tesis: evaluaciÓn tomogrÁfica de la esteatosis …
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
Facultad de Medicina
División de estudios de Posgrado
Instituto de Seguridad Social al Servicio de los Trabajadores
del Estado-ISSSTE
Hospital Regional 1° de Octubre
TESIS: EVALUACIÓN TOMOGRÁFICA DE LA
ESTEATOSIS HEPÁTICA ASOCIADA A QUIMIOTERAPIA
Que para obtener el título o diploma de
Médico Especialista en Imagenología Diagnóstica y
Terapéutica
Presenta: Dr. Felipe Serna Ocampo
Asesor: Dr. Enrique Granados Sandoval
México, Ciudad de México. Junio de 2020
RPI 125.2020
UNAM – Dirección General de Bibliotecas
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
Facultad de Medicina
División de estudios de Posgrado
Instituto de Seguridad Social al Servicio de los Trabajadores
del Estado-ISSSTE
Hospital Regional 1° de Octubre
TESIS: EVALUACIÓN TOMOGRÁFICA DE LA
ESTEATOSIS HEPÁTICA ASOCIADA A QUIMIOTERAPIA
Que para obtener el título o diploma de:
Médico Especialista en Imagenología Diagnóstica y
Terapéutica
Presenta: Dr. Felipe Serna Ocampo
Asesor: Dr. Enrique Granados Sandoval
México, Ciudad de México. Junio de 2020
RPI 125.2020
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Dedicatoria y Agradecimientos
A mi Madre por ser ejemplo constante de amor y fortaleza.
A mis amigos quienes han sido faros en momentos difíciles.
A la Maestra en Ciencias Nathaly Vasquez Martínez, por la asesoría en el
desarrollo teórico y técnico del manuscrito.
A mis maestros,
Quienes con sus enseñanzas aportaron a mi formación académica y profesional,
En especial al Dr. Enrique Granados Sandoval, quien fue fundamental para la
planeación y desarrollo de mi tesis.
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ÍNDICE
ABREVIATURAS …………………………………………………………………………8
FIGURAS Y CUADROS …………………………………………………………………9
RESUMEN ……………………………………………………………………………… 11
ABSTRACT ………………………………………………………………………………12
1. INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………13
2. ANTECEDENTES …………………………………………………………………. 14
2.1. Enfermedad hepática no alcohólica…………………………………………...14
2.2. Mecanismos moleculares de la enfermedad hepática no alcohólica………15
2.2.1. Acumulación de lípidos hepáticos ……………………………………………. 15
2.2.2. Resistencia a la insulina ………………………………………………………. 15
2.2.3. Lipogénesis de novo …………………………………………………………… 17
2.2.4. Índice de masa corporal y distribución de la grasa…………………………. 17
2.2.5. Estrés oxidativo ………………………………………………………………… 18
2.3. Métodos diagnósticos ……………………………………………………………. 18
2.3.1. Hallazgos de laboratorio ………………………………………………………. 19
2.3.2. Biopsia hepática …………………………………………………………………20
2.3.3. Diagnóstico por imagenología …………………………………………………20
2.3.3.1. Ultrasonografía ………………………………………………………………. 21
2.3.3.2. Resonancia magnética ……………………………………………………… 23
2.3.3.3. Tomografía computarizada …………………………………………………. 26
2.4. EHGNA inducida por fármacos…………………………………………………...28
2.4.1. EHGNA inducida por agentes quimioterapéuticos …………………………. 30
2.4.1.1. 5-Fluorouracilo …………………………………………………………………32
2.4.1.2. Ciclofosfamida………………………………………………………………… 33
2.4.1.3. Clorambucilo……………………………………………………………………33
2.4.1.4. Metotrexato……………………………………………………………………. 33
2.4.1.5. Doxorrubicina ………………………………………………………………… 34
2.4.1.6. Irinotecán ………………………………………………………………………34
2.4.1.7. Tamoxifeno ………………………………………………………………….... 35
7
2.4.2. Hallazgos imagenológicos en hepatotoxicidad causada por agentes
quimioterapéuticos …………………………………………………………………… 36
3. OBJETIVOS …………………………………………………………………………37
3.1. Objetivo general …………………………………………………………………. 37
3.2. Objetivos específicos …………………………………………………………… 37
4. MATERIALES Y MÉTODOS ………………………………………………………38
4.1. Metodología de la investigación ………………………………………………...38
4.2. Esquema de selección …………………………………………………………...38
4.2.1. Criterios de inclusión …………………………………………………………...38
4.2.2. Criterios de exclusión …………………………………………………………. 38
4.2.3. Criterios de eliminación…………………………………………………………39
4.3. Descripción operacional de las variables ………………………………………39
4.4. Técnicas y procedimientos a emplear ………………………………………… 40
4.5. Procesamiento y análisis estadístico …………………………………………...41
4.6. Aspectos éticos……………………… …………………………………………...41
5. RESULTADOS ………………………………………………………………………43
6. DISCUSIÓN ………………………………………………………………………… 48
7. BIBLIOGRAFÍA ………………………………………………………………………50
8
ABREVIATURAS
ALT Alanina aminotransferasa
cm Centímetros
DHIQ Daño hepático inducido por quimioterapia
DOX Doxorrubicina
EHGA Enfermedad por hígado graso alcohólico.
EHGNA Enfermedad por hígado graso no alcohólico.
EMF Enzimas metabolizadoras de fármacos
GPT Glutamato piruvato transaminasa
IMC Índice de masa corporal
LDL Lipoproteínas de baja densidad
mm Milímetros
MTX Metotrexato
PACS “Picture archiving and communication system”
RIS “Radiology Information System”
RM Resonancia magnética
RMS Resonancia magnética espectroscópica
ROI Región de interés
TC Tomografía computarizada
TNF-α Factor de necrosis tumoral-α
UH Unidades Hounsfield
USG Ultrasonografía
9
VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad
5-FU 5-fluorouracilo
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LISTA DE TABLAS Y FIGURAS
Tablas
Tabla 1. Categorías de la esteatosis hepática ………………………………………19
Tabla 2. Fármacos relacionados al desarrollo de esteatosis hepática……………29
Tabla 3. Operacionalización de variables…………………………………………… 40
Tabla 4. Distribución por género y edad según el tipo de esteatosis hepática … 43
Tabla 5. Determinación de las unidades Hounsfield hepáticas y esplénicas según el
tipo según el diagnóstico oncológico………………………………………………… 46
Figuras
Figura 1. Evaluación de la esteatosis hepática por ultrasonido……………………21
Figura 2. Evaluación por resonancia magnética de esteatosis hepática usando
técnica de imágenes por desplazamiento químico…………………………………. 24
Figura 3. Evaluación de esteatosis hepática por espectroscopia de resonancia
magnética…………………………………………………………………………………25
Figura 4. Evaluación por tomografía simple de la esteatosis hepática utilizando la
diferencia de atenuación del hígado y el bazo……………………………………… 27
Figura 5. Porcentaje de género en la muestra total evaluada …………………… 43
Figura 6. Ejemplos representativos de hígado y bazo evaluados por tomografía
antes y después del inicio del tratamiento quimioterapéutico ……………………. 44
Figura 7. Diagnósticos oncológicos de los pacientes con esteatosis hepática luego
de la primera quimioterapia ……………………………………………………………45
Figura 8. Tipos de quimioterapéuticos en el tratamiento inicial de los pacientes
estudiados………………………………………………………………………………. 47
11
RESUMEN
La esteatosis hepática de origen no alcohólico es definida por la acumulación
excesiva de triglicéridos en los hepatocitos, con un amplio espectro de presentación
clínica y complicaciones, incluidas cirrosis y hepatocarcinoma. Múltiples factores de
riesgo intervienen en su desarrollo entre ellos, el uso de quimioterapéuticos. Uno de
los métodos diagnósticos por imagen es la TC simple, técnica no invasiva que
proporciona resultados cuantificables y reproducibles.
El objetivo del presente estudio fue describir las características imagenológicas
asociados a la presencia de esteatosis hepática, en 50 estudios de TC simple de
abdomen de pacientes oncológicos antes y después de la primera quimioterapia.
Disminución de la atenuación del parénquima hepático medida en cuatro segmentos
hepáticos (≤40UH) y/o al menos 10UH por debajo de la atenuación del bazo, fueron
consideradas como esteatosis. La esteatosis se clasificó acuerdo a su distribución
en difusa, geográfica, segmentaria y lobular.
Los estudios de TC simple de mujeres (44%) y hombres (56%), entre los 39 y 83
años, mostraron esteatosis predominante difusa (68%). Los quimioterapéuticos
recibidos incluyeron taxanos, fluorpirimidinas, antraciclinas, agentes alquilantes,
inhibidores de la tirosin cinasa y platinos para diversos diagnósticos oncológicos,
siendo predominante el cancer de colón (16 casos, 32%). Estos fármacos se han
asociado a toxicidad hepática incluida la esteatosis, por lo que realizar el diagnostico
imagenológico es fundamental para optimizar el tratamiento antineoplásico y evitar
la progresión a patologías hepáticas más severas.
Palabras clave: tomografía, esteatosis, cáncer, quimioterapia, ISSSTE.
12
ABSTRACT
Non-alcoholic fatty liver disease or simple steatosis is defined by excessive
accumulation of triglycerides in hepatocytes, with a wide spectrum of clinical
presentation and complications including cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
Multiple risk factors contribute to its development among them the use of
chemotherapeutics. One of the diagnostic imaging methods is CT scan, a non-
invasive technique that provides measurable and reproducible results.
The objective of the current study was to describe the imaging features associated
with hepatic steatosis, on 50 CT scan of the abdomen of cancer patients, before and
after the first chemotherapy treatment. Decreased attenuation of the liver measured
in four liver segments (≤40UH) and/or liver attenuation lower than 10UH less than
that spleen, was considered as steatosis. Steatosis was classified according to its
distribution in diffuse, geographic, segmental, and lobar.
CT scans of women (44%) and men (56%), between 39 and 83 years, showed
predominantly diffuse steatosis (68%). Chemotherapeutic agents received included
taxanes, fluorpyrimidines, anthracyclines, alkylating agents, tyrosine kinase
inhibitors and platins for various oncology diagnosis, predominantly colon cancer (16
cases, 32%). These drugs have been associated with hepatotoxicity, including
steatosis, so diagnostic imaging is essential to optimize anticancer therapy and
prevent progression to severe liver disease.
Key words: tomography, steatosis, cancer, chemotherapy, ISSSTE.
13
1. INTRODUCCIÓN
La esteatosis hepática se define por la acumulación de triglicéridos dentro de los
hepatocitos. Esta condición se asocia a un origen alcohólico o no-alcohólico. La
enfermedad por hígado graso no alcohólico representa una de las causas más
comunes de enfermedad hepática crónica en el mundo1, afecta entre el 15-30% de
la población mundial y se considera un problema de salud pública relacionado a un
incremento en la morbimortalidad3,4,8.
Hay varias hipótesis para explicar la incidencia de esteatosis de origen no alcohólico
como el incremento del índice de masa corporal (IMC), la distribución de la grasa
corporal, el sobrecrecimiento bacteriano intestinal, la aterosclerosis, la dislipidemia,
la diabetes y la hipertensión arterial como factores de riesgo5.
Varios fármacos quimioterapéuticos se han asociado con la esteatosis hepática,
incluyendo el 5-flurouracilo39,40,41, la ciclofosfamida42, DOX43, entre otros. La
esteatosis inducida por estos fármacos pude ser ocasionada de forma
independiente, precipitando una esteatosis latente o pueden favorecer su incidencia
esporádica37. La acumulación intracelular de algunos quimioterapéuticos resulta ser
potencialmente tóxica 39.
El estándar de oro para el diagnóstico de la esteatosis hepática es la biopsia, pero
algunas desventajas han llevado al uso de métodos no invasivos para el diagnóstico
de la esteatosis, incluida como lo es la tomografía (TC)19-29.
El objetivo del presente estudio es describir las características imagenológicas del
parénquima hepático asociados a la presencia de esteatosis, mediante TC simple
de abdomen de pacientes oncológicos después de la primera quimioterapia.
14
2. ANTECENTES
2.1. Enfermedad hepática no alcohólica
La esteatosis hepática es una afección definida por una acumulación excesiva de
triglicéridos dentro de los hepatocitos (histológicamente >5% de los hepatocitos).
Existen dos condiciones asociadas a la esteatosis hepática: la enfermedad por
hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la enfermedad por hígado graso alcohólico
(EHGA). La EHGNA afecta entre el 30 a 40% de hombres y 15 a 20% de mujeres
estadounidenses1, su prevalencia aumenta en el 57% en personas obesas, 70% en
personas diabéticas y 90% en personas con obesidad mórbida, junto con mayores
complicaciones cardio-metabólicas en pacientes con diabetes tipo II y en
enfermedades cardiovasculares2. Tras evaluación por ultrasonido, se identificó que
la frecuencia en México es del 14.15% en personas obesas y del 28% en pacientes
diabéticos3, por lo que la Asociación Mexicana de Gastroenterología y la Asociación
Mexicana de Hepatología lo han considerado como un problema de salud nacional4.
Existen varias hipótesis que explican la incidencia de la EHGNA, entre estás el
adipocito como un órgano endocrino desempeña un papel crucial en la etiología de
la resistencia a la insulina y posteriormente de la EHGNA. La acumulación
progresiva de los lípidos en los hepatocitos ocasiona EHNA con posterior progreso
a cirrosis, estimándose que para el 2030 la EHGNA podría ser la principal indicación
de trasplante hepático. Así mismo, se puede destacar el incremento en el IMC, la
diferencia en la distribución de la grasa corporal, el sobrecrecimiento bacteriano
intestinal, la aterosclerosis, la dislipidemia y la hipertensión arterial sistémica como
factores de riesgo asociados al desarrollo de la EHGNA5. En este punto es
importante aclarar que la EHGNA es considerada un trastorno metabólico no
asociado al consumo significativo de alcohol (menos de 28 unidades de etanol por
semana)3 y es considerada como la enfermedad hepática crónica más común en el
mundo6.
15
2.2. Mecanismos moleculares de la enfermedad hepática no alcohólica
2.2.1. Acumulación de lípidos hepáticos
El balance entre la síntesis de los triglicéridos, la hidrolisis y su secreción es crítico
para el mantenimiento de la homeostasis de los lípidos en el hígado, por lo que
cualquier perturbación en estas vías metabólicas podría ir en detrimento del
metabolismo lipídico. En el caso de los pacientes con EHGNA, el incremento
característico en los lípidos hepáticos puede tener diversos orígenes:
Incremento en la lipólisis de las células grasas.
Incremento a partir de la ingesta dietaria, lo que incrementa los ácidos grasos
libres.
Incremento en la captación de ácidos grasos, principalmente en obesidad.
Disfunción mitocondrial y la reducción en la remoción de lípidos, gracias a la
resistencia a la insulina.
Lipogénesis de novo.
Secreción de VLDL reducida.
La progresión a EHNA puede iniciar gracias al incremento en la captación hepática
de los ácidos grasos libres, seguido de la lipogénesis de novo ocasionada por el
incremento en la síntesis de triglicéridos, junto con la disminución de la hidrólisis de
triglicéridos y de la β-oxidación7.
2.2.2. Resistencia a la insulina
De acuerdo con estudios realizados en individuos genéticamente predispuestos a
desarrollar la EHGNA, esta no puede considerarse una causa per se de la
resistencia a la insulina, pero si puede ser una consecuencia. Así pues, la
resistencia a la insulina es un rasgo característico de los pacientes con la EHGNA
aun en individuos no obesos.
La resistencia a la insulina se acompaña de un incremento en los niveles de insulina,
que junto con el aumento en la lipolisis y/o una mayor ingesta de grasas, promueven
la síntesis de triglicéridos hepáticos; el tejido adiposo se vuelve resistente al efecto
16
antilipolítico de la insulina y aumenta la liberación de ácidos grasos. En condiciones
postprandiales, hay un incremento de los ácidos grasos libres en forma de
quilomicrones a causa de la ineficiencia en el almacenamiento de la grasa de la
dieta. Estos ácidos grasos libres son absorbidos por los órganos, saturan la
capacidad oxidativa y se acumulan como grasa ectópica, principalmente como
lípidos intramiocelulares e intrahepáticos, así como en grasa cardiaca y
pancreática2.
De igual forma, dado que la señalización de la insulina regula el metabolismo de la
glucosa en el músculo y los adipocitos, las anormalidades en la captación de
glucosa por las células desencadenan defectos en la señalización intracelular. El
más importante mecanismo de la resistencia a la insulina dentro de las células
musculares es el defecto en una sustitución de serinas por tirosinas en la cascada
de cinasas implicadas en la activación de señales tras la unión de insulina a su
receptor en el músculo esquelético8.
Además, la resistencia a la insulina genera un desorden inflamatorio con una
modificación en el balance de citocinas antinflamatorias y proinflamatorias
derivadas de los adipocitos y de otros tejidos. Por ejemplo, Kakino y colaboradores
demostraron el rol del TNF-α en el desarrollo y progresión de la EHGNA en un
modelo de ratones transgénicos knockout para TNF-α, en el cual establecieron
luego de la evaluación de la tolerancia a la glucosa e histología hepática, que la
eliminación del TNF-α mejora la tolerancia a la glucosa y reduce significativamente
la prevalencia de esteatosis hepática (20% frente a 100%, p<0.0001) y fibrosis (15%
frente a 65%). Los investigadores concluyeron que el papel que tiene el TNF-α en
el desarrollo de la EHGNA y la progresión a la EHNA es a través de la
sobreexpresión de moléculas claves asociadas al metabolismo de los lípidos, de las
citocinas inflamatorias y de la fibrosis en el hígado9.
Del mismo modo los pacientes con diabetes tipo II, los cuales tienen una
acumulación de triglicéridos hepáticos independientes a su índice de masa corporal,
presentan una alta prevalencia de EHGNA.
17
2.2.3. Lipogénesis de novo
La lipogénesis de novo integra tres rutas metabólicas: la glucólisis, la biosíntesis de
ácidos grasos saturados y la formación de triglicéridos. Estudios en modelos de
animales transgénicos con deficiencias en enzimas limitantes de dichas vías, tales
como la enzima acetil-coA carboxilasa o la sintasa de ácidos grasos, han
demostrado que de acuerdo con su fenotipo es posible inhibir la biosíntesis de los
ácidos grasos y activar la β-oxidación en el hígado, resultando en la reversión de la
esteatosis hepática10.
Se ha estimado que la síntesis de lípidos de novo contribuye alrededor del 30% en
el contenido de grasa hepática en pacientes con EHGNA y de ahí radica su
importancia. En la lipogénesis de novo hay factores de transcripción involucrados
en la activación transcripcional de genes que codifican para enzimas limitantes de
la velocidad en la lipogénesis y se han asociado con un incremento en la lipogénesis
en los pacientes con EHGNA11.
2.2.4. Índice de masa corporal y distribución de la grasa
Con el incremento en la obesidad y la diferenciación de los adipocitos, las células
incrementan la producción de una variedad de citocinas, leptina, resistina,
angiotensinas, TNF-α, ácidos grasos libres y reducen la producción de adiponectina.
Se ha encontrado que el incremento en los niveles séricos de leptina en los
pacientes con EHGNA, se asocia con mayores tasas de desarrollo de fibrosis; es
así como los ratones deficientes en leptina no desarrollan fibrosis durante la
esteatohepatitis en respuesta a un daño hepático tóxico crónico y la restitución de
los niveles fisiológicos de leptina en circulación por inyección exógena, restaura la
fibrosis hepática12.
Los niveles de resistina también se han encontrado elevados en los individuos con
obesidad y el incremento está asociado con la resistencia a la insulina, por
incremento en la producción de la glucosa hepática y por disminución en la
captación de glucosa in vitro13.
18
Así mismo, hay evidencia de que la grasa visceral no solo es un factor de riesgo
metabólico, sino que también es un predictor de esteatosis hepática y de elevada
función hepática. Por tanto, la remoción quirúrgica de la grasa visceral mejora la
esteatosis14. No obstante, cabe aclarar que los pacientes delgados con EHGNA
pueden tener obesidad central, lo que explica por qué este grupo de pacientes no
obesos hace parte del espectro de individuos resistentes a la insulina, en quienes
la genética desempeña un rol importante15. Por esta razón actualmente la esteatosis
hepática es considerada el componente hepático del síndrome metabólico.
2.2.5. Estrés oxidativo
Además de las citocinas proinflamatorias, la hiperinsulinemia, el hierro hepático y la
peroxidación lipídica pueden resultar en estrés oxidativo. La hiperinsulinemia es un
hallazgo común en los individuos con la EHGNA48. La insulina puede generar daño
hepático tanto directa como indirectamente, ya que al parecer tiene efectos
profibrogénicos directos, estimulando el factor de crecimiento de tejido conectivo
especialmente en presencia de hiperglicemia, así como causando estrés del retículo
endoplásmico junto con respuesta en el plegamiento de las proteínas y apoptosis
de las células16.
Aproximadamente el 30% de los pacientes con EHGNA también tienen los niveles
elevados de ferritina17 y si bien su papel en el desarrollo de la enfermedad aun no
es claro, se sugiere que el hierro es importante para la precipitación de las especies
reactivas de oxígeno y, en consecuencia, en la peroxidación lipídica que se ha
demostrado tanto en modelos animales como en pacientes con EHGNA18.
2.3. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Aun cuando no hay una definición universalmente aceptada, la EHGNA se
considera una esteatosis hepática asociada a síndromes metabólicos y hay
evidencia histopatológica de daño celular. Es posible realizar una clasificación de
acuerdo con las principales características histopatológicas de la EHGNA: la
esteatosis, la inflamación, el daño hepatocelular y la presencia de fibrosis evaluadas
19
en preparaciones de tejido con tinción de hematoxilina-eosina o con tinciones de
lípidos y colágenos como se observa en la tabla 1.
Categoría Patología Correlación clínico-patológica
Tipo 1 Esteatosis simple No progresiva
Tipo 2 Esteatosis con inflamación lobular
Probablemente benigno no considerado EHNA
Tipo 3 Esteatosis con inflamación lobular y degeneración hepática balonizada.
EHNA sin fibrosis, puede progresar a cirrosis y falla hepática.
Tipo 4 Esteatosis con degeneración hepática balonizada y fibrosis y/o cuerpos de Mallory.
EHNA con fibrosis que puede progresar a fibrosis y falla hepática
Tabla 1. Categorías de la esteatosis hepática. Adaptado de McCullough AJ. J Clin
Gastroenterol. 2006; 40 (1): 17-29.
2.3.1. Hallazgos de laboratorio
Existen muchos marcadores de inflamación, sin embargo, no existe determinación
de laboratorio hepática que permita determinar la esteatosis. Por un lado, las
enzimas ALT y GPT, pueden estar ligeramente elevadas, pero sin superar dos a
tres veces el valor límite superior del método; sin embargo, no son marcadores
confiables de la EHGNA pues pueden tener valores normales aun en caso de
fibrosis.
En algunas ocasiones además de la elevación de enzimas, es posible un incremento
en las proteínas totales como la γ-GT (gamma glutamil transpeptidasa), la α2-
macroglobulina, la haptoglobina, la apoproteína A, entre otras; pero ninguna es un
marcador especifico de la EHGNA. Citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la
interleucina-6 (IL-6) también se encuentran elevadas en los pacientes con EHNA en
comparación con los pacientes con EHGNA. En cuanto a biomarcadores
circulantes, la citokeratina 18 (CK18), producto de la degradación generada por la
apoptosis de hepatocitos mediada por caspasa 3, se ha encontrado en los pacientes
con EHGNA con una sensibilidad entre el 58 y el 68%.
20
En estudios previos han descrito cinco índices para estadificar la EHGNA, los cuales
consisten en modelos predictivos que combinan parámetros clínicos y de laboratorio
para diagnosticar la enfermedad, sin embargo, la mayoría de las puntaciones para
definir el índice, han sido evaluados en grupos poblacionales muy pequeños, por lo
que requieren su validación18.
2.3.2. Biopsia hepática
Tradicionalmente la biopsia hepática es el estándar de oro para el diagnóstico y la
cuantificación de la esteatosis hepática y es el método indicado para diferenciar
entre EHGNA y la esteatosis simple (EHGNA tipo 1); sin embargo, la biopsia es un
procedimiento invasivo, con complicaciones que incluyen el sangrado, la infección
y mortalidad relacionada con el procedimiento.
Es relevante considerar, que las características histológicas de la EHGNA son
indistinguibles de la enfermedad hepática por alcohol, por lo que se debe excluir el
consumo de alcohol como etiología previa a la biopsia hepática. En la EHNA se
incluyen esteatosis macrovesicular, balonización de los hepatocitos, inflamación
dispersa principalmente lobular, cuerpos apoptóticos y cuerpos de Mallory. En las
etapas tempranas de la enfermedad, los cambios histológicos tienen una
distribución distintiva, con cambios más severos en la zona acinar3. Sin embargo,
estas características no están presentes de forma equivalente y ninguna
característica es diagnostica por sí sola, por lo que se dificulta el diagnostico.
Histopatológicamente se puede hacer diagnostico basados en el sistema Brunt para
clasificación y estadificación de la EHNA; este sistema de puntuación
semicuantitativo permite hablar de grados de la EHGNA y estadios que van del 0 al
5, partiendo desde cambios fibróticos hasta la cirrosis20.
2.3.3. Diagnóstico por Imagenología
Se han desarrollado métodos no invasivos para valorar cuantitativamente la
EHGNA. Actualmente hay varias modalidades de imagen, incluidas la
ultrasonografía (USG), la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética
(RM) y la resonancia magnética espectroscópica (RME).
21
2.3.3.1. Ultrasonografía
La evaluación de la esteatosis por USG se basa en el cambio en la ecogenicidad
del parénquima hepático; la acumulación intracelular de vacuolas grasas refleja el
haz de ultrasonido, por lo que la EHGNA aparece como un aumento difuso en la
ecogenicidad del parénquima o “hígado brillante” cuando se sospecha esteatosis
hepática. Sin embargo, la evaluación por USG es cualitativa y el grado de esteatosis
hepática se determina comparando la ecogenicidad del parénquima hepático con la
de la corteza renal, valorando el grado de penetración del haz de ultrasonido en la
porción profunda del hígado y la claridad de la pared de los vasos sanguíneos, como
se observa en la figura 1.
El grado de la esteatosis es valorado en una escala de 4 puntos: normal (grado 0),
medio (grado 1), moderado (grado 2) y severo (grado 3). La presencia concomitante
de enfermedad hepática crónica y fibrosis afecta el rendimiento del diagnóstico por
USG, ya que la fibrosis hepática puede aumentar la ecogenicidad de parénquima.
Por lo tanto, el USG puede dar una precisión en el diagnóstico de la EHGNA con
una sensibilidad del 90% y una especificidad de aproximadamente el 95% en
pacientes sin enfermedad hepática crónica concomitante.
Figura 1. Evaluación de la esteatosis hepática por ultrasonido. Izquierda: hígado
normal con ecogenicidad del parénquima hepático similar a la corteza renal, las
paredes de los vasos portales son bien visualizados. Derecha, hígado con
esteatosis: la ecogenicidad del parénquima aumenta en relación con la corteza renal
22
y la pared de los vasos portales no es visible debido al aumento de la ecogenicidad
parenquimatosa. Adaptado de Lee DH. Clin Mol Hepatol. 2017;23(4): 290–30121.
Si bien es cierto que el USG, es ampliamente disponible y no requiere exposición a
la radiación durante el procedimiento para los otros grados, incluido el grado leve,
el USG no es un método preciso y la sensibilidad y especificidad puede variar entre
un 65-67% y 77-93% respectivamente, lo que se considera la principal limitante de
este método diagnóstico. Además, el diagnostico se ve limitado por la naturaleza
subjetiva del método y por la variabilidad intra e inter observador al evaluar el grado
de la esteatosis con la escala de calificación visual22.
Cuando se usa el ultrasonido en el contexto de otras enfermedades hepáticas
crónicas como la hepatitis C, disminuye la sensibilidad y la especificidad en la
identificación de la esteatosis hepática, por lo que se sugiere que el USG no sea la
única modalidad para hacer el diagnóstico. Otra limitación importante del USG es la
incapacidad para correlacionarse con el grado de fibrosis, ya que el sistema de
puntuación no alcanza a distinguir entre la EHNA y una esteatosis benigna,
observándose una pobre correlación entre los hallazgos ecográficos y la etapa
histológica de fibrosis en la biopsia23.
Con el fin de superar estas limitaciones, se han introducido modificaciones a la
técnica, como es el análisis cuantitativo asistido por computador de la amplitud del
haz de ultrasonido, así como información de textura usando, por ejemplo, el cálculo
computarizado del índice hepatorrenal. Los parámetros del USG cuantitativo
incluyen el coeficiente de atenuación, el cual mide la pérdida de energía del USG
en el tejido y el coeficiente de retrodispersión, que mide la energía retornada del
USG desde el tejido, permitiendo cuantificar la grasa hepática. En este análisis se
aplican una serie de técnicas de procesamiento de imágenes que incluyen
estiramiento difuso y seguimiento de los bordes para extraer ROI; luego, se aplica
un algoritmo de aprendizaje neuronal, diseñado para establecer grupos
característicos de la imagen y finalmente, la distribución de la valoración de los
índices hepatorrenal con respecto a los diferentes niveles del estado del hígado
graso, se verifican experimentalmente para estimar las diferencias en la distribución
23
del índice hepatorrenal. En este sentido, su uso sigue siendo cuestionable, dado
que estos procesos adicionales de estandarización y de uso de red neuronal artificial
podrían no ofrecer la precisión diagnostica suficiente24.
Actualmente se ha introducido la técnica de cuantificación de la estructura acústica
a partir de la amplitud del eco del USG. Esta técnica permitió cuantificar con
precisión la grasa in vivo en un modelo animal de esteatosis hepática y se ha
considerado como un biomarcador cuantitativo de la esteatosis hepática25.
Por otro lado, la elastografía por USG evalúa cuantitativamente la rigidez hepática
para permitir la diferenciación entre la fibrosis hepática y EHNA. Pero los métodos
de última generación no miden directamente la rigidez, sino que miden la
propagación de las ondas de corte a través del tejido para inferir la rigidez.
Un desarrollo reciente del USG basado en una estrategia de cuantificación, es el
parámetro de atenuación controlada obtenido por elastografía transitoria
(Fibroscan), en el cual se evalúa el grado de atenuación del haz del USG. Este
método ha mostrado resultados diagnósticos con una sensibilidad del 85% y una
especificidad del 74% en esteatosis moderada y 76% de sensibilidad y 58% de
especificidad en esteatosis severa. No obstante, variaciones en los puntos de corte
como la edad y/o los índices de masa corporal, son la principal limitante en
pacientes con obesidad26.
Finalmente, el USG sigue siendo una técnica ampliamente disponible que permite
un diagnostico con bastante precisión para esteatosis hepática moderada a severa,
pero con precisión limitada para la detección de la esteatosis leve; además por ser
naturaleza cualitativa sugiere inconvenientes y los parámetros cuantitativos
actuales, si bien prometedores, requieren de mayor validación clínica21.
2.3.3.2. Resonancia magnética
La RM es considerada el estándar de oro para la cuantificación de la grasa hepática.
Esta técnica permite valorar y cuantificar la grasa dentro del parénquima hepática
mediante sus diversas variantes, incluyendo las imágenes por desplazamiento
24
químico (Chemical Shift), la espectroscopía por resonancia magnética, la
adquisición de doble o triple eco (Dixon, IDEAL), imágenes paramétricas
(cartografía de esteatosis), entre otras. Todas ellas se basan en las diferentes
frecuencias de precesión que tienen los protones de hidrógeno existentes en el agua
y en la grasa. Por tanto, el tejido que contiene grasa y agua será relativamente
brillante en las imágenes en fase y relativamente oscuro en imágenes fuera de fase.
Los estudios estándar de RM para protocolo hepático incluyen imágenes por
desplazamiento químico, eco dual, lo que significa que las imágenes son producidas
en fase y fuera de fase. El hígado de un individuo sano es similar tanto en imágenes
en fase como fuera de fase, mientras en los individuos con esteatosis hepática, con
contenido de grasa elevado, hay una disminución en la intensidad de la señal en las
imágenes fuera de fase tal como se observa en la figura 2.
Figura 2. Evaluación por resonancia magnética de esteatosis hepática usando
técnica de imágenes por desplazamiento químico. A. Imagen en fase. B. Imagen
fuera de fase donde se observa disminución de la señal de intensidad en el hígado
por esteatosis. Adaptado de Esterson YB, Grimaldi GM. Clin Liver Dis. 2018; 22(1):
93–10827.
Se ha reportado entre un 77 a 100% de sensibilidad y un 87 a 91% de especificidad
para la detección de cualquier grado de esteatosis hepática por imágenes de
desplazamiento químico doble eco, utilizando la histopatología como referencia
(grado histológico 5%)28. El porcentaje de la grasa en el hígado puede ser calculado
25
utilizando la fórmula % de la señal de grasa= (señal en fase-señal fuera de fase)
/2(señal en fase)29. Varios estudios sugieren que las imágenes por desplazamiento
químico multi-eco son mejores que la evaluación patológica del hígado en una
biopsia para estimar el contenido total de la grasa en el hígado, puesto que, aunque
la acumulación de la grasa tiende a ser difusa, la distribución generalmente no es
uniforme, lo cual da variabilidad espacial en estudios de biopsia, por lo que la RM
tiene mayor grado de precisión y reproducibilidad30.
La RM espectroscópica además ha sido usada para explorar los mecanismos de
lípidos membrana celular y homeostasis energética en la EHGNA, así como para
determinar nuevos biomarcadores de imágenes asociados a severidad y
progresión, incluido el estrés en el retículo endoplásmico31. La principal limitación
en la RM espectroscópica es el pequeño volumen de muestra en sus tres
dimensiones (3 x 3 x 3 cm), lo cual es problemático en pacientes con diferente
distribución de grasa hepática (Figura 3).
Figura 3. Evaluación de esteatosis hepática por espectroscopia de resonancia
magnética. Voxel de 2 x 2 x 2 cm en parénquima del hígado en su segmento
posterior derecho. Adaptado de Lee DH. Clin Mol Hepatol. 2017;23(4):290–30121.
Finalmente, aunque la RM es más costosa y menos accesible en comparación al
USG y la TC, es una forma no invasiva y precisa para evaluar cuantitativamente el
26
contenido de la grasa y se considera superior a la biopsia en su detección,
permitiendo el seguimiento longitudinal de los pacientes en tratamiento.
2.3.3.3. Tomografía computarizada
El brillo o la oscuridad de una estructura en una TC simple se basa en la medida en
que una estructura atenúa la radiación. La evaluación de la esteatosis hepática por
TC se basa en la medición del valor de atenuación del parénquima hepático
expresado como unidades Hounsfield (UH); más cuantitativamente, a cada pixel de
una imagen de TC simple se le asigna un valor numérico en UH basado en la medida
en la cual el tejido forma un pixel de atenuación de la radiación. El valor de
atenuación de la grasa (alrededor de -100 UH) es mucho más bajo que el de los
tejidos blandos (30-40 UH); el valor de atenuación del parénquima hepático
disminuye a medida que se desarrolla la esteatosis hepática.
Aunque varios estudios han reportado que las imágenes de TC con contraste
endovenoso en su fase venosa portal podrían establecer un diagnóstico
comparativo con la TC simple, es mejor utilizar la fase simple ya que el protocolo de
inyección y el retraso en la exploración, pueden afectar el valor de la atenuación en
el parénquima hepático.
La TC muestra una fuerte correlación con el grado de esteatosis hepática visto en
el examen histopatológico; sin embargo, es necesario calibrar cada scanner de TC
pues los diferentes algoritmos de reconstrucción pueden alterar el valor absoluto de
atenuación del parénquima hepático. Por esta causa, en lugar de utilizar el valor
absoluto de atenuación del parénquima hepático en la tomografía simple, es posible
establecer una diferencia de atenuación entre el hígado y el bazo (valor de corte 9.8
UH) como parámetro cuantitativo para evaluar la esteatosis hepática.
Generalmente, el valor de atenuación del parénquima hepático normal es
ligeramente mayor al del bazo y a medida que aumenta el grado de esteatosis
hepática el valor de atenuación del parénquima disminuye y por tanto, la diferencia
de atenuación entre el hígado y el bazo disminuye. Evaluar la diferencia de
atenuación entre el hígado y el bazo proporciona un diagnóstico preciso de
27
esteatosis hepática de grado moderado a severo con sensibilidad del 82% y
especificidad del 100%. Una atenuación hepática absoluta de menos de 40UH es
otro criterio comúnmente utilizado para diagnóstico tomográfico de esteatosis y se
ha demostrado que es el criterio más exacto para el diagnóstico de esteatosis de
moderada a severa (grado histológico 30%)32.
Cuando se realiza TC, es importante considerar la hemocromatosis o hemosiderosis
en la evaluación de esteatosis hepática, puesto que el depósito de hierro puede
incrementar la atenuación del parénquima29. Del mismo modo, la ingesta de algunos
medicamentos que por su liposolubilidad tienden a acumularse en el hígado, como
la amiodarona, también aumentan el valor de atenuación del parénquima hepático
en la TC simple33.
Figura 4. Evaluación por tomografía simple de la esteatosis hepática utilizando la
diferencia de atenuación del hígado y el bazo. A. Sin evidencia de esteatosis, con
ROI de atenuación hepática mayor a la del bazo (+13). B. Esteatosis hepática difusa,
la diferencia entre la atenuación hígado y bazo es -44 UH. Adaptado de Esterson
YB, Grimaldi GM. Clin Liver Dis. 2018; 22(1): 93–10827.
En el caso de la TC con contraste endovenoso, las características de atenuación
del parénquima se pueden alterar por varios factores como lo son la concentración
del yodo, la tasa y el volumen de inyección, la dinámica del flujo sanguíneo y el
tiempo de retraso entre la inyección. Con el escaneo de esta manera, se ha
observado una sensibilidad del 88% y una especificidad de solo el 30%, con una
28
diferencia de atenuación del hígado y el bazo menor de 0 UH, con imagen no
contrastada como referencia34. Esta especificidad se puede incrementar al 100%
utilizando una diferencia de atenuación del hígado y el bazo de menos de 10UH en
imágenes de TC como estándar de referencia35.
En la TC se mide la atenuación hepática en tres localizaciones en cada lóbulo
hepático en una región de interés (ROI), teniendo el cuidado de no incluir estructuras
vasculares. El patrón de esteatosis hepática se clasifica en cuatro categorías: 1)
difusas y homogéneas, 2) geográficas no confinadas a una distribución segmentaria
o lobular, 3) segmentarias o con distribución lobular y 4) difusas, con una o más
áreas de respeto del parénquima. La dimensión craneocaudal del hígado se mide
en centímetros: normal si es ≤15 cm y con hepatomegalia si es >15 cm. Se calcula
la relación entre el lóbulo derecho y el caudado, siendo normal de 0.65. Además, la
presencia de hallazgos asociados como la distancia de espacio pre-portal, medido
perpendicularmente a la vena porta derecha (normal <10 mm) y la presencia de
ganglios linfáticos a nivel de la porta hepatis, así como su tamaño y la presencia de
ascitis, son registrados36.
Finalmente, se puede decir que a tomografía simple es altamente específica para el
diagnóstico en los casos de esteatosis hepática moderada a severa con seguimiento
longitudinal, más no en los casos leves o para detectar cambios menores en la
gravedad de la esteatosis hepática en el tiempo. El uso de radiación genera una
limitante para su uso diagnóstico.
2.4. EHGNA inducida por fármacos
Diferentes fármacos son capaces de inducir EHGNA los cuales han sido clasificados
en tres categorías:
1) Aquellos que causan EHGNA de forma independiente.
2) Los medicamentos que pueden precipitar la EHNA latente.
3) Los medicamentos que causan incidencias esporádicas de ambas.
29
Las características histopatológicas principales observadas en la esteatosis
hepática con el uso de los fármacos son la esteatosis macro y microvesicular. La
esteatosis microvesicular se refiere a la escasez de energía causada por las
perturbaciones metabólicas severas y se caracteriza por insuficiencia hepática y
encefalopatía; histológicamente los hepatocitos se observan distendidos, con un
citoplasma espumoso, vesículas lipídicas pequeñas de menos de 1 µm y el núcleo
ubicado típicamente en el centro, comúnmente alberga “mega-mitocondrias”. Las
formas leves tienen buen pronóstico a corto plazo, pero a largo plazo pueden inducir
peroxidación lipídica y el desarrollo de EHNA37.
Clasificación farmacológica
Fármaco Reporte histopatológico
Antimicrobianos Tetraciclinas Esteatosis microvesicular relacionada con la dosis
Antirretrovirales Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: Didanosin y Stavudina.
Esteatosis macrovesicular difusa y microvesicular perivenular
Antiepilépticos Acido valproico Esteatosis microvesicular
Antiarrítmicos Amiodarona Esteatosis microvesicular y fosfolipidósis
Glucocorticoides Dexametasona Esteatosis microvesicular
Agentes quimioterapéuticos
Terapia adyuvante basada en 5-Fluoruracilo (5-FU).
Esteatosis microvesicular
Medicina alternativa y complementaria
Aceite margoso Esteatosis microvesicular
Fármacos para artritis reumatoide y psoriásica
Metotrexate Esteatosis microvesicular y macrovesicular.
Moduladores del receptor de estrógenos
Tamoxifeno. Esteatosis macrovesicular
Antiinflamatorios no esteroideos
Intoxicación con ácido acetil salicílico
Esteatosis microvesicular
30
Tabla 2. Fármacos relacionados al desarrollo de esteatosis hepática. Adaptado de
Amacher DE & Chalasani N. Semin Liver Dis. 2014; 34(2):205-14.
La esteatosis macrovesicular es una lesión hepática relativamente benigna, a
menudo reversible, que se caracteriza por una gran gota de grasa que desplaza el
núcleo del hepatocito hacia la periferia. Frecuentemente puede presentarse con
gotas grandes y pequeñas unidas entre sí. La esteatosis macrovesicular acompaña
generalmente a la EHGNA, sin embargo, puede evolucionar a la EHNA y finalmente
a cirrosis. La esteatosis macrovesicular se desarrolla temprano luego de la
exposición al fármaco, pero es difícil de identificar utilizando los puntos finales de
toxicidad estándar no invasivos.
En la tabla 2 se describen algunos de los fármacos reportados que inducen
esteatosis hepática en humanos o en modelos experimentales.
2.4.1. EHGNA inducida por agentes quimioterapéuticos
La quimioterapia se usa con frecuencia en pacientes con metástasis hepáticas
colorrectales. Además de mejorar la supervivencia libre de progresión después de
una hepatectomía subsecuente, este tratamiento aumenta el potencial de
morbilidad perioperatoria y parece estar asociado a varios tipos de lesiones
conocidas como daño hepático inducido por quimioterapia (DHIQ). Cuando los
cambios histológicos de la esteatohepatitis ocurren en asociación con la
administración de quimioterapéuticos, es conocida como esteatohepatitis asociada
a quimioterapia (EHAQ).
El DIHQ se divide en dos grupos principales: 1) enfermedades de hígado graso
asociadas a quimioterapia, donde el espectro abarca desde la esteatosis simple
asociada a quimioterapia y la esteatohepatitis asociada a quimioterapia y 2) lesiones
sinusoidales, incluyendo la congestión sinusoidal, el síndrome de obstrucción
sinusoidal, la necrosis centrilobular hemorrágica y la hiperplasia nodular
regenerativa. Sin embargo, existe una controversia sobre el efecto de la
quimioterapia, pues no se ha demostrado como un factor de riesgo independiente
para el desarrollo de complicaciones post-operatorias39.
31
Existen varias hipótesis por las que se puede avanzar a la EHAQ y la más aceptada
es la teoría de los dos golpes “two hit”, en la cual la acumulación grasa dentro del
parénquima hepático es la condición esencial y constituye el primer golpe, seguido
de los quimioterapéuticos los cuales proporcionan el segundo golpe, lo que sostiene
la progresión hacia esteatohepatitis. El aumento del estrés oxidativo, la peroxidación
lipídica la inducción mitocondrial del citocromo P450 con una homeostasis de
energía normal la disfunción de las células de Kupffer y el daño inducido por
endotoxinas también juegan un papel importante en este proceso51.
En los hígados sanos los procesos metabólicos se encuentran en homeostasis, sin
embargo, una alteración a largo plazo de una o más vías metabólicas puede
provocar enfermedades hepáticas. La acumulación intracelular de los fármacos es
potencialmente toxica, por lo que está regulada a varios niveles incluida la
absorción, la biotransformación y la eliminación por las enzimas metabolizadoras de
fármacos (EMF). Las EMF se clasifican como clase 1, donde principalmente está el
citocromo P450 y clase 2, cuyas enzimas participan en reacciones de conjugación
como las enzimas glutatión S-transferasa y sulfotransferasa. Medicamentos como
el clorambucilo, el busulfán y la ciclofosfamida disminuyen los niveles del glutatión
S-transferasa, asociado con la aparición de la EHGNA
No existe una diferencia entre a la EHGNA secundaria a obesidad o diabetes, o la
generada por el DHIQ, por lo que los intentos de atribuir riesgos específicos a los
quimioterapéuticos en términos de causalidad del fenotipo de la lesión son confusos,
recordando que factores como la diabetes y la obesidad aumentan las tasas de
lesiones de esteatosis. Se ha confirmado que los pacientes que reciben
quimioterapia tienen una tendencia de riesgo de hasta dos veces de desarrollar
esteatosis hepática y esteatohepatitis cuando tienen obesidad y síndrome
metabólico. Y si bien, la morbilidad operatoria puede no aumentar con la
quimioterapia, si incrementa con la esteatosis (OR: 0.38, p=0.02).
La quimioterapia induce hepatotoxicidad en múltiples formas. Los radicales libres
que resultan de la transformación hepatocelular pueden impactar la función celular.
El daño hepático durante la quimioterapia puede ser el resultado directo de la
32
quimioterapia en si o una relación entre los analgésicos, antibióticos y otros
medicamentos. Mientras que la reacción a muchos quimioterapéuticos es una lesión
hepatocelular aguda, otros pueden causar daño sinusoidal y trombosis, síndrome
obstructivo sinusoidal hepático.
2.4.1.1. 5-Fluorouracilo
El 5-FU es un antagonista del ácido fólico utilizado como adyuvante en la terapia de
canceres colorectal, mama, cabeza y cuello. Varios estudios han demostrado que
el 5-FU produce estrés oxidativo en las células cancerosas, evento relacionado con
el paso de la EHGNA a EHNA.
Estudios in vivo e in vitro evidenciaron la inducción de la expresión de enzimas
involucradas en la β-oxidación mitocondrial y peroxisómica, paralelo a una
sobreexpresión de una enzima antioxidante (hemo oxigenasa, HMOX1) como
indicadores de estrés oxidativo en respuesta al tratamiento. Además, el 5-FU induce
la activación de la cinasa N-terminal c-June (JNK), una proteína cinasa activada por
el estrés que es moduladora en la respuesta a la lesión hepática e importante en el
desarrollo y activación de la lesión hepática en EHGNA y EHNA, la esteatosis
hepatocelular y la reacción inflamatoria. Por otro lado, también hay un incremento
en la expresión de interleucina-8 e ICAM-1, marcadores inflamatorios inducidos en
el estrés oxidativo.
Otra observación importante, es que el 5-FU causa acumulación de triglicéridos
dentro del hepatocito y en las células hepG2 in vitro, un hallazgo encontrado en la
mitad de los pacientes tratados con 5-FU. La hipótesis general acerca del
mecanismo por el cual el 5-FU induce la esteatosis hepática, es que la acumulación
de los triglicéridos es el resultado del deterioro en la β-oxidación mitocondrial afecta
la cadena respiratoria. Los ácidos grasos se metabolizan y acumulan de manera
insuficiente, lo que en conjunto conduce al estrés oxidativo y a la muerte celular40.
No obstante, es importante considerar el IMC elevado en los pacientes que reciben
5-FU, pues se sabe que esto genera mayor riesgo para el desarrollo de la esteatosis
y este hallazgo puede desempeñar un papel importante al seleccionar el régimen
33
de quimioterapia adecuado. El impacto en la EHGNA inducida por 5-FU en el
resultado post-operatorio de pacientes con enfermedad hepática metastásica
parece ser limitado y está definido principalmente por altas tasas de infección y
niveles más altos de bilirrubina41.
Los regímenes para tratamiento adyuvante y neoadyuvante de carcinoma
colonorrectal consisten en 5-FU en asociación con oxaliplatino o con irinotecan. El
5-FU no parece estar específicamente asociado con cualquier fenotipo que no sea
esteatosis simple asociada a quimioterapia, con los cuales el oxaliplatino y el
irinotecan están asociados de forma no específica. El oxaliplatino por su parte se
asocia con el desarrollo de lesiones sinusoidales; este fenotipo de lesión favorece
el aumento en la tasa de transfusiones sanguíneas perioperatorias y el aumento de
la morbimortalidad en general39.
2.4.1.2. Ciclofosfamida
La ciclofosfamida es activada y degradada en el hígado por medio del sistema
oxidativo microsomal P450. Los metabolitos resultantes, acroleína y mostaza
fosforamida, son altamente citotóxicos. La interrumpsión en la actividad de las
enzimas de detoxificación conduce a la hepatotoxicidad, aunque
sorprendentemente se ha reportado una baja incidencia de la misma42.
2.4.1.3. Clorambucilo
El clorambucilo está indicado en los pacientes con leucemia y linfoma. Este se ha
asociado a lesiones histopatológicas inespecíficas junto con el daño hepatocelular.
2.4.1.4. Metotrexato
El MTX está indicado en el tratamiento de la leucemia linfocítica, cáncer de seno,
cáncer de cabeza y cuello, linfoma no Hodgkin, enfermedad trofoblástica
gestacional y osteosarcoma. Este fármaco inhibe la enzima dihidrofolato reductasa
lo que resulta en la depleción de folatos, resultando en la inhibición en la síntesis de
DNA y RNA junto con la citotoxicidad en las células de rápida división. El espectro
34
de afectación hepática por MTX es amplio y va desde elevación de las
transaminasas hasta insuficiencia hepática.
El mecanismo se hipotetiza está relacionado con el antagonismo del folato en los
tejidos hepáticos que tienen alto recambio celular y, por lo tanto, altos
requerimientos de purinas, timidina y metionina. La biopsia de pacientes de hígado
en tratamiento con MTX ha demostrado deficiencia del folato hepático y
acumulación de poliglutamatos de MTX. Además, es posible que participe en la
inhibición del metabolismo de las purinas, la síntesis de las poliaminas y el
metabolismo de la homocisteína. En un estudio de 978 pacientes que recibieron
terapia con MTX, 112 pacientes (11.4%) tuvieron una elevación de las
transaminasas y 46 pacientes (4.7%) desarrollaron la EHGNA, siendo el 80.1% de
los casos mujeres. Además, en este estudio la dosis acumulada de MTX se detectó
como un predictor independiente de EHGNA, no obstante, el mecanismo exacto que
vincula la dosis acumulada del MTX con la EHGNA es desconocido43.
2.4.1.5. Doxorrubicina
La DOX es una antraciclina que contiene quinona y se usa como agente
quimioterapéutico de amplio espectro. Esta se intercala en el DNA, afectando la
función de membrana y la formación de radicales libres, principal factor de la
citotoxicidad. El daño hepático generado por la DOX está asociado con los procesos
inflamatorios, el estrés oxidativo y a peroxidación lipídica, así como la reducción en
la actividad de las enzimas antioxidantes resultando en degeneración hepática
hasta necrosis del parénquima.
2.4.1.6. Irinotecán
El irinotecán es una quimioterapia neoadyuvante utilizada para la metástasis
hepática colorrectal. Está asociado con el desarrollo de EHGNA, lo que aumenta el
riesgo de morbimortalidad postoperatoria. Estudios previos han demostrado que 1
de cada 5 pacientes tratados con este régimen desarrollan la forma más severa de
EHGNA, con inflamación y posible fibrosis, así como infiltración hepática de grasa41.
El irinotecán se metaboliza en el hígado a su metabolito activo y toxico que es el
35
SN-38. El SN-38 afecta las enzimas metabolizadoras de fármacos, que incluyen
CYP3A, la carboxilesterasa y la uridina difosfato-glucoronosil transferasa44La causa
y el mecanismo por la que se induce esteatosis aún se desconocen.
En un estudio realizado en la Universidad de Washington en una pequeña cohorte,
la EHNA fue encontrada como principal complicación luego de la terapia con
irinotecán44. El score de EHNA fue significativamente mayor en los pacientes que
habían recibido irinotecan que en aquellos que habían recibido 5-FU. El riesgo de
esteatohepatitis fue independiente de la dosis y de la duración de la quimioterapia,
pero un alto índice masa corporal estuvo correlacionado con un alto score para
EHNA45. Vauthey y colaboradores demostraron una asociación directa entre el
irinotecaán y la esteatohepatitis (p< 0.001) en el que hubo una mortalidad a 90 días
significativamente mayor con la esteatohepatitis que sin esteatohepatitis (14.7% vs
1.6%)46.
2.4.1.7. Tamoxifeno
El tamoxifeno, un antagonista del receptor de estrógenos, es el tratamiento
hormonal adyuvante de elección en mujeres con cáncer de mama positivo para
receptor de estrógenos. Los efectos secundarios graves incluyen el desarrollo de
EHGNA y de EHNA. El tamoxifeno se ha asociado a la precipitación de una EHNA
latente. En un estudio realizado con 5.408 mujeres con cáncer de seno, en el cual
a la mitad de las mujeres se les había indicado tamoxifeno y a la otra mitad un
placebo durante cinco años se demostró que el principal factor de riesgo para el
desarrollo de la EHNA inducida por tamoxifeno era la obesidad central, la
hiperlipidemia y la diabetes. La incidencia de la EHGNA inducida por tamoxifeno se
estimó en un 40% en un año de tratamiento, pero la asociación se restringió a
mujeres con sobrepeso.
El mecanismo por el cual el tamoxifeno aumenta el contenido de grasa hepática es
a través del bloqueo del papel del estrógeno en el mantenimiento de la homeostasis
lipídica hepática gracias a la expresión de genes involucrados en la β-oxidación
lipídica; además, aumenta los triglicéridos séricos y disminuye el LDL y el colesterol.
36
En este sentido, se sugiere que el hígado graso es vulnerable a los agentes
oxidantes y se progresa a la esteatohepatitis cuando el tamoxifeno genera la muerte
de las células hepáticas, causa inflamación y activación de las células con
producción de fibrosis50.
2.4.2. Hallazgos imagenológicos en hepatotoxicidad causada por agentes
quimioterapéuticos.
En comparación con la lesión sinusoidal inducida por quimioterapia, el diagnóstico
por imagen de EHGNA y EHNA es relativamente fácil. En la USG, la EHGNA y
EHNA aparecen como un aumento difuso o focal de la ecogenicidad. En la TC sin
contraste los hallazgos de la EHNA incluyen una reducción de la relación de la
atenuación hepático-esplénica, que confirma la presencia de depósitos de grasa,
mientras que hay un aumento del diámetro craneocaudal del hígado y un aumento
de la relación entre lóbulo derecho y lóbulo caudado. La esteatosis difusa puede
diagnosticarse usando solo USG y TC, pero la esteatosis focal podría
eventualmente simular metástasis y en estos casos podría ser útil el uso de la
resonancia47.
Evaluar la EHGNA en TC es importante cuando se planea hacer resección
quirúrgica, sobre todo en pacientes que reciben terapia con neoadyuvantes para
enfermedad hepática metastásica. Por ejemplo, en los pacientes que reciben
irinotecan, oxaliplatino y cetuximab los cuales son susceptibles a desarrollar la
EHGNA, además otros agentes quimioterapéuticos como L-asparaginasa,
dactinomicina, mitomicina-C y sulfato de bleomicina se han relacionado con la
enfermedad51.
37
3. OBJETIVOS
3.1. OBJETIVO GENERAL
Describir las características imagenológicas del parénquima hepático mediante TC
simple de abdomen de pacientes oncológicos después de la primera quimioterapia.
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Diagnosticar mediante observaciones tomográficas la esteatosis hepática.
Determinar la densidad hepática mediante Unidades Hounsfield en 4 áreas
específicas del parénquima hepático, en estudios anterior y posterior a la
primera quimioterapia.
Identificar las variaciones existentes por segmentos hepáticos
preestablecidos, entre el estudio tomográfico antes y después de la primera
quimioterapia.
38
4. MATERIALES Y MÉTODOS
4.1. Metodología de la investigación
Este estudio fue de tipo transversal, descriptivo y retrospectivo. Se evaluaron
estudios de TC simple de abdomen de pacientes con antecedente farmacológico de
quimioterapia derechohabientes del Hospital Regional 1° de Octubre sin distinción
de sexo y mayores de 18 años, realizados entre enero de 2019 y enero de 2020,
disponibles en el sistema PACS.
El tipo de muestreo fue no probabilístico por conveniencia. Con el fin de calcular el
tamaño de la muestra, se tuvo en cuenta el número de TC simples realizadas por
año, el cual es alrededor de 4.000. De estos estudios, 1.500 son de abdomen. 1.000
son realizados en el tomógrafo de 64 detectores y 400 estudios son de pacientes
oncológicos. De estos últimos, 200 estudios tienen estudio tomográfico antes y
después de la primera quimioterapia. Finalmente, teniendo en cuenta la prevalencia
de esteatosis hepática en los pacientes oncológicos se decidió muestrear 50
estudios de TC de abdomen simple para realizar el estudio.
4.2. Esquema de selección
4.2.1. Criterios de inclusión
a. Ambos sexos.
b. Estudios de pacientes mayores de 18 años.
c. Antecedente farmacológico de quimioterapia
d. Estudios tomográficos de pacientes luego de la primera quimioterapia con
esteatosis hepática encontrados en RIS/PACS.
4.2.2. Criterios de exclusión
a. Estudios incompletos.
b. Pacientes no oncológicos.
c. Tomografía antes de la primera quimioterapia con presencia de esteatosis
hepática.
39
d. Estudios realizados en tomógrafo de 16 cortes.
4.2.3. Criterios de eliminación
a. Estudios con artefactos y artificios.
b. Estudios con cambios posquirúrgicos con involucro hepático.
c. No contar con estudio tomográfico antes de la primera quimioterapia.
4.3. Descripción operacional de las variables
Variables cuantitativas:
a. Esteatosis hepática: Valores de atenuación hepática absoluta y/o
hepatoesplénica cuantificadas por UH en la TC simple de abdomen basal
y control. Los criterios de diagnóstico serán de al menos 10 UH menos
que la del bazo o una atenuación hepática absoluta de menos de 40 UH55.
b. Edad de paciente expresada en años cumplidos en el momento en que
se realizó el estudio.
Variables cualitativas:
a. Sexo expresado en masculino y femenino.
b. Diagnostico oncológico de base.
c. Tipo de quimioterapia empleada.
d. Esteatosis hepática: clasificación de los pacientes en dos grupos, sin
esteatosis o con esteatosis moderada-severa55
e. Localización: clasificación de la esteatosis de acuerdo con el compromiso de
los segmentos hepáticos VI, VII, II y III como:
Difusas y homogénea.
Geográficas no confinadas a una distribución segmentaria o lobular
Segmentarias
Distribución lobular
40
VARIABLE DEFINICION CONCEPTUAL
DEFINICION OPERACIONAL
NIVEL DE MEDICION
CATEGORIAS
Edad
Tiempo que una persona ha vivido desde su nacimiento
Años cumplidos al momento del estudio
Cuantitativa discreta.
Años
Sexo
Condición orgánica que diferencia al hombre de la mujer
Características fenotípicas del sujeto
Cualitativa nominal
Femenino Masculino
Localización Lugar donde se encuentra una persona o cosa
Segmento hepático
Cualitativa nominal
Derecha Izquierda Bilateral
Tamaño Dimensiones físicas de un objeto
Dimensión de la cantidad de tejido hepático en un plano axial
Cuantitativa continúa
Milímetros
Márgenes Orilla o extremo de algo
Bordes de segmentos y ROIs
Cualitativa nominal
Bien definido Irregular
Esteatosis hepática
Disminución de la energía radiante emitida por el tomógrafo al interactuar con el parénquima hepático
Densidad del parénquima hepático en tomografía computarizada medida por ROI
Cuantitativa continúa
Unidades Hounsfield por encima y debajo de 40
Diagnostico oncológico
Tipo de cáncer diagnosticado
Datos en la solicitud de ayuda diagnóstica, donde se defina el tipo de cáncer
Cualitativa nominal
Región anatómica comprometida
Tipo de quimiotera-péutico
Medicamento usado con fines de reducción de masa tumoral o como paliativo en diagnóstico de cáncer
Datos en la solicitud de ayuda diagnóstica, donde se defina el tipo de quimioterapéutico
Cualitativa nominal
Nombre y/o esquema del quimioterapéuti-co
Tabla 3. Operacionalización de variables.
4.4. Técnicas y procedimientos a emplear
Imágenes provenientes del sistema RIS-PACS de TC (modelo IngenuityCore 64,
Philips) simple de abdomen, con cortes de menos de 3 mm, con adquisiciones
multiplanares, en los cuales se observen los valores de atenuación estandarizados
41
mediante UH (menor de 40 UH para atenuación hepática absoluta y/o 10 UH para
diferencia de atenuación hepato-esplénica) de cuatro regiones circulares de 1.5 cm2
de interés (ROI) colocadas sobre los segmentos hepáticos VI, VII, II y III (A B, C y
D, respectivamente), teniendo en cuenta de no incluir estructuras vasculares. Estas
imágenes serán de los pacientes con antecedente farmacológico de quimioterapia
derechohabientes del ISSSTE-1° de Octubre a los que se les haya realizado la TC
simple de abdomen en el periodo comprendido entre enero de 2019 y enero de
2020. Se anexará hoja de recolección de datos.
4.5. Procesamiento y análisis estadístico
Los resultados de las variables cuantitativas se reportan mediante porcentajes junto
con el promedio y la desviación estándar. Tablas con frecuencias simples y gráficos
se emplean para mostrar los resultados.
4.6. Aspectos éticos
Este protocolo acoge y respeta los principios éticos básicos de la investigación en
seres humanos, se clasifica esta investigación en “Categoría I: Investigación sin
riesgo” según lo establecido en el artículo 17 de la Ley General de Salud en materia
de investigación, dado que solo se revisarán estudios de imágenes y otro. Se
guardará total confidencialidad de los datos personales de los pacientes al
desvincular los mismos y en ningún momento serán presentados, todo lo anterior
de acuerdo al Instituto Nacional de Transparencia, Acceso a la Información y
Protección de datos Personales.
Autonomía: Es la capacidad de las personas de deliberar sobre sus finalidades
personales y de actuar bajo la dirección de las decisiones que pueda tomar. Todos
los individuos deben ser tratados como seres autónomos y las personas que tienen
la autonomía mermada tienen derecho a la protección.
Beneficencia: “Hacer el bien”, la obligación moral de actuar en beneficio de los
demás. Curar el daño y promover el bien o el bienestar. Es un principio de ámbito
privado y su no-cumplimiento no está penado legalmente.
42
No-maleficencia: Es el “Primum non Nocere”. No producir daño y prevenirlo. Incluye
no matar, no provocar dolor ni sufrimiento, no producir incapacidades. No hacer
daño. Es un principio de ámbito público y su incumplimiento está penado por la ley.
Justicia: Equidad en la distribución de cargas y beneficios. El criterio para saber si
una actuación es o no ética, desde el punto de vista de la justicia, es valorar si la
actuación es equitativa. Debe ser posible para todos aquellos que la necesiten.
Incluye el rechazo a la discriminación por cualquier motivo. Es también un principio
de carácter público y legislado
43
5. RESULTADOS
De los 50 estudios tomográficos de pacientes oncológicos evaluados que
cumplieron con los criterios de inclusión para el estudio, 22 eran mujeres y 28
hombres como lo muestra la figura 5, con un rango de edad de 39 a 83 años, un
promedio de 63,1 años y una desviación estándar de 10,5 años.
Figura 5. Porcentaje de género en la muestra total evaluada.
La presencia de esteatosis hepática en la población estudiada fue categorizada de
acuerdo con los segmentos hepáticos comprometidos en los estudios de TC en fase
simple de abdomen. La distribución por género y edad según el tipo de esteatosis
hepática se representa en la tabla 4. El tipo de esteatosis predominante
Clasificación de esteatosis hepática
n total
Género
Edad n hombres (%)
n mujeres
(%)
Segmentaria 8 4 (50) 4 (50) 67 ± 6.6
Difusa 34 17 (50) 17 (50) 63,6 ± 11.5
Lobular 3 3 (100) 0 (0) 58,3 ± 13
Geográfica 5 4 (80) 1 (20) 66,6 ± 6.5
Total 50 28 22 -
Tabla 4. Distribución por género y edad según el tipo de esteatosis hepática
Femenino44%Masculino
56%
Género
44
fue la esteatosis difusa presente en 34 tomografías (68%), seguida de la esteatosis
segmentaria en 8 tomografías (16%). Cinco tomografías mostraron esteatosis
geográfica que corresponde al 10% de los casos y únicamente 3 tomografías
presentaron esteatosis lobular equivalente al 6%.
La evaluación de las TC simples fue realizada por un único observador
independiente, interpretando las imágenes previas al inicio de tratamiento
quimioterapéutico junto con los estudios después de la primera quimioterapia.
Imágenes representativas de la esteatosis hepática se observan en la figura 6. El
criterio para realizar la clasificación de la esteatosis hepática se basó en los valores
de atenuación hepática menores de 40 UH y/o más de diez unidades por debajo de
la atenuación esplénica.
a. b.
Figura 6. Ejemplos representativos de hígado y bazo evaluados por tomografía (a)
antes y (b) después del inicio del tratamiento quimioterapéutico.
Los diagnósticos oncológicos reportados para los 50 estudios de tomografía
incluyeron cáncer renal, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer endometrial,
sarcoma de tejidos blandos, linfoma no Hodgkin, cáncer de mama, cáncer gástrico
y cáncer de ovario como se muestra en la figura 7.
45
Figura 7. Diagnósticos oncológicos de los pacientes con esteatosis hepática luego
de la primera quimioterapia.
Los valores en UH de hígado y bazo antes del inicio del tratamiento
quimioterapéutico y después de la primera quimioterapia fueron agrupadas según
el diagnóstico oncológico del grupo de estudio (Tabla 5).
Los protocolos de tratamiento quimioterapéutico que recibieron los pacientes del
estudio incluyeron DOX/ciclofosfamida (14%), sunitinib (14%),
capecitabina/oxaliplatino (12%), 5-fluoruoracilo (10%), capecitabina (10%),
paclitaxel/carboplatino (10%), (6%), pazopanib (6%) epirrubicina/ciclofosfamida
(4%), 5-fluoruoracilo/cisplatino (4%), cabazitaxel (4%), DOX (4%) y epirrubicina
(2%). Estos medicamentos fueron agrupados de acuerdo con el tipo de
quimioterapéutico y en la Figura 8 se muestra el porcentaje de uso en los 50
pacientes estudiados.
Se observó que de acuerdo al diagnóstico oncológico los pacientes recibieron el tipo
de tratamiento; así, los pacientes con diagnóstico de linfoma no Hodgkin y cáncer
de mama recibieron terapia combinada de antraciclinas y agentes alquilantes, los
pacientes con cáncer renal recibieron inhibidores de la tirosina cinasa, los pacientes
con cáncer de ovario y cáncer endometrial recibieron terapia combinada de taxanos
y agentes basados en platinos, los pacientes con cáncer de colon recibieron
10
16
5
1
3
5
4
2
4
Ca renal
Ca de colon
Ca de próstata
Ca endometrial
Sarcoma de tejidos blandos
Linfoma no Hodgkin
Ca de mama
Ca gástrico
Ca de ovario
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Número de casos
Diagnosticos oncológicos
46
tratamiento con análogos de nucleótidos (Fluorpirimidinas) solos (62.5%) o en
combinación con derivados de platinos (37,5%), los pacientes con cáncer gástrico
recibieron la combinación de fluorpirimidinas con derivados de platinos, los
pacientes con cáncer de próstata recibieron taxanos y los pacientes con sarcoma
de tejidos blandos recibieron antraciclinas.
Tabla 5. Determinación de las unidades Hounsfield hepáticas y esplénicas según el
tipo según el diagnóstico oncológico.
Diagnostico
oncológico
Antes de
quimioterapia
Después de primera
quimioterapia
UH UH UH UH
Ca de colon 52 48 36 45
Linfoma NH 51 49 36 45
Ca de mama 43 47 34 47
Ca renal 51 47 36 46
Ca de ovario 52 48 35 45
Ca gástrico 46 45 34 47
Ca de próstata 49 47 34 45
Sarcomas tejidos
blandos 46 47 35 46
Ca endometrial 53 49 37 45
47
Figura 8. Tipos de quimioterapéuticos en el tratamiento inicial de los pacientes
estudiados.
48
6. DISCUSIÓN
El uso frecuente de múltiples medicamentos, el aumento en la biodisponibilidad de
las terapias sistémicas y la llegada de nuevos quimioterapéuticos para el cáncer
han incrementado el potencial daño hepático inducido por fármacos.
Independientemente de la causa de la lesión hepática, estos pacientes pueden
presentar molestias abdominales, hallazgos imagenológicos o de laboratorio
indicativos del daño hepático, los cuales podrían estar o no asociados con la
quimioterapia. Por tanto, es importante para los radiólogos reconocer los diferentes
patrones de injuria hepática y los fármacos utilizados en la clínica específicamente
involucrados en el daño hepático56.
Varias modalidades radiológicas son utilizadas para valorar el grado de esteatosis
hepática. Comparado con otros métodos, la TC se considera la modalidad más
práctica, es fácilmente disponible y proporciona datos cuantitativos. Sin embargo,
hay que considerar la baja tasa de precisión que la TC ofrece en casos de esteatosis
hepática leve63.
Los agentes quimioterapéuticos actualmente usados se han asociado a toxicidad
hepática aguda, la cual puede manifestarse como esteatosis en el 47% de los casos,
con predominio de hepatopatía difusa57. Como se pudo observar en los estudios
tomográficos abdominales en fase simple de los pacientes que recibieron diferentes
tipos de quimioterapéuticos, hubo esteatosis hepática después de la primera
quimioterapia, con una distribución mayoritariamente difusa, lo que se correlaciona
con los reportes de la literatura.
Los quimioterapéuticos que de acuerdo con la documentación recibían los
pacientes, han sido descritos como agentes hepatotóxicos mediante diferentes
mecanismos. Los análogos de nucleótidos como el fluorouracilo, de metabolismo
principalmente hepático por la deshidrogenasa dihidropirimidina, inhiben esta
enzima potenciando su hepatotoxicidad58. y junto con la capecitabina, se han
asociado al desarrollo de la esteatosis hepática59, 60. Estos frecuentemente son
utilizados en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de tumores
49
gastrointestinales, tal como recibieron los pacientes con cáncer de colon
muestreados en este estudio. El oxaliplatino de forma independiente también se ha
asociado con la aparición de esteatosis hepática 61.
Los taxanos incluido el paclitaxel, un agente antineoplásico de unión a los
microtúbulos ha demostrado inducir esteatosis además de otras lesiones del
higado61, al igual que los inhibidores de la tirosina cinasa (pazopanib y sunitinib)
58,62. En este trabajo se evidenció el uso de todos estos antineoplásicos en los
pacientes para los que se observó TC con esteatosis, tal como se mostró en los
resultados.
El diagnóstico imagenológico de lesiones hepáticas como respuesta al tratamiento
con quimioterapia es fundamental para optimizar el tratamiento antineoplásico y
evitar la progresión a patologías más severas. No obstante, es necesario considerar
todos los factores asociados a la aparición de estas lesiones si se desea realizar
una asociación directa entre los hallazgos radiológicos implicados en el diagnóstico
y la esteatosis. Por lo tanto, el no conocer los otros factores de riesgo de los
pacientes pertenecientes a este estudio que pudieran generar esteatosis hepática,
representa un reto al establecer una causa única para el avance de la enfermedad
hepática5.
50
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