tesis: caracterizaciÓn estructural de los depÓsitos
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CARACTERIZACIÓN ESTRUCTURAL DE LOS
DEPÓSITOS LOCALIZADOS EN LA PARED
DE LOS VASOS DEL HIPOCAMPO
EN MATERIAL DE AUTOPSIA
PARA OBTENER EL GRADO EN LA ESPECIALIDAD DE
ANATOMÍA PATOLÓGICA
PRESENTA
SALAZAR MORALES MIGUEL FERNANDO
DIRECTOR DE TESIS:
DRA. MARÍA DEL ROCÍO ESTRADA HERNÁNDEZ
JULIO DEL 2013
UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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Este trabajo fue realizado en el
Hospital General “Dr. Manuel Gea González”
División de Anatomía Patológica
del Curso de Especialidades Médicas de la
Facultad de Medicina UNAM
bajo la Dirección de la Dra. Sara Parraguirre Martínez
3
Este trabajo de Tesis con No. PROT-01-65-2013, presentado por el alumno Salazar
Morales Miguel Fernando se presenta en forma con visto bueno por el Tutor
principal de la Tesis Dra. María del Rocío Estrada Hernández, y la División de
Investigación Clínica a cargo de la Dra. María de Lourdes Suárez Roa y con fecha
del 23 de Julio del 2013 para su impresión final.
Dra. María de Lourdes Suárez Roa Dra. María del Rocío Estrada Hernández
División de Investigación Clínica Tutor principal
4
Hospltal G{~JleriJl Dr. l-..tanuel Gea Gonzálcz
SALUD Comitt''í tic Innstig.l"lci6n y de t~~til'¡l cu Innsli¡::arióll
~I.:CRUARíA DE SAlUD
"2013, Año de la Lealtad Institucional y Centenario del Ejército Mexicano".
Julio 23 de 2013. Oficio No. CIEI/170/13.
ORA. MARiA DEL Rocio ESTRADA HERNÁNDEZ. INVESTIGADOR RESPONSABLE PRESENTE.
Comunicamos a usted que el protocolo, "Caracterización estructural de los depósitos localizados en la pared de los vasos del hipocampo en material de autopsia" fue presentado en la Décima Segunda Sesión Ordinaria de los Comités de Investigación y de Ética en Investigación, llevada a cabo el dia 3 de julio de este año, y los integrantes de las mismas consideran que los documentos entregados el dia 22 de julio con los cambios solicitados, cumplen con lo requerido y le otorgan el dictamen
Aprobado
El registro de este proyecto es el 01-65-2013. Le informamos que este fallo tiene vigencia hasta febrero de 2014. Si se requiriera ampliar el período, solicite la renovación anual con 45 días de anticipación a su fecha de vencimiento, por medio de una carta donde se expongan los motivos correspondientes.
Al realizar este proyecto adquiere el compromiso ineludible de informar cada tres meses el avance del estudio a la División de Investigación Clinica por medio del formato establecido, disponible en la página electrónica del Hospital , de igual forma se debe incluir la información de las presentaciones a congresos o las publicaciones que se han generado. Le recordamos que cualquier cambio o actualización en los integrantes o procedimientos de este estudio deberá ser notificado por escrito a estos Comités.
Sin otro particular por el momento, es grato enviarle un ~ cord.ial saludo.
Calznda de TI[llp~J1 4sno. ('oL Secciól1 X V J. C. P. 14030. Deltgacióll Tlalp(lll. Méxic\l. D.F., Ttl. ('(,nmutado!" {55) 4000-30ÜO. cxt. 3365,
w\,"w.hospitalgea.salud.gob.mx
5
Autorizaciones
Dra. María Elisa Vega Memije
Subdirección de Investigación
Hospital General “Dr. Manuel Gea González”
__________________________________-
Dr. Octavio Sierra Martínez
Director de enseñanza
Hospital General “Dr. Manuel Gea González”
___________________________________
Dra. Sara Parraguirre Martínez
Jefe de la División de Anatomía Patológica
Hospital General “Dr. Manuel Gea González”
______________________________________
Dra. María del Rocío Estrada Hernández
Médico Adscrito de la División de Anatomía Patológica
Hospital General “Dr. Manuel Gea González”
______________________________________
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CARACTERIZACIÓN ESTRUCTURAL DE LOS DEPÓSITOS
LOCALIZADOS EN LA PARED DE LOS VASOS DEL HIPOCAMPO
EN MATERIAL DE AUTOPSIA
Colaboradores:
Nombre: Salazar Morales Miguel Fernando
Firma: ______________________________________________
Nombre: María del Rocío Estrada Hernández
Firma: ______________________________________________
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ÍNDICE
Glosario .................................................................................................................................... 8
Relación de figuras y tablas ...................................................................................................... 9
Resumen ................................................................................................................................. 10
Abstract ................................................................................................................................... 11
1. Introducción ....................................................................................................................... 12
2. Antecedentes ....................................................................................................................... 15
3. Justificación ......................................................................................................................... 17
4. Objetivos ............................................................................................................................. 18
5.1. Objetivo General ...................................................................................................... 18
5.2. Objetivos Particulares .............................................................................................. 18
6. Material y Métodos ............................................................................................................. 19
6.1. Tipo de estudio ........................................................................................................ 19
6.2. Ubicación temporal y espacial ................................................................................. 19
6.3. Criterios de selección de la muestra ........................................................................ 19
6.4. Variables ................................................................................................................... 20
6.5. Tamaño de la muestra ............................................................................................. 20
6.6. Procedimiento .......................................................................................................... 21
6.7. Análisis estadístico .................................................................................................... 22
6.8. Descripción operativa del estudio ........................................................................... 22
7. Resultados ........................................................................................................................... 23
8. Discusión ............................................................................................................................ 27
9. Conclusiones ....................................................................................................................... 29
10. Bibliografía ........................................................................................................................ 30
11. Anexos .............................................................................................................................. 33
11.1. Anexo No. 1 (Hoja de Captura de datos) .............................................................. 33
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GLOSARIO
Hipocampo:
Invaginación de la quinta circunvolución temporal constituida histológicamente por tres
láminas (molecular, piramidal y polimórfica). De acuerdo a su citoarquitectura, conectividad
sináptica y vulnerabilidad a la hipoxia es dividido en cuatro sectores: CA1, CA2, CA3 y CA4.
Concreción:
Acumulación de partículas en una masa compacta por depósito, precipitación o desecación.
Mineralización:
Acreción de compuestos minerales (fosfatos, carbonatos u oxalatos de calcio, magnesio, etc)
debido a un proceso degenerativo o por un aumento en la concentración de los mismos en
solución.
Calcificación:
Presencia de depósitos constituidos por precipitados de calcio.
Ferruginización:
Presencia de depósitos constituidos por precipitados de hierro.
Siderocalcinosis:
Presencia de depósitos constituidos por mezcla de calcio y hierro.
Tinción:
También llamada coloración, es una técnica auxiliar utilizada en histología para mejorar el
contraste en la imagen vista al microscopio.
Hematoxilina y eosina (HyE):
Método de tinción ampliamente difundido en histología el cual emplea el colorante
hematoxilina, que por ser catiónica tiñe estructuras ácidas en tonos azul ó púrpura (como por
ejemplo los núcleos celulares) combinado con el uso de eosina que tiñe componentes básicos
en tonos de color rosa gracias a su naturaleza aniónica (como el citoplasma).
Ácido periódico de Schiff (PAS):
Tinción que detecta polisacáridos o mucinas neutras presentes en el glucógeno, en las
secreciones mucosas y membranas basales.
Azul alciano (aa):
Tinción que detecta hidratos de carbono asociados a grupos sulfato o carboxilos. Se utiliza para
detectar glucosaminoglicanos, glucoproteínas sulfatadas o carboxiladas, compuestos muy
comunes en algunas secreciones glandulares y en la matriz extracelular.
Azul de Perls (azul de Prusia):
Tinción empleada para la detección de hierro trivalente.
von Kossa (vK):
Método basado en reacciones de argirofilia para la detección de fosfato de calcio.
9
RELACION DE FIGURAS Y TABLAS
Figura 1. Gráfico de pastel para los hallazgos de reactividad histoquímica en los
depósitos vasculares del hipocampo ...................................................................................... 23
Figura 2. Reactividad histoquímica en los depósitos vasculares del hipocampo (CA4). ... 24
Figura 3. Arreglo morfológico de los precipitados vasculares en la formación
hipocámpica.. ................................................................................................................................. 25
Figura 4. Gráfica de barras con la distribución de acuerdo al sexo de la muestra
poblacional con depósitos vasculares a nivel del hipocampo. .............................................. 26
Figura 5. Gráfica de barras con la distribución por grupos de edad de la muestra
poblacional con depósitos vasculares a nivel del hipocampo. .............................................. 26
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RESUMEN
Se presenta un trabajo de tesis que describe la composición, de acuerdo a su reactividad
histoquímica, de los depósitos murales observados a nivel del hilio del giro dentado en
material de autopsia.
Procedimiento. Se seleccionaron protocolos de autopsia de hombres y mujeres mayores
de 20 años con enfermedades crónico degenerativas cuyo fallecimiento ocurrió durante el
periodo 2004-2012 en el Hospital General “Dr. Manuel Gea González”; posteriormente se
recuperaron las laminillas de aquellos con diagnóstico de calcificación de los vasos del
hipocampo en la hoja de neuropatología, solicitando nuevos niveles HyE así como
tinciones especiales (von Kossa, azul de Perls, PAS y azul alciano).
Hallazgos. De 27 casos que cumplieron con los criterios de selección, 24 (89%) fueron
positivos para PAS, 7 (26%) para azul de Perls, 5 (19%) para azul alciano, 3 (11%) para
von Kossa y solamente 1 negativo para las cuatro tinciones. Del mismo modo se
observaron las siguientes combinaciones: Perls/PAS/aa (2 casos), Perls/PAS (5 casos),
vK/PAS (3 casos) y PAS/aa (1 caso).
Conclusión. Pese a ser un fenómeno poco frecuente, la aparición de precipitados
murales en los vasos de pequeño y mediano calibre del hipocampo parece corresponder
a un proceso degenerativo de la lámina basal asociada al proceso de envejecimiento o
con enfermedades crónico degenerativas que predisponen al desarrollo de lesión
microangiopática. La demostración por PAS de un componente de matriz orgánica podría
conllevar una función como factor de acreción primordial favoreciendo la adhesión y
aglutinación progresiva hasta la formación de una concreción bien organizada.
Palabras Clave: Formación hipocámpica, calcificaciones intracraneales, mineralización,
histoquímica, esclerosis mesial.
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ABSTRACT
We present a thesis project describing the histochemical composition of the mural deposits
identified at the apex of the dentate gyrus in autopsy material.
Procedure. Autopsy files of men and women older than 20 years with chronic
degenerative diseases who died during the interval 2004-2012 in Hospital General “Dr.
Manuel Gea González” were selected. Hippocampal formation slides were retrieved from
all those cases diagnosed as hippocampal vessels calcification in the neuropathology
report, requesting for new H&E levels as well as special stains (von Kossa, Perls Prussian
blue, PAS and alcian blue).
Findings. From 27 cases selected, 24 (89%) were positive for PAS, 7(26%) for Perls
Prussian blue, 5(19%) for alcian blue, 3(11%) for von Kossa and only 1 case negative for
all-four stains. The next combinations were brought into view: Perls/PAS/aa (2 cases),
Perls/PAS (5 cases), vK/PAS (3 cases) y PAS/aa (1 case).
Conclusion. Although an unusual event, mural deposits in small and medium sized
hippocampal vessels may represent an aging-related degenerative change in the basal
lamella or an effect linked to chronic diseases that predispose to microvascular damage.
PAS demonstration of an organic matrix component may indicate a role as a primal
accretion factor promoting continuous agglutination until a well-organized concretion is
established.
Key Words: Hippocampal formation, intracranial calcifications, mineralization,
histochemistry, mesial sclerosis.
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INTRODUCCIÓN
A fines del siglo XVI el anatomista Arantio encontró una estructura en el piso del cuerno
temporal del ventrículo lateral, le asignó el nombre de hipocampo por su similitud con un
caballo de mar. Un siglo más tarde se usó el término pes hippocampus y dos siglos después
los anatomistas lo compararon con un cuerno de carnero o los cuernos de la antigua deidad
egipcia Ammon1. La formación hipocámpica corresponde a una invaginación de la quinta
circunvolución temporal constituida por tres regiones: hipocampo propiamente dicho,
fascia dentada y subículo; los tres segmentos están conformados histológicamente por tres
láminas o capas: molecular, piramidal y polimórfica1-3
. En cortes coronales el cuerno de
Ammon (comúnmente abreviado CA) se divide en cuatro sectores con base en la
arquitectura citológica, en su conectividad sináptica y en la vulnerabilidad a la hipoxia:
CA1, CA2, CA3 y CA4. La región CA1 (también conocida como sector de Sommer) es la
zona más sensible al daño ocasionado por isquemia, convulsiones y enfermedad de
Alzheimer; su exquisita sensibilidad a la hipoxia e hipoglucemia se torna evidente en
procesos como la esclerosis mesial del hipocampo, una forma reactiva de proliferación
astrocítica (gliosis) que sustituye la pérdida neuronal en este territorio1,2
.
La irrigación del hipocampo depende del flujo sanguíneo carotídeo y basilar. El tercio
anterior del hipocampo se irriga por la arteria coroidea anterior (rama de la arteria carótida
interna) en tanto que los dos tercios posteriores dependen de la arteria coroidea posterior
(rama de la arteria cerebral posterior); ésta suele originarse de la arteria basilar en la
mayoría de individuos, lo que se denomina origen adulto, y únicamente en un 10% de los
casos proviene directamente de la arteria carótida interna, lo que se conoce como origen
fetal4. Tanto los vasos sanguíneos cerebrales como del resto de la circulación sistémica
sufren profundos cambios relacionados con la edad y otras enfermedades crónicas
degenerativas como hipertensión, diabetes mellitus e insuficiencia renal, condiciones en
que la microvasculatura experimenta engrosamiento de la membrana basal, fibrohialinosis
en la capa media de músculo liso, disminución de la elasticidad y aumento de la
tortuosidad. Los cambios que ocurren en la pared del vaso relacionados con el
endurecimiento arterial son: depósito de calcio, aumento en la cantidad de fibras de
colágena y en la fragmentación de elastina5.
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Se denomina concreción a la acumulación de partículas en una masa compacta formada por
un proceso de depósito, precipitación o desecación. En el área de la biología y disciplinas
afines, una concreción se refiere a la acreción de compuestos minerales (fosfatos,
carbonatos u oxalatos de calcio, magnesio, etc) debido a un proceso degenerativo o por un
aumento en la concentración de los mismos en solución6-8
. Dicho fenómeno también es
conocido con el término mineralización9. Los depósitos minerales se reconocen con
facilidad en los cortes histológicos teñidos con hematoxilina y eosina (HyE) ya que se tiñen
de azul intenso; su composición, sin embargo, es incierta ya que pueden tener cantidades
variables de iones metálicos (compuestos minerales) o de moléculas orgánicas
(glucoproteínas) por lo que en éstos la histoquímica contribuye a determinar la composición
del material en la pared de los vasos10
. La mineralización se puede presentar como
pequeños depósitos intensamente basófilos que demuestran positividad para tinciones de
calcio (von Kossa) o de hierro (azul de Perls)9. La presencia de precipitados de hierro es
referida como ferruginización, la de precipitados de calcio como calcificación, en tanto que
la mezcla de ambos compuestos se denomina siderocalcinosis9. No obstante, el análisis
químico de las concreciones minerales ha demostrado no sólo la presencia de calcio y
hierro sino también de magnesio, cobre, zinc, manganeso, plomo y aluminio sin existir
explicación para la acumulación de esta variedad de metales11
.
La mineralización del cerebro es común, especialmente a nivel de los núcleos basales
(globo pálido, putamen y núcleo caudado), cápsula interna, porción lateral del tálamo,
núcleo dentado, hipófisis y glándula pineal, mismos que muestran mineralización vascular
en 1% a 2 % de la población general, siendo mayor su incidencia conforme a la edad y a la
existencia de afección concomitante por enfermedades como diabetes mellitus, hipertensión
arterial, alteraciones en el metabolismo del calcio, trastornos neurodegenerativos,
encefalopatías mitocondriales, infecciones parasitarias y virales9,12,13
. Los cambios en los
vasos del hipocampo, tales como fibrosis y calcificación, constituyen una forma de
patología vascular menos común con origen en los capilares de la capa molecular del giro
dentado y extensión progresiva en dirección del sector hipocámpico de Sommer (CA1)14
. Se
desconoce su relación precisa con alguna patología en particular2, sin embargo, suele
observarse con mayor frecuencia en padecimientos como la enfermedad de Alzheimer, en
14
alteraciones del metabolismo del calcio y fósforo o en asociación con el proceso normal de
envejecimiento14
.
Aunque las calcificaciones cerebrales son un hallazgo relativamente frecuente en estudios
de neuroimagen (0.3% a 0.6% de las tomografías practicadas en la población general), los
estudios de autopsias revelan un porcentaje todavía mayor, encontrando que en
determinadas zonas como el globo pálido o el núcleo dentado las calcificaciones
microscópicas aparecen en el 40% a 70% de las ocasiones9,13
.
15
ANTECEDENTES
En el 2002 Wegiel y cols14
examinaron 82 muestras histológicas de la formación
hipocámpica en material de autopsia de personas con edades entre 33 a 83 años; de ellas, 34
personas padecían enfermedad de Alzheimer, 23 sujetos síndrome de Down y 25 individuos
únicamente fueron tomados como controles. La finalidad del estudio fue comparar los
hallazgos en las tres poblaciones, encontrando fibrosis y calcificación de los vasos del
hipocampo en los siguientes porcentajes: 40% en los controles, 59% en la enfermedad de
Alzheimer y 4% en síndrome de Down. Observaron también que este proceso inicia en los
capilares de la capa molecular del giro dentado con expansión progresiva hacia la capa de
células granulares y células polimórficas del giro dentado, así como al estrato molecular en
el sector CA1 extendiéndose desde la cola al cuerpo y, en algunos casos, a la cabeza de la
formación del hipocampo. La topografía de los vasos afectados y los patrones de la pérdida
neuronal reflejaban la distribución de la arteria hipocámpica media y sus tributarias.
Los autores concluyeron que la fibrosis y calcificación del hipocampo constituye una forma
de patología vascular que se manifiesta con pérdida neuronal irregular en sujetos
moderadamente afectados y como pérdida neuronal casi total en aquellos afectados
gravemente. Dichas observaciones sugieren un vínculo causal entre la fibrosis y
calcificación de los vasos del hipocampo y la esclerosis hipocámpica.
En 1994, Yanai y cols15
realizaron un estudio con 134 monos (Macaca fascicularis), entre 3
y 18 años de edad, cuyo objetivo fue describir la mineralización de los vasos cerebrales
observada a través de microscopía óptica y electrónica. Se tomaron muestras de corteza
cerebral, hipocampo, ganglios basales y tallo cerebral; se tiñeron con hematoxilina y
eosina (HyE), ácido periódico de Schiff (PAS), azul alciano, von Kossa, rojo de alizarina,
azul Berlín, Turnbull azul, rojo Congo, hematoxilina ácida fosfotúngstica (PTAH),
Verhoeff-van Gieson e impregnación de plata de Watanabe. Se encontraron diversos grados
de mineralización en 79 (59%) de 134 monos. Aunque se observó una ligera diferencia
entre ambos sexos, in vivo no fueron detectadas anomalías en el crecimiento ni signos
neurológicos. Las alteraciones histológicas encontradas fueron: depósitos basófilos
intensamente positivos para PAS y von Kossa en las paredes vasculares del globo pálido,
mismas que correspondían a dos tipos: cuerpos globosos con estructuras laminares
16
concéntricas alrededor de la pared arteriolar y venular (tipo A) y gránulos finos en las
arterias comunicantes pequeñas y medianas arterias (tipo B). Por microscopía electrónica se
encontraron depósitos densos en las paredes engrosadas de las arteriolas. En este estudio
predominó la mineralización globosa (Tipo A). A nivel de las arteriolas del tálamo, éstas
estructuras laminares concéntricas fueron PAS positivas sugiriendo la presencia de
mucopolisacáridos, demostrándose por microscopía electrónica que la presencia de los
mismos es secundaria a cambios degenerativos de la pared del vaso.
De acuerdo a los hallazgos encontrados, los autores concluyeron que son similares a los
descritos en seres humanos, ya que su incidencia y severidad son dependientes de la edad y
su morfología e histoquímica son indistinguibles de las del humano.
En el año 2012, Martínez y cols16
, realizaron un estudio experimental cuya finalidad era
describir la mineralización del cerebro en ocho caballos de diferentes razas, entre 15 y 32
años de edad, seis de ellos con historia neurológica (cuatro de etiología desconocida). El
examen macroscópico de los cerebros en cuatro animales mostró focos de leucomalacia
simétrica en el cerebelo, en tanto que histológicamente se encontró en los ocho caballos
mineralización de moderada a grave en las vénulas, arteriolas, y capilares de los pedúnculos
cerebelosos, sustancia blanca del cerebelo y núcleos del techo del cerebelo (dentado e
interpósito). La túnica media de las arteriolas y vénulas afectadas presentaron grados
variables de depósitos minerales los cuales se tiñeron positivamente en todos los casos con
PAS, von Kossa y azul de Perls, confirmando la presencia de mucopolisacáridos, calcio, y
sales de hierro respectivamente.
La conclusión del estudio fue que la aparición de áreas de encefalomalacia era secundaria al
proceso de siderocalcinosis, dado que el depósito gradual de sales a manera de capas
concéntricas podría haber conducido a una oclusión vascular lenta con el consiguiente daño
isquémico del parénquima (malacia) y mínima reacción inflamatoria.
Del mismo modo, la localización, causa y patogénesis de la mineralización en los caballos
son poco conocidas y muy similares a los observados en los ganglios basales de los seres
humanos.
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JUSTIFICACIÓN
Todos los vasos de la circulación sistémica sufren cambios importantes relacionados con la
edad y otras enfermedades crónicas degenerativas. En el cerebro son los capilares de la
corteza cerebral y núcleos basales los que se afectan con mayor frecuencia, resultando en
rigidez vascular progresiva debido al depósito de colágena y concreciones minerales.
En relación a la composición estructural de estos depósitos, se ha encontrado que existe una
gran cantidad de sales diferentes al calcio que afectan la pared y que pueden estar asociados
o no a éste, razón por la cual varía el término empleado según el tipo de mineral
encontrado. Por otro lado, existe no solamente precipitación de metales sino que además
hay presencia de mucopolisacáridos, de los cuales se piensa que corresponden a cambios
degenerativos de la pared vinculados con la edad del paciente y a enfermedades
concomitantes.
Sólo existe un estudio realizado en material de autopsia en humanos y enfocado a la región
del hipocampo donde se compararon tres poblaciones: una sana, otra con síndrome de
Down y otra con enfermedad de Alzheimer. Esta última población mostró fibrosis y
calcificación de los vasos del hipocampo en casi un 60% seguida del grupo control (40%);
no detalla, sin embargo, la composición de los depósitos observados.
En este estudio se pretende saber cuáles son los cambios morfológicos que ocurren en la
calcificación de los vasos del hipocampo, qué materiales están involucrados en la afección
de la pared vascular (apoyados por tinciones de histoquímica), además de saber qué
enfermedades están asociadas a dichos cambios y si la edad también juega un papel
determinante.
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OBJETIVOS
5.1. OBJETIVO GENERAL:
Describir, mediante el empleo de histoquímica, la composición estructural de los depósitos
encontrados en la pared de los vasos del hipocampo en material de autopsia de seres
humanos en el Hospital General “Dr. Manuel Gea González”.
5.2. OBJETIVOS PARTICULARES:
Marcar la positividad observada en los depósitos vasculares para las reacciones de
histoquímica empleadas (von Kossa, Perls, PAS/azul alciano).
-Organizar los casos en función de la reactividad mostrada por los depósitos.
Identificar algunas variables secundarias que complementen la interpretación del objetivo principal:
-Describir la morfología que adopta la precipitación (concéntrica, granular fina, concreciones
aisladas) de los depósitos vasculares del hipocampo en cortes teñidos con HyE.
-Registrar las edades de la población en que se observan los depósitos.
-Registrar el sexo de los casos que demuestran presencia de depósitos.
-Registrar los diagnósticos clínicos y/o anatomopatológicos (enfermedades crónico
degenerativas) de los casos con presencia de depósitos.
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MATERIAL Y METODOS
6.1. Tipo de Estudio
Descriptivo, abierto, observacional.
6.2. Ubicación Temporal y Espacial
Prolectivo transversal.
6.3. Criterios de Selección de la Muestra
6.31. Criterios de Inclusión
Casos con protocolo de autopsia completo en pacientes mayores de 20 años de edad
hombres o mujeres.
Casos que tengan enfermedades crónico degenerativas como diagnóstico clínico o
anatomopatológico final (principal, concomitante o independiente).
Casos que tengan laminillas teñidas con hematoxilina y eosina y bloques de parafina con
material suficiente (formación hipocámpica completa) para llevar a cabo los estudios de
histoquímica.
6.33. Criterios de Exclusión
Estudios de autopsia con historia clínica de trastorno demencial o neurodegenerativo.
Estudios de autopsia que se hayan realizado con toma de tejido por aguja de corte.
6.34. Criterios de Eliminación
Casos con que sufran pérdida de material durante el proceso de elaboración de
histoquímica.
Cortes histológicos de hipocampo que presenten lesión neoplásica
Cortes histológicos de hipocampo que presenten hemorragia reciente o antigua
Cortes histológicos de hipocampo con tejido multifragmentado que impida su estudio y
análisis.
Cortes histológicos de hipocampo que presenten desparafinización, que tengan aire, que
estén rotas y que no cuenten además con bloques de parafina.
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6.4. Variables
6.41. Variables Principales
COMPOSICIÓN ESTRUCTURAL
(Nominal Dicotómica)
PRESENTE (+) AUSENTE (-)
Von Kossa ( Fosfato de calcio)
Azul de Perls (Hierro trivalente)
PAS (polisacáridos y mucinas neutras)
Azul alciano (glucosaminoglucanos y
glucoproteínas sulfatadas o carboxiladas)
6.42. Variables Secundarias
Morfología de la Precipitación Nominal (tipo A/ tipo B, tipo 1/tipo 2/tipo 3)
Sexo (cualitativa) Nominal (Hombre/Mujer)
Edad (cuantitativa) Cuantitativa
Enfermedades crónico degenerativas
asociadas (HTA, DM, IR, otras) Cualitativa
Nominal, politómica
6.5. Tamaño de la Muestra
Estudios de autopsia de pacientes que cumplan con los criterios de selección (27 de 479 casos).
6.6. Métodos de Laboratorio
Histoquímica: También llamada tinción o coloración, es una técnica auxiliar utilizada en
histología para mejorar el contraste en la imagen vista al microscopio.
Ácido periódico de Schiff (PAS): Tinción que detecta polisacáridos o mucinas neutras
presentes en el glucógeno, en las secreciones mucosas y membranas basales.
Azul de Perls (azul de Prusia): Tinción empleada para la detección de hierro trivalente.
Von Kossa: Método basado en reacciones de argirofilia para la detección de fosfato de calcio.
Azul alciano: Tinción que detecta hidratos de carbono asociados a grupos sulfato o
carboxilos. Se utiliza para detectar glucosaminoglicanos, glucoproteínas sulfatadas o
carboxiladas, compuestos muy comunes en algunas secreciones glandulares y en la matriz
extracelular.
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6.6. Procedimiento
1) Se buscarán en los registros de patología los números de autopsia de hombres y mujeres a partir
de 20 años que fallecieron en el periodo del 01 de Enero del 2004 al 31 de Diciembre del 2012 en el
Hospital General “Dr. Manuel Gea González”
2) Se revisarán los protocolos de autopsia identificando aquellos que tengan enfermedades crónico
degenerativas ya sea como diagnóstico clínico, anatómico final principal, concomitante o
independiente y se eliminarán aquellos que no cumplan con los criterios de inclusión y exclusión
descritos anteriormente.
El investigador principal será el responsable de incorporar la información de las variables
secundarias en la hoja de captura de datos.
3) Guiándonos con la hoja de neuropatología del protocolo de autopsia, se revisarán los que tengan
como diagnóstico neuropatológico “calcificación de los vasos del hipocampo”, posteriormente se
verá en la relación de cortes de cerebro, cuál letra es la que corresponde a hipocampo,
recuperándose la laminilla correspondiente. En caso de no encontrarse la laminilla se buscará el
bloque de parafina de la misma y se solicitará un nivel en hematoxilina y eosina. De no encontrarse
ninguno de los dos se descartará el estudio de autopsia.
4) Una vez obtenido lo anterior se revisarán las laminillas utilizando un microscopio óptico con los
siguientes requerimientos: ocular 5x y objetivos 4x, 10x y 40x. Para verificar que la laminilla
etiquetada como hipocampo corresponda, constatar la calcificación de los vasos y solicitar en el
laboratorio de histología las tinciones de histoquímica necesarias para el estudio.
5) Con el material idóneo (hipocampo completo con calcificaciones y tinciones de histoquímica).
Los investigadores principal y responsable se dividirán los casos por partes iguales para llenar las
hojas de captura de datos, registrando los resultados de las variables principales.
6) Ambos investigadores se coordinarán para analizar la información y presentación de datos. Se
empleará estadística descriptiva (medidas de tendencia central) para la simplificación y manejo de
la información recolectada. Una vez obtenidas las medidas de tendencia central se presentarán los
datos a modo de tablas y gráficos.
22
6.8. Análisis Estadístico
Se utilizará estadística descriptiva para caracterizar a la población y para las variables de
interés según la escala: medidas de tendencia central y dispersión: rango, media, mediana,
moda, desviación estándar, proporciones o porcentajes.
También se usarán tablas o gráficas (pastel, barras, histogramas, líneas, puntos).
6.9. Descripción Operativa del Estudio
Las laminillas de los casos seleccionados se examinarán con un microscopio óptico de las
especificaciones ya señaladas buscando depósitos vasculares en los sectores hipocámpicos
CA1, CA2, CA3 y CA4. Se indicará su morfología según Yanai15
(tipo A. cuerpos
globoidales basófilos alrededor de arteriolas o vénulas y tipo B. gránulos basófilos finos en la
media y adventicia de arterias de pequeño y mediano calibre) así como según Bottcher18
(tipo
1. difuso en la capa media de vasos de pequeño y mediano calibre, tipo 2. concreciones
esféricas lobuladas coalescentes y tipo 3. líneas de calcosferitas en capilares). Una vez se
tengan a la mano los estudios especiales de histoquímica para cada caso (von Kossa, Perls,
PAS, azul alciano) se explorarán las mismas áreas analizadas en los cortes en HyE buscando
la positividad de los precipitados para dichas reacciones.
Finalmente, se recuperarán las variables secundarias (edad, sexo y enfermedades crónico
degenerativas concomitantes) a partir de los protocolos de autopsia previamente consultados.
23
7. RESULTADOS
De los 479 casos acontecidos durante el periodo especificado (2004-2012), únicamente
27 casos cumplieron con los criterios de selección (5.6%) evidenciando depósitos en los
capilares y vasos de mediano calibre a nivel del ápex (hilio) del giro dentado en transición
con el sector hipocámpico CA4.
De dichos 27 casos, 24 (89%) fueron positivos para PAS, 7 (26%) para azul de Perls, 5
(19%) para azul alciano y únicamente 3 (11%) para calcio de von Kossa con las
siguientes combinaciones: Perls/PAS/aa=2 casos, Perls/PAS=5 casos, vK/PAS=3 casos,
PAS/aa=1 caso y para ninguna de las tinciones en uno solo de los casos (Figuras 1 y 2).
Figura 1. Gráfico de pastel para los hallazgos de reactividad histoquímica en los depósitos
vasculares del hipocampo.
**NOTA: Los 24 casos que en el gráfico se muestran reactivos para PAS incluyen
aquellos con las combinaciones Perls/PAS/aa, Perls/PAS, vK/PAS y PAS/aa.
A B
24
Figura 2.
Reactividad histoquímica en los depósitos vasculares del hipocampo (CA4).
A. Hematoxilina y eosina (HyE). B. Ácido Peryódico de Schiff (PAS). C.Azul Alciano.
D. Azul de Perls. E. von Kossa.
Nótese su aparición casi constante en los vasos apicales del giro dentado.
Respecto a su configuración morfológica, catorce (52%) fueron tipo A/B y trece (48%)
fueron tipo B de acuerdo a los criterios de Yanai, en tanto que ocho (30%) fueron tipo
1/2/3, cinco (19%) tipo 1/3, uno (3.7%) tipo 2/3, doce (44%) tipo 3 y uno (3.7%) tipo 1
según los criterios de Bottcher (Figura 3).
C D
E
25
Figura 3.
Arreglo morfológico de los precipitados vasculares en la formación hipocámpica.
A. Tipo 1 de Bottcher/Tipo B de Yanai. B. Tipo 2 de Bottcher/ Tipo A de Yanai
C.Tipo 3 de Bottcher/Tipo B de Yanai.
Obsérvese su equivalencia en ambas clasificaciones.
En cuanto al sexo, diez fueron varones (37%) y 17 mujeres (63%) con una edad promedio
para ambos grupos de 64 años abarcando un rango entre los 41 y 89 años de edad
(Figuras 4 y 5).
A B
C
26
Figura 4. Gráfica de barras con la distribución de acuerdo al sexo de la muestra
poblacional con depósitos vasculares a nivel del hipocampo.
Figura 5. Gráfica de barras con la distribución por grupos de edad de la muestra
poblacional con depósitos vasculares a nivel del hipocampo.
Finalmente, las enfermedades crónico degenerativas más frecuentes fueron diabetes
mellitus tipo 2 (100%) e hipertensión arterial sistémica (48%), además de cuatro casos de
insuficiencia cardiaca congestiva, un caso con insuficiencia hepática, uno con
hepatocarcinoma variante histológica tubular así como dos casos con meningioma
fibroblástico.
27
8. DISCUSIÓN
La mineralización subcortical suele ser un hallazgo incidental observado a través de
estudios de imagen o durante el análisis póstumo que no en pocas ocasiones adolece de
alguna interpretación significativa; más aún, la trascendencia de dicho cambio depende
esencialmente del contexto clínico en el cual es descubierto.
A pesar de que el fenómeno de calcinosis subcortical fue documentado por algunos
autores antes de 1930 (Delacour en 1850, Virchow en 1854 y Bamberger en 1855)19-21, es
a Theodor Fahr a quien se atribuye la primera descripción de “calcificación no
aterosclerótica de los vasos cerebrales y ganglios de la base” en un hombre de 81 años
con crisis epilépticas quien muy probablemente padecía hipoparatiroidismo22-24. Por algún
motivo el primer sitio en mineralizarse con mayor frecuencia es el segmento interno del
globo pálido (70% de las veces asociado a hipoparatiroidismo postquirúrgico20,25).
El hallazgo de calcificaciones es común a nivel del pálido, hipocampo y núcleo dentado,
particularmente en personas mayores de 60 años26,27, sin embargo, cuando se detecta en
individuos con edad menor de 40 años invariablemente representa un cambio
anómalo12,13. La aparición de depósitos minerales obedece a circunstancias heterogéneas
entre las cuales se pueden enlistar trastornos metabólicos (hipoparatiroidismo,
pseudohipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo, hipervitaminosis D), infecciosos (VIH,
cisticercosis, toxoplasmosis, tuberculosis, sífilis, brucelosis) neoplásicos (astrocitomas,
linfomas), autoimunes (lupus eritematoso sistémico), leucodistrofias, encefalomiopatías
mitocondriales (síndrome de Kearns-Sayre/enfermedad neuromuscular
oculocraneosomática), síndrome de Down, intoxicación por xenobióticos (monóxido de
carbono, plomo, metotrexato), infartos, malformaciones vasculares, hipoxia neonatal,
etc28-31. La patogénesis del proceso de mineralización no se halla dilucidada por completo,
sin embargo, parece implicar una perturbación del equilibrio electrolítico fosfocálcico al
igual que cambios gliovasculares con disfunción de la barrera hematoencefálica y
precipitación de solutos plasmáticos28,32. A pesar de que las concreciones están
constituidas en su mayor parte por fosfato de calcio amorfo (95%), se han detectado en
ellas trazas de otros metales (e.g. cobre, magnesio, manganeso, aluminio, cobalto,
arsénico, zinc, molibdeno, plata, plomo) mismos que se encuentran adheridos entre sí por
una matriz conectiva de mucopolisacáridos ácidos11,12.
Al respecto, llama la atención la falta de reactividad observada para la histoquímica de
von Kossa en la mayoría de nuestros casos, sin embargo, ello únicamente indica la
presencia de sales de fosfato o carbonato sin llegar a ser plenamente demostrativo de la
28
ausencia de calcio, mineral que se confirma con el empleo de otras tinciones como el rojo
de Alizarina. Asimismo, los precipitados presentaban ferruginización en únicamente siete
de los casos. De igual manera, la constante y marcada positividad exhibida por los
depósitos vasculares para el ácido peryódico de Schiff es consistente con la hipótesis de
Yanai et.al.15 propuesta en 1994 acerca de que constituye un cambio degenerativo
temprano de la lámina basal.
Por otra parte, más que la hipercalcemia crónica, la hiperfosfatemia per se induce el
depósito heterotópico de calcio al fungir como una señal que activa la mineralización
tisular a través de proteínas morfogenéticas del hueso (BMP-2 y BMP-4) propiciando la
diferenciación osteoblástica33. Así, la mineralización puede producirse a partir del depósito
de hidroxiapatita (fosfato de calcio cristalino) (Ca10(PO4)6(OH)2) e incluso en la forma de
metaplasia ósea12,23. Muchos de nuestros casos contaban con diagnóstico clínico de
diabetes mellitus tipo 2 o de hipertensión arterial sistémica, mostrando además cambios
morfológicos por una u otra enfermedad (aterosclerosis aórtica, coronaria, cerebral,
arteriolosclerosis hialina, calcificación de la túnica media de Möckenberg,
angionefrosclerosis, pielonefritis crónica y nefropatía diabética). Ambas condiciones
predisponen tanto a la degeneración de vasos de pequeño y mediano calibre como al
deterioro del parénquima renal (con una consecutiva hiperfosfatemia), por lo que resulta
plausible la aparición de precipitados vasculares en ambos contextos.
Conviene hacer hincapié en que los depósitos vasculares pueden adoptar tres patrones
histológicos distintos, de acuerdo con Bottcher et.al.18, que no se excluyen mutuamente
entre sí11: difuso a nivel de la capa media de vasos de pequeño y mediano calibre (tipo 1),
concreciones esféricas lobuladas coalescentes (tipo 2) y líneas de calcosferitas a lo largo
de capilares (tipo 3). Dicha categorización se solapa con aquella propuesta en el estudio
de Yanai et.al.15: cuerpos globoides basófilos alrededor de arteriolas o vénulas (tipo A) o
gránulos basófilos finos en la media y adventicia de arterias de pequeño y mediano calibre
(tipo B). En nuestro estudio pudimos verificar la existencia simultánea de varios patrones
pudiendo constatar incluso un solapamiento y equivalencia entre ambas clasificaciones
(con el tipo A de Yanai correspondiendo al tipo 2 de Bottcher y el tipo B de Yanai al tipo 3
de Bottcher (estadio temprano) o al tipo1 de Bottcher (estadio avanzado).
La mineralización condiciona a la larga degeneración neuronal y gliosis por efecto de
isquemia crónica con alteración de la fosforilación oxidativa y generación de especies
reactivas de oxígeno –los iones cuproso (Cu+) y ferroso (Fe+2) son acarreadores
electrónicos que catalizan la reacción de Fenton en dirección del radical hidroxilo
29
(OH∙)11,33–. La extensión del área afectada no siempre parece correlacionar con la
expresión clínica, motivo por el cual no es posible establecer una relación directamente
proporcional entre el grado de precipitación y la sintomatología. El sustrato anatómico de
este amplio espectro clínico yace en la compleja red de relevos neuronales establecida en
los núcleos y circuitos subcorticales22.
Es indispensable insistir en que el pronóstico de la precipitación vascular subcortical es
variable y difícil de predecir; la mayoría de las veces hay tendencia a la
neurodegeneración con escasas opciones de tratamiento. Hasta ahora ninguna
intervención ni agente farmacológico ha demostrado reducir la mineralización vascular21,22.
9. CONCLUSIONES
A pesar de tratarse de un evento poco frecuente, la aparición de precipitados murales en
los vasos de pequeño y mediano calibre a nivel cerebral parece corresponder a un
proceso degenerativo de la lámina basal asociada al proceso de envejecimiento o con
enfermedades crónico degenerativas que predisponen a la lesión microangiopática
continua (e.g. diabetes mellitus e hipertensión arterial sistémica).
Aunque la formación hipocámpica es una zona del lóbulo temporal raramente
comprometida por el depósito de precipitados vasculares, la aparición de los mismos
constituye un cambio morfológico vinculado a la esclerosis (gliosis) mesial. Si bien, no se
observó una reacción de astrocitosis severa, ello no descarta su desarrollo como parte de
la pérdida neuronal ocasionada en forma secundaria al daño vascular. Que tan
rápidamente progresa hasta establecerse dicho proceso queda como una incógnita.
Pese a no se haberse probado fehacientemente la existencia de un componente mineral
en los precipitados murales, la presencia de los mismos no se puede excluir de manera
categórica, empero, la demostración de un componente de matriz orgánica puede
interpretarse como un factor de acreción primordial que favorece la adhesión y
conglomeración progresiva del resto de los constituyentes hasta la formación de una
concreción bien organizada.
Así, el conocimiento de la composición de los depósitos murales en los vasos del
hipocampo permiten explorar nuevas rutas fisiopatológicas a priori a la aparición de la
concreción como a posteriori al establecimiento del daño vascular.
30
10. BIBLIOGRAFÍA
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33
11. ANEXOS
11.1 HOJA DE CAPTURA DE DATOS
MINERALIZACIÓN DE LOS VASOS DEL HIPOCAMPO
Variables Secundarias TINCIONES
No.
Caso
Sexo Edad Enfermedades
Crónico
Degenerativas
Von Kossa PAS Azul de Perls Azul alciano
Positivo
(+)
Negativo
(-) Positivo
(+) Negativo
(-)
Positivo
(+) Negativo
(-) Positivo
(+) Negativo
(-)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
…
34
MINERALIZACIÓN DE LOS VASOS DEL HIPOCAMPO
Variables Secundarias
No. Caso Sexo Edad Enfermedades Crónico
Degenerativas
Morfología de los
Precipitados
Clasificación Clasificación
Yanai Bottcher
1 (A03-
04) H 54 DM2(a,pnc)/HAS A,B 1,2,3
2 (A07-
04) F 58 DM2(a,pnc) A,B 1,2,3
3 (A15-
04) H 62 DM2(a)/HAS A,B 1,2,3
4 (A35-
04) H 74 DM2 A,B 1,2,3
5 (A49-
04) H 64 DM2 A,B 3
6 (A03-
07) F 66 DM2(a-Möck)/Meningioma Fibroblástico A,B 1,3
7 (A13-
07) F 47 DM2(pnc)/HAS(nas) A,B 1,3
8 (A30-
07) H 52 DM2(a-Möck) A,B 3
9 (A34-
07) H 84 DM2(a,pnc)/HAS B 3
10 (A11-
08) F 38 DM2 B 3
11 (A12-
08) F 89 DM2 B 3
12 (A13-
08) F 89 DM2/HAS (IRC) A,B 3
13 (A22-
08) F 41 DM2(pcn)/HAS B 3
14 (A41-
08) F 56 DM2(pcn)/ICCG B 3
15 (A45-
08) F 69 DM2/ICC B 3
16 (A16-
09) H 58 DM2/HAS B 3
17 (A34-
09) F 69 DM2 B 1,3
18 (A38-
09) F 62 DM2(a,pnc)/HAS/IH/Meningioma
Fibroso A,B 1,3
19 (A25-
10) F 78 DM2(a,pnc)/HAS/HepCaTub B 1
20 (A60- F 82 DM2(a,nd)/ICCI (IRC) A,B 1,2,3
35
10)
21 (A63-
10) H 62 DM2(a,nd)/HAS A,B 1,2,3
22 (A08-
11) F 61 DM2(a,nd)/ICCG A,B 1,2,3
23 (A13-
11) F 62 DM2(a)/HAS (IRC) B 1,3
24 (A20-
11) F 56 DM2(a,pnc)/HAS B 3
25 (A32-
11) F 73 DM2 A,B 1,2,3
26 (A63-
11) H 47 DM2(a,nd)/ICCG B 2,3
27 (A14-
11) H 64 DM2(a)/HAS/Tabq B 3
TINCIONES
Von Kossa Azul de Perls PAS Azul alciano
Positivo Negativo Positivo Negativo Positivo Negativo Positivo Negativo
(+) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (-)
X
X X X
X X
X X
X
X X X
X
X
X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
36
X X
X X
X X
X
X
X X
X X
X X
Hombres 10 Mujeres 17 Promedio edad 63.5925926
30-39 1
40-49 3
50-59 6
60-69 10
70-79 3
80-89 4
Rango de edad 38 a 89 años