Tetes mata Obat Pengiriman di Glaukoma-A ReviewIngrida Januleviciene , * Lina Siaudvytyte , dan Ruta Barsauskaite

Penulis informasi   ►  catatan Pasal   ►  Hak Cipta dan Lisensi informasi   ►

Abstrak

Go to:

1. Perkenalan

Glaukoma adalah neuropati optik progresif dan terapi medis merupakan pilihan awal untuk pengobatan kondisi yang berpotensi membutakan ini. Berangsur-angsur topikal tetes mata dari botol adalah bentuk pemberian obat tetes mata umum. Tetes mata biasanya menembus melalui kornea atau scleral rute, meskipun beberapa kontribusi konjungtiva dicatat [ 1 , 2 ]. Pemberian senyawa farmakologis dari botol tetes kadang-kadang dapat menjadi masalah bagi berbagai alasan. Pertama, permukaan okular anterior memiliki permeabilitas yang terbatas dan terus dicuci dengan air mata. The lakrimal alat dan nasolakrimalis saluran saluran air mata dan zat lain dari mata ke rongga hidung. Karena permeabilitas terbatas permukaan okular anterior, pembersihan alam dan drainase, tetes mata mengandung banyak bahan-bahan aktif. Peningkat penetrasi yang efektif dikenal sebagai iritasi menyebabkan ketidaknyamanan okular [ 3 ]. Kelemahan lain dari tetes mata topikal digunakan termasuk jadwal perawatan bermasalah dan kesulitan dalam penerapan tetes mata. Berbagai efek samping yang berkaitan dengan obat topikal dapat memiliki efek negatif pada kepatuhan pasien terhadap pengobatan medis, hubungan dokter-pasien dan kualitas hidup pasien [ 4 ]. Namun, obat topikal memiliki kelebihan pemberian topikal yang jelas dan merupakan cara yang lebih nyaman administrasi serta menghindari hati metabolisme lintas pertama [ 2 ].Perangkat pengiriman obat saat implan menangani pasien non-kepatuhan dan fluktuasi tekanan intraokular (TIO) masalah, bagaimanapun, juga memiliki keterbatasan yang jelas-tidak mungkin untuk mengubah, menambah atau mengurangi, atau menghentikan pemberian obat setelah itu dimasukkan ke mata . Untuk kondisi kronis seperti glaukoma, akan optimal untuk mengatur pemberian obat tergantung pada respon terapi dan perkembangan penyakit. Kesulitan lain dengan sistem pengiriman obat implan adalah bahwa prosedur pembedahan untuk menanamkan invasif dan membutuhkan ahli bedah vitreoretinal terampil. Uji klinis disediakan untuk colokan punctal obat-eluting diteliti sebagai berkelanjutan-release sistem pengiriman obat untuk beberapa obat glaukoma. Penelitian belum dipublikasikan, namun data awal dari salah satu uji coba menunjukkan bahwa perangkat tidak secara signifikan menurunkan TIO [ 5 ].

Go to:

2. Aspek Fisiologis topikal Obat Pengiriman ke Mata

Konsentrasi obat di lokasi reseptor adalah penentu penting tingkat onset, intensitas dan durasi efek farmakologis. Efek obat tergantung pada aktivitasnya, afinitas untuk reseptor atau enzim dan kemampuan untuk mencapai lokasi aksi dalam konsentrasi yang cukup. Farmakokinetik obat menyelidiki penyerapan obat, distribusi dan eliminasi dalam tubuh [ 1 , 6 ]. Topikal obat pada pengiriman ke situs media aksi muka dengan vaskularisasi yang berbeda (dari retina yang sangat vascularized lensa avascular atau kornea), serta jaringan konsistensi beraneka ragam, dari aqueous humor cair lensa padat, sehingga menentukan berbeda difusi obat [ 2 ]. Setelah pemberian topikal melalui proses penyerapan, obat memasuki aqueous humor.Penyerapan dipengaruhi oleh kelarutan obat dalam air mata dan permeabilitas permukaan mata.Konjungtiva dan jaringan scleral memiliki permeabilitas yang mirip dengan obat hidrofilik, sementara kornea adalah 15-25 kali lebih permeabel [ 7 ]. Bioavailabilitas dalam oftalmologi mengacu pada jumlah obat yang masuk aqueous humor. Obat ini lebih ditransfer dan didistribusikan dalam jaringan-konjungtiva intraokular, kornea, lensa, iris, tubuh ciliary, koroid, badan vitreous, retina dan saraf optik. Beberapa faktor dapat mempengaruhi ketersediaan obat tetes mata topikal: siram dengan air mata film, terbatasnya kapasitas konjungtiva cul-de-sac, pengenceran oleh air mata dan aqueous humor, drainase ke saluran nasolakrimalis, mengikat melatonin atau protein, metabolisme dalam jaringan mata. Semua jaringan mata yang mampu mengakumulasi obat. Permukaan konjungtiva besar dan mukosa hidung memungkinkan sebagian obat topikal yang tidak diserap ke dalam mata untuk memasuki sirkulasi sistemik. Penghapusan dari mata terjadi biasanya selama omset humor berair atau bagian melintasi penghalang darah-okular.

Berbagai pendekatan yang digunakan untuk meningkatkan bioavailabilitas obat tetes mata dengan meningkatkan penetrasi kornea atau tetes viskositas. Penyerapan mata meningkat dengan menambahkan siklodekstrin, sisipan padat dan sistem koloid terhadap obat tetes mata. Tetes viskositas yang lebih tinggi merupakan molekul dengan berat molekul tinggi tidak melintasi membran biologis. Memiliki panjang mencuci-out dari film air mata tetes kental tinggal lebih lama di permukaan periokular dan meningkatkan pemberian obat pada struktur mata yang lebih dalam [ 2 ]. Di sisi lain, viskositas tinggi mengganggu gerakan kelopak mata, visi [ 8 ] dan kenyamanan pasien.

Situasi ekonomi mewajibkan mencari pilihan pengobatan yang lebih murah dan umumnya konvensional.Masih beberapa keraguan ada jika obat generik yang persis seperti yang efektif dan ditoleransi dengan obat bermerek. Bahkan memiliki bahan aktif yang sama, bioekivalensi, bagaimanapun, tidak dapat guarantied.Ukuran yang berbeda dari partikulat obat dan pH dapat mengubah farmakokinetik dan distribusi dalam jaringan. Selain itu bahan-bahan aktif yang berbeda dan pengawet dapat menentukan penetrasi yang berbeda, penyerapan dan ketersediaan bahan aktif di lokasi aksi [ 9 ]. Sensitivitas permukaan mata untuk bahan aktif dan pengawet dalam persiapan mata, yang diketahui bervariasi antara obat generik bermerek dan agen, mungkin jauh mengubah distribusi obat dalam jaringan dan tolerabilitas. Perubahan kecil dalam kemanjuran IOP penurun obat anti-glaukoma dapat memiliki efek merusak pada mata dalam

jangka panjang, seperti yang terkenal bahwa bahkan sedikit peningkatan TIO dapat memperburuk perkembangan glaukoma hilangnya lapang pandang.

Go to:

3. Pentingnya Film Air Mata

Film air mata sangat penting untuk menjaga kesehatan kornea dan konjungtiva. Karena air mata film adalah permukaan pembiasan pertama dan paling kuat dari mata, penyimpangan dalam ketebalan film air mata dapat menyebabkan penyimpangan optik pada mata. Untuk menjaga permukaan mata yang sehat kuantitas air mata adalah penting, tetapi juga komposisi kimia yang tepat untuk memelihara dan melindungi sel-sel permukaan mata. Film air mata terdiri dari: (1) komponen lipid yang mengandung ester lilin, ester sterol, asam lemak dan alkohol lemak; (2) komponen mukosa terdiri dari mucin yang merupakan sebagian besar dari gula; (3) komponen berair, yang merupakan sebagian besar dari film air mata, yang terdiri dari 98% air, tetapi juga garam, mucins, dan protein termasuk Hyaluronan, lisozim, laktoferin, lipocalin, dan imunoglobulin sekretorik [ 10 ]. Gangguan homeostasis dari hasil film air mata dalam peradangan permukaan mata, yang dapat menyebabkan kerusakan sel. Kelainan komponen air mata dapat mengakibatkan ketidakstabilan film air mata dan hyperosmolarity [ 11 , 12 , 13 ].

PH air mata yang sehat dilaporkan berkisar 7,3-7,7, hal ini dipengaruhi oleh zat terlarut, terutama oleh bikarbonat karbon dioksida sistem penyangga. PH air mata terendah setelah wakening karena produk sampingan asam yang terkait dengan penutupan kelopak mata berkepanjangan. Ketika kelopak mata terbuka, pH meningkat cepat karena karbon dioksida kerugian [ 14 ]. Hal ini diketahui mata yang turun dalam pH 6-9 kisaran tidak menyebabkan ketidaknyamanan, sementara tetes dengan pH di luar tingkat ini meningkatkan produksi cairan air mata karena iritasi dan menurunkan bioavailabilitas oleh meluap obat [ 2].

Osmolaritas adalah ukuran dari konsentrasi zat terlarut, didefinisikan sebagai jumlah osmol (Osm) dari zat terlarut per liter (L) larutan (osmol / L atau Osm / L) [ 15 ]. Sebagai ukuran kimia film air mata, osmolaritas dapat berguna untuk mengevaluasi kualitas air mata pasien. Secara umum, osmolaritas menggambarkan jumlah zat terlarut dalam suatu larutan; menangis, secara khusus mengacu pada konsentrasi protein kecil dan elektrolit, termasuk sodium, potasium, dan klorida. Meskipun mengukur osmolaritas tidak mengungkapkan komposisi kimia yang tepat dari air mata, itu mengkuantifikasi bagaimana terkonsentrasi mereka, dan penelitian telah menunjukkan bahwa pengetahuan film osmolaritas air mata dapat secara klinis berharga untuk menilai penyakit mata kering. Film osmolaritas air mata bisa terlalu rendah atau terlalu tinggi.

Menurut konsep yang berlaku umum, air mata yang isoosmotik dengan 1,4 persen larutan natrium klorida, dan rekomendasi untuk menyesuaikan konsentrasi osmotik collyriums untuk tonisitas diduga ini telah ditemukan di seluruh dunia penerimaan. Air mata manusia film 305-310 mOsm / L.

Hyperosmolarity menyebabkan kerusakan sel permukaan mata, yang dapat dilihat oleh mata pewarnaan permukaan. Kerusakan ini terjadi karena membran sel permukaan mata yang permeabel; ketika mereka terkena air mata hyperosmotic, air mengalir keluar dari sel-sel dalam upaya untuk menyeimbangkan osmolaritas cairan intraseluler dengan osmolaritas air mata di sekitarnya. Ketika ini terjadi, sel-sel permukaan mata bisa mengalami dehidrasi, kerusakan membran sel yang dan mengubah cara protein melindungi permukaan mata.

Sebuah hypoosmolarity dari 150 mOsm / L subyektif diterima dengan baik oleh pasien, tapi 75 mOsm / L menghasilkan iritasi mata. The hypoosmolarity mutlak (0 mOsm / L) air destilasi, yang menyebabkan gatal-gatal dan pembengkakan epitel.

Go to:

4. Persarafan Permukaan okuler

Permukaan terkena mata yang kaya diinervasi oleh serabut saraf sensorik berasal di neuron ganglion trigeminal. Mereka mencapai kornea dan konjungtiva bulbar tipis mielin atau unmyelinated serabut saraf kurang dari morfologi spesialisasi terminal. Namun, penelitian elektrofisiologi menunjukkan bahwa neuron sensorik innervating mata secara fungsional heterogen. Berdasarkan tanggapan mereka terhadap rangsangan tertentu, jenis fungsional yang berbeda dari serabut saraf sensorik telah diidentifikasi dalam kornea dan konjungtiva bulbar. Serat Mechanonociceptor (~ 20% dari total) bereaksi hanya terhadap kekuatan mekanik; Serat nociceptor polimodal (~ 70%) menanggapi kekuatan mekanik, tetapi juga panas, iritasi kimia eksogen dan mediator inflamasi endogen; serat dingin sensitif (~ 10-15%) menampilkan suatu kegiatan yang sedang berlangsung impuls pada suhu basal kornea dan meningkatkan frekuensi nyata menembak mereka dengan pendinginan moderat. Selama peradangan, luka bedah, kekeringan aktivitas permukaan mata serabut saraf sensorik mata perubahan nyata sebagai akibat dari perubahan jangka pendek dalam ion ekspresi saluran sekunder untuk rilis lokal agen inflamasi dan faktor pertumbuhan, dan modifikasi tahan lama dalam gen ekspresi. Hal ini menyebabkan perkembangan aktivitas spontan dan respon abnormal terhadap rangsangan alami. Selain peran mereka dalam produksi sadar sensasi berbahaya dan beracun disebut permukaan mata, serat sensorik tampaknya memainkan peran dalam pemeliharaan homeostasis permukaan mata, termasuk basal dan modulasi refleks robek dan pemeliharaan trofik dari kornea dan konjungtiva jaringan [ 16 ].

Go to:

5. Pengaruh Obat topikal pada Okuler Permukaan

Obat glaukoma topikal telah dikaitkan dengan penyakit permukaan mata seperti setelah tetes berangsur-angsur berinteraksi dengan jaringan permukaan mata. Interaksi ini dapat melibatkan agen aktif sendiri atau pengawet yang digunakan untuk menyimpan botol steril dan / atau untuk

menstabilkan agen aktif dalam larutan. Kebanyakan pengawet bertindak seperti deterjen dan mungkin juga mempengaruhi permeabilitas kornea obat topikal dengan menyebabkan pemisahan epitel [ 17 ]. Pengawet yang paling populer adalah surfaktan kationik termasuk benzalkonium klorida banyak digunakan (BAK). Sebagai surfaktan, BAK dapat meningkatkan kelarutan obat yang hidrofilik dan mengerahkan efek bakterisida mereka dengan emulsifikasi dinding sel bakteri. Kerusakan mata dari agen ini kemungkinan besar karena emulsifikasi dari lipid membran sel [ 18 ]. BAK telah terbukti menjadi racun bagi conjuctival [ 19 ] dan kornea sel endotel [20 ]. Hal ini juga telah terbukti menyebabkan kekeruhan peningkatan hidrasi dan ketebalan kornea [ 21 ] dan juga menyebabkan iritasi dan kemerahan mata. BAK menjadi deterjen kationik menyebabkan toksisitas epitel dan juga bertanggung jawab untuk pemendekan film air mata break-up waktu, gangguan lapisan sel permukaan dan memperlambat proses penyembuhan epitel. Penelitian telah menunjukkan bahwa bahan pengawet lain memiliki efek yang sama pada permukaan mata [ 22 ]. Secara keseluruhan, tampaknya pengawet merusak epitel kornea tetapi mereka meningkatkan permeabilitas kornea pada saat yang sama. Penetrasi obat yang lebih tinggi biasanya berhubungan dengan efek farmakologis yang lebih baik. Namun, penyerapan sistemik obat melalui konjungtiva atau lapisan mukosa hidung juga meningkatkan [ 23 ]. Efek ini sering bermasalah untuk obat dengan aktivitas sistemik kuat, seperti timolol.Dapat dikatakan untuk penggunaan hati-hati dari senyawa ini. Saat ini wadah dosis tunggal yang tersedia yang tidak mengandung bahan pengawet. Ini dapat meningkatkan kepatuhan pasien untuk mereka yang memiliki mata sensitif atau kering tapi harus dipertimbangkan untuk pasien yang lebih tua atau dengan pembatasan gerakan lengan, tangan atau jari. Salah satu cara untuk meningkatkan penetrasi kornea adalah dengan meningkatkan lipofilisitas obat. Latanoprost (Xalatan), travoprost (Travatan) adalah contoh prodrugs dikembangkan untuk tujuan ini. Kelompok ester dalam senyawa ini meningkatkan lipofilisitas mereka dan meningkatkan permeabilitas kornea. Prodrugs ini kemudian diubah menjadi obat aktif, bentuk asam, oleh enzim esterase di kornea. Prodrugs memungkinkan meningkatkan penetrasi ke dalam bilik anterior dan dapat mengurangi efek samping lokal dan sistemik dengan mengurangi konsentrasi obat yang dibutuhkan [ 24 ].

Penyakit permukaan mata menjadi semakin lebih umum dengan usia dan glaukoma juga lebih sering terjadi pada usia yang lebih tua. Lansia pasien pengobatan glaukoma jangka panjang dengan beberapa obat topikal pada akhirnya memiliki penyakit permukaan mata peningkatan risiko yang mungkin berkontribusi terhadap kepatuhan pasien miskin dan perkembangan penyakit [ 25 ]. Hal ini juga penting untuk dicatat bahwa dengan usia ada aktivasi glia dalam kepala saraf optik, peningkatan matriks ekstraselular penurunan sel ganglion retina, menyebabkan perkembangan percepatan proses glaukoma dan pengobatan lebih agresif diperlukan.

Go to:

6. Mekanisme Aksi topikal hipotensi Obat

Untuk pengobatan glaukoma IOP dapat diturunkan dengan tiga mekanisme dasar: penekanan pembentukan aqueous humor, peningkatan outflow trabekular dan peningkatan outflow uveal. Untuk mempengaruhi arus jalur konvensional, obat harus disampaikan kepada trabecular meshwork dan bagian memanjang dari otot siliaris dan mungkin ke pembuluh episcleral dan myofibroblast dari memacu scleral. Untuk mempengaruhi obat keluar uveoscleral harus sampai ke jaringan interstitial otot siliaris. Untuk mempengaruhi obat sekresi air harus ditargetkan untuk proses silia, yang merupakan target utama dari beta-blocker.

-Beta adrenergik reseptor (β1 dan β2) tersebar luas di mata. Mereka ditemukan di permukaan mata, di pembuluh mata, trabecular meshwork, epitel lensa, tubuh ciliary dan retina. Β2-reseptor mendominasi dalam jaringan mata, termasuk proses silia, di mana mereka mewakili 75-90% atau lebih dari reseptor β [26 ]. Beta blockers adalah antagonis kompetitif dari reseptor β-adrenergik. Mereka menghambat aktivasi reseptor ini dalam proses silia dengan menghalangi pengikatan neurotransmiter adrenergik endogen.Dengan blokade siklik ini tingkat AMP menurun dan akibatnya produksi humor aqueous ditekan [ 27 ].

Karbon anhidrase di mata adalah yang paling melimpah dalam tubuh silia, terutama tipe II dan IV, tetapi dapat ditemukan dalam jaringan mata lain juga. Inhibitor anhydrase karbonat (CAI) menghambat karbonat anhidrase dalam epitel silia dan mengurangi produksi ion bikarbonat, yang merupakan komponen penting untuk transportasi ion aktif dalam pembentukan air. Penurunan bikarbonat membatasi natrium dan transportasi cairan di epitel silia dan menurunkan produksi humor aqueous [ 27 ].

Mekanisme utama dimana sebagian prostaglandin (PG) mengurangi TIO adalah dengan meningkatkan aliran, terutama melalui jalur keluar uveoscleral, mungkin dengan relaksasi dari otot siliaris dan lisis dari ekstraselular matriks jaringan ikat [ 28 , 29 ], bukan dengan mengurangi aqueous humor produksi [ 30 ].PG mengikat reseptor khusus untuk PG hadir di hampir semua jaringan mata.

Go to:

7. okuler Iritasi dan Aliran Darah

Stimulasi ganglion kompleks sphenopalatina, sebuah fenomena yang dikenal selama iritasi mata dapat menyebabkan peningkatan aliran darah otak dan karena ganglion sphenopalatina adalah ganglion parasimpatis yang mengirimkan serat pasca-ganglionik ke kelenjar lakrimal, disarankan bahwa stimulasi serat yang membentuk dahan eferen dari sekresi refleks air mata yang disebabkan kenaikan diamati ini aliran darah okuler [ 31 ]. Masih harus dievaluasi apakah iritasi selain ketidaknyamanan subjektif mungkin berguna dan memiliki efek positif pada sirkulasi mata.

Aliran darah mata dapat dibagi menjadi choroidal, retrobulbar, dan aliran darah retina. Dengan usia, perubahan dalam pembuluh darah sebagai penebalan membran arteriol basement, penurunan elastin, mungkin menyebabkan penurunan aliran darah, meningkatkan resistensi terhadap aliran dan penurunan aktivitas oksida nitrat. Pembuluh darah choroidal menunjukkan kepadatan menurun, diameter lumen dan volume darah dengan usia. Dikombinasikan dengan peningkatan kekakuan scleral dan tekanan darah sistemik, ini menyebabkan penurunan suplai darah mata. Sirkulasi retrobulbar mengalami penurunan kecepatan aliran dan peningkatan resistivitas. Aliran darah retina menunjukkan penurunan yang sama dalam volume dan kecepatan, yang mengarah ke penurunan optik sirkulasi kepala saraf [ 32 ].

Ini masih harus dilihat apa efek dari obat mata dan sistemik pada aliran darah mata. Sebagian besar obat topikal dalam penurunan konvensional berukuran diserap ke dalam sistem darah di konjungtiva atau saluran naso-lakrimal atau sistem pencernaan, dan dari situ dapat menembus jaringan mata dari kedua mata. Penetrasi dikendalikan oleh darah retina penghalang [ 33 ]. Rute sistemik penetrasi dapat menyediakan sebagian besar dari jumlah yang sangat kecil dari obat yang ditemukan dalam vitreous atau retina setelah pemberian topikal dan efek kontralateral signifikan juga telah dilaporkan pada manusia.Ketika molekul obat memasuki vitreous, kemungkinan besar di zona anterior, mereka dapat berkembang lebih lanjut untuk fundus dengan difusi melalui gel ketika dibentuk atau konveksi ketika cair. Gerakan ini dapat divisualisasikan oleh pelacak neon atau MRI [ 34 ].

Kebanyakan tetes mata yang sangat terikat pada uveal dan jaringan retina. Ini membatasi jumlah obat gratis yang tersedia untuk bertindak pada reseptor pembuluh darah pada tahap awal penetrasi obat ke dalam segmen posterior. Pengikatan obat harus sesuai dengan memperluas volume vitreous, sehingga konsentrasi terikat bentuk aktif farmasi di dalamnya akan berkurang selama tahap masuknya administrasi dan berkepanjangan ketika pengobatan terganggu atau dihentikan. Pada konsentrasi obat sisi lain dalam vitreous belum tentu merupakan indikasi tindakan pada retina: mungkin mewakili adanya reseptor vasomotive dalam jaringan retina atau kurangnya akses kepada mereka [ 35 ].

Go to:

8. Kesimpulan

Glaukoma adalah penyakit yang mengancam visi yang membutuhkan pengobatan seumur hidup dan kepatuhan pasien. Topical IOP Menurunkan telah menjadi standar emas dalam terapi glaukoma selama beberapa dekade. Memiliki keuntungan yang jelas dari dosis yang mudah dan aplikasi, bersama-sama dengan penyerapan sistemik minimum, namun kelemahan utamanya adalah kepatuhan pasien miskin dan kontrol ketekunan. Hal ini masih akan menyelidiki apakah obat glaukoma topikal dapat meningkatkan hemodinamik okular dan fungsi visual yang sangat penting dalam pengelolaan glaukoma.