belgium
Contact Details:
Telephone:
Fax:
Email Address: [email protected]
To use the following material:
ISSN/ISBN: 0-7216-9412-8
Title: The Developing Human
Author(s): K.L.Moore and T.V.N.Persaud
Volume: ?
Issue: 7th edition
Year: 2003
Pages: 316 - 316
Article title: chapter:the urogenital system
How much of the requested material is to be used:
Figure 13-36
Are you the author: No
Author at institute: No
How/where will the requested material be used: In a thesis or dissertation
Details:
I'm a medical student in my fifth year and I would like to use this figure in my thesis handling
about 'testosterone treatment in micropenis' for my introduction. I can assure you that it's for
personal use only.
Dear Krystle Gaul
We hereby grant you permission to reprint the material detailed below at
no charge in your thesis subject to the following conditions:
1. If any part of the material to be used (for example, figures)
has appeared in our publication with credit or acknowledgement to
another source, permission must also be sought from that source. If
such permission is not obtained then that material may not be included
in your publication/copies.
2. Suitable acknowledgment to the source must be made, either as a
footnote or in a reference list at the end of your publication, as
follows: "This article was published in Publication title, Vol
number, Author(s), Title of article, Page Nos, Copyright Elsevier (or
appropriate Society name) (Year)."
3. Your thesis may be submitted to your institution in either print
or electronic form.
4. Reproduction of this material is confined to the purpose for
which permission is hereby given.
5. This permission is granted for non-exclusive world English
rights only. For other languages please reapply separately for each one
required. Permission excludes use in an electronic form other than
submission. Should you have a specific electronic project in mind
please reapply for permission
6. Should your thesis be published commercially, please reapply
for permission.
Yours sincerely
Jennifer Jones
Rights Assistant
From: [email protected]
To: Health Permissions (ELS)
Subject: Obtain Permission
This Email was sent from the Elsevier Corporate Web Site
and is related to Obtain Permission form:
Product: Customer Support
Component: Obtain Permission
Web server: http://www.elsevier.com
IP address: 195.212.150.72
Client: Mozilla/4.0 (compatible; MSIE 7.0; Windows NT 5.1;
InfoPath.2)
Invoked from:
http://www.elsevier.com/wps/find/obtainpermissionform.cws_home?isSubmitt
ed=yes&navigateXmlFileName=/store/scstargets/prd53/act/framework_support
/obtainpermission.xml
Request From:
Krystle Gaul
university of Ghent
Mansveldstraat 66
8400
Oostende
Belgium
Contact Details:
Telephone:
Fax:
Email Address: [email protected]
To use the following material:
ISSN/ISBN: 0-7216-0244-4
Title: (Thompson&Thompson)Genetics in Medicine
Author(s): R.L. Nussbaum R.R. McInnes H.F. Willard
Volume: ?
Issue: sixth edition
Year: 2004
Pages: 73 - 73
Article title: chapter: patterns of single-gene inheritance
How much of the requested material is to be used:
Figure 5-25
Are you the author: No
Author at institute: No
How/where will the requested material be used: In a thesis or
dissertation
Details:
I'm in my fifth year of medicine en my thesis is handling about
'testosterone treatment in micropenis' and I would like to use this
figure in my introduction.I can assure you that it's for personal use
only.
Dear Krystle,
RE: Human Reproduction Update, 2004,10(5): 409-419 NIESCHLAG E., BEHRE
H.M., BOUCHARD P., CORRALES J.J., JONES T.H., STALLA G.K., WEBB S.M., WU
F.C.W.: Testosterone replacement therapy: current trends and future
directions Figure 4
Thank you for your email dated 17.03.09 requesting permission to reprint
the above material. Our permission is granted without fee to reproduce
the material.
Permission must be cleared with the author of the material before you go
ahead with the re-use. Contact details for authors are provided at the
abstract level of the appropriate article. See www.oxfordjournals.org,
and the journal concerned. We can provide assistance with locating the
author, but the responsibility for clearing this permission resides with
you.
Use of the above is restricted to reproduction in your thesis available
in print/electronic format only, to be used only in the English
language. This permission is limited to this particular use and does not
allow you to use it elsewhere or in any other format other than
specified above.
Please include a credit line in your publication citing full details of
the Oxford University Press publication which is the source of the
material and by permission of Oxford University Press or the sponsoring
society if this is a society journal.
If the credit line or acknowledgement in our publication indicates that
material including any illustrations/figures etc was drawn or modified
from an earlier source it will be necessary for you to also clear
permission with the original publisher. If this permission has not been
obtained, please note that this material cannot be included in your
publication/photocopies.
Please do not hesitate to contact me if I can be of any further
assistance.
Yours sincerely,
Ben Kennedy
Permissions Assistant
Oxford University Press
Great Clarendon Street
Oxford
OX2 6DP
e mail: [email protected]
From: Krystle Gaul
To: Journals Customer Service
Subject: request permission
Goodevening,
my name is Krystle Gaul and I am fulfulling my fifth year at the
University of Ghent in Belgium. I'm studying Medicine and for my
thesis (handling about testosterone treatment in micropenis)I would like
to ask the permission to use a figure published in the article by
NIESCHLAG E., BEHRE H.M., BOUCHARD P., CORRALES J.J., JONES T.H., STALLA
G.K., WEBB S.M., WU F.C.W.: Testosterone replacement therapy:
current trends and future directions. Human Reproduction Update, 2004,
10(5): 409-419. The figure I am talking about is figure number 4,
handling about different testosterone preparations and the years they
became available for clinical use. I do not have the page number because
I downloaded the article online.I assure you that it's for personal use
only and it will not be published. I hope you can help me or otherwise
tell me who I should address about this matter?
Kind regards
Krystle Gaul ([email protected])
Permission granted!
Good luck with your thesis.
E. Nieschlag
Prof. Dr.med. Dr.h.c. Eberhard Nieschlag FRCP
President, European Society of Endocrinology
Centre of Reproductive Medicine and Andrology
of the University
WHO Collaborating Centre for Male Reproduction
Domagkstraße 11
D-48149 Münster
Tel: +49-251-835 6099
or +49-251-835 2047
Fax: +49-251-8354800
private: Tel: +49-251-616446
Fax: +49-251-616498
Von: Krystle Gaul
An: Nieschlag, Eberhard
Betreff: request permission
Goodafternoon,
my name is Krystle Gaul and I am fulfulling my fifth year at the University of Ghent in
Belgium. I'm studying Medicine and for my thesis (handling about testosterone treatment in
micropenis)I would like to ask the permission to use a figure published in your article
(NIESCHLAG E., BEHRE H.M., BOUCHARD P., CORRALES J.J., JONES T.H., STALLA
G.K., WEBB S.M., WU F.C.W.)Testosterone replacement therapy: current trends and future
directions. Human Reproduction Update, 2004,
10(5): 409-419. The figure I am talking about is figure number 4, handling about different
testosterone preparations and the years they became available for clinical use. I do not have
the page number because I downloaded the article online.I assure you that it's for personal use
only and it will not be published. I already contacted the journal and
they granted me permission if I could clear it out with the author as
well. So I strongly hope you can help me with this matter as soon as
possible!!
Kind Regards
Krystle Gaul
Dear Dr. Krystle Gaul,
We hereby grant you permission to reprint the material detailed below at no charge in your
thesis subject to the following conditions:
1. If any part of the material to be used (for example, figures) has appeared in our
publication with credit or acknowledgement to another source, permission must also be sought
from that source. If such permission is not obtained then that material may not be included in
your publication/copies.
2. Suitable acknowledgment to the source must be made, either as a footnote or in a
reference list at the end of your publication, as follows: “This article was published in
Publication title, Vol number, Author(s), Title of article, Page Nos, Copyright Elsevier (or
appropriate Society name) (Year).
3. Your thesis may be submitted to your institution in either print or electronic form.
4. Reproduction of this material is confined to the purpose for which permission is hereby
given.
5. This permission is granted for non-exclusive world English rights only. For other
languages please reapply separately for each one required. Permission excludes use in an
electronic form other than submission. Should you have a specific electronic project in mind
please reapply for permission.
6. Should your thesis be published commercially, please reapply for permission.
Yours sincerely
Kayleigh Harris
Right Administrator Elsevier Ltd
From: [email protected]
To: Health Permissions (ELS)
Subject: Obtain Permission
This Email was sent from the Elsevier Corporate Web Site and is related to Obtain Permission
form: Product: Customer Support
Component: Obtain Permission
Web server: http://www.elsevier.com
IP address: 195.212.150.72
Client: Mozilla/4.0 (compatible; MSIE 7.0; Windows NT 5.1; InfoPath.2)
Invoked from:
http://www.elsevier.com/wps/find/obtainpermissionform.cws_home?isSubmitted=yes&naviga
teXmlFileName=/store/scstargets/prd53/act/framework_support/obtainpermission.xml
Request From:
krystle gaul
university of Ghent
Mansveldstraat 66
8400
Oostende
Belgium
Contact Details:
Telephone:
Fax:
Email Address: [email protected]
To use the following material:
ISSN/ISBN:
Title: The journal of Pediatrics
Author(s): GUTHRIE R.D., SMITH D.W., GRAHAM C.B
Volume: 83
Issue: 2
Year: 1973
Pages: 247 - 252
Article title: Testosterone treatment4micropenis duringchildhood
How much of the requested material is to be used:
Figure 3. effect of depo-testosterone treatment on penile length
Are you the author: No
Author at institute: No
How/where will the requested material be used: [how_used]
Details: I'm a medical student in my fifth year and I would like to use this figure in my thesis
handling about 'testosterone treatment in micropenis' for my introduction. I can assure you that
it's for personal use only.
