terapia sistémica del cáncer de mama en etapas tempranas · - especificar que indicaciones...

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

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Terapia Sistémica del Cáncer de Mama en

Etapas Tempranas

Autores: Jorge Gutiérrez, Alejandro Acevedo, Lucía Bronfman, Humberto Cerda,

Luis Cereceda, José Miguel Reyes, Claudio Salas.

Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda.

Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,

Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.


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CONTENIDO

Contenido .................................................................................................................................................................................................... 2

Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4

Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4

Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 5

1. ¿Qué pacientes no tienen indicación de terapia sistémica? ................................................................................ 5

2. ¿Cuál es la utilidad de los marcadores en la selección de la terapia? ............................................................. 6

3. ¿Cuáles son las indicaciones actuales del CMF? ...................................................................................................... 7

4. ¿Cuál es el papel de las dosis densas de QT? ............................................................................................................. 9

5. ¿Cuáles son las indicaciones de los inhibidores de aromatasa? ¿Es costo - efectivo su uso en Chile con respecto a otras alternativas de tratamiento? .................................................................................................................... 9

6. ¿Cuáles son las indicaciones del tamoxifeno? ........................................................................................................ 10

7. ¿Cuál es la duración ideal de la terapia endocrina? ............................................................................................. 11

8. Uso de la trastuzumab en adyuvancia, incluyendo costo - efectividad ........................................................ 11

9. ¿Cuál es el papel de la supresión ovárica? ............................................................................................................... 13

10. Uso de los taxanos, incluyendo costo - eficacia ...................................................................................................... 14

11. ¿Está indicada la QT en pacientes de 70 años o mayores? ................................................................................ 16

Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 19

1. ¿Qué pacientes no tienen indicación de terapia sistémica? .............................................................................. 19

2. ¿Cuál es la utilidad de los marcadores en la selección de la terapia? ........................................................... 20

3. ¿Cuáles son las indicaciones actuales del CMF? .................................................................................................... 32

4. Papel de las dosis densas de QT ................................................................................................................................... 36

5. Indicaciones de los inhibidores de aromatasa: ¿es costo efectivo su uso en Chile con respecto a otras alternativas de tratamiento? ................................................................................................................................................. 36

6. Indicaciones del tamoxifeno .......................................................................................................................................... 40


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7. Duración ideal de la terapia endocrina ..................................................................................................................... 41

8. Trastuzumab en adyuvancia, incluyendo costo efectividad ............................................................................. 42

9. Papel de la supresión ovárica ........................................................................................................................................ 46

10. Uso de los taxanos, incluyendo costo eficacia ........................................................................................................ 50

Referencias ............................................................................................................................................................................................... 65


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INTRODUCCIÓN

La terapia sistémica ha modificado la evolución biológica natural del cáncer de mama temprano. Al

uso tradicional de la terapia endocrina y la quimioterapia (QT), se han agregado actualmente las

terapias biológicas.

Desde el último consenso han surgido nuevos datos en puntos muy importantes como la utilización

de las técnicas de biología molecular para distinguir factores pronósticos y predictivos en la terapia

adyuvante del cáncer de mama. También se ha podido establecer, mediante estudios prospectivos

de gran Tamaño, el beneficio de medicamentos como los inhibidores de aromatasa, taxanos y

trastuzumab.

Estos puntos y otros que siguen siendo discutidos, como por ejemplo la duración óptima de la

terapia endocrina, el papel de las dosis densas de QT, si hay aún un papel para la combinación de

ciclofosfamida, methotrexate y 5 fluoruracilo (CMF) y la QT en pacientes añosos, han sido los

temas de esta revisión.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Este grupo se planteó los siguientes objetivos específicos:

- Determinar si hay pacientes que no requieren de terapia sistémica adyuvante.

- Recomendar o no, el uso de los marcadores biológicos del cáncer de mama para seleccionar

las terapias.

- Precisar si aún hay indicaciones para emplear el esquema CMF.

- Concluir si hay indicaciones para el uso de dosis densas de QT.

- Determinar cuál sería el uso adecuado de los inhibidores de aromatasa en nuestro medio.

- Especificar que indicaciones persisten del tamoxifeno.

- Determinar cuál es la duración óptima de la terapia endocrina.

- Revisar la indicación de trastuzumab, en adyuvancia, en nuestro país.

- Indicar cuál es el papel de la supresión ovárica.

- Precisar las indicaciones de los taxanos, en nuestra realidad.

- Especificar si las pacientes de mayor edad se benefician de la QT adyuvante.


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SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

1. ¿QUÉ PACIENTES NO TIENEN INDICACIÓN DE TERAPIA SISTÉMICA?

Síntesis de la evidencia:

Se analizaron 5 estudios: 1 revisión sistemática que incluyó series de casos y cohortes

retrospectivas, 3 estudios También de cohortes y la publicación de opinión de expertos de la

Conferencia de St. Gallen.

El criterio de St. Gallen (Goldhirsh 2007) se ha tomado como una referencia razonable. En esa

recomendación se define al grupo que no necesita terapia sistémica (riesgo bajo) de la siguiente

forma: mayores de 35 años, axila negativa, tumores menores de 2 cm, grado histológico I y sin

invasión vascular, que tienen receptores de estrógeno y progesterona negativos. Las enfermas con

las mismas características, pero con receptores hormonales positivos deben recibir terapia

endocrina.

Se ha puesto énfasis en la importancia del grado histológico y la invasión vascular. Por ejemplo, las

pacientes con alto grado histológico o con invasión vascular pueden presentar 25% de recaídas en

un plazo de 10 años, si no reciben terapia sistémica (Hanrahan 2006).

En las pacientes con sobreexpresión de HER-2 se ha planteado una consideración especial. En ellas,

la conferencia de St. Gallen plantea el uso de Trastuzumab si sus tumores son mayores de 1 cm.

En un estudio retrospectivo, presentado en poster en el simposio de cáncer de mama de San

Antonio de 2008, que incluyó 1369 enfermas con T1a y b, N0 MO, con una mediana de seguimiento

de 74 meses, se detectó 23% de recaídas a los 5 años (Rakkhit, 2009). Esos datos sugieren la

necesidad de terapia sistémica que incluya el uso de Trastuzumab en estas enfermas. Otro estudio

retrospectivo evaluó la situación de 362 enfermas consideradas de riesgo bajo: axila negativa,

grado histológico I o II. El 71% tenía tumores menores a 2 cm. La diferencia en supervivencia

específica para cáncer de mama a los 5 años es notable, en perjuicio de las enfermas con

sobreexpresión de HER-2 68% versus 96%, p < 0.001, HR 5.65 (IC 95% 2.4 – 13.1). Concluye

que, las enfermas con sobreexpresión de este gen, no pueden ser clasificadas de bajo riesgo

(Tovey, 2009). Finalmente, Chia y colaboradores, evaluaron la relación entre sobreexpresión de

HER-2 y pronóstico en enfermas con axila negativa. El estudio retrospectivo demostró, en el grupo

total de 1.245 enfermas, el valor pronóstico adverso de la sobreexpresión del gen. Sin embargo, en

los estadios I y específicamente en los tumores menores de 1 cm, hubo una tendencia a un peor

pronóstico el que, probablemente por el bajo número de casos, no alcanzó una diferencia

significativa (Chia, 2008).

Nivel de evidencia: II.


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Recomendación:

Se propone continuar con los criterios de St. Gallen que apoya no efectuar terapia sistémica

adyuvante las enfermas mayores de 35 años, sin compromiso axilar, con grado histológico I, sin

invasión vascular y con receptores de estrógeno y progesterona negativos.

Las enfermas con sobreexpresión de HER-2 deben recibir tratamiento si sus tumores son mayores

de 1 cm.

2. ¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LOS MARCADORES EN LA SELECCIÓN DE LA TERAPIA?


El uso de marcadores es un tipo de prueba diagnóstica que sirva para seleccionar la terapia.

Se identificaron 14 estudios de los cuales 1 era una revisión sistemática de 26 estudios sobre los 3

exámenes de expresión de genes disponibles en forma comercial: Oncotype DX, Mammaprint y

H/I. Los otros artículos correspondieron a 1 estudio de subgrupo de ECR, 2 revisiones narrativas, 5

estudios de cohortes retrospectivas, 1 análisis de subgrupo de un estudio de cohorte y 1 de opinión

de expertos. No se encontraron revisiones sistemáticas con metaanálisis de pruebas diagnósticas ni

estudios con “gold standard” definido.

Está establecido el valor predictivo de los receptores de estrógeno y progesterona para indicar la

terapia endocrina. Del mismo modo, está bien documentada la necesidad de determinar HER-2

para el tratamiento con Trastuzumab (Goldhirsh, 2007).

La discusión actual se plantea frente al aporte de los datos de biología molecular. Hay dos formas

de establecer parámetros pronósticos, y a veces predictivos: por PCR o por micro ensayo.

Usando la técnica de PCR, Paik y colaboradores (Paik 2006) desarrollaron un score con una variable

continua, llamado Oncotype DX, que permite clasificar las enfermas con receptores de estrógeno

positivo y axila negativa en tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto. El score se calcula en

base a 16 genes y 5 de referencia que incluyen genes de proliferación y de respuesta endocrina, y

se obtuvo en forma retrospectiva de material de biopsias de los estudios del NSABP. Al mismo

tiempo y recurriendo a pacientes del estudio NSABP B-20 pudieron mostrar que el agregado de QT

de tipo CMF sólo era útil en las pacientes de riesgo alto. Tiene la ventaja que se efectúa en material

parafinado. Está en marcha un estudio prospectivo llamado TAYLOR para validar estos datos.

Entre los exámenes más conocidos usando el micro ensayo está la firma genética (FG) de

Ámsterdam, conocida comercialmente como Mammaprint, y que se efectúa mediante el método

Agilent. El método, que requiere de material fresco, También se obtuvo mediante un estudio

retrospectivo de biopsias de pacientes con axila positiva y negativa y con tumores menores de 5

cm (Van de Vljver, 2002). Se seleccionaron 70 genes en un grupo previo de cánceres de mama con

axila negativa. El análisis final se efectuó en 295 enfermas que incluyen 61 del estudio piloto. El

examen permite dividir las pacientes en 2 grupos de riesgo: bajo y alto, y sugiere que las primeras

no requerirían de QT. La importancia de esta separación es que el grupo de riesgo bajo es

substancialmente mayor al que se obtiene con los criterios clínicos reduciendo en forma importante


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la necesidad de QT. Previo a poner en marcha un estudio prospectivo, se efectuó un estudio de

validación en varios centros europeos con uso retrospectivo de material de biopsia (MINDACT). Los

resultados fueron similares al estudio piloto de Ámsterdam (Buyse, 2006).

Se han publicado diversas otras firmas genéticas con resultados semejantes: FG de Rotterdam

(Wang 2005), validada en una serie independiente (Foekens, 2006) y en la misma serie que se usó

en el estudio de Ámsterdam (Demedt 2007), la FG de invasión (IGS (Liu 2007), Score de

metástasis (Tutt 2008), grado histológico molecular (GGI) (Sotiriou en Stadler 2008). Los estudios

comparativos de estas FG han dado resultados compatibles a pesar que comparten muy pocos

genes (Fan, 2006; Marchioni, 2008; Puztai, 2007; Stadler, 2008). La explicación, de esta

concordancia estaría en que los genes actúan a través de una red y si toman un número alto de

genes se podrá alcanzar la información buscada. Hace excepción la firma de 12 genes de Tatt,

todos involucrados en proliferación celular lo que sugiere que, tal vez enfocando el estudio en

genes de proliferación se podría reducir el número de genes necesario para lograr resultados útiles.

Los estudios con RT-PCR, como el Oncotype tienen la ventaja de ser más reproducibles y son los

únicos que ha mostrado valor predictivo frente al uso de QT, aunque tienen el defecto de haber

sido diseñados para una población muy acotada: RE+ N0. Desconocemos su utilidad en una

población más heterogénea.

Los estudios con micro ensayo se han desarrollado en poblaciones más amplias pero tienen el

defecto de su menor reproducibilidad por la labilidad de RNA. A modo de ejemplo el test comercial

Mammaprint da resultados algo diferentes a la FG original de Ámsterdam.

Nivel de evidencia: III

Recomendación:

Estos test no deben aplicarse en la práctica clínica diaria hasta que hayan sido validados en

estudios clínicos prospectivos.

3. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES ACTUALES DEL CMF?


Se analizaron 9 publicaciones de las cuales 5 se refieren al uso de antraciclinas y la toxicidad de

éstas; 1 metaanálisis de ECR, 1 análisis de 8 ensayos clínicos de epirubicina, 1 párrafo de libro de

texto sobre toxicidad cardíaca de antraciclinas, 1 estudio de cohortes de tratamiento con

antraciclinas versus no antraciclinas y dos estudios de cohorte australianos para medir el riesgo de

leucemia. Para el estudio del efecto de CMF se consideró 1 estudio de opinión de expertos, el

análisis del protocolo SWOG s8897 INT102 que mide los efectos tóxicos tardíos de CMF versus CAF

y el análisis de 3 protocolos con pacientes tratadas con CMF y con CMF + antraciclinas.

El uso del esquema que asocia ciclofosfamida, methotrexate y 5 fluoruracilo (CMF) ha disminuido

mucho desde la demostración por el metaanálisis de la superioridad de los esquemas con

antraciclinas (Trialists’, 2005). En el hecho, la principal indicación recae en las enfermas en las


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cuales se desea evitar la toxicidad de las antraciclinas. En el consenso de St. Gallen se estimó

apropiado el uso de CMF en aquellas pacientes con respuesta endocrina alta o intermedia pero con

factores de riesgo, excluyendo la positividad de HER-2. También puede emplearse cuando el uso de

antraciclinas está contraindicado por disfunción ventricular izquierda: fracción de eyección del

ventrículo izquierdo inferior a 50% (De Vita, 2008).

En general, la preocupación con el uso de esquemas con antraciclinas se centra en el riesgo de las

complicaciones tardías, como leucemias agudas y toxicidad cardíaca.

El esquema CMF no aumenta la incidencia de leucemias agudas y mielodisplasias con respecto a las

cifras de la población general.

Un estudio poblacional australiano mostró que las sobrevivientes de cáncer de mama tenían una

probabilidad de 2.6 veces mayor de desarrollar leucemia aguda y mielodisplasias con respecto a la

población general. Sin embargo, no hubo diferencias entre las cohortes tratadas entre 1982 y 1990

(poco uso de antraciclinas) y entre 1991 y 2004 (mayor uso de antraciclinas) (Beadle, 2009), por

lo que no parece haber un riesgo substancial de leucemia aguda luego del uso de antraciclinas.

En cuanto al riesgo de cardiotoxicidad, en un estudio efectuado en Francia de cohortes tratadas con

epirubicina, el riesgo de presentar disfunción sistólica fue de 1.36 a los 7 años; la mayor parte de

las alteraciones se produjo en los primeros dos años y fueron factores de riesgo la edad mayor de

65 años y un índice de masa corporal mayor a 27 (Fumoleau, 2005).

El análisis retrospectivo de los estudios del SWOG que compara el uso de adriamicina versus CMF,

no demostró un mayor compromiso de la función cardíaca con un seguimiento hasta 13 años

(Ganz, 2008).

Finalmente un estudio del SEER señala un 26% de mayor riesgo con antraciclinas comparado con

QTs sin antraciclinas. La incidencia del daño cardíaco se dobla cada 10 años y aparecen como

factores de riesgo la presencia de enfermedad coronaria, enfisema pulmonar, hipertensión arterial,

enfermedad vascular periférica y diabetes (Beadle 2009).

En resumen, no parece haber un riesgo mayor importante de leucemia aguda con el uso de

antraciclinas. En cambio sí hay un incremento de toxicidad cardíaca a largo plazo, especialmente en

los grupos de riesgo.

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

El esquema CMF puede ser una opción de tratamiento sistémico en pacientes poco sensibles a

terapia endocrina y sin sobreexpresión de HER-2, pero que presentan factores riesgo que justifican

la necesidad de QT.

Su primera indicación es en enfermas con función ventricular disminuida o que presentan factores

de riesgo para toxicidad cardíaca a largo plazo como enfermedad coronaria, enfisema pulmonar,

hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica y diabetes.


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4. ¿CUÁL ES EL PAPEL DE LAS DOSIS DENSAS DE QT?


Hay un solo estudio publicado de distribución aleatoria, prospectivo, que muestra en un grupo de

2000 enfermas una ventaja de la dosis densa sobre la QT convencional. En la dosis densa se

emplea el mismo esquema tradicional de 4 doxorrubicina + ciclofosfamida (AC) seguido de 4 ciclos

con paclitaxel pero, a diferencia del esquema original cada 21 día, la administración se hace cada 2

semanas con apoyo de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF). La diferencia a

favor de la dosis densa con un seguimiento de 36 meses, se tradujo en la mejoría de la

supervivencia libre de enfermedad (objetivo primario) en un 26% HR de 0.76, p 0.010 y una

supervivencia libre de enfermedad, estimada a 4 años de 82 versus 75% (Citron 2003). No hubo

diferencias en la supervivencia global. Una puesta al día presentada en el simposio de San Antonio,

el año 2005, con un seguimiento de 78 meses mostró un mayor porcentaje de recaídas en la QT

tradicional: HR 1.25 (IC25% 1.05 – 1.49) p 0.012. Hubo, esta vez, una diferencia significativa en

el número de fallecidos 168 versus 202 con un valor de p de 0.41.

Un segundo estudio de dosis densa fue presentado en el simposio de San Antonio 2006 (abstract

41). Se trató de un estudio multicéntrico alemán con 1.255 enfermas con más de 4 ganglios

axilares comprometidos. Se comparó una rama de dosis densa con epirubicina, paclitaxel y

ciclofosfamida, administrados cada dos semanas, con el apoyo de G-CSF, con el esquema de 4AC

seguido de 4 paclitaxel administrados cada 3 semanas. Luego de un seguimiento de 62 meses, la

supervivencia libre de enfermedad favoreció la dosis densa: 70 versus 62% HR 0.72 (95% IC 0.59

– 0.87) p 0.00079 y También en la sobrevida global: 82% versus 77% HR 0.76 (0.59 – 0.97) p

0.025.


Recomendación:

El uso de dosis densa se propone para las enfermas con factores de riesgo como triple negativo y

más de 4 ganglios axilares comprometidos, lo que condiciona un muy mal pronóstico.

5. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES DE LOS INHIBIDORES DE AROMATASA? ¿ES COSTO - EFECTIVO SU USO EN CHILE CON RESPECTO A OTRAS ALTERNATIVAS

DE TRATAMIENTO?


Se identificaron 5 estudios de ECR de protocolos de estudios fase III y 1 estudio de costo -

efectividad.

Al comparar la administración de inhibidores de aromatasa (IA) con el uso de Tamoxifeno (Tam) ha

demostrado superioridad del IA sólo en la supervivencia libre de enfermedad. Esto se ha logrado

cuando se emplea el IA desde el inicio (ATAC Trialists’ Group, 2005; Coates, 2007), o como

alternancia, luego de 2 a 3 años de uso de Tamoxifeno (Coombes, 2007; Bocardo, 2005; Jackez,

2005) o luego de 5 años con Tamoxifeno (Goss, 2005).


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Se trata de estudios con un número muy alto de enfermas, por lo cual se alcanzan valores de

significación elevados, pero las diferencias absolutas de supervivencia libre de enfermedad sólo

fluctúan entre el 3 y 5%. No hay diferencias significativas en la supervivencia global.

En un metaanálisis presentado en el simposio de San Antonio 2008 (Ingle 2008) se agruparon los

estudios en 2 cohortes: cohorte 1, uso de IA versus Tam desde el inicio, ambos por 5 años y

cohorte 2, uso de IA luego de 2 a 3 años de Tam versus Tam por 5 años. La cohorte 1 con 9.856

enfermas muestra una diferencia absoluta de 2,3% (p 0.00004) y una mejoría en la supervivencia

de 1%. La cohorte 2 con 9.015 enfermas alcanza una diferencia absoluta de supervivencia libre de

recaídas de 3.5% (p < 0.0001) y una mejoría absoluta en la supervivencia de 1.6%, lo que alcanza

a valores de significación estadística a favor del uso de IAs (p 0.02). En este metaanálisis y al igual

que en la puesta al día del estudio BIG-01 98 (Mauridsen, 2008) se aprecia que el beneficio de usar

el IA se obtiene en los primeros 2 años. En el BIG-01 98 se obtiene además un mejor resultado al

usar letrozole desde el inicio versus Tam inicial seguido del IA.


Recomendación:

Los estudios analizados muestran beneficio al agregar un IA en algún momento de la terapia

adyuvante de las pacientes post menopáusicas. Los IA se deberán usar desde el inicio en pacientes

con alto riesgo de recaída temprana y en aquellas en los cuales la actividad del Tamoxifeno está

disminuida por la presencia de una variante de mala metabolización de la enzima CYP2D6 o por el

uso de antidepresivos anti serotoninérgicos.

Si bien en Chile no hay estudios sobre su costo-efectividad pero diversos estudios internacionales sí

consideran esta terapia costo-efectiva (Younis 2007). Los resultados, de estos estudios, no son

extrapolables a nuestra realidad ya que dependen de una decisión política en relación a cuanto es

lo aceptable gastar con respecto a un determinado beneficio por enfermo.

6. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES DEL TAMOXIFENO?


Se revisó el metaanálisis de varios miles de pacientes analizadas de acuerdo a características de la

paciente y del tumor (Trialists’, 2005).

Pregunta evaluada en detalle en el consenso anterior. La evidencia actual apoya que no ha habido

cambio en sus indicaciones desde el análisis de 2003. Por este motivo la sugerencia del grupo es enfocar la

discusión en su posible remplazo por IA, lo que se discute en la pregunta 5.

Recomendación:

El tamoxifeno está indicado en todas las pacientes, pre o post menopáusicas, con receptores de

estrógeno y progesterona positivos. El efecto es independiente de la edad y de otras características

tumorales a excepción del estado axilar, ya que el beneficio sería mayor en el cáncer de mama con

axila positiva (Trialists’, 2005).


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7. ¿CUÁL ES LA DURACIÓN IDEAL DE LA TERAPIA ENDOCRINA?


Estudios antiguos y con un número insuficientes de enfermos (Tormey, 1996 – Fisher, 2001 –

Stewart 2001) no mostraron un beneficio de prolongar el tratamiento endocrino más allá de 5

años.

Estudios actuales y de mayor tamaño muestral, estudio ATLAS y aTTom sugieren beneficio de la

prolongación del tratamiento hasta 10 años (Peto, 2007 – Gray, 2008). Sin embargo en la reunión

de septiembre de los metaanálisis del Trialist (datos no publicados), se agruparon 20.000 enfermas

en estudios en los cuales se hizo la pregunta de 5 versus 10 años. El RR de recurrencia, a favor de

los 10 años fue 0.88 2p 0.005. Esta disminución en las recaídas no se tradujo en una diferencia

significativa de la mortalidad (R. Arriagada presentación en el Congreso Internacional de Córdoba

2008). Ambos estudios tienen el inconveniente de incluir pacientes con receptores desconocidos.

Nivel de evidencia: II

Recomendación:

Los datos publicados siguen recomendando el uso de terapia endocrina por 5 años, con la

excepción del estudio MA-17 (Goss, 2005).

8. USO DE LA TRASTUZUMAB EN ADYUVANCIA, INCLUYENDO COSTO - EFECTIVIDAD


Se analizan 11 publicaciones de 10 estudios, de las cuales 5 corresponden a protocolos de ECR, 3 a

revisiones sistemáticas y metaanálisis de ECR y 2 estudios de costo - efectividad.

El uso de la Trastuzumab en adyuvancia ha sido evaluado en diversos estudios que han tomado

como objetivo principal la supervivencia libre de enfermedad. La supervivencia global es de poca

utilidad en los estudios de cáncer de mama por el relativo buen pronóstico de las enfermas que

recaen, lo que obligaría a un seguimiento muy prolongado. Además el resultado estaría

influenciado por las diferencias de los tratamientos de rescate y más aún por la necesidad ética,

luego de conocer los primeros resultados positivos, de proporcionar terapias como Trastuzumab a

las pacientes de las ramas de observación.

El estudio HERA (Smith, 2007), en 3.400 enfermas en que se comparó 1 año de Trastuzumab

versus observación (aún no se ha analizado la comparación de 1 año versus 2 años) con una

mediana de seguimiento de 2 años, mostró un beneficio absoluto en supervivencia libre de

enfermedad de 6,3%, HR 0.64 (IC 95% 0.54 – 0.76) p < 0.0001. La supervivencia global mostró

una ventaja absoluta de 2,7%, HR 0.66 (IC95% 0.47 – 0.91) p 0.00115, Cabe destacar que en la

última presentación del estudio, en St. Gallen se pierde la ventaja probablemente porque el 40%


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de de las pacientes de la rama de observación recibe Trastuzumab (contaminando los resultados,

hecho mencionado en el párrafo anterior).

Otro estudio muy importante sobre el tema es la combinación de ensayos norteamericanos con

protocolos asimilables: NSABP B-31 y NCCTG N-8831. Se incluyeron 3.969 pacientes con axila

positiva y axila negativa de alto riesgo. Luego de una mediana de seguimiento de 2.9 años la

supervivencia libre de enfermedad estimada a 4 años, fue para la rama con Trastuzumab 85.9%

versus 73% en la rama de observación. También la supervivencia global fue mejor con

Trastuzumab 92.6% versus 89.4% HR 0.63 p < 0.0004.

El estudio BCIRG También agrupó un número importante de enfermas: 3.222. Se compararon 3

ramas: una sin Trastuzumab, otra con Trastuzumab y antraciclinas y finalmente un grupo con

Trastuzumab y sin antraciclinas. El grupo incluye 29% de enfermas con axila negativa de alto

riesgo. En la última puesta al día presentada en San Antonio 2006 con una mediana de

seguimiento de 36 meses, se mostró la superioridad de la rama con antraciclinas y Trastuzumab en

la supervivencia libre de enfermedad: HR 0.61 p< 0.0001. También fue superior la rama sin

antraciclinas: HR 0.67 p 0.00003. Las diferencias También fueron superiores en la sobrevida

global: rama con antraciclinas: HR 0.59 p 0.004 y sin antraciclinas: 0.66 p 0.017.

Se han publicado dos metaanálisis “de la literatura”. El primero agrupa 9.177 enfermas de 5

estudios de distribución aleatoria (Viani, 2007). Se obtiene una reducción de las recurrencia de

15.3% a 8.2%, OR 0.53, p< 0.00001, test de heterogeneidad 0.36. También se alcanzan valores

significativos en la reducción de la mortalidad: de 8.5% a 6%, OR 0.52 p < 0.00001, test de

heterogeneidad 0.28. El segundo (Dahabreh, 2008) junta 13.493 enfermas, También de 5 estudios.

Los resultados de supervivencia libre de recaídas (SLR) y supervivencia global (SG) También

alcanzan valores altamente significativos: SLR: RR 0.62 p < 0.0001 y SG RR 0.66 p < 0.001.

El tema de costo - efectividad se ha planteado fundamentalmente por el alto precio de la

Trastuzumab. No hay estudios chilenos al respecto, pero el tratamiento se considera costo -

efectivo en EEUU e Italia (Liberato, 2007; Kurian, 2007). Estos datos no son aplicables a nuestra

realidad ya que dependen e una decisión política, como se señaló para el caso de los IA.

También es un tema de discusión en qué enfermas se debe aplicar el tratamiento. Los primeros

ensayos se aplicaron a pacientes con axila positiva, pero cabe destacar que casi un tercio de las

enfermas reclutadas en el BCIRG 006 corresponden a enfermas con axila negativa con factores de

riesgo. Se ha demostrado el mal pronóstico de las enfermas con axila negativa y HER2neu positivo

(Chia, 2008) A los 10 años la SLR es 65.9% en las paciente con HER-2 positivo versus 75.5% de

las enfermas que no sobreexpresan el gen, p 0.01, la SLR a distancia es 71.2% versus 81.8%, p

0.004, la supervivencia específica para cáncer de mama es 75.7% y 83.3% respectivamente, p

0.01 y la diferencia en la supervivencia global se acerca a los valores de significación: 65% versus

74.4%, p 0.06.

No se encontró diferencias pronosticas en los tumores menores de 1 cm.

Un punto sin aclarar es la duración necesaria de la terapia adyuvante. Un estudio pequeño

encontró que en el subgrupo de enfermas que sobreexpresaban el gen, bastaba con 9 semanas de

Trastuzumab para obtener los mismos resultados positivos (Joensuu, 2006). Aún no se conoce la

comparación de 1 año con 2 años que está pendiente en el estudio HERA.


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Nivel de evidencia I

Recomendación:

Se debe emplear Trastuzumab en adyuvancia en todas las enfermas que sobreexpresen el gen

HER-2, con axila positiva y en axila negativa con tumores mayores a 1 cm. La duración

recomendada es de 1 año.

9. ¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA SUPRESIÓN OVÁRICA?


Se analizaron 13 publicaciones de las cuales 3 eran revisiones sistemáticas y metaanálisis de ECR,

3 revisiones narrativas y 5 protocolos de ECR más un artículo de opinión editorial y otro de

contenido de programa educativo.

Los estudios que analizan sustituir la QT por la ablación ovárica tienen muchas limitaciones porque

incluyen pacientes RE + y negativos, incluyen ramas de QT sin Tamoxifeno y no incluyen QTs con

antraciclinas (Cianfrocca, 2005).

Si bien el beneficio terapéutico de la amenorrea post QT no está claramente demostrado (Walshe,

2006), hay alguna evidencia que la supresión ovárica puede dar una ventaja adicional a la mujer

joven con tumor hormonosensible que continúa menstruando luego de QT o con Tamoxifeno sin QT

(Parton, 2008).

Estudios de ablación ovárica + QT versus QT sola no muestran efecto aditivo (Cianfrocca, 2005;

Arriagada, 2005). La QT y la supresión ovárica ejercen beneficio terapéutico por mecanismos

similares en las mujeres premenopáusicas y su uso secuencial sería inútil, por lo que con 10 años

de seguimiento el estudio no recomienda el uso de supresión ovárica adyuvante luego de QT en

cáncer de mama precoz.

Aunque los resultados muestran un leve beneficio de SG, este no es estadísticamente significativo.

El beneficio de la supresión/ablación ovárica posterior a la QT sería solo para las mujeres pre

menopáusicas muy jóvenes (<40 a) por la falla en alcanzar supresión ovárica con la QT exclusiva

en este grupo. En las mayores el beneficio no existe (Wolff, 2006 en análisis de estudio Danés

Cooperativo, DBCG 89B, sin pacientes RE negativos y con largo seguimiento pero sin Tamoxifeno).

En diferentes estudios la asociación de Tamoxifeno + ablación o supresión ovárica ha demostrado

ser segura y al menos tan efectiva como la QT en mujeres pre menopáusicas con RE+.

Los agonistas LHRH suprimen la estimulación producida por Tamoxifeno en el ovario y por este

motivo se recomienda su uso combinado (Dellapasqua, 2005, Aebi, 2008).

Las diferentes modalidades de supresión ovárica son similares, radioterapia, análogos LH-RH,

ooforectomía laparoscópica, pero la calidad de vida debe ser considerada en la decisión

terapéutica. Por este motivo debería ser de elección la supresión ovárica con análogos LH-RH en


14

mujeres menores de 40 años, en las que la menopausia está más lejana (Parton, 2008; Arriagada,

2005; Dellapasqua, 2005).

Por las importantes consecuencias de la falla ovárica prematura en la calidad de vida, es

fundamental determinar cuál es el grupo de pacientes que se beneficiarán de la inducción de

amenorrea para establecer alternativas de tratamiento específicas para ellas (incluir a las pacientes

en estudios clínicos como el SOFT, TEXT, PERCHE) (Walshe, 2006, Parton 2008).

También es importante la necesidad de determinar la duración óptima de la supresión ovárica

(estudio ZEBRA -Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study), demostró SG

equivalente en los grupos de supresión ovárica y CMF pero se sugiere que la menopausia

permanente no sería indispensable para el beneficio a largo plazo de la supresión ovárica y que la

supresión ovárica temporal minimizaría los efectos a largo plazo de la menopausia prematura en la

salud (Wolff, 2006). Hasta que esté contestada la pregunta acerca de la duración optima de los

análogos LH-RH, la base empírica sugiere que “mientras más larga mejor”, dependiendo de la

calidad de vida (Parton, 2008).


Recomendación:

No hay evidencia actual que la supresión ovárica y los inhibidores de aromatasa sean superiores al

Tamoxifeno en la mujer pre menopáusica y esta conducta debe reservarse para estudios clínicos

como SOFT y TEXT (Parton, 2008).

El conocimiento actual permite afirmar que:

- Las mujeres pre menopáusicas > 40 años, con cáncer de mama precoz que han sido

tratadas con QT, requieren hormonoterapia con Tamoxifeno sin otro tipo de supresión

ovárica (habitualmente alcanzan la menopausia)

- Mujeres pre menopáusicas < 40 años, con cáncer de mama precoz que han sido tratadas

con QT, requieren hormonoterapia con Tamoxifeno y supresión ovárica, por la posibilidad de

recuperar la menstruación (certificar amenorrea versus menopausia)

- La inducción de la supresión ovárica es equivalente con cualquier modalidad, pero hay

estudios que sugieren que no sería indispensable la supresión ovárica definitiva y, con la

supresión ovárica temporal se minimizarían efectos a largo plazo de la menopausia

prematura. Por este motivo, si es necesaria la supresión ovárica, se sugiere que se utilicen

agonistas LHRH.

- El papel de los inhibidores de aromatasa asociado a agonistas LHRH en la mujer pre

menopáusica está en estudio

10. USO DE LOS TAXANOS, INCLUYENDO COSTO - EFICACIA



15

Se analizaron 7 publicaciones de las cuales 5 eran protocolos de ECR y 2 de costo - efectividad.

El primer estudio que incluyó el uso de taxanos fue una comparación de 3.121 pacientes con axila

positiva en el cual se comparó usar 4 AC versus 4 AC seguido de 4 ciclos con taxol (Henserson,

2003). Los resultados se publican con un seguimiento de 69 meses y con dos tercios de las

enfermas con más de 5 años de evolución. Al agregar el taxol se produce una disminución del 17%

de las recurrencia. HR 0.83, p 0.0022. Las valores en SLR son 70% versus 65%. Se logra además

un 18% reducción en las muertes: 0.82 p 0.0064, siendo los valores de SG de 80% y 77%. El

estudio fue criticado por la asimetría de las dos ramas: 8 versus 4 ciclos.

Estudios posteriores han respondido a esta crítica usando ramas de igual duración. Martin, 2005

compara el uso de 6 ciclos FAC (5 fluoruracilo-doxdorrubicina-ciclofosfamida) con 6 ciclos TAC

(paclitaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida). Con mediana de seguimiento de 55 meses, la SLR,

estimada a 5 años, para TAC fue 75% versus 68% con FAC, HR 0.72 (IC 95% 0.59 – 0.88) p

0.001. La SG fue 87% para el uso de TAC y 81% con FAC, HR 0.70 (IC 95% 0.53 – 0.91).

Jones (2009) demostró la superioridad de 4 ciclos TC (paclitaxel-ciclofosfamifa) versus 4 ciclos AC

en pacientes hasta 77 años de edad, con axila positiva y axila negativa y con factores de riesgo.

Los resultados se presentan con una mediana de seguimiento de 7 años. La SLR fue para TC 81% y

75% para AC, HR 0.74 (IC 95% 0.56 – 0.98) p 0.033. En cuanto a la SG los valores fueron 87%

versus 82%, HR 0.69 (IC 95% 0.50 – 0.97), p 0.032. La superioridad de TC se estableció en

mayores y menores de 65 años.

Estudios con epirubicina también han mostrado la utilidad de agregar taxanos (Roche, 2006). Se

comparó 6 ciclos de FEC 100 (5 fluoruracilo-epirubicina-ciclofosfamida) versus 3 ciclos de FEC 100

seguido de taxotere en 1.994 enfermas. Los resultados se publicaron con una mediana de

seguimiento de 60 meses. La SLR a 5 años fue con la secuencia 78.4% versus 72.3%, HR 0.82 (IC

95% 0.65 – 0.99) p 0.012. Los valores para la SG fueron 90.7% versus 86.7% HR 0.75 (IC 96%

0.56 – 0.94) p 0.034.

Sparano (2008) efectuó un estudio comparativo en 4.950 enfermas, de las cuales el 12% tenían

axila negativa con factores de riesgo. Se comparó el paclitaxel administrado cada 3 semanas,

semanal con el docetaxel También con una rama cada 3 semanas y otra semanal. Los datos de

eficacia no mostraron superioridad estadística para ninguna rama, salvo una tendencia a tener

mejores resultados con el paclitaxel semanal y docetaxel cada 3 semanas. El docetaxel cada 3

semanas se acompañó de mayor toxicidad especialmente neutropenias febriles. Por su parte el

paclitaxel semanal produjo una significativa mayor neurotoxicidad periférica.

No hay estudios de costo - eficacia de taxanos efectuados en nuestro medio. Los estudios

efectuados en el Reino Unido y Canadá han concluido que son costo - efectivos para esos países

(Wolowacz 2008, Younis 2008).

Nivel de evidencia I

Recomendación:


16

El uso de taxanos está indicado en las pacientes con axila positiva y axila negativa con factores de

riesgo (HER-2 positivo, triple negativo, grado III e invasión vascular).

11. ¿ESTÁ INDICADA LA QT EN PACIENTES DE 70 AÑOS O MAYORES?


Se analizaron 7 publicaciones de las cuales, dos eran EC, 3 de cohorte y 2 revisiones narrativas.

Todos los estudios analizados muestran un escaso número de mujeres añosas ingresadas a los

protocolos el que además probablemente representa un grupo seleccionado de estas mujeres; por

esta razón ha sido difícil extraer conclusiones (ej. con PS alto).

La QT ha sido usada menos en el grupo de pacientes mayores que en las más jóvenes, por factores

derivados de los médicos, de las pacientes y de sus familiares, más que por razones relacionadas a

la no existencia de beneficio en la sobrevida o al exceso de toxicidad (Brunello, 2005 y Bouchard,

2003).

El análisis de las características de comportamiento del cáncer de mama en las mujeres jóvenes y

añosas revela diferencias importantes, con mayor cantidad de tumores ER positivos en mayores

además de tumores indolentes, mejor resultado a las terapias, fenotipo biológico más favorable

con menor proliferación celular tumoral, baja expresión de HER-2, alto contenido de RE y/o RP y

alta frecuencia de diploidía con baja frecuencia de acumulación de p53 (Crivellari, 2007 y Gennari

2008).

En las mujeres añosas se ha evidenciado un diagnóstico en general más tardío con

enfermedad más avanzada y compromiso axilar pero con menor agresividad lo que se pudo

observar en su estudio de 60 años de U de Chicago, Singh en que de un grupo total de 2,136

mujeres diferenciadas en añosas y menores, con tumores biológicamente similares y sometidas

a cirugía y observación, tuvieron mayor frecuencia de metástasis a distancia en el grupo de las

menores (Crivellari, 2007).

A pesar de lo anterior, está demostrado que la QT mejora la SG y SLR en las pacientes mayores al

igual que en las de menos de 65 años. Esto También está demostrado para el uso de dosis

adecuadas y de esquemas de probada eficacia.

En todos los estudios analizados un 20-30% de los tumores de las mujeres mayores de 65

años tiene fenotipo biológico agresivo: RE y RP negativos.

En relación a cuáles son los esquemas óptimos de QT en las mujeres mayores (menor toxicidad

potencial), esto aun no está definido. El estudio del CALGB (Crivellari, 2007) que analizó eficacia y

tolerancia de diferentes esquemas de QT en mujeres añosas con ganglios positivos, mostró

beneficios iguales con esquemas más modernos de QT para todos los grupos de edad pero con

menor sobrevida global en mujeres añosas comparadas con las más jóvenes. Esto por la influencia

de otras causas de muerte asociadas a comorbilidades, cambios en farmacocinética de drogas,

polifarmacia, interacción de drogas, reducciones de dosis, baja adherencia a terapias orales y


17

También por la mortalidad relacionada por tratamiento (especialmente la cardiotoxicidad por

antraciclinas). De 6,487 mujeres analizadas solo 542 (8%) y 159 (2%) eran mayores de 65.

Breast Cancer Study Group Trial VII (Crivellari, 2007) observó que tanto la eficacia como la

tolerancia del CMF se reducían en pacientes con cáncer de mama y mayores de 65 a con

significativamente mayor toxicidad hematológica y de mucosas comparadas a las mujeres más

jóvenes. Por este motivo la dosis efectivamente administrada debió reducirse. Además este estudio

no demostró ningún beneficio al agregar el CMF al TAM.

Goldhirsch (Gennari, 2008) mostró que 4 ciclos de AC o 6 ciclos de CMF eran considerados terapia

adecuada para mujeres con receptores hormonales positivos y para las enfermas con receptores

hormonales negativos o no conocidos los regímenes con antraciclinas con o sin taxanos eran

superiores.

En relación a explorar nuevas drogas y nuevos tratamientos con menor toxicidad, Muss, (2009)

reporta los resultados de un estudio prospectivo, de distribución aleatoria de no inferioridad con

CMF clásico, AC o capecitabina. Este estudio debió ser cerrado en forma anticipada luego que

el primer análisis estadístico por protocolo demostrara mayor riesgo de recurrencia con

capecitabina versus QT estándar (HR de 0.53), lo que fue confirmado en la publicación con una

mediana de seguimiento de 2.4 años. En ella se muestra que los resultados favorecen el uso de QT

estándar versus capecitabina, con sobrevida libre de recaída de 85% versus. 68% y sobrevida

global de 91% versus. 86% a 3 años.

La toxicidad de la QT fue analizada por Muss (2007) en 3 estudios randomizados (CALGB 8541,

CALGB 9344 (Intergroup 0148) CALGB 9741) comparando mujeres jóvenes versus añosas. La

causa más frecuente de muerte relacionada al tratamiento fue leucemia mieloblástica aguda

(LMA)/mielodisplasia (SMD), la segunda más frecuente fue cardiotoxicidad. La toxicidad aumentó

en forma lineal con la edad. Para la toxicidad hematológica, los datos obtenidos demuestran que

aunque las mujeres más añosas tienen toxicidad hematológica considerablemente más alta que

pacientes más jóvenes, esto no influye en la mortalidad. (Riesgo aumentado (HR 2.17) para QT con

antraciclinas versus QT con taxanos (publicación de Patt a la que hace referencia Muss, 2007).

Para la cardiotoxicidad y QT con antraciclinas relacionado con la mayor edad, los reportes son

contradictorios.

Hay varios estudios actualmente en curso para evaluar otras toxicidades importantes en pacientes

añosas, como la pérdida de función cognitiva, la disminución de calidad de vida y capacidad física y

la debilidad muscular.

La terapia adyuvante debe ser una decisión individualizada considerando el beneficio absoluto

estimado, la expectativa de vida, la tolerancia al tratamiento y la preferencia de la paciente.

Si bien las herramientas validadas para predecir beneficio clínico también son aplicables a las

pacientes añosas, las debilidades de estas pacientes deben ser evaluadas cuidadosamente con el

uso de herramientas como el Comprehensive Geriatric Assessment de Burdette-Radoux (Gennari,

2008).


18


Recomendación:

Los tumores de mama tienen algunas características particulares en las mujeres > de 70 años.

La QT está indicada en las mujeres añosas con fenotipo agresivo, receptores de estrógeno y

progesterona negativos y linfonodos positivos.

Si existe la indicación de utilizar QT en una mujer > de 70 años, se debe elegir un esquema

estándar, igual que en las mujeres más jóvenes y en dosis adecuadas

La decisión de efectuar o no QT debe considerar las patologías concomitantes, tratamientos en

curso y riesgo de toxicidades

La QT con drogas o esquemas menos agresivos no ha demostrado beneficio en este grupo de

mujeres.


19

TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA

1. ¿QUÉ PACIENTES NO TIENEN INDICACIÓN DE TERAPIA SISTÉMICA?

Identificación del artículo

Descripción del artículo Resultados y comentarios

10 Chia, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo en pacientes

con axila negativa, evaluó asociación entre HER-2 y pronóstico (sobrevida) con análisis multivariado.

2.026 pacientes, 70% sin terapia sistémica adyuvante, 71% estadio I, Tamaño

promedio 2 cm (0.1 a 9.9), HER-2 (+) 10,2% y HER-2 (+) 69.8% Axila negativa: 10 años %

Her(+) Her(-) p

SLR 65.9 75.5 0.01

SLRD 71.2 81.8 0.004

SECM 75.7 86.3 0.01

SG 65 74.4 0.06

Estadio I: 10 año %

Her(+) Her(-)

p

SLR 71.6 78.7 0.02

SLRD 77.5 85.9 0.095

SECM 81.3 90.1 0.031

SG 70.9 72.2 0.47

T > 1 cm sin diferencias significativas SLR: supervivencia libre de recaídas SLRD: libre de recaídas a distancia SECM: sobrevida específica para cáncer de mama SG: global

29 Goldhirsch, 2007 Opinión de expertos: conferencia de St. Gallen. Clasificación de las enfermas primero según blanco y luego según riesgo.

Las pacientes consideradas de bajo riesgo: axila negativa, edad mayor de 35 años, grado I, sin invasión vascular, RE y RP (+), HER-2 (-) y tumores menores de 2 cm deben recibir terapia endocrina. Las enfermas con estas mismas características pero con RE y RP (-), deben recibir QT ya que se consideran de riesgo intermedio. No se considera el uso de Trastuzumab en pacientes HER-2 (+) menores de 1 cm.

34 Hanrahan, 2006 Revisión de la literatura en inglés entre 1980 y 2005. Se analizan 25 trabajos (series de casos y estudios de cohorte). Hay marcada heterogeneidad de los artículos, algunas series pequeñas o con poco seguimiento. Todos los

Primeros estudios reportaron tasas de sobrevida libre de recaídas (RFS) a 10 años superiores al 90% sin terapia adyuvante sistémica, pero datos más recientes sugieren resultados inferiores. El factor asociado en forma más consistente a un pronóstico pobre es el alto grado del tumor. Otros factores pronósticos adversos son menor edad, invasión linfovascular (LVI), alto Ki-67, y tumores más grandes


20

estudios son retrospectivos dentro del subgrupo T1a,b. Los tumores de alto grado y/o LVI pueden tener índices de RFS a 10 años menores de 75% en ausencia de terapia sistémica. La significación pronóstica del estado de los receptores hormonales es incierta.

59 Rakkhit, 2009

Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes T1ab, N0 M0. Se comparó el pronóstico entre HER-2 + y (-)

Seguimiento promedio de 74 meses. Los resultados son inferiores en los pacientes con HER-2 +, tanto en supervivencia libre de recaídas (SLR) como en sobrevida libre de recaídas a distancia (SLRD), ambas estimadas a 5 años. Los valores para los tumores menores de 1 cm, HER-2 + fueron SLR 78.2% IC95% 69.2 – 84.9% (versus. 93.7% en pacientes HER-2 (-), SLRD 87.6% IC95% 79.6 – 92.7 (versus. 97.2% en pacientes HER-2 (-)). Esto significa que estas enfermas experimentan un 23% de recaídas a los 5 años. Estos resultados indican la necesidad de indicar terapia sistémica a estas enfermas

67 Tovey, 2009 Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con G 1 y 2 y axila negativa, evaluó asociación entre HER-2 y pronóstico (sobrevida) con análisis multivariado.

362 pacientes, 90% RE (+), 71% < 20 mm, 6.1% HER-2 (+) y 91% recibió Tam. Sobrevida específica para cáncer de mama a 5 años 68% HER-2 + versus 96% HER-2 (-). p<0.001, HR 5.65 (IC95% 2,4 – 13,1) p < 0.001. Los autores concluyen que ninguna enferma con HER-2 (+) debe ser clasificada de bajo riesgo.

2. ¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LOS MARCADORES EN LA SELECCIÓN DE LA TERAPIA?

Identificación del artículo

Descripción del artículo Resultados y comentarios

6 Bonnefoi, 2007 Análisis retrospectivo de subgrupos del ensayo EORTC 10994/BIG 00-01. Este estudio, de neoadyuvancia, comparó 2 ramas, una con 6 ciclos FEC100 y otra con Docetaxel por 3 ciclos seguidos de 3 ciclos Docetaxel- Epirubicina (TET). El estudio se limitó a RE (-). El objetivo de este sub estudio fue determinar la capacidad de firmas genéticas, desarrolladas en líneas celulares, para predecir las respuestas completas (definidas como desaparición del componente invasor) a los 2 esquemas.

Se analizaron 66 tumores del grupo FEC y 59 del grupo TET (125 de los 212 originales del ensayo). La firma predice en forma significativa la respuesta cuando se usa la droga correcta p 0.001. La exactitud global es de 79% IC 95% 67- 87 para el FEC y 88% IC95% 68 – 88 para el TET. Las firmas son específicas para cada grupo.

9 Buyse, 2006 Estudio de validación de la firma genética. (Ámsterdam). Estudio TRANSBIG de cohorte retrospectivo efectuado en 5 centros europeos en material de biopsias de pacientes menores de 61 años, diagnosticadas antes de 1999, axila negativa, Tamaño ≥ 5 cm y sin terapia sistémica. Mediana de seguimiento 13,6 años. Comparación con la serie original de Ámsterdam (151 enfermas), criterios de St. Gallen, Nottingham Prognostic Index y Adyuvant on line.(AOL)

La serie de validación incluye 302 enfermas. El HR es superior para el tiempo a aparición de metástasis a distancia con la firma genética en comparación a todos los otros criterios de riesgo: 2.32 IC 95% 1.35 – 4.0. Para la misma medición la sensibilidad (probabilidad que una enferma que experimente un evento esté en el grupo de alto riesgo), es similar a los criterios clínicos, pero la especificidad (probabilidad que una paciente que experimente un evento haya quedado en el grupo de bajo riesgo), es claramente superior para la firma genética. Luego de ajustarla con los otros criterios de riesgo, la firma


21

genética se mantuvo como un factor pronóstico estadísticamente significativo en cambio los otros criterios dejan de ser significativos cuando se ajustan con la firma genética. Este hecho sugiere que, la información proporcionada por los factores clínico patológicos, están incluidos en la firma genética.

El HR de la serie original (seguimiento de 6,7 años) fue mayor que el de esta serie de validación (seguimiento 13,6 años) ¿La firma genética detecta mejor las recaídas en los primeros 5 años? Se encuentra en marcha un estudio prospectivo para validar la técnica. (MINDACT)

22 Desmedt, 2007 Estudio de cohorte retrospectiva de validación de la firma genética de 76 genes de Ámsterdam, en la misma serie multicéntrica que se empleó para validar los 70 genes de Ámsterdam. (TRANSBIG). Material fresco de archivo. Mujeres menores de 61 años, con axila negativa, sin terapia sistémica y tratadas entre 1980 y 1998. Objetivos: tiempo a metástasis a distancia y supervivencia global. El resultado de mayor relevancia para valorar el método es el riesgo relativo (HR) de un determinado acontecimiento en el grupo de alto riesgo en relación a la probabilidad de aparecer en el grupo de bajo riesgo. Los resultados de la firma genética se comparan con el riesgo alto y bajo del Adyuvant On Line. (AOL) Se estudia la sensibilidad que corresponde al porcentaje de enfermas con metástasis a distancia, a los 5 y 10 años, correcTamente predicha por la firma genética (FG). La especificidad, en cambio, se refiere al porcentaje de enfermas sin metástasis a distancia, correcTamente predichas por la FG.

Sólo se pudieron obtener muestras y resultados valorables en 198 enfermas del grupo original de 302. Sin embargo no hay diferencias estadísticas significativas entre ambos grupo. Mediana de seguimiento de 14 años. El tiempo a aparición de metástasis a distancia fue, para la FG de bajo riesgo a los 5 y 10 años 96% (88 – 100) y 94% (83 – 98), respectivamente. Para la FG de alto riesgo, las mismas mediciones fueron 76% (68 – 82) y 73% (67 – 79). En cuanto a la supervivencia global, a los 5 y 10 años, para la FG de bajo riesgo, fueron 98% (88 – 100) y 87% (73 – 94). Las mismas mediciones para la FG de alto riesgo fueron 84% (77 – 89) y /2% (67 – 78) respectivamente. HR para el tiempo a aparición de metástasis a distancia fue 5.78 IC95% 1.78 – 18.8 y para la supervivencia global: 2.87 IC 95% 1.21 – 6.82. Estos valores, no variaron al ser ajustados por el riesgo clínico, usando Adyuvant On Line: Tiempo a metástasis a distancia: 5.11 IC95% 1.57 – 66.67 y supervivencia: 2.55 IC 95% 1.07 – 6.10. La FG mostró una fuerte dependencia del tiempo. HR ajustado a 5 y 10 años para la aparición de metástasis a distancia fue: 13.58 (1.85 – 94.63) y 8.20 (1.10 – 60.90), respectivamente. Para la supervivencia, la variación, en los mismos períodos fue: 5.11 (1.57 – 16.67) y 2.55 (1.07 – 6.10). En cambio el riesgo clínico no mostró diferencias asociadas al tiempo. Un dato interesante es que la FG ubicó el 22% de los RE negativos en el bajo riesgo contra 0% del Adyuvant On Line. La firma de 70 genes de Ámsterdam sólo ubicó un 4% de los RE negativos en el bajo riesgo. Al igual que la FG de Ámsterdam, predice mejor las recaídas de los primeros años.


22

La FG de Rotterdam es independiente del estado de los RE, del Tamaño tumoral y de la edad. El estudio demuestra que el examen es reproducible en diferentes centros, distintos al original, pero no hay aún un estudio prospectivo que lo valide para su uso clínico rutinario.

23 Fan, 2006 Estudio comparativo de 5 modelos genéticos predictores y pronósticos (en una misma cohorte de 295 pacientes). 1 FG de Ámsterdam (70 genes) 2 Respuesta a las heridas 3 RS de Paik 4 Clasificación de Perou 5 relación HOXB13/IL17BR Se efectuó curvas de sobrevida y análisis multivariado para cada modelo individualmente.

En general hubo una alta concordancia, entre la mayor parte de los modelos, para predecir la evolución de las muestras individuales. En particular, casi todos los tumores con subtipo intrínseco (Perou) basaloide, HER-2 (+) y RE (-) o luminal B, asociados a un peor pronóstico, quedaron clasificados como de mala firma genética, respuesta a las heridas activadas y alto RS (Paik). Todos los modelos se correlacionan con el grado histológico pero, la FG (70 genes), el RS, y el subtipo intrínseco y el estado de respuesta a las heridas, agregaron información más allá de la proporcionada por el grado histológico. Para comparar la FG (70 genes) con el RS (Paik), se agruparon los casos de riesgo bajo e intermedio como bajo riesgo. Hubo coincidencia en 239 de las 295 muestras (81%). Cabe destacar que la FG fue elaborada para axila negativa y sin terapia sistémica. En cambio el RS se preparó en muestras RE (+) de enfermas que habían recibido Tamoxifeno. Al analizar sólo el grupo de RE (+), los cuadros modelos, salvo el de 2 genes, fueron predictivos significativos de la supervivencia libre de recaídas y de la supervivencia global. También como en el grupo general, hubo una gran correlación entre ellos, siendo el RS el de mayor coincidencia con los otros. Al comparar RS y FG hubo coincidencia en 173 de las 225 muestras, pese a que comparten un solo gen: SCUBE 2. “A pesar de la ausencia de sobreposición de genes, los diferentes modelos dieron predicciones similares en gran medida porque reflejan fenotipos celulares comunes que incluyen las diferencias importantes en cánceres de mama RE (+) (luminales) y cánceres RE (-) (basaloides, HER-2 (+) y RE) Nuestros hallazgos También señalan que el devenir de las enfermas puede predecirse con un gran número de genes y que un modelo que use un subgrupo suficientemente representativo de estos genes, puede ser efectivo. Esto es coincidente con una observación efectuada por Son y colaboradores los cuales han publicado que aproximadamente 19.000 genes son expresados diferencialmente en varios tejidos y que cualquier grupo de genes seleccionados al


23

azar, pero que sea suficientemente grande (alrededor de 100) reproduce el cluster jerarquizado obtenido con el set total de los genes.”

25 Foekens, 2006

Estudio de validación de la firma de Rotterdam. Estudio de cohorte retrospectivo en material fresco guardado en banco. 180 enfermas de varias ciudades de Europa, no de Rotterdam, de cualquier edad y Tamaño tumoral. Sin terapia sistémica.

Mediana de seguimiento de las supervivientes: 100 meses (48 – 173) HR 7.41 HC95% (2.63 – 20.9). Corregido por los factores pronósticos tradicionales: HR 11.36 (2.67 – 48.4). En el hecho, en el análisis multivariable, fue el único significativo. No hubo heterogeneidad entre los centros, p 0.4159. Supervivencia libre de recaídas a distancia, para la firma genética buena fue a los 5 y 10 años: 96% (89 – 99) y 94% (83 – 98) respectivamente. Los mismos valores para la firma de mal pronóstico fueron: 74% (64 – 81) y 65% (53 – 74). La firma permitió predecir 27 de las 30 recaídas en los 5 primeros años (sensibilidad 90%) y sólo 69 de las 197 no recaídas (especificidad 50%). Resultados en sub grupos: 126 post-menopáusicas: HR 9.84 (2.31 – 42) p 0.0020. 54 pre-menopáusicas: 4.8 (1.08 – 21.7) p 0.00394. 164 RE (+) 6.62 (2.34 – 18.8) p 0.0064. 95 T1: 4.27 (1.19 – 15.3) p 0.0258 84 T2: 13.6 (1.83 – 191 p 0.0108. Las pacientes con RE (-) fueron muy pocas. La comparación con los criterios de St. Gallen y NIH demostró la disminución de 40% de las indicaciones de QT. Datos no validados en estudio prospectivo.

29 Goldhirsch, 2007 Opinión de expertos. Conferencia de St. Gallen. La decisión terapéutica debe empezar por definir la capacidad de respuesta a la terapia endocrina basada en el valor de los receptores de estrógeno y progesterona. El paso siguiente es definir la expresión de HER-2 para el uso de Trastuzumab.

44 Liu, 2007 Estudio de cohorte retrospectivo realizado con bancos de material fresco de 295 enfermas del Instituto Nacional del Cáncer de Holanda (Ámsterdam) y 286 del Erasmus Medical Center (Rotterdam). Desarrollo de una firma genética en base a células clonogénicas. Estas células, identificadas previamente por su capacidad de dar origen a tumores en ratas inmunodeficientes, son CD44+ y CD24. Se identificaron 186 genes presentes en estas células clonogénicas, ausentes en células epiteliales mamarias normales y que expresan la capacidad de dar metástasis: firma genética de invasión (IGS). Esta IGS También se expresa en cáncer de pulmón, próstata y meduloblastoma (sería una característica

La correlación positiva para supervivencia libre de metástasis (SLM) y sobrevida global (SG) fue 1,3 p 0.001 y 1.4 p < 0.001. La SG, a 10 años, fue 98% y 62% para coeficiente ≤ 0 y coeficiente >0, respectivamente. Los valores para SLM fueron 82% y 54%. Un análisis similar se efectuó con 109 de los 186 enfermas de la base de datos del Erasmus Medical Center. Esta base de datos sólo incluye datos de SLM. El riesgo de metástasis es mayor en los casos con coeficiente > a 0.: 43% (96/224) versus 16% (10/62) p < 0.001. Usando la serie de Ámsterdam se pudo demostrar que la asociación de IGS con el riesgo de metástasis y muerte es


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biológica compartida por varios tumores). Dentro de estos genes se incluyen participantes en la vía RAS MAPK, via NFkB y de control epigenético de la expresión celular. Sólo 6 genes se comparten con la respuesta a las heridas (WR) y con ninguno de las otras firmas. Se dividieron las muestras según el coeficiente

de correlación de Pearson. Se consideró con correlación alta, mayor a 0 y sin correlación, cuando el coeficiente fue igual o menor de 0. Además se comparó el IGS con la firma de respuesta a las heridas (WRS). Esta última contiene 512 genes que se obtuvieron del perfil translacional de fibroblastos estimulados con suero.

independiente del Tamaño tumoral, grado histológico, edad y estado de RE. p <0.05. En la misma base de datos se identificaron las enfermas que habrían tenido indicación de QT, según el NIH: 284 o St. Gallen: 273. Las 284 enfermas identificadas según NIH fueron

estratificadas según IGS: 21% (60 enfermas) con coeficiente ≥ a 0, 13% (8) desarrollan metástasis y su SLM a 10 años es 81%. 224 de 284 tienen coeficiente >0, 41% hacen metástasis (91) y la SLM a 10 años es de 57%, p < 0.001. El mismo resultado se obtuvo con las enfermas escogidas según St. Gallen. P < 0.001. Para evitar el posible efecto de terapia, se escogieron 185 enfermas sin terapia sistémica. La SLM a los 10 años para las enfermas con coeficiente ≤ 43% versus 12% de aquellas sobre 0. p < 0.001. La IGS y la WRS corresponden a fenómenos biológicos distintos pero con genes compartidos. La WRS se ha correlacionado con SG y SLM en cáncer de mama. El análisis multivariable señaló que ambas firmas actúan en forma independiente y por ende la combinación de ambas podía mejorar la capacidad pronostica. En efecto, cuando ambas firmas son negativas sólo el 20% desarrolla metástasis en cambio, cuando una es negativa y la otra positiva la cifra sube a 31% y a 53% si ambas son positivas. En resumen, empleando la IGS se pueden dividir las enfermas en dos grupos 13% y 41% de recaídas y se puede identificar más del 90% de las enfermas que van a recaer.

45 Marchionni, 2008

Revisión sistemática sobre los 3 exámenes de expresión de genes disponibles en forma comercial: Oncotype DX, Mammaprint y H/I. Se revisa la evidencia en la precisión pronóstica y la capacidad de predecir beneficios al tratamiento. Se recurre a datos publicados y no publicados. Para evaluar la calidad de los estudios se recurrió a los principios generales de REMARK (ref. 21,22) y las guías de Standards for Reporting of Diagnostic Acurracy (ref. 23,24) H/I es una relación entre 2 genes obtenidos de la evaluación 22.000 genes en 60 pacientes con RE (+), axila (+) o (–) y tratados con Tamoxifeno. (Ma et al ref. 20). HOXB13 sobre expresado predice recurrencia. IL17BR sobre expresado predice no recurrencia.

Se recolectaron 26 estudios, heterogéneos en foco y calidad. Diez publicaciones con predicción pronostica y uno sólo (Oncotype) que examina la predicción de un beneficio al tratamiento. La mayor parte de los estudios con Oncotype (OT) se hicieron con el test comercial. Los estudios con mammaprint (MP) son una mezcla de utilización de la firma original y del set comercial. Validez analítica y variabilidad: MP: resultados diferentes en distintos laboratorios, dependiendo de la forma de marcaje del RNA. Porcentaje de las muestras testeadas satisfactoriamente: OT: 67.7% a 98.9% MP: 67.7% a 80.9% No hay publicaciones sobre la reproducibilidad de H/I, para Ma y cols., éxito en el 98%.


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La relación aumentada predice recurrencia. Predicción de la evolución del enferma (pronóstico): OT: Ha sido evaluado, además de los estudios de Paik, por Glass y cols (ref 35): capacidad de predecir la muerte por cáncer de mama en una población de la comunidad N (-) RE + y tratada con Tam. La muestra final del estudio estuvo compuesta por 165

enfermas con RE +, de 790 seleccionadas. De estas enfermas 55 recibieron Tam. En las enfermas que recibieron Tam los resultados son paralelos a los obtenidos por el NSABP: probabilidad de morir a 10 años riesgo bajo 2.8%, intermedio 11% y alto 16%, porcentajes que son alrededor de 3% más bajos que los obtenidos por aquellas que reciben Tam. El valor predictivo se mantiene luego de estratificación por grado histológico y estadío. También se demostró correlación del RS continuo, con la mortalidad en 52 pacientes con RE (-), luego de ajustarlos por grado histológico y estadio: RR: 1.4 por cada 10 unidades de incremento en el RS (1.04 – 2.0). Al comparar con criterios clínicos el RS reclasifica alrededor del 56 a 92% de las enfermas consideradas de alto riesgo por CNNC, bajando el riesgo a 7% (4% - 11%). Al comparar con AOL, el 40% de las enfermas consideradas de alto riesgo (22% de recaídas) se reclasifican en bajo riesgo (8% de recaídas). MP: Llama la atención que en el estudio de validación (Buyse), el 15% de las enfermas con bajo riesgo tienen metástasis en el plazo de 10 años, valor demasiado alto para no ofrecer QT a esas enfermas. Los valores de HR fueron marcadamente inferiores a los originales de Van de Vijver (población más heterogénea). Glas y cols reanalizaron con el set comercial, 145 enfermas de la cohorte de Van Vijver y a las 75 enfermas de la serie de entrenamiento. Se empleó un RNA de referencia distinto y un método e cuantificación diferente. A pesar que el OR y RR fueron similares, aproximadamente el 9% fueron colocados en riesgos diferentes. H/I: Reid y cols usaron esta proporción en 58 enfermas tratadas y con estadio más avanzado. No hubo correlación con las recaídas. Tampoco se obtuvo en una cohorte adicional de 99 enfermas. Goetz t cols sólo encontraron una correlación modesta. Ma y cols hicieron un estudio mayor de validación. 852 enfermas con estadios I y II, con un mediana de seguimiento de 6.8 años. Usaron un método algo diferente para desarrollar un índice que


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actualmente es la base del test H/I. La relación se demostró de valor pronóstico en enfermas N0 y RE (+). La HR ajustada fue 3.9 e independiente del tratamiento con Tam. Jansen y cols evaluaron la proporción en 1252 enfermas, 73% tenían RE +, 52% N(+), 14% recibieron Tam, 17% recibieron QT

y el 55% recibió Tam o QT luego de recaídas. En 468 enfermas con N0 y RE (+) y que no reciben terapia, HR 1.6 p = 0.a, p < 0.001. Se encontró También un valor pronóstico en pacientes no tratadas con N(+) y RE (+) y en pacientes en recaída y que reciben Tam como primera línea. La relación no fue comparada con las combinaciones de riesgo tradicionales. Jerevally y cols También aplican la relación con modificaciones a 264 post-menopáusicas tratadas con Tam por 3 a 5 años y a 93 pre-menopáusicas que no tuvieron tratamiento sistémico. El 62% de las enfermas tenía N (+) y el 74% RE (+). Separaron los 2 genes y concluyeron que el IL17BR puede ser un factor pronóstico independiente y sugirieron que el HOXB13 puede estar correlacionado con resistencia al Tam. La relación no tuvo valor pronóstico en las enfermas post-menopáusicas con RE (-). El perfil de las enfermas y el método de cálculo fueron muy similares a otros estudios en los cuales la relación H/I predijo mal pronóstico en enfermas con N (+). Discusión: No está claro el verdadero papel de los genes incluidos en las firmas, y por este motivo se desconoce lo que se está midiendo: ¿agresividad intrínseca del tumor? ¿capacidad para producir metástasis? ¿respuesta al tratamiento? Los resultados obtenidos en poblaciones heterogéneas en cuanto a sus características y tratamientos podrían ser inadecuados para determinar el pronóstico de una mujer individual. Los objetivos de los estudios son diferentes: supervivencia libre de enfermedad, libre de recaídas y global. Las mediciones varían entre 5 y 10 años y la fuerza de la predicción varía según el objetivo elegido. El rendimiento del producto comercial puede ser distinto a la firma original. Casi todos los estudios con OT se efectuaron con el producto comercial. El MP se evaluó mayoritariamente con la firma original. El único trabajo con el producto comercial (Buyse) tuvo una discordancia de 9% con la firma original.


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EL OT está dirigido a una población más homogénea: RE (+), N (-), I y II y tratadas con Tam. El MP se aplicó a una población heterogénea, pacientes tratadas y no tratadas, N (+) y N (–) RE (+) y RE (-). Tiene un espectro más amplio pero es crucial determinar si se pueden considerar con un

pronóstico homogéneo. El H/I ha sido investigado en grandes poblaciones heterogéneas y se han detectado diferencias en su habilidad predictiva. El examen comercial requiere mayor validación. La gran ventaja del OT es que es el único que ha demostrado capacidad de predecir respuesta al tratamiento aunque esto fue en un estudio retrospectivo, pero basado en un ensayo fase III. Se requiere de estudios prospectivos. De los 2 en marcha TAYLOR (OT) y MINDACT (MP), el último se acerca más a las necesidades de validación.

52 Paik, 2006 Análisis de subgrupos retrospectivo del ensayo (NSABP) B20, que comparó uso de Tamoxifeno sólo por 5 años o con el agregado de QT tipo CMF, en pacientes con axila negativa y RE positivos, para evaluar Score de expresión génica (utilizó tacos de parafina de pacientes del estudio). 21 genes entre los cuales se incluyen genes de proliferación y de respuesta endocrina. (Oncotype DX). Determinación por RT-PCR y obtención de un score de recaída (RS) que divide las enfermas en bajo riesgo <18, intermedio ≥ a 18 y < 31 y alto ≥ a 31.

Se pudo realizar el examen en 227 de las 770 con Tamoxifeno solo y en 424 de las 1590 con terapia combinadas. Estas enfermas presentaron las mismas características clínicas que el grupo total. El estudio de interacción, en análisis multivariable, fue positivo para la interacción de la QT con el RS (0.038) Sólo se obtuvo beneficio al agregar QT en el riesgo alto. Los valores relativos de ausencia de recaída a distancia a los 10 años son: bajo riesgo 1.31 IC 95%: 0.46 – 3.78, intermedio 0.61 IC 95% 0.24 – 1.59, alto 0.26 IC 95% 0.13 – 0.53. Los valores absolutos: bajo riesgo aumento de recaídas en 1.1%, intermedio aumento en 1.8% y riesgo alto disminución de las recaídas a distancia de 27%. Estos datos no han sido validados en un estudio prospectivo.

51 Paik, 2007 Artículo de revisión narrativa sobre utilidad clínica de estudio y puntuación de expresión génica.

A destacar costo del examen US$ 3.400. Referencia 11 Gianni et al: neoadyuvancia con adriamicina y taxol, mayor posibilidad de obtener pRC en pacientes con RS alto. Estudio en 89 enfermas. El RS se debe utilizar como una variable continua y no en base a los grupos de riesgo arbitrariamente escogidos. Ejemplos: no hay

mucha diferencia entre el pronóstico de un RS 17 (riesgo bajo) y un 19 (intermedio) y en cambio es muy diferente un RS de 2 y uno de 17 (ambos riesgo bajo). Está en marcha un estudio prospectivo para validar el examen. (TAYLOR).

58 Pusztai, 2007 Estudio de revisión narrativa sobre los nuevos exámenes pronósticos y predictivos moleculares.

El riesgo de recurrencia es una escala continua, no es binaria. Las moléculas que determinan el comporTamiento de las células


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neoplásicas forman una compleja red regulatoria. Un solo gen puede tener una información muy limitada sobre la red. Es razonable que el análisis de muchos genes proporcione una información de mayor validez. Además de los intentos pronósticos como la FG de Ámsterdam, la

de Rotterdam o el OT, hay datos emergentes de predictores de respuesta a la QT. Hay que recordar que estos estudios no consideran las características del huésped, Tampoco consideran las necesidades clínicas, nivel de efectividad aceptable para una segunda y tercera línea, baja efectividad pero con pocos efectos adversos etc. La mejor técnica para estos estudios es la neo adyuvancia. Ejemplo, los análisis retrospectivos de la topo isomerasa II y la actividad de las antraciclinas. Sin embargo se desconoce la mejor tecnología para determinar la amplificación y el punto de quiebre para considerar el resultado del examen (+) o (-). Puztai y cols (ref. 17) evaluaron 133 enfermas con NA en base a paclitaxel semanal + FAC. Los primeros 82 casos se utilizaron para desarrollar la FG y los 52 restantes para su validación. Se encontraron 30 genes que predijeron, 12 de 13 que lograron pRC y 27 de 28 en la validación. La sensibilidad fue muy superior a la evaluación clínica 92% versus 61%. La PPV 52% IC 95% (31 – 78) y NPV 96% (82 – 100). Otro aporte nuevo es la búsqueda de células tumorales circulantes (CTC). Cristofarelli y cols (ref. 21) en 177 enfermas con metástasis (corte 5CTC/7.5 mL/sangre). El pronóstico fue claramente mejor para las con valor negativo: PFS 7 meses versus 2,7 p 0.0001, SG 21 meses versus 10.9 p < 0.0001. Las que se hacen negativas a las 3 semanas También tiene mejor pronóstico 18 versus 8.2 meses. En el análisis de multivariables fue el mejor valor pronóstico. En suma un examen útil debe ser técnicamente robusto y reproducible. Luego de estas características debe útil en clínica, ayudando a tomar decisiones que influyan en el porvenir de la enferma. Se deben conducir estudios que demuestre una ventaja en términos de supervivencia o de calidad de vida.

65 Stadler, 2008 Artículo de revisión narrativa sobre los estudios genéticos. Agrega el GGI a la discusión

La clasificación de Perou: basaloide, HER-2, luminal A, B y probablemente C y similar a mama normal, demostró la heterogeneidad del cáncer de mama. No es aplicable al caso clínico individual y por ello se desarrollaron los test genéticos. Índice de grado genético. El grado histológico (GH) ha


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demostrado la importancia pronostica especialmente de los GI y GIII, pero queda un 30 a 60% de GII que son difíciles de evaluar. Además hay problemas de concordancia entre diferentes observadores. Sotiriou y cols (ref. 26 y 27) desarrollaron una FG de 97 genes

que permiten clasificar los tumores en bajo y alto grado genético. La firma se desarrolló usando una serie de entrenamiento de 64 muestras RE (+). Muchos de los genes seleccionados y que están sobreexpresados en los tumores de alto grado, están asociados con la progresión del ciclo celular y la proliferación. Elaboraron una calificación, índice de grado genético (GGI), para cuantificar la similitud entre el GH y la expresión génica. Se usó como validación una serie de 597 muestras independientes del estado de RE. Se midió la relación entre GGI y RFS. Los GH II mostraron ser una mezcla entre GGI alto y bajo, lo que significa que el GH II no tiene una expresión génica propia a diferencia del GH I y III. El HR de los GH II con GGI alto en relación con aquellos de GGI bajo es 3.61 IC 95% 2.25 – 5.78. El análisis multivariable mostró que el GGI, estado axilar y el Tamaño tumoral tenían un impacto pronóstico independiente. Si se agrega el GH al GGI se aporta poca información adicional, en cambio al agregar el GGI al GH se puede separar el GH II en 2 grupos pronósticos diferentes. El GGI bajo con RE (-) tiene mejor pronóstico que la población general. La separación de bajo y alto riesgo, con respecto a la supervivencia libre de metástasis a distancia es similar a la FG de los 70 genes. Se identificaron 11 genes comunes a ambos con un valor pronóstico similar a las FG más grandes. Loi y cols (Ref. 31) aplicaron el GGI a los subtipos luminales: casi todos los A (mejor pronóstico) tienen GGI bajo y en cambio es más alto en los B y C. Luego aplicaron el GGI a las muestras de 666 mujeres con RE (+), 417 sin terapia sistémica y 249 con Tam. Las pacientes con RE (+) y GGI bajo tienen mejor supervivencia libre de metástasis a distancia que las que tienen GGI alto. Estas últimas aún con Tam tienen mal pronóstico. En el análisis multivariable, de las enfermas no tratadas, el GGI, estado axilar y RP tuvieron importancia pronostica, en cambio en las tratadas sólo el GGI conserva significación pronostica. Estos trabajos ponen énfasis en los genes de proliferación los cuales podrían explicar las diferencias entre los RE (+). Queda por determinar si las pacientes con RE (+) y GGI alto requieren de


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otra terapia endocrina o del uso de QT. Se analiza a continuación el trabajo de comparación de Fan. Algunos puntos destacados: el OT y el H/I fueron desarrollados para una población limitada. Una parte importante de las muestras de Fan fueron empleadas en los grupos de

entrenamiento de la FG de los 70 genes, de los tipos intrínsecos y de la FG de respuesta a las heridas. A pesar de la falta de concordancia en los genes, 4 de las 5 clasificaciones (queda fuera H/I) fueron concordantes en la predicción del futuro de las enfermas. Se destaca la importancia de los trabajos clínicos en marcha: Trial Assigning Individualized Option for Treatment (TAYLOR). La finalidad es evaluar si es posible evitar la QT en enfermas con RE y/o RP (+). Para no subtratar enfermas se modificaron la variaciones del RS: bajo <11, intermedio entre 11 y 25 y alto mayor de 25. Las enfermas con riesgo bajo recibirán terapia endocrina (TE), las con riesgo alto QT + Terapia endocrina y las clasificadas en riesgo intermedio serán divididas aleatoriamente entre TE o QT + TE. Microarray for Node Negative Disease may Avoid Chemotherapy (MINDACT). Se compara la FG de 70 genes con AOL. Si con ambos se clasifican en alto riesgo: QT, si con ambos se clasifican en bajo riesgo: no QT y si hay discrepancia, división aleatoria entre dar o no QT. Problemas pendientes: 1 Limitaciones técnicas de los métodos, lo que exige controles de calidad para ser reproducibles. Especialmente técnicas de micro array que además se hacen en tejidos frescos. 2 El OT da una información continua, en cambio el MP es binario. 3 Los set de entrenamiento se han hecho en poblaciones homogéneas, en cambio las validaciones se han efectuado en poblaciones heterogéneas. 4. Costo: OT US$ 3.650 MP US$ 3.200

69 Tutt, 2008

Estudio de cohorte retrospectivo efectuado con RT-PCR en bloques de parafina de pacientes RE (+) y N0. No tratadas. El estudio de entrenamiento se derivó de 293 enfermas tratadas entre 1975 y 1981, mediana de seguimiento 14,8 años, con estadios I y II. De ellas se seleccionaron 142 muestras. Se elaboró una FG de 12 genes y se diseñó con ellos una calificación (score) de metástasis (MS). Luego se aplicó este MS a un grupo

En el estudio de entrenamiento al valor promedio del MS fue -23.5 (-72.8 – 16.8). Se usó este valor como punto de corte. Sobre él alto riesgo (AR), por debajo bajo riesgo (BR). Por cada unidad de aumento del MS se asoció un incremento de 4.2% del riesgo de metástasis a distancia (p = 0.0001) y de 2.4% del riesgo de muerte. (p = 0.0001). El HR entre los de de AR y BR, ajustado por edad, T y N fue para


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distinto de 279 enfermas (estudio de validación, mediana de seguimiento 15,6 años) y finalmente a un grupo de 45 enfermas tratadas con Tam. (mediana de seguimiento 6,3 años) El objetivo primario fue la supervivencia libre de metástasis (DMFS) y el secundario, supervivencia global. (SG)

metástasis a distancia: 3,2 (95% IC 1.27 – 7.87) p 0.014 y para muerte 2.0 (IC95% 1.05 – 3.87) p 0.036. Los resultados en el grupo de validación fueron: asociación de MS con DMFS p < 0.001 y con OS p 0.0004. Cada aumento de una unidad de MS se acompañó de un aumento 4,9% (95% IC 1.03 –

1.07) en el riesgo de metástasis a distancia y un aumento de 2,4% (95% IC .01 – 1.04) en el riesgo de muerte. Usando el punto de corte del MS, 107 enfermas clasifican en AR y 132 en BR. El HR, análisis multivariable, entre AR y BR fue 4.71 (95% IC 2.33 – 9.51) p <0.0001 para metástasis a distancia y 2.36 (IC 95% 1.51 – 3.39) p <0.0001 para el riesgo de muerte. Los resultados en las pacientes tratadas con Tam fueron: cada aumento de una unidad en el MS se acompañó de un incremento de 4.9% del riesgo de metástasis a distancia, p 0.085. Hubo 16 enfermas de AR y 29 de BR. Análisis multivariable AR/BR: 3.50 (IC95% 0.58 – 21.2) p 0.122. La DMFS a los 5 años fue 73% (IC95% 40 – 80) para el AR y 92% (20 – 88) para el BR. Concordancia con otras FG 9 genes comunes con los genes de proliferación de Dai (ref. 14. 2 con OT. 6 con FG de Ámsterdam. La mayor parte de los genes tiene que ver con mecanismos de proliferación celular. 10 de los 14 genes están asociados a la vía TP 53. Se comparó la FG con AOL alcanzando mejor valor pronóstico. Ki-67 pierde valor pronóstico al ajustarlo a la MS. Discusión Esta firma tiene la ventaja de haber sido elaborada en pacientes no tratadas, pudiendo evaluar mejor el pronóstico. Usa bloques en parafina, menor número de genes, tiene seguimiento largo. La falta de significación en las pacientes tratadas con Tam, se puede explicar por el bajo número de casos.

70 Van de Vijver, 2002

Estudio de cohorte retrospectivo, efectuado en el Instituto Nacional del Cáncer de Holanda (Ámsterdam). Se utilizó el material de biopsias en tejido fresco de enfermas menores de 52 años, con tumores menores de 5 cm y con axila negativa o positiva, diagnosticadas entre 1984 y 1995. De las enfermas con axila negativa, 61 pertenecen a estudio previo que permitió elegir la firma genética de alto y bajo riesgo. La firma se basa en 70 genes y el estudio se hace por micro ensayo (método Agilent)

Se juntaron las biopsias de 295 enfermas. De las 151 con axila negativa sólo 10 habían recibido terapia sistémica adyuvante, en cambio 120 de las 124 con axila positiva la habían recibido. El riesgo relativo (HR), para metástasis a distancia, del grupo de mal riesgo comparado con el de buen riesgo fue 5.1 IC95% (2.9 – 9.0) p < 0.001. El HR es más alto en los primeros 5 años, 8.8 (3.8 – 20) p <0.001, que en los años posteriores, 1.8 (0.64 – 4.5) p 0.24. El HR para supervivencia global fue 8.6 (4 – 19) p <0.001.


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Los valores, con respecto a metástasis a distancia, para axila negativa fueron 5.5 (2.5 – 12.2) p < 0.001 y axila positiva 4.5 (2 – 10.2) p <0.001 En el análisis multivariables los únicos factores predictivos independientes fueron la mala firma genética, el diámetro mayor

del tumor y el uso de QT adyuvante. La firma genética de alto riesgo fue, el factor predictor más potente: 4.6 (2.3 – 9.2) p<0.001, por una gran diferencia. Con la firma genética el 40% de las enfermas quedan catalogadas de bajo riesgo contra 15% al aplicar el criterio de St. Gallen y sólo 7% con el del NIH. Esto sugiere un menor número de enfermas que serían sometidas a QT al usar la firma genética

73 Wang, 2005 Estudio de cohorte retrospectivo efectuado en el Erasmus Medical Center de Rotterdam. Se utilizó material fresco guardado entre 1980 y 1995 por micro ensayo (método Affimetrix) de pacientes con axila negativa, sin terapia sistémica. Evaluación de la capacidad del perfil genético para predecir la aparición de metástasis a distancia. Los tumores se dividieron en 2 series, una primera para identificar los genes útiles y una segunda para validar los resultados.

Se analizaron 286 muestras. Edad media de las enfermas 52 años (26 – 83). 115 tumores se emplearon en la serie de preparación, en la cual se identificaron 60 genes en las pacientes con RE (+) y 16 en RE (-) con capacidad de predecir las recaídas a distancia. Luego se probó el perfil en las 171 muestras del grupo de validación. El perfil genético se demostró de alta eficacia para detectar las enfermas que desarrollaron metástasis a distancia en los primeros 5 años: HR 5.67 IC95%(2.59 – 12.4). El alto valor del HR se mantuvo luego de ajustarlo por los factores pronóstico tradicionales, en un análisis multivariable: 5.5 (2.46 – 12.5). Esta utilidad del perfil se mantuvo en diferentes sub grupos: 84 pre menopáusicas: 9.6 (2.28 – 40.5) 87 pos menopáusicas 4.04 (1.57 – 10.4) 79 pacientes con tumores 10 a 20 mm 14.1 (3.34 – 59.2). El perfil genético de Rotterdam y la firma genética de Ámsterdam sólo tienen 3 genes compartidos.

3. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES ACTUALES DEL CMF?

Identificación del Artículo

Descripción del Artículo Resultados y Conclusiones

2 Arriagada, 2003 Editorial En 6 protocolos del ECOG que juntan 2368 enfermas tratadas con CMF, con una mediana de seguimiento de 7,3 años, la incidencia de mielodisplasia y leucemia aguda fue 26 por 100.000 personas, igual a la


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población general. Un estudio sueco con 1113 enfermas con 12 ciclos de CMF, mediana de seguimiento de 7 años, no hubo casos de mielodisplasia y leucemia aguda. En las series de Milán en una cohorte de 2465 enfermas con CMF, la incidencia a los 15 años es de 0.23%,.

4 Beadle, 2009

Estudio de cohortes retrospectivo. Primera cohorte: todas las enfermas mayores de 30 años, tratadas de cáncer de mama en Australia, desde 01/1982 a 10/2004, la segunda cohorte, sobrevivientes de malignidades hematológicas no LAM y finalmente la población australiana mayor de 30 años. Se dividieron los datos en 2 períodos: 1982 a 1990 y 1991 a 2004. También por edades: 30 a 49, 50 a 69 y >70. Se calculó la incidencia específica por edad (ASR): personas en riesgo de LAM, estandarizado con la población australiana del 2001 y expresada por 100.000 habitantes. Además la proporción de incidencia estandarizada por edad (SIR): proporción de casos con LAM diagnosticados entre las respectivas cohortes, con respecto a los casos esperados.

183.123 enfermas con cáncer de mama, 158 LAM (0.9%). 45.265 malignidades hematológicas, 57 LAM (1.3%) 4.836 LAM en la población australiana, en el período, 407 (8.4%) con un diagnóstico previo de cáncer. ASR: cualquier tipo de cáncer 10/100.000 años mujeres (98%IC 9.0 – 11.3) Cáncer de mama 11.97 (9.7 – 13.0) Malignidades hematológicas: 29.28 (20.4 – 41.0) Otros tipos de cáncer 7.59 (6.4 – 9.0) Australia: 4.08/100.000 mujeres años (4.0 – 4.2). No hubo diferencias significativas entre los grupos etarios y Tampoco entre los dos períodos de tiempo. SIR por 100.000 mujeres: Cáncer de mama: 2.56, p < 0.001 (+/- 2.6 veces el riesgo de la población general. Similar a todo tipo de cáncer: 2.18 p < 0.001. Malignidad hematológica previa: 4.72 p >0.001. Todos los cánceres: 1.7 p <0.001 Riesgo a los 5 años de LAM: Cáncer de mama 0.07%. Malignidades hematológicas: 0.16%. Todos los cánceres: 0.05%. No hay estabilización. Conclusión: Los sobrevivientes de un cáncer de mama tienen mayor riesgo de hacer LAM que la población general. La ausencia de un aumento en el segundo período indicaría que no es mayor el riesgo con las antraciclinas.

20 De Vita, 2008 Texto Oncología capítulo: toxicidad cardíaca. La presencia de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior a 50% es una contraindicación para el uso de antraciclinas.

26 Fumoleau, 2006 Estudio de cohorte retrospectivo en pacientes de 8 ensayos clínicos franceses, sobre el efecto cardiotóxico de la epirubicina en QT adyuvante. Período 1986 al 2001.

3.577 enfermas con QT adyuvante, 2.553 con epirubicina, 662 con terapia endocrina sola, 362 sin terapia sistémica. El 58% recibe una dosis acumula de da de 600 mg/m2. Máximo 628 mg/m2. Durante la QT: RE (-): 2 casos de disminución transitoria y asintomática de la FEVI. (0.2%) RE (+): 15 (0.6%), 11 asintomáticos. No hubo ICC. Tres normalizan


34

valores. Uno permanece con 49% sin problemas clínicos. Después de la QT: 18 (0.7%) de disminución de la FEVI. 5 (0.2%) ICC 1 muerto en ICC (0.04%)

Incidencia: Luego de 7 años, el riesgo de desarrollar una disminución de la FEVI es de 1.36% (95% IC 0.85 – 1.87) con Epirubicina y 0.21 (0.0 a 0.52) sin Epirubicina. La mayor parte de las alteraciones se producen en los dos primeros años. Factores de riesgo: Edad > 65 años BMI > o = 27 Kg/m2.

27 Ganz, 2008 Análisis retrospectivo del protocolo SWOG S8897 INT 0102 para evaluar efectos tóxicos tardíos de CMF versus CAF. Dosis ADM 360 mg/m2. Se evalúan las enfermas en dos ventanas: 5 a 8 años y 10 a 13 años.

El primer año luego del tratamiento hubo 11 casos de compromiso cardíaco grave, con una muerte en el grupo con CAF y casos graves, sin muerte, en el grupo con CMF. Del universo de 954 enfermas sin recaídas ni muerte se obtienen: 156 enfermas evaluables en la ventana de 5 a 8 años y 110, en la 10 a 13 años. Ventana de 5 a 8 años: no hubo diferencias en los casos con FEVI < 50%: CAF 5% versus 7% CMF p 0.68. Ventana de 10 a 13 años: 3% CAF versus 0% CMF p 0.16 Análisis exploratorio: Ventana 5 a 8 años mediana de FEVI: CAF 61.4% (SD 7.3) versus 64% (SD9.5) p 0.01. Ventana 10 a 13 años: mediana FEVI: 63.4% (SD7.0) para CAF versus 62.8% (SD7.2) para CMF p 0.64 Mejoría de la FEVI entre ambas ventanas: 5.4% (SE 3.4) para CAF v 3.0 (SE3.6) para CMF. Valores probablemente sub estimados por el bajo nivel de recluTamiento.

29 Goldhirsch, 2007

Opinión de expertos. St. Gallen. En general el panel estuvo dispuesto a aceptar una QT menos intensa, como 4 AC o 6 CMF clásico, en las enfermas con alta respuesta endocrina o respuesta intermedia pero con alto riesgo de recaída y HER-

2 negativo.

57 Pinder, 2007 Estudio de cohorte. Pacientes registrados en el SEER hasta 2002. Con 66 a 80 años, estadios I a III. Se dividen las enfermas en dos grupos 66 a 70 y 71 a 80. Aparición de ICC sin QT, con QT con antraciclinas y con QT sin antraciclinas.

43.338 enfermas registradas. 34.705 (80%) no recibieron QT 4.712 QT con antraciclinas (11%) 3.921 QT sin antraciclinas Mediana de seguimiento: 56 meses.


35

En total 10.096 enfermas desarrollan ICC (23.3%). Hay diferencias entre las 3 series. Reciben QT las enfermas más jóvenes, más sanas y con enfermedad más avanzada. Enfermas de 66 a 70 : aparición de ICC A los 5 años: 19% con antraciclinas, 18% con QT sin antraciclinas, 15%

sin QT. A los 10 años: 38.4% con antraciclinas, 32.8% con QT sin antraciclinas y 29% sin QT. Análisis multivariable 26% mayor riesgo de ICC con antraciclinas que QT sin antraciclinas. Enfermas de 71 a 80 a años, sin diferencias. La IC se dobla cada 10 años. RT sobre la MI HR 1.53 (1.34 – 1.52) Trastuzumab 1.44 (1.19 – 1.74) Factores predictivos: enfermedad coronaria, enfisema, diabetes, hipertensión y enfermedad vascular periférica. 1.3% de muertes en ICC ¿bajo reporte?. No hubo mayor control cardiológico en pacientes con antraciclinas.

68 Trialists, 2005

Metaanálisis de ensayos aleatorio. Datos de 14.000 enfermas en estudios comparativos de esquemas con o sin antraciclinas.

Hay una ventaja moderada pero significativa a favor del uso de las antraciclinas. Riesgo relativo de recaídas: 0.89 (SE 0.03) 2p 0.001 Riesgo de relativo de muerte 0.84 (DE 0.03) 2p 0.0001. Diferencia absoluta en mortalidad a 5 y 10 años (mejor con antraciclinas) 3% y 4% respectivamente.

77 Zambetti, 2001 Estudio de cohorte, a partir de datos de 1.000 pacientes de tres protocolos, del 01/1980 a 07/95. 363 enfermas sólo con CMF y 637 con CMF + antraciclinas. Se logran evaluar 355 enfermas sin recaídas. Mediana 12 años (9 – 17)

6 ICC (0.6%) 4 reciben ADM 4 con RT sobre MI 4/116 3% y 2 sin RT sobre MI 2/521 0.4% p 0.012 3 muertes por causa cardíaca todas con ADM y 2 con RT MI. Análisis de las 355 enfermas a largo plazo: 3 ICC todas con ADM 2 IAM todos con CMF. Disfunción sistólica: 15/92 8% con ADM 3/150 2% con CMF p 0.032. No influye, a largo plazo, la RT. El riesgo de toxicidad cardíaca no contrapesa el beneficio del tratamiento.


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4. PAPEL DE LAS DOSIS DENSAS DE QT


Descripción del Artículo

Resultados y Conclusiones

12 Citron, 2003 Ensayo clínico fase III de distribución aleatoria

2005 mujeres con cáncer de mama axila positiva (T0-T3/N1-2/M0) fueron randomizadas en un estudio de diseño 2 x 2 que evaluó el esquema secuencial versus el concurrente de QT y los mismos esquemas cada 3 semanas versus cada 14 días (dosis densa) Con un seguimiento de 36 meses; el esquema de dosis densa mejoró la sobrevida libre de enfermedad en un 26% (Riesgo relativo de 0.74, p=0.010) como objetivo primario. Una estimación a 4 años de sobrevida libre de enfermedad demostró que un 82% de la mujeres con el esquema dosis densa estaba libre de enfermedad, comparada con un 75% con respecto a los otros esquemas. No hubo diferencias en sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global al comparar los esquemas secuenciales con los concurrentes.

47 Moebus, 2006 Ensayo clínico alearorizado fase III

1255 enfermas con al menos 4 ganglios axilares comprometidos. Se compara una rama experimental: con 3 ciclos de Epirubicina 150 mg/m2, Paclitaxel 225 mg/m2 y Ciclofosfamida 2500 mg/m2 + G-CSF con una rama estándar de 4 ciclos FEC 90 seguidos de 4 ciclos con Paclitaxel. Mediana de seguimiento 62 meses, los resultados favorecen la rama experimental: SLR a 5 años 70% versus 62% HR 0.72 (0.59 – 0.87) p 0.00079 SG 82% versus 78% HR 0.76 (0.59 – 097) p 0.0288

5. INDICACIONES DE LOS INHIBIDORES DE AROMATASA: ¿ES COSTO EFECTIVO SU USO EN CHILE CON RESPECTO A OTRAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO?



5 Boccardo, 2006

Pequeño estudio italiano, fase III, randomizado, que evalúa mantener Tamoxifeno (Tam) por 5 años versus cambiar a Letrozole (Let) luego de 2-3 años de terapia con Tam

Con un total de 448 pacientes, todas RH (+), hay un beneficio significativo en SLE para las pacientes que cambian a Let (HR 0.56 95% CI 0.35–0.89 P = 0.01). En SG También se observó un efecto protector, pero no alcanzó significación estadística 0.56 (95% CI 0.28–1.15 p = 0.1).

13 Coates, 2007

Estudio de distribución aleatoria fase III, multicéntrico que compara 5 años de Tamoxifeno (Tam) versus 5 años de Letrozole (Let). Su objetivo principal es SLE Publicación sobre la rama de terapia continua del estudio BIG 1-98 (Tam o Let)

4922 pacientes fueron randomizadas en esta parte del estudio. La rama de Let tiene una mejoría cruda de la sobrevida de 2.9% en relación a Tam, lo que es estadísticamente significativo (HR 0.82 (0.71 – 0.95 p 0.007). Secundariamente mejora el tiempo a recurrencia, tiempo a la recurrencia a


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distancia y la aparición de cáncer en la mama contralateral. No hay una mejoría significativa de la sobrevida. La actualización presentada en SABCS, con un MFT de 76 meses, muestra que se mantiene la ventaja en SLE y recurrencia. La sobrevida global por ITT alcanza una gran tendencia a la

significancia (0.08) que se hace significativa cuando se toman en cuenta solo las pacientes censadas (0.05)

14 Coombes, 2007

Estudio doble ciego, de distribución aleatoria, que evalúa si después de 2-3 años de Tamoxifeno (Tam), el cambiar a Exemestano (Exe) es más efectivo que completar los 5 años con Tam. Ambos brazos tiene un total de 5 años de terapia.

EN 4724 pacientes, con una mediana de seguimiento de 55 meses, la SLE en la población global es significativamente mejor en el grupo de pacientes que cambian a Exe en relación a los que se mantienen con Tam HR 0.76 (0.66 – 0.88) p 0.0001, mejoría absoluta de 3.3% a 5 años (1.6 – 4.9) . También mejora el tiempo a la recurrencia a distancia: HR 0.83 (0.71 – 0.99) p 0.03 y el tiempo recurrencia contralateral: HR 0.57 (0.33 – 0.98 p 0.04. La SG es límite a favor de la rama con Exe, si se excluyen 122 pacientes con RH (-). Si se considera la población total el p=0.08

30 Goss, 2005

Estudio fase III que randomiza las pacientes postmenopáusicas, que han completado 5 años de Tamoxifeno (Tam), y sin evidencia de enfermedad tumoral a Letrozole (Let) por 5 años o placebo. El estudio fue cerrado en forma prematura luego del primer análisis provisorio (con una mediana de seguimiento de 2.4 años) debido a la diferencia en SLE (objetivo primario) a favor de los pacientes que recibieron Let. Hay reportes de actualización posteriores

5187 pacientes fueron randomizadas. La SLE a 4 años es significativamente mayor en el grupo de pacientes que recibieron Let: HR: 0.37 (0.23 – 0.61) p < 0.001 (diferencia absoluta 5%). También fue mejor la SL de metástasis a distancia: HR 0.39 (0.20 – 0.74) p 0.004 y además menor número de cáncer contralateral: HR 0.18 (0.06 – 0.58) p 0.004. En ningún tiempo de seguimiento hay beneficio de sobrevida en la población total. Sin embargo, el análisis de la población de pacientes con linfonodos positivos muestra una mejoría significativa de la sobrevida para las que recibieron Let. Hubo un número significativamente mayor de fracturas óseas en las pacientes con Let: 5.2% versus 3.1% p 0.02.

67 Howell por “ATAC Trialists Group”, 2005

Actualización de los resultados del estudio ATAC previamente publicado. Los resultados de este estudio de 5 años de terapia son entregados en forma de las pacientes que recibieron Tamoxfeno (Tam) versus las que recibieron Anastrazole (Anas). 9366 pacientes distribuidas aleatoriamente.

Con un mediana de seguimiento de 68 meses, el uso de anastrazole como terapia endocrina desde el inicio de la adyuvancia produce una mejor sobrevida libre de enfermedad HR 0.87 (IC 0.78 – 0.97, p 0.01), disminución de las metástasis a distancia HR 0.86 (IC 0.74 – 0.99 p 0.04), disminución del tiempo a la recurrencia HR 0.79 (IC 0.70 – 0.90, p 0.005) y de cáncer de mama contralateral 35% versus 59%, 42% de reducción, p 0.01, en relación al uso de Tam. No se acompaña de una disminución significativa de la mortalidad. Estos mismos resultados son ratificados en una publicación posterior en The Lancet Oncology con 100 meses de seguimiento. Lo interesante es que las curvas se van


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abriendo en cuanto a SLE a favor de Anas.

36 Ingle, 2008

Estudio de metaanálisis de ensayos de distribución aleatorias en los que se analiza el estado de las pacientes que ha recibido IA en dos cohortes: Comparación directa de Tamoxifeno versus IA (9.856 pacientes del BIG 1-98 y ATAC) y comparación de TAM con continuar Tam o cambiar a IA luego de dos o tres años de Tam(9.015 pacientes del ARNO, IES, ITA, ABCSG VIII)

La cohorte 1 acumuló 9.856 enfermas y muestra mejoría en la sobrevida sin recurrencia, con una diferencia absoluta de 2,7% (10.7% versus 13.4%9 error estándar (EE) 0.7. y una disminución relativa de 20% EE 5 p 0.00004. La diferencia es mayor en la recaída local aislada 30% (EE 10) p 0.003 y en reducción del cáncer contralateral: 28% (EE 12) p 0.003 que en la recaída a distancia 12% (ES7) p 0.04 pero no así en la sobrevida global con una disminución absoluta de sólo 1% (EE 0.5) (5.5% versus 6.5%) y una disminución relativa de 7% (EE 7) p 0.28. La cohorte 2 acumula 9.015 enfermas y los datos son luego de 6 años del cambio de tratamiento. Hay una disminución absoluta de las recaídas de 3.5% (EE 1.1): 12.6% versus 16.1% con una disminución relativa de 29% (EE 6) p < 0.00001. Reducción en las recidivas locales aisladas del 40% (EE 13) p 0.002. Reducción de las metástasis a distancia 24% (EE 7) p 0.01 y de mama contralateral 35% (EE 16) p 0.01. Se logra además una diferencia estadísticamente significativa en SG, con una disminución absoluta de la mortalidad por cáncer de mama de 1.6% (6.3% versus 8.0%) lo que corresponde a una disminución relativa de 22% (EE 9) p 0.02. Cuando se analizan todas las muertes, por cualquier causa, el beneficio crudo aumenta a un 2.2% con un p=0.004.

37 Jakesz, 2007

Estudio fase II de distribución aleatoria, extensión del ABCSG 6, que randomizó pacientes postmenopáusicas a observación o bien a anastrazole (Anas) por tres años luego de haber completado 5 años de TAM con o sin aminoglutetimida

856 enfermas, mediana de seguimiento de 5 años, el uso de Anas disminuyó significativamente el riesgo de recurrencia en comparación a observación: SLR: HR 0.62 (0.40 – 0.96) p 0.031 así como También el riesgo de recurrencia a distancia: HR 0.53 (0.29 – 0.96) p 0.034. Sin embargo no hay diferencia en la sobrevida.

38 Jakesz, 2005 Esta publicación. que puede ser considerada confirmatoria de la anterior, es la fusión de dos estudios con diseño prácticamente idéntico, divide aleatoriamente 3224 pacientes a mantener TAM por 5 años o bien a cambiar a anastrazole (Anas) luego de 2 años de Tam. La población es compleTamente RH(+) y de riesgo bajo a intermedio y menor de 80 años Las pacientes no recibieron QT

Con 3224 pacientes randomizadas, este estudio muestra una mejoría en la SLE: HR 0.60 (0.44 – 0.81) p 0.0009, una disminución de las recurrencias HR 0.61 (0.42 – 0.87 p 0.0067, de las metástasis a distancia: HR 0.54 (0.37 – 0.80) p 0.0016 y una disminución de cáncer de mama contralateral 12 versus 16). Luego de tres años del cambio de terapia, no hay mejoría significativa en la sobrevida global. Una reciente actualización de este estudio con una mediana de seguimiento de 72 meses muestra una reducción significativa, a favor del uso del uso de Anas, en la recurrencia RFS HR 0.73 (o.61 – 0.88) p 0.001, en los pacientes que reciben la terapia y


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en la SG en todas las enfermas (ITT) : HR 0.78 (0.62 – o.98) p 0.032 (Jakesz et al SABCS 2008)

41 Jones, 2009

Estudio multicéntrico, internacional cuyo diseño fue modificado luego de los resultados del IES. Las pacientes fueron randomizadas inicialmente a recibir 5 años de Exemestano (Exe) versus 5 años de Tamoxifeno (Tam). El diseño se cambió 5 años de Exe versus. 2.5 años de Tam seguidos de 2.5 años de Exe Objetivo primario DFS por ITT medido por recurrencia loco-regional o a distancia , segundos primarios o cáncer de mama contralateral y muertes por cualquier causa

9775 fueron divididas en ambas ramas. Las pacientes con Tam presentaron mayor cantidad de efectos colaterales de tipo ginecológico y tromboembólicos. Las pacientes con Exe presentaron mas HTA y problemas osteoarticulares. En cuanto a efectividad, a 2.75 años de mediana de seguimiento no hay diferencia significativa en SLE, (HR 0.89 (0.77 – 1.03) p 0.12, una diferencia límite en SLR (HR 0.85 (0.72 – 1.0) p 0.04), y marcada reducción de metástasis a distancia. (HR 0.81 (0.67 – 0.98) p < 0.03. Al analizar la SLE, antes del cambio: HR 0.83 (0.71 – 0.97) p 0.02

48 Mouridsen,2008

Puesta al día de BIG 01-98 (ensayo de distribución aleatoria). Este estudio ha sido reseñado con anterioridad. Lo que se mostró en SABCS 2008, fueron los resultados de secuencia de Let seguido de Tam o bien la secuencia inversa y una puesta al día de Tam por 5 años versus Let por 5 años. Dado que cuando se abrió la rama de monoterapia, alrededor de un 40% de las pacientes en Tam se cambiaron a Let, se hace imposible comparar la rama de Tam solo contra las ramas de secuencia. De tal manera que se compara solo Letr versus las secuencias

Cuando se compara Let versus cualquier secuencia, no hay diferencia significativa en ninguno de los parámetros de eficacia: Secuencia Tam seguido de Let versus Let. 3.094 enfermas. Los valoren superiores a 1 favorecen a Let SLR total HR 1.06 (0.84 – 1.32), axila negativa HR 0.96 (0.67 - 1.36). axila positiva HR 1.13(0.84 – 1.53),SG 1.13 (0.83 – 1.57), S meta a distancia 1.22 (0.86 – 1.699 Secuencia Let seguido de Tam versus Tam.: 3.086 enfermas SLR total HR 0.96 (0.76 – 1.21), axila negativa 0.97 (0.67 – 1.39), axila positiva 0.98 (0.72 – 1.33) SG 0.90 (0.65 – 1.24) S meta a distancia HR 1.05 (0.75 – 1.47). Let versus Tam: 4.922 enfermas. A favor de Let: HR 0.87 (0.75 – 1.02) p 0.008 (el 25 % de las enfermas asignadas a Tam se cambió a Let Las enfermas con ganglios positivos en este estudio, parecen tener menos recurrencia cuando sus 5 años de tratamiento son con Let o bien cuando la secuencia se inicia con Let, en comparación con la secuencia que se inicia con Tam. Los autores concluyen que, especialmente en mujeres con riesgo elevado, debe iniciarse la terapia con Let.

76 Younis, 2008

Se construyó un modelo (de Markov) para calcular los costos acumulados y las ganancias QALY para 2 situaciones: IA desde un comienzo o la secuencia de Tam seguido de IA. Se empleó una cohorte hipotética de pacientes postmenopáusicas, de una mediana de 60 años y con receptores hormonales positivos.

Las evoluciones del modelo fueron influenciadas básicamente por los HR de recurrencias en los distintos estudios. El uso de IA desde el inicio fue CE en la cohorte de RMA. En cambio la secuencia fue más CE en RB, RS y RA. RE (+) RP(+) mejor CE de la secuencia RE (+) RP(–) mejor CE del inhibidor al inicio.


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Se analizan 5 estados de salud en la línea basal: A. Bien en terapia. B. Bien con terapia terminada. C. Recaída local. D. Recaída a distancia

E. Muerte. Todos los estudios fueron sometidos a análisis de sensibilidad. Los eventos con los tratamientos se obtuvieron de los estudios clínicos ATAC y BIG-01-98 para el uso de IA desde el inicio y el IES y el ARNO/ABCSG para la secuencia. Se elaboraron 4 cohortes según el riesgo de recurrencia en 10 años, sin terapia sistémica:

1. Riesgo bajo (RB): axila negativa y un RR proyectado de 25%.

2. Riesgo estándar (RE): 60% axila negativa, 40% de axila positiva con un riesgo estimado de 35%

3. Riesgo alto (RA) axila positiva con estimación de RR 50% 4. Riesgo muy alto (RMA): axila con compromiso masivo y

RR 75% Todos los valores se expresan en dólares canadienses. Se calculó el costo ganancia de QALY para un rango amplio de HR (0 - 1), tanto para el IA desde el inicio, como para la secuencia. Se generaron dos gráficos de análisis de sensibilidad para ilustrar el resultado en costo-efectividad (CE) para combinaciones de HR usando $50.000/QALY ganados, como umbral. Luego se inscribió en este gráfico los HR entregados por cada estudio

Edad 70 o más años mejor CE secuencia, edad menor favorece al IA desde un comienzo. Aceptando un valor de umbral alto $75.000, el IA es CE para RMR y RA.

6. INDICACIONES DEL TAMOXIFENO



68 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group,) 2005

Metaanálisis de 195 estudios randomizados iniciados alrededor de 1995 de varios miles de pacientes

Las indicaciones que se desprenden del metaanálisis son cualquier paciente con cáncer de mama con RE positivos y tratamiento con Tam por 5 años, reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31% (EE 3), sin relación con el uso de QT ni de la edad (<50, 50-69, ≥ 70), estatus del RP o de otras características de tumor


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analizadas de acuerdo a características de la paciente y del tumor. Resultados de 10 y 15 años de observación. Los resultados confirman los reportes

anteriores con períodos de observación menores.

(2p<0.00001 para recurrencia, 2p=0.01 para mortalidad por cáncer de mama) Para los tumores RE (+) las tasas de mortalidad son similares durante los años 0-4 y 5-14, así como la reducción acumulativa de mortalidad con 5 años de Tam. Por este motivo la reducción de mortalidad es > del doble a 15 años que a 5 años del diagnóstico.

(No hay beneficio para las pacientes con RH. El beneficio parece ser mayor en pacientes con axila positiva.

7. DURACIÓN IDEAL DE LA TERAPIA ENDOCRINA



24 Fisher, 2001

Luego de finalizar 5 años de Tam, 1.172 pacientes RH (+), tanto pre como postmenopáusicas fueron randomizadas a recibir placebo o bien 5 años adicionales de Tam. Esta publicación es la actualización de los resultados a 7 años luego de la segunda randomización

Esta actualización ratifica los resultados presentados y publicados previamente. Es decir: SLE: diferencia estadísticamente significativa a favor de las pacientes que suspenden Tam: 82% versus 78% p 0.03. Sin diferencia en cuanto a sobrevida global (97% versus 92% p 0.13) ni en recurrencia (94% versus 90% p 0.07).

31 Goss, 2008 Ya descrito Lo que todos estos estudios señalan es que en las pacientes premenopáusicas, en las que solo es posible indicar Tam, no hay claridad en cuanto al tiempo de tratamiento. Tanto el ATLAS como aTTom, tienden a sugerir que el uso de 10 años de Tam pudiese ser mejor que sólo 5 años. Esto es aplicable también a las pacientes postmenopáusicas

32 Gray, 2008

Estudio presentado en ASCO 2008, con datos de 6.934 pacientes randomizadas, luego de 5 años con Tam a continuar con Tam o bien observación. Datos no publicados y se ha analizado el resumen de la presentación en ASCO, 2008

Las mujeres que fueron randomizadas a recibir 10 años de Tam presentan una no significativa disminución de las recurrencias. Con el periodo de seguimiento que fue presentado el estudio, tampoco hay una mejoría significativa en la sobrevida global

36 Ingle, 2008

Ya descrito Apoya lo dicho en los dos anteriores

37 Jakesz, 2007

Ya descrito En cambio, en las paciente postmenopáusicas, que pueden recibirl IA, la data está indicando que probablemente IA extendido sea mejor que Tam solo, Está abierta la investigación para saber si 10 años o bien 5 años con cambio, tienen resultados equivalentes. Los datos del BIG 1-98 también permiten considerar como alternativa el uso


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exclusivo de Let por 5 años.

55 Peto, 2007 Estudio ATLAS. Presentación de los datos de 11.500 mujeres que luego de más o menos 5 años en Tam fueron randomizadas a mantener Tam hasta 10 años o bien suspender. Este estudio no está publicado y sólo se ha analizado el resumen de lo presentado en el SABCS, 2007

Las mujeres que fueron randomizadas a continuar con Tam hasta 10 años presentan una significativa menor recurrencia. No hay diferencia significativa en la mortalidad. Este estudio junto con aTTom son los que apoyan la continuación de Tam mas allá de 5 años

66 Tormey, 1996

Pequeño estudio de 194 pacientes que luego de completar su terapia de 5 años con Tam son randomizadas a recibir observación o Tam.

No demuestra diferencia en ningún parámetro de eficacia entre las pacientes que persistieron recibiendo Tam o no. Si bien es un estudio pequeño, está bien llevado, pionero para su época, y analiza las pacientes bajo diferentes aspectos, incluyendo su estado menstrual. Es evidente que no tiene el poder para poder describir pequeños ventajas o desventajas en los parámetros de eficacia

8. TRASTUZUMAB EN ADYUVANCIA, INCLUYENDO COSTO EFECTIVIDAD



18 Dahabreh, 2008

Revisión sistemática y metaanálisis Búsqueda computarizada en la base de datos MEDLINE (Junio,15 2007), Registro central de ensayos controlados Cochrane, Presentaciones en línea a la reunión anual de la Sociedad Americana de Cancerología (ASCO)(años 1992-2007), Presentaciones en línea al Simposio Anual de Cáncer de Mama en San Antonio (SABCS)(años 2004– Junio 15, 2007) 13.493 pacientes HER-2 positivo, 8.627 QT con Tz versus 4.866 QT exclusiva 5 estudios Objetivo: Primario: SLE

Secundarios: Sobrevida Recurrencia locoregional y a distancia Toxicidad cardiaca Metastasis cerebral

SLE RR 0.62 p < 0.0001 Sobrevida RR 0.66 p<0.0001 Recurrencia locoregional RR 0.58 p< 0.0002. Recurrencia a distancia RR 0.60 p< 0.0001 Desarrollo metástasis de SNC RR 1.6 p<0.033 ICC CF III-IV (8.964 pacientes) RR 7.60 p<0.0001

39 Joensuu, 2006

Ensayo de distribución aleatoria fase III, , abierto, Finlandia 232 pacientes randomizadas a QT versus QT mas Tz (9 sem) y luego QT Gg (+) 84% Gg(-) T desde 2 cm y RP (-)

SLR HR 0.42 p: 0.01 (89,3% versus 77,6%) a 3 años.


43

Mediana de seguimiento 36 meses Objetivo 1º SLR

42 Kurian, 2007

Análisis de costo-efectividad de Trastuzumab (Tz) adyuvante en esquemas con antraciclinas (AAT), basado en datos del análisis conjunto del NSABP B-31 y del NCCTG 9831 o sin antraciclinas (NAT), basado en datos del estudio BCIRG 006 (NT). Los resultados se presentan en proporciones de incremento del costo eficacia (ICER) por año QALY salvado. Se utiliza el modelo de Markov, en pacientes con un promedio de edad de 49 años. Para las muertes por no cáncer de mama se emplean datos del centro nacional de estadísticas vitales. Todos los valores en U$.

NT: 9.35 QALY con un costo de 133.429 AAT: 10.77 QAlY con un costo de 190.092 NAT: 10.66 QALY con un costo de 206.562. Comparado con NT, AAT ICER 39.892 QALY y tiene menos costo y más efectividad que NAT. Años de vida salvado (LY) NT: 12,20 AAT 14,21 NT: 13.56 Los estudios de sensibilidad confirmaron la superioridad de AAT sobre NAT. EL AAT de un ICER de 39.892 por QALY lo cual es comparable o menor que los tratamientos adyuvantes aceptados. La superioridad de AAT sobre NAT se basa en la baja influencia del costo de la toxicidad cardíaca y en el mayor valor del carboplatino y docetaxel.

43 Liberato, 2007

Estudio costo-efectividad comparando 1 año de adyuvancia que incluya Trastuzumab (Tz) versus QT exclusiva. Se emplea una cohorte hipotética similar al enrolamiento de los protocolos NSABPB-31 y NCCTG N9831, con una edad promedio de 50 años, HER-2 positivo y 95% con axila positiva. Se empleó el modelo de Markov, cosiderando 5 situaciones: libre de enfermedad, recaída local, libre de enfermedad luego de recidiva local, metastásico y muerte. Se consideran las situaciones del sistema de salud de Italia y de EEUU.

El modelo dio una ganancia en SLR a los 15 años de 39% a 52% y en SG de 44% a 58%. El Tz evita la recaída en 1 de cada 6 enfermas tratadas. El uso del Tz significa una ganancia de 1.34 años, con 1.54 años ajustados según calidad de vida (QALY). Las recaídas de las enfermas que no recibieron Tz significan E 56.000 (US$ 70.000) mientras las que ocurren en enfermas que recibieron Tz cuestan E 30.000 (US$ 34.000). La reducción de costo gracias al Tz representa E 16.500 (US$ 19.500) pero el costo del tratamiento sobrepasa esta cifra por E 32.000 (US$ 40.000). Por lo tanto el incremento de costo de la Tz fue E

15,976 (US$ 20.211) y el descuento incremental del costo-eficacia fue de 14.861 QALY (US$ 18.970). El costo efectividad de la Tz en adyuvancia fue menor en pacientes mayores de 79 años: más de E 100.000 QALY (US$ 150.000) y más de E 50.000 (US$ 60.000) en mayores de 70 años.


44

El impacto en el riesgo de recaída cuesta más de E 50.000 QALY (US$ 60.000) en pacientes de muy bajo riesgo (menos de 10% en 10 años) y en cambio menos de E 20.000 QALY (US$ 30.000) en pacientes con riesgo de recaída mayor a 40%.

El uso de Tz tiene un alto costo eficiencia en pacientes con riesgo medio y alto hasta los 70 años de edad. Para Italia, el uso de Tz en adyuvancia cuesta E 14.861 por QALY, y en EEUU US$ 21.946 valor que es menor que otros puntos de referencia y similar a otros costos aceptados en adyuvancia de cáncer de mama.

54 Perez, 2007

Actualización de los ensayos NSABP-31 y N9831 Randomizaron 3.969 pacientes Mediana de seguimiento de 2.9 años Objetivos : 1º SLE 2º SG

SLE HR 0.49 p< 0.0001 85,9% versus 73,1% a 4 años Sobrevida Global a 4 años HR 0.63 p<0.0004 92,6% versus 89,4%

56 Piccart-Gebhart, 2005

Ensayo fase III de distribución aleatoria, multicéntrico, internacional, abierto. 1.964 pacientes a 1 año Trastuzumab (Tz) c/3 sem, versus. 1.693 pacientes a Placebo. Luego de QT. Gg (+) y Gg (-) en T mayor 1 cm. Mediana de seguimiento 12 meses. Objetivo principal: SLE Objetivos secundarios

Seguridad cardiológica. Sobrevida Global. Tiempo de primera recurrencia a distancia.

SLE: HR 0.54 (IC95%, 0.43 to 0.67; P<0.0001) Beneficio Absoluto 8.4% a 2 años. Seguridad cardíaca: ICC asintomátca 1.7% versus 0.06% Caída FVI 7.1 % versus 2.2 % Tiempo a primera recurrencia a distancia HR 0.49 p< 0.0001 Sobrevida Global HR. 0.76 p< 0.26 a 2 años.

61 Romond, 2005

Análisis de 2 estudios EEUU QT en base a antraciclinas y luego paclitaxel con Trastuzumab (Tz) semanal concomitante versus QT en base a antraciclinas y luego Paclitaxel y Placebo Estudios B3 1.736 pacientes; N9831 1615 pacientes Mediana de seguimiento 2 años Linfonos (+) 94.2%, (-) 5.7% Alto riesgo Objetivos:

SLE HR 0.48 p< 0.0001 Diferencia absoluta de 11.8% a 3 años y 18% a 4 años Primera recurrencia a distancia HR 0.47 p<0.00001 Beneficio absoluto de 8.8% a 3 años y 15.9% a 4 años Sobrevida Global HR 0.67 p< 0.015 Beneficio absoluto 2.5 % a 3 años y 4.8% a 4 años.


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1º SLE 2º SG Primera recurrencia a distancia

62 Slamon, 2005

Presentación de resumen en SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) 2005. Estudio fase III, multicéntrico, internacional, 3 ramas: AC seguido de Docetaxel versus AC seguido de Docetaxel (D) con Trastuzumab (Tz) concomitante 1 año (semanal- trisemanal) versus Carboplatino (Carb)- Docetaxel con Tz 71 % Gg (+) y 29% Gg(-) Alto riesgo 3.222 pacientes: Distribución de pacientes: rama 1- 1.073, rama 2- 1.074, rama 3- 1.075 Objetivos: Primario SLE

Secundarios: SG Seguridad cardiaca Seguimiento de 23 meses

SLE HR 0.49 p<0.0001 (AC-DTz) HR 0.61 p<.0002(Carb-DTz) Entre ambas ramas de Tz p:0.16 Eventos cardiacos sintomáticos: AC-D 1.2% AC-DTZ 2.3% p: 0,046

62 Slamon, 2006

Actualización del estudio anterior, presentada como resumen en SABCS 2006 Mediana de seguimiento de 36 meses

SLE HR 0.61 p<0.0001 para AC-DTz HR 0.67 p<0.00003 para Carb-D-Tz Beneficio absoluto de 6% a 2 años 5% a 4 años Sobrevida Global HR 0.59 p:0.004 para AC-DTz HR 0.66 p:0.017 para Carb-D-Tz

63 Smith, 2007 Ensayo de distribución aleatoria, multicéntrico, internacional, abierto, Fase III.

1703 pacientes a Trastuzumab (Tz) 1 año versus 1.698 a Placebo Mediana seguimiento 2 años Objetivos: 1º SLE 2º SG

SLE HR 0.64 (IC 95% 0·54–0·76; p< 0.0001) Beneficio absoluto 6.3% a 3 años.

Sobrevida Global HR 0.66 (95% CI 0·47–0·91; p=0.00115) Beneficio absoluto 2.7% a 3 años. Tiempo a primera recurrencia a distancia HR 0.60 p<0.0001 Beneficio absoluto 6.3% a 3 años.

71 Viani, 2007

Metaanálisis de ensayos de distribución aleatoria (5 estudios) 9.117 pacientes Objetivos: Efectividad de Tz en adyuvancia, luego de tratamiento primario Evaluado por mortalidad, recurrencia, metástasis y segundo primario no mama.

Tasa Mortalidad OR 0.52 p < 0.00001 6% versus 8.5% Test heterogeneidad p=0.28 Tasa de recurrencia OR 0.53 p<0.00001 8.2% versus 15.3% Test de heterogeneidad p=0.36


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Toxicidad cardiaca y aparición de metástasis cerebrales Búsqueda amplia en Medline 1966-2006, CancerLit, y the Cochrane Library enero 1998 a julio 2006, resúmenes publicados en Proceedings of the Annual Meetings of the American Society of Clinical Oncology (2005)

Toxicidad cardiaca ICC III- IV OR 2.45- 4.5% versus 1.8% Test de heterogeneidad p=0.01 Tasa de metástasis OR 0.53 p< 0.00001; 6% versus 10.8%

Test de heterogeneidad p=0.34 Tasa de metastasis encefalicas OR 1.82 p<0.009

9. PAPEL DE LA SUPRESIÓN OVÁRICA



1 Aebi, 2008

Programa educacional ASCO 2008. Análisis de terapia endocrina adyuvante en cáncer de mama

Análogos GnRH (o ablación ovárica) pueden reemplazar la QT en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama precoz y RE (+). Tamoxifeno es la terapia estándar después de la QT y se suma a la eficacia de los análogos GnRH. No está claro el beneficio de los análogos GnRH en presencia de Tamoxifeno.

3 Arriagada, 2005 Ensayo clínico de distribución aleatoria de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama operado y tratado con QT a control o supresión ovárica con radioterapia o triptorelina

Con 10 años de seguimiento, el estudio no recomienda el uso de supresión ovárica adyuvante luego de QT en cáncer de mama precoz. Aunque los resultados muestran un leve beneficio de SV, este no es estadísticamente significativo. Sobrevida libre de enfermedad a 10 años 49% [95% (CI) 44% a 54%] en los dos grupos (p = 0.51). Sobrevida global a 10 años 66% (95% CI 61% a 70%) para supresión ovárica y 68% (95% CI 63% to 73%) en los controles (p = 0.19).

Solo en mujeres <40 años y con RE (+) el beneficio si es estadísticamente significativo (aunque es análisis de subgrupo y de número menor de pacientes). La razón de esto podría estar explicada porque en este grupo la posibilidad de recuperar las reglas luego de QT con antraciclinas es alta. Aunque diferentes estudios demuestran que la supresión ovárica es tan efectiva como la QT (en al menos siete estudios randomizados, la mayoría con CMF o similares) y por lo tanto sería una alternativa al uso de QT en pacientes pre menopáusicas con RE +, esta terapia, a diferencia del uso de Tamoxifeno, no agrega beneficio a la QT. La explicación a esto es que la QT y la supresión ovárica ejercen beneficio terapéutico por mecanismos similares en las mujeres pre menopáusicas y su uso secuencial sería inútil.


47

Las diferentes modalidades de supresión ovárica son similares, RT, análogos LH-RH, ooforectomía laparoscópica, pero la calidad de vida debe ser considerada en la decisión terapéutica. Por este motivo debería ser de elección la supresión ovárica con análogos LH-RH en mujeres menores de 40 años, en las que la menopausia está más lejana.

11 Cianfrocca, 2005 Articulo de revisión narrativo y material educativo. Analiza controversias en el cáncer de mama precoz.

Recuerda resultados de análisis de Oxford que demostró la reducción de riesgo de recurrencia de cáncer de mama luego de ablación ovárica (a 15 a de seguimiento mayor SLE (45% versus 39%) y SG (52.4% versus 46.1%) en mujeres pre menopáusicas sometidas a ablación ovárica versus mujeres control. Estudios de ablación ovárica + QT versus QT sola no muestran efecto aditivo. La ablación ovárica no disminuye el cáncer contralateral como lo hace el Tamoxifeno Uno de los mecanismos de la acción de la QT en el cáncer de mama de la mujer premenopáusica es la ablación ovárica química. Estudios que analizan sustituir la QT por la ablación ovárica tienen muchas limitaciones porque: incluyen pacientes RE (+) y (-), ausencia de Tamoxifeno en las ramas de QT y ausencia de antraciclinas. A la fecha no está claro el rol de la ablación ovárica después de la QT. Muchos estudios en curso están analizando esta pregunta (SOFT-TEXT-PERCHE)

17 Cuzick, 2007

Metaanálisis de 16 estudios con 11.926 mujeres tratadas con esta modalidad. Todas las pacientes incluidas son RH (+) La mediana de seguimiento de los estudios es 6.8 años La duración del tratamiento con antagonistas LHRH (LHRHA) es entre 16 meses y 5 años

EL uso de agonistas de LHRH se estudió como única terapia, Tamoxifeno en ambos brazos, QT en ambos brazos o QT mas Tam en ambos brazos. Un segundo estudio es QT versus LHRHA y un tercero es QT versus TAM + LHRHA. No hay estudios que comparen QT seguida de Tam versus LHRHA + Tam. No hay diferencia significativa tanto en recurrencia como en mortalidad, cuando se utilizan los LHRHA como única terapia sistémica (hay que señalar que son pocas pacientes). El uso de LHRHA adicionado a Tam, QT o a ambos reduce en forma significativa la recurrencia y la muerte. Lo anterior parece ser especialmente importante en las mujeres menores de 40 años de edad. No es posible establecer en este estudio la mejor

duración del tratamiento

19 Davidson, 2005

Estudio de distribución aleatoria en pacientes premenopáusicas con axila positiva y RE o RP positivos. Las enfermas se dividieron al azar en 3 ramas: QT sola (CAF), CAF seguida de supresión ovárica

1.503 enfermas divididas en las tres ramas. Mediana de seguimiento 9,6 años. SLR a 9 años para CAF 57%, CAF-Z 60% y CAF-ZT 68%. La diferencia de CAF-ZT es significativa en relación a CAF-Z y CAF. En cambio no hay diferencias entre CAF-Z y CAF.


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(Zoladex) (CAF-Z) o CAF seguida de zoladex y Tam, CAF-ZT. El objetivo primario fue supervivencia libre de recaídas (SLR) y supervivencia (SG)

Las SG a 9 años, fueron 70%, 73% y 76%, respectivamente, con diferencias no significativas. Un análisis exploratorio, no programado, mostró una tendencia al beneficio de agregar Z al CAF, en las menores de 40 años.

21 Dellapasqua, 2005 Articulo de revisión no sistemática de terapia endocrina adyuvante en cáncer de mama precoz en mujeres premenopáusicas

La ablación ovárica es igual a la QT con CMF en las pacientes con RE positivos e inferior en las con RE negativos (< a 20 fmol/mg). La ablación ovárica con agonistas LHRH es tan eficaz como la ablación quirúrgica. Los agonistas LHRH suprimen la estimulación producida por Tam en el ovario y por este motivo se recomienda su uso combinado. En diferentes estudios la asociación de Tam + ablación o supresión ovárica ha demostrado ser segura y al menos tan efectiva que la QT en mujeres pre menopáusicas con RE +. Pendiente resultado de estudios SOFT, TEXT y PERCHE

67 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2005

Metaanálisis con sobrevida y recurrencia a 15 años En relación a ablación/supresión ovárica (A/S) se analizan 8.000 mujeres de trabajos randomizados, con resultados por paciente individual

En las mujeres con receptores hormonales positivos que no reciben más que A/S ovárica este procedimiento produce una ganancia altamente significativa aunque menor que en la publicación anterior. Mortalidad por cáncer de mama a los 15 años: grupo control 43.5% versus 40.3% con A/S ovárica. Ganancia absoluta 3.2% (EE 2.0) log Rank test 20= 0.004. Tal ganancia tanto en recurrencia como en sobrevida se pierde cuando hay tratamiento de QT previo.

33 Hackshaw, 2009

Estudio prospectivo de distribución aleatoria fase III con 2.700 mujeres a recibir luego de QT y/o radioterapia: Observación, Tamoxifeno x 2 años, Zoladex o la combinación

El uso de Goserelina se asocia a una disminución en las posibilidades de recurrencia, evento y muerte, especialmente en las pacientes menores de 40 años que no haya usado Tamoxifeno. Esa diferencia es menor en la presencia de dos años de Tam como también en las pacientes en la medida que progresan en edad.

40 Jonat, 2002

Estudio fase III en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama precoz, con linfonodos positivos, reclutadas entre 1990 y 1996 en 102 centros de 15 países. Luego de cirugía local y radioterapia las mujeres se randomizaron 1:1 a Goreselina 3.6 mg subcut c/28 ds x 2 años versus CMF c/28 ds x 6 ciclos . Antecedente de status de RE no fue mandatorio pero se sugirió. Se determinó recurrencia, sobrevida, efectos adversos

Ingresaron al estudio 1.640 pacientes (Goreselina 817 y CMF 823). El análisis con 684 eventos para el grupo total la SLE fue menor con

Goreselina que con CMF(HR 1.18; 95% CI, 1.02 a 1.37; P .029) Para el grupo de mujeres RE(+) la SLE y la SG fue equivalente con Goreselina y CMF (HR 1.01; CI 0.84 a 1.20; P .94) y para las RE (-) la QT con CMF fue superior a Goreselina, (HR 1.76¸95% CI 1.27 a 2.44; P . 0006).

53 Parton, 2008 Articulo de revisión no sistemática acerca de las controversias de la terapia endocrina en el cáncer de mama de la mujer premenopáusica.

No hay evidencia que la ablación/supresión ovárica quirúrgica o con análogos LH-RH es superior al Tamoxifeno Hay alguna evidencia que la supresión ovárica puede dar un beneficio adicional en la mujer joven que continúa menstruando luego de QT o con


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Tamoxifeno sin QT. En estas circunstancias podría considerarse teniendo en cuenta los efectos adversos a largo plazo o incluir a las pacientes en estudios clínicos como el SOFT La duración optima de los análogos LH-RH es desconocida, pero en base empírica mientras más larga mejor, dependiendo de la calidad de vida

No hay evidencia actual que la supresión ovárica y los inhibidores de aromatasa sean superiores al Tamoxifeno en la mujer pre menopáusica y esta conducta debe reservarse para estudios clínicos como SOFT y TEXT.

The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group, 2007

Estudio prospectivo fase III de distribución aleatoria, multicéntrico, que randomizó 2100 pacientes T1-3 N0-1 M0 a recibir luego de su QT y radioterapia a recibir Tam más ablación (supresión) ovárica o bien solo Tam por cinco años. La supresión (ablación) ovárica podía ser realizada de acuerdo a las prácticas estándares de cada centro (radioterapia, cirugía, médica), debiendo los centros reportar esos métodos con anterioridad. La QT era decidida también de acuerdo a los estándares de cada centro

La ablación (supresión) ovárica además de Tam no demostró mejoría en presencia de QT, incluyendo sobrevida global ni en sobrevida libre de enfermedad. Sin embargo, los autores proponen explorar el papel de esta terapia en pacientes muy jóvenes. Tiene la gran limitante que no se incluyó solo pacientes con ER (+) sino que un gran número de ellas son RH (¿?) Tanto la AO/SO y Tam fueron así dados y el Tam se dio en conjunto con QT (en la planificación de este estudio no existía el conocimiento de dar Tam por separado)

72 Walshe, 2006 Revisión sistemática de ensayos clínicos y estudios observacionales, que evalúa la incidencia de amenorrea con los esquemas de QT comúnmente usados, y su posible efecto por manipulación hormonal indirecta agregada a citotoxicidad,

Basado en los estudios existentes se analizan los mecanismos por los cuales actúa y aporta su beneficio la QT, citotoxicidad y efecto endocrino indirecto. El beneficio terapéutico de la amenorrea post QT no está claramente demostrado. Grandes estudios sugieren que mujeres jóvenes con tumores hormono sensibles se beneficiarían al lograr amenorrea post QT. Es fundamental determinar cuál es el grupo de pacientes que se beneficiarán de la inducción de amenorrea para establecer alternativas de tratamiento específicas para ellas, dadas la importantes consecuencias en la calidad de vida que produce la falla ovárica prematura

74 Wolff, 2006

Artículo editorial de reflexión de la utilidad de la ablación ovárica en la terapia del cáncer de mama, los estudios efectuados con los diferentes métodos de ablación o supresión ovárica y los déficit de los diferentes estudios efectuados.

Analiza el efecto de la supresión ovárica (SO) comparada con la QT exclusiva o asociada a ella en mujeres premenopáusicas (<50 a), en base al reporte tardío del estudio Danés Cooperativo, DBCG 89B. Este estudio tiene le ventaja de no incluir pacientes RE (-) (aunque 22% tenían receptores hormonales desconocidos) y su madurez. La mayor falla de este y otros estudios es que no se utilizó Tamoxifeno (se pensaba en ese momento que era inefectivo en la mujer premenopáusica. Este concepto solo cambió en 1995 en la reunión del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group). Aunque está diseñado como estudio de no inferioridad, es muy probable, por su resultado, que sea cierta la conclusión que la ablación/supresión


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ovárica, en este caso con RT, sea equivalente a la QT con CMF, lo que también está demostrado en 4 estudios que comparan la QT con la supresión/ablación ovárica con cirugía, Goreselina y Leuprolide en mujeres premenopáusicas RE (+). Analiza la diferencia entre amenorea y menopausia (medida por niveles de

FSH al momento de evaluar el resultado de la supresión/ablación ovárica por RT con o sin Tamoxifeno y el de la QT). (Especialmente importante ante la tentación de agregar hormonoterapia con IA a mujeres premenopáusicas con amenorrea post QT. El benefico de la supresión/ablación ovárica posterior a la QT sería solo para las mujeres premenopáusicas muy jóvenes (<40 años) por la falla en alcanzar supresión ovárica con la QT exclusiva en este grupo. En las mayores el beneficio no existe. La identificación de marcadores predictivos de la respuesta endocrina debería ser útil para determinar el grupo de pacientes que se beneficiará de cada una de las terapias. Estudios de perfiles moleculares parecen definir muchos tipos diferentes de cánceres de mama ER (+), con diferente historia natural y posible diferente respuesta a la terapia. Se espera que los avances en genómica, proteonómica y farmacogenómica definirán el uso más efectivo de las terapias endocrinas. Analiza los estudios en curso: SOFT y PERCHE y destaca la importancia de contar con sus resultados. En base al estudio ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study), destaca la necesidad de determinar la duración óptima de la supresión ovárica, ya que este estudio demostró SG equivalente en los grupos de supresión ovárica y CMF pero en las mujeres con SO, 2/3 recuperaron sus menstruaciones después de 2 años con Goreselina, en cambio 2/3 de las mujeres con CMF no las recuperaron. Esto es importante por la toxicidad de la SO y la calidad de vida de estas mujeres, especialmente en relación a pérdida ósea. Sugiere además que la menopausia permanente no sería indispensable para el beneficio a largo plazo de la SO y que la SO temporal minimizaría los efectos a largo plazo en la salud de la menopausia prematura.

10. USO DE LOS TAXANOS, INCLUYENDO COSTO EFICACIA



35 Henderson, 2003

Estudio de distribución aleatoria, multicéntrico, con 3.121 enfermas con axila positiva, con dos divisiones aleatorias para responder dos preguntas, la primera evaluar la utilidad de subir las dosis de

Los resultados se muestran con un seguimiento promedio de 69 meses y con el 75% de las enfermas con un seguimiento mínimo de 5 años.


51

Doxorubicina en 4 ciclos de AC y la segunda, en la cual se agregan 4 ciclos de Paclitaxel 175mg/m2, en una rama y la otra sólo queda con los 4 AC.

Al agregar los 4 ciclos de Paclitaxel se produce una disminución del 17% de las recurrencias, HR 0.83, p = 0.0022 y un 18% de las muertes, HR 0.82, p = 0.0064. La sobrevida libre de recaídas es de 70% versus 65%, a favor de la rama con Paclitaxel y la

sobrevida global es 80 versus 77%. El estudio fue criticado por la asimetría en el número de ciclos entre las dos ramas: 4 en el grupo control y 8 en el experimental

41 Jones, 2009

Estudio de distribución aleatoria, multicéntrico, en que se comparan 4 ciclos AC con 4 ciclos TC (Docetaxel + Ciclofosfamida) en pacientes hasta 77 años y con axila positiva o negativa, con factores de riesgo. Objetivos primarios SLR y SG.

Los resultados se presentan con una mediana de seguimiento de 7 años. SLR : 81% TC, 75% AC, HR 0.74 (0.56 – 0.98) p 0.033 SG: 87% TC, 82% AC HR 0.69 (0.50 – 0.97) p 0.032. La superioridad de TC se encontró en mayores y menores de 65 años.

46 Martin, 2005

Estudio de distribución aleatoria, multicétrico, en pacientes con axila positiva. Se comparan dos esquemas 6 ciclos FAC (5 Fluouracilo, Doxorubicina y Ciclofosfamida con 6 ciclos TAC, en el cual el 5FU se reemplaza por Docetaxel. Objetivo principal supervivencia libre de recaídas.

Los resultados se presentan con una mediana de seguimiento de 55 meses. El HR para las recaídas fue 0.72 (0.59 – 0.88) p = 0.001 con una supervivencia libre de recaídas (SLR), estimada a los 5 años de 75% para TAC y 68% para FAC. El HR para muerte fue 0.70 (0.53 – 0.91) p= 0.008. La supervivencia global (SG), estimada a los 5 años fue 87% para TAC y 81% para FAC.

60 Roche, 2006

Estudio de distribución aleatoria, multicéntrico. Comparación de 6 ciclos FEC100 versus 3 ciclos FEC100 seguido de 3 ciclos con Docetaxel (D).

Objetivo principal: SLR

1.994 enfermas. Mediana de seguimiento: 60 meses. SLR a 5 años: FEC 72,3%, FEC-D 78.4% p 0.012. HR 0.82 (0.65 – 0.99) p 0.034.

SG: FEC 86.7%, FEC-D 90.7%. HR 0.75 (0.56 – 0.94)

64 Sparano, 2008 Estudio de distribución aleatoria, muticéntrico en el cual las enfermas, luego de 4 AC son divididas al azar en 4 ramas: 4 ciclos Paclitaxel cada 3 semanas (estándar) (P/3), Paclitaxel semanal(P/1) por 12 semanas, 4 ciclos Docetaxel cada 3 semanas(D/3) y Docetaxel semanal (D/1) /por 12 semanas. Objetivo principal: SLR

Mediana de seguimiento: 63.8 meses. 4.950 enfermas, de las cuales 12% con axila negativa y factores de riesgo. No hay diferencias entre el uso global de Paclitaxel o Docetaxel: HR 1.03 (0.91 – 1.17) p 0.61. Tampoco hay diferencias al comparar la totalidad de las enfermas que usaron esquemas cada 3 o 4 semanas: HR 1.06 (0.94 -1.20) p 0.33. Los resultados por ramas: SLR estimada a 5 años: P/3 = 76.9% P/1 = 81.5%


52

D/3 = 81.2% D/1 = 77% Comparación con P/3: P/1 superior HR 1,27, p 0.006 D/3 superior HR 1,23, p 0.02

D/1 igual HR 1.09, p 0.29 SG estimada a 5 años P/3 = 86.5% P/1 = 89.7% D/3 = 87.3% D/1 = 86.2% Comparación con P/3: P/1 mejor HR 1.32, p 0.01 D/3 igual HR 1.13, p 0.25 D/1 igual HR 1.02, p 0.80 Los resultados de efectividad son independientes del estado de los receptores hormonales y HER-2. Toxicidad 3 y 4: P/1 = 28% P/3 = 30% D/3 = 71% p < 0.001 D/1 = 45% p > 0.001 La mayor toxicidad de D/3 dependió fundamentalmente de la frecuencia de neutropenia: 40%, lo que se tradujo en 16% de neutropenias febriles y 16% de infecciones contra 1 a 4% de los otros grupos.

75 Wolowacz, 2008 Estudio de costo-efectividad, con datos de Reino Unido, entre TAC y FAC. Todos los valores se expresan en libras esterlinas. Un ciclo de TAC tiene costo de 1.196 y uno de FAC 186. Se efectuó un análisis económico evaluando:

Incremento del costo por año de vida salvado (IC/LYS). Incremento del costo por año de calidad de vida ganado

(IC/QALY) Impacto de los efectos adversos en el costo. Impacto de os efectos adversos en HRQOL Impacto del uso de G-CSF.

Se tomó un cohorte hipotética, de 1.000 mujeres, con axila positiva, sometidas a QT adyuvante y se integraron a un modelo de Markov, usando los datos de estudio BCIRG001. Además se

A los 10 años el TAC proporciona 0,34 años más de vida y 0.32 de QALY años. Los efectos adversos del TAC producen una disminución de 2,8 días QALY versus 1,4 para el FAC. El costo de administración del TAC 7.190 versus 1.263 del FAC. Como costos adicionales del TAC, por efectos adversos 1.514 y por uso de G-CSF 609. La disminución de las recaídas con el TAC produce una reducción de gastos de 1.322. El costo efectividad del TAC versus FAC es 15.418/LYS y 18.188/QALY. Los estudios de sensibilidad mostraron que la media estimada para la simulación probabilística fue para IC/LYS 15.400 (13.734 – 17.997) y para IC/QALY


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usaron los datos de una cohorte del Western General Hospital de Edimburgo, que recibió QT adyuvante y luego recayó, para calcular los costos de las recaídas. Se practicaron análisis de sensibilidad probabilístico y univariable.

Los costos se estimaron para enfermas con una superficie corporal de 1.7 m2 y considerando que la droga sobrantes de los viales se elimina. Se analizaron los efectos adversos 3 y 4 que ocurren en más de un 1% y con una diferencia de más de 2% entre ambas ramas. El costo el uso de G-CSF se estimó usando 50% de pegfilgastrim y un 50% de filgastrim. La evolución a largo plazo se obtuvo de una serie tratada con CMF y con un seguimiento de 20 años. La probabilidad de muerte por otras causas se obtuvo de la mortalidad específica por edad. Para el estudio de calidad de vida se usó el formulario EORTC QOL-C30. Para el costo del seguimiento, se usaron las guías del UK Institute for Health and Clinical Excelence. (NICE).

18.744 (14.161 – 32.442). En cuanto a los efectos adversos, resultan en una estimación de un incremento modesto de 18.188 a 20.754 en IC/QALY y de HRQOL de 19.000/QALY. Si todas las pacientes con TAC recibieran G-CSF, el

incremento es de 1.966. El costo de los efectos adversos usando TAC, se reduce de 1.014 a 402 por enferma por disminución de las neutropenias febriles. El aumento de las enfermas que pueden terminar sus ciclos produce un incremento moderado de 18.188 a 20.432. Conclusión: TAC es costo efectivo, en el rango aceptado para otros tratamientos, con respecto a FAC en el Reino Unido y el soporte con G-CSF también lo es.

76 Younis, 2008

Estudio de costo-efectividad (C/E) y costo-utilizado (C /U), costo por año de vida (LY) ganado o años de vida ganados ajustado por calidad de vida (QALY) comparando FEC100-D versus FEC100 según estudio PACS01. Se utilizó el modelo de Markov en una cohorte hipotética de 1000 mujeres de edad mediana de 50 años con axila positiva. Se usan los datos del estudio PACS01 y las tablas de vida de Canadá. Se consideran en el estudio el costo de las drogas, medidas de soporte, evaluaciones de laboratorio, utilización de recursos de salud, manejo de complicaciones y uso de G-CSF. Se analizan como subgrupos las pacientes pre y postmenopáusicas y las menores y mayores de 50 años. Los valores están expresados en dólares canadienses,

El costo de 6 ciclos FEC-D es de 11.914 versus 8.370 de 6 ciclos FEC, con un aumento de costo de 3.544 por enfermo. Al considerar la disminución de gastos por las menores recaídas, la diferencia se reduce a 2.290 por enfermo. El FEC-D significa, en relación al FEC100, un incremento de 0.156 QAL y el CU es de 14.612 años QALY ganados en 10 años. El C/U es claramente mejor para las pacientes postmenopáusicas y de más edad. En cambio, es marginal en las premenopáusicas y de menor edad. Conclusión: Para los parámetros canadienses, el FEC-D es costo-eficaz, en relación al FEC y se compara favorablemente con otros tratamientos adyuvantes aceptados


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QT EN PACIENTES DE 70 AÑOS O MAYORES



7 Bouchardy, 2003

Estudio de cohorte retrospectivo para evaluar determinantes del tratamiento y efecto del tratamiento, en el pronóstico en mujeres ≥ 80 años portadoras de cáncer de mama del registro de Ginebra, entre 1989 y 1999. Se analizaron 407 cánceres en mujeres ≥ 80 años con mediana de 84 años. Se consideró: estadío tumoral por TNM, histología, receptores hormonales, estado general de salud, comorbilidades (cardiovascular, cerebrovascular, otros neurológicos (incluida demencia), respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, tejido conectivo (incluido artritis reumatoide), otros cánceres diagnosticados ≥5 años antes del cáncer de mama y otros (incluida HTA)), estatus socioeconómico, rechazo de la paciente o familiares a la decisión de tratamiento.

Resultados: 14% pacientes y familiares no aceptaron tratamiento propuesto. 12% no recibieron ningún tratamiento. 32% recibieron Tamoxifeno solo, 7% cirugía conservadora sin RT, 14% mastectomía, 14% (n=55) cirugía conservadora con terapia adyuvante (30 pacientes con RT con o sin otra terapia adyuvante, 26 pacientes Tamoxifeno, 1 paciente QT) 6.5% pacientes operadas tuvieron márgenes positivos y en 62% de las pacientes se hizo disección axilar. Solo el 2% de las pacientes recibió QT. (n=10) En análisis estadístico, solo el estadio al diagnóstico influyó en la mortalidad por cáncer de mama. SV en estadío I 90% y en estadío IV 13%.

En la mortalidad por otra causa influyó significativamente solo la edad, estado de salud y comorbilidades. SV a 5 años 46% sin tratamiento, 51% con Tamoxifeno solo,

82% con mastectomía y 90% con cirugía conservadora + terapia adyuvante. Usando modelo de Cox para factores pronósticos, riesgo

de morir por cáncer de mama en usando a mujeres sin tratamiento como referencia fue 0.4 (95% CI, 0.2 a 0.7) para Tamoxifeno solo, 0.4 (95% CI, 0.1 a 1.3) para cirugía conservadora sola, 0.2 (95% CI, 0.1 a 0.7) para mastectomía y 0.1 (95% CI, 0.0 a 0.4) para cirugía conservado con terapia adyuvante. Estudio muestra que mujeres añosas con cáncer de mama tiene diagnóstico tardío, evaluación incompleta y falta de terapias estandarizadas. Aproximadamente el 50% de las pacientes tuvieron tratamientos subóptimos que influyeron en un exceso de mortalidad por cáncer de mama prevenible. Solo el 47% de las pacientes recibió terapia estándar comparado con el 91% de las pacientes entre 50 y 79 años (n=2.107) del mismo registro para ese mismo período. La decisión de abstenerse de tratamiento no siempre se debió a razones médicas sino que fue influida por la edad en forma importante. Tratamiento subóptimo disminuye en forma muy importante el pronóstico de las pacientes.

8 Brunello, 2005

Estudio de cohorte retrospectivo de QT adyuvante en 260 pacientes mayores de 70 años considerando los factores de mal pronóstico ingresados, a una institución entre 1999 y

Solamente un 31.5% de las pacientes recibieron la QT. Resultado mayor que el de otras series retrospectivas similares (entre 5 y 17%). En este estudio y en todos los estudios similares, la edad por sí misma


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2003, comparadas con una cohorte de pacientes postmenopausias más jóvenes elegidas al azar. Objetivo: evaluar utilidad de la QT en este grupo de pacientes. Análisis univariado.

y actitudes estereotípicas de oncólogos médicos, más que una evaluación objetiva y reproducible de factores pronósticos y parámetros geriátricos (comorbilidad, estado funcional, expectativa de vida) generalmente influyen en la elección de la QT adyuvante en la práctica clínica.

A un grupo importante de las pacientes evaluadas en este estudio (aproximadamente 50%) no le fue propuesta la QT adyuvante, a diferencia de solo un 7.1% de las pacientes del grupo control. Solamente el grupo de linfonodos positivos y receptores hormonales negativos tuvo la misma indicación de QT en los dos grupos. Por ser estudio retrospectivo no fue posible determinar la causa de no proponer la QT a las pacientes añosas, pero no solo fue influida por la toxicidad eventual sin clara evidencia de beneficio en la sobrevida. Factores derivados de los médicos (miedo de apego al tratamiento por comorbilidad y limitaciones logísticas), factores derivados de las pacientes (caída del pelo y conciencia de enfermedad maligna) y actitudes paternalistas de los parientes (al pedir al médico que oculte o minimice el diagnóstico) pueden También haber influido en la decisión de tratamiento. Aun con la coexistencia de más de un factor de pronóstico adverso en la misma paciente, a las pacientes con HR (-), se les propuso QT en el 77.3% de los casos, al 60.2% de con compromiso nodal, 57.8% G3 y pT2-3 50%.

15 Crivellari, 2000 Estudio prospectivo, randomizado de mujeres añosas con cáncer de mama para evaluar el tolerancia y eficacia de la terapia adyuvante con CMF + TAM. Estudio de subgrupo de protocolo VII de IBCSG. Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama operable, linfonodos positivos. Randomización a Tamoxifeno x 5 años versus QT con CMF clásico c/28 x 3 + Tamoxifeno x 5 años. Mediana de seguimiento 8 años.

Resultados: 576 mujeres ≥ 65 años, 299 recibieron QT + Tam. Mujeres ≥ 65 años tuvieron mayor toxicidad G3 de cualquier tipo (17% versus 7%, en mujeres postmenopáusicas < 65 años, p 0.004) y recibieron menor dosis comparada a postmenopáusicas < 65 a(p 0.0008). El efecto de la QT sobre la calidad de vida fue similar en ambos grupos de pacientes. Para ≥ 65 años: SLE a 5 años 63%para CMF + Tam y 61% para Tam solo (HR 1.00; 95% CI, 0.65 a 1.52; P 0.99) y para < 65 a: SLE a 5 años 61% y 53% (HR, 0.70; 95% CI, 0.53 a 0.91; P 5 .008), sin diferencia estadísticamente significativa. La disminución de efectividad del CMF en mujeres mayores no pudo ser atribuida a reducciones de dosis de acuerdo a la dosis recibida. Estudio demuestra que no hay evidencia clara de la utilidad de QT en este grupo de pacientes por el bajo número de pacientes añosas que se incluye en estudios clínicos. A pesar de ello el estudio sugiere poco impacto de la QT en este grupo de pacientes y plantea necesidad de estudios futuros.


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NOTA: estudio no diferencia estadios, e incluye pacientes con T1-T2-T3pN1M0

16 Crivellari, 2007 Artículo de revisión narrativa que examina la terapia del cáncer de mama en la mujer añosa (> 65-70 años)

El cáncer de mama ha demostrado comportamiento diferente en la mujer añosa al de la mujer joven. Bases de datos (San Antonio, SEER) muestran mayor cantidad de tumores RE positivos en mayores además de tumores indolentes y mejor resultado a las terapias (Ref 10 a 11), fenotipo biológico más favorable con menor proliferación celular tumoral, baja expresión de HER-2, alto contenido de RE y/o RP y alta frecuencia de diploidía con baja frecuencia de acumulación de p53 y menor resultado. Diagnóstico en general más tardío con enfermedad más avanzada y compromiso axilar pero con menor agresividad. En estudio de 60 años de U de Chicago (Singh Ref 16) (2,136 mujeres con cirugía y observación), tumores biológicamente similares en mujeres añosas y menores tuvieron mayor frecuencia de metástasis a distancia en el grupo de las menores. Un 20-30% de los tumores de las > 65 años tienen fenotipo biológico agresivo: RE y RP negativos, sin respuesta a terapia endocrina. En ellas debe considerarse la QT considerando adyuvancia o metastásico y, al igual que en las mujeres postmenopáusicas jóvenes, evaluar factores pronósticos por posibilidad de recaída: tamaño tumoral, linfonodos comprometidos, grado histológico, presencia o ausencia de invasión vascular, RE y RP, HER2, tasa de proliferación celular. Adyuvancia: Pacientes añosas con tumones pequeños (< 1cm), ganglios negativos o con comorbilidad severa, con SV estimada <10 a, no tendrán beneficio en terapia con Tamoxifeno no ninguna otra terapia endocrina. Revisión del año 2000 del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (Ref 72) confirmó el beneficio del Tamoxifeno a 15 años de seguimiento para todas las pacientes con tumores receptores hormonales positivos (aproximadamente 80% en este grupo de pacientes). Complicaciones: eventos tromboembólicos y carcinoma endometrial. Puesta al día reciente de estudio IV del IBCSG: un año de Tamoxifeno significó mejoría de SLE y SG que se mantuvo a 21 años en la población añosa. (Ref 52) 9.366 pac. del estudio ATAC (Ref 53-54), mejor SLE con anastrazol


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versus arimidex (HR) of 0.83 (P _ .005) y > tiempo a recurrencia (HR, 0.74; P _ .0002) en pacientes RE positives, con menos eventos tromboembólicos y menos carcinomas endometriales, además de menos sangramiento o descarga vaginal y bochornos. Complicaciones: artralgias, mialgias, pérdida de masa ósea. Mediana de edad 64 a, no

datos para > 65 a. Datos del 8.010 pac del estudio 1-98 del Breast International Group (BIG) (Ref 55), 2005 que comparó letrozole con Tamoxifeno (promedio de edad de 61 años) y seguimiento de cerca de 2 años (25.8 meses) mostró benefico significativo a favor de letrozole (reducción de 2.6% en SLE a 5 años con HR de 0.8; P 0.003) para falla local, a distancia y contralateral. Eventos adversos (en 7.949 pacientes similar toxicidad a anastrazol con menores eventos tromboembólicos y mayores fracturas óseas y eventos cardiovasculares. Se requieren más estudios con IA. La estrategia de terapia endocrina óptima en mujeres post menopáusicas añosas sigue siendo controversial. ASCO recomendó IA sin definir momento ni duración (Ref 56). Cambio de Tamoxifeno a IA ha demostrado mayores reducciones de HR comparados con Tamoxifeno o Letrozole mantenidos en la terapia inicial lo que debería considerarse también en el grupo de pacientes añosas para minimizar los efectos adversos de ambos. Ref 57a 59). También considerar uso de letrozole luego de 5 años de Tamoxifeno que ha demostrado beneficio en SLE especialmente en pacientes con ganglios positivos (Ref 60). Riesgo de fracturas con IA podría necesitar terapia con bifosfonatos en estas pacientes. Uso óptimo de terapia endocrina require mayor seguimiento de estudios en progreso (BIG 1-98 y TEAM, Tamoxifene Exemestane Multinational) (Ref 62 a 65) QT adyuvante: Hay un grupo significativo de pacientes añosas con factores de riesgo de recaída. Los estudios en las > de 70 a no han demostrado en forma convincente la utilidad de la QT en estas pacientes e incluso un menor beneficio proporcional (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. (Ref 72) probablemente por escaso número de pacientes incluidas en los estudios (1.224 de 28.764 mujeres; 4.3%), con un número aún menor que estudió el rol de antraciclina (213 de 14,971; 1.4%). Por estos motivos ha sido difícil sacar conclusiones definitivas. Algunos datos útiles: beneficio en SV con QT adyuvante en mayores de 66 años con receptores hormonales negativos (estudio del Memorial


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Sloan-Kettering Cancer Center Group evaluando datos del SEER Ref. 73) Identifican 1.711 mujeres con cáncer de mama RE (-), estadío I a III tratadas desde 1992 a 1999 con dramática disminución de uso de QT con aumento de la edad (52.3% a los 66 a 69 años hasta 5.3% a los 85 años; p 0 .0001). La probabilidad global de SV a 5 años fue de 62%,

luego de ajuste por probabilidad de usar QT. QT se asoció con 15% de reducción de causa total de mortalidad (estadísticamente significativa) para este grupo y aunque fue más importante en linfonodos positivos el beneficio no fue exclusivo para este grupo. Datos de acuerdo con Giordano et al,( Ref 74) que evaluaron beneficio de QT adyuvante en > 65 años con cáncer de mama estadíos I a III sin relación a estatus de RE en la misma base de datos SEER. Encontraron reducción significativa de la mortalidad a mujeres añosas con RE (-) y linfonodos (+) (HR, 0.72; 95% CI, 0.54 to 0.96) y mantenida en las > de 70 años. También encontraron que uso de QT aumentó a más de doble durante los años 1990s, desde 7.4% en 1991 a 16.3% en 1999 (p 0.0001), con mayor uso de antraciclinas. Estudios consistentes con datos del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) and US Breast Cancer Intergroup, (Ref 75) que mostró que el beneficio más importante de la QT fue en la población RE (-). No se ha definido cuales son los esquemas óptimos de QT en las mujeres mayores (menor toxicidad potencial). Estudio CALGB,( Ref 76) analizó eficacia y tolerancia de diferentes esquemas de QT en mujeres añosas con ganglios positivos. Los beneficios fueron iguales en todos los grupos de edad pero la SG fue menor con esquemas más modernos de QT en añosas comparadas con más jóvenes por otras causas de muerte y también mortalidad relacionada por tratamiento de 1.5%. (6,487 mujeres analizadas solo 542 (8%) y 159 (2%) eran mayores de 65 o 70 años. Conclusión: las mujeres añosas y jóvenes tienen igual reducción de mortalidad y recurrencia por cáncer de mama con la QT actual pero datos son con muy escaso número de mujeres y altamente seleccionadas. Factores que contribuyen a toxicidad: cambios en farmacocinética de drogas, polifarmacia, interacción de drogas, reducciones de dosis, baja adherencia a terapias orales. Estudios con terapias sin antraciclinas como CMF no demostraron superioridad a Tamoxifeno en mujeres añosas (Ref 77-78) En estudios mayores se demostró mayor efectividad de terapia con antraciclinas National Surgical Adjuvant Breast and Bowel


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Project (NSABP) trial B-16, (Ref 79) 4 ciclos con AC combinados con

TAM mayor que TAM solo; International Collaborative Cancer Group (Ref 80) major SLE con epirubicina adyuvante en 604 pacientes.

Beneficio de bajas dosis de antraciclinas con menor toxicidad para mujeres añosas demostrado por estudio francés (Ref 81) que demostró en 338 mujeres añosas con linfonodos positivos asignadas a Tam versus baja dosis semanal de Epidoxorubicina + Tam mejor SLE por menor recidiva locoregional, aunque no alcanzó poder estadístico. Estudio observacional ASCO 2006 demostró mayor ICC en QT con antraciclina versus sin antraciclina en mujeres sanas de edades 66 a 70 a ((HR, 1.45 para antraciclina versus otros) (Ref 82)). No aumento en > de 70 a. En serie de SEER (5.575 pacientes) la toxicidad cardiaca continuaba aumentando en 10 a de seguimiento. (Ref 83).

28 Gennari, 2008

Artículo de revisión narrativa de cáncer de mama en mujeres añosas.

Terapia adyuvante Endocrina: Han sido evaluadas más en la mujer mayor que la QT por mejor tolerancia y facilidad de uso. Duración 5 años y no menos (Ref 69) Tamoxifeno aun la terapia más usada por mujeres mayores con receptores hormonales positivos por mejor perfil de toxicidad comparados con QT. Validez de terapia adyuvante con Tam bien establecida y confirmada en revisión de Oxford (Ref 70) y Cochrane (Ref 51) Aún un año de Tam produce una prolongación significativa de SLE y SG (Ref 71) Grandes estudios fase III no demuestran diferencias de efecto de TAM versus IA relacionadas con edad (Ref 72) Recientemente estudio ATAC demostró ventaja significativa en SLE y mayor tiempo a recurrencia pero no en SG con IA. (Ref 73 y 74). Otro estudio reciente que compara Tam con letrozole muestra menor falla local , recurrencia a distancia y cáncer contralateral con IA pero con mayores efectos cardiovasculares, fracturas dolor osteoarticular (Ref 75) Importante considerar las comorbilidades concomitantes y los espectros diferentes de toxicidad al recomendar la terapia endocrina adyuvante en la mujer añosa. Los autores recomiendan:

En mujeres añosas con tumores RE y/o RP positivos, Tamoxifeno por 5 años (mejor perfil de toxicidad) La diferencia absoluta en SLR es <5%. El subgrupo RE (+), RP (+) y HER-2 (+) parece tener mayor beneficio


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con uso de IA. QT adyuvante Ha sido usada menos en el grupo de pacientes mayores que en las más jóvenes aunque se sabe que al recibir terapias comparables la SV de las añosas es similar a las jóvenes (Ref 76 a 81).

Estudios recientes muestran una significativa reducción de mortalidad en mujeres añosas con cáncer de mama RE neg y linfonodos pos. (Ref 81-82) El Leukaemia Group B (CALGB) y US Breast Cancer Intergroup mostraron que el beneficio estaba en el grupo con RE neg. (Ref 83). Muss et al (Ref 84) analizaron la eficacia y tolerancia de esquemas QT diferentes y progresivamente más intensos en pacientes con linfonodos positivos y concluyeron que las pacientes jóvenes y añosas tienen la misma reducción de mortalidad y recurrencia con la QT, pero hay que analizar los datos con cuidado porque podrían no ser representativos por ser un grupo pequeño y seleccionado El Oxford Overview sugiere que la poliQT puede inducir un beneficio significativo en cuanto a recaída y tasas de sobrevida hasta los 70 años (REf 85) El International Breast Cancer Study Group Trial VII (Ref 86) observó que tanto la eficacia como la tolerancia del CMF se reducían en pacientes con cáncer de mama y mayores de 65 años, con significativamente mayor toxicidad hematológica y de mucosas comparadas a las mujeres más jóvenes. Por este motivo la dosis efectivamente administrada debió reducirse. Además este estudio no demostró ningún beneficio al agregar el CMF al Tam. Gelman y Taylor (Ref 87) proponen ajustar las dosis de MTX y 5-FU para mejorar la tolerancia al tratamiento Un estudio ICCG (International Collaborative Cancer Group) mostró reducción de recurrencia en 27% al asociar epirubicina a TAM en mujeres post menopáusicas, ganglios pos. aun con elevación de la toxicidad. (Ref 88) Ibrahim et al. (Ref 89) estudiaron 1.011 pacientes con cáncer de mama tratadas con antraciclinas y compararon 2 grupos etarios:(50–63 versus. >64 años). Identificaron mayor respuesta en el grupo más joven, similar toxicidad, SG y SLE. Hay estudios que analizan el tratamiento con taxanos cada 3 semanas con G-CSF. Esquemas semanales muestran resultados prometedores en mujeres mayores en cuanto a tolerancia y eficacia. (Ref 90) Un artículo reciente mostró que 4 ciclos de AC o 6 ciclos de CMF eran considerados adecuados para mujeres con RH positivos. Para las con RH


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negativos o no conocidos los regímenes con antraciclinas con o sin taxanos eran superiores (Ref 12) Es necesario explorar nuevas drogas y nuevos tratamientos con menor toxicidad (ej. capecitabina, vinorelbina, doxorubicina liposomal y taxanos semanales)

En mujeres añosas se ha usado muy poco y en casos seleccionados terapias moleculares dirigidos y Anticuerpos monoclonales con resultados recientes impresionantes, pero aun no hay datos que permitan avalar su uso considerando el riesgo de cardiotoxicidad (Ref 91-92). En conclusión, la QT es posible y recomendable en cáncer de mama precoz. La terapia adyuvante debe ser una decisión individualizada considerando el beneficio absoluto estimado, la expectativa de vida la tolerancia al tratamiento y la preferencia de la paciente. Nuevos tratamientos como terapias moleculares dirigidas y Anticuerpos monoclonales deben ser evaluadas. Existen y son ampliamente utilizadas herramientas validadas para predecir beneficio clínico (http://www.adjuvantonline.com) Las debilidades de las pacientes deben ser evaluadas cuidadosamente con el uso de herramientas como el Comprehensive Geriatric Assessment. (Burdette-Radoux, Ref 94).

49 Muss, 2007 Estudio de cohorte que compara toxicidad de QT en mujeres jóvenes versus añosas utilizando los datos de 3 estudios clínicos randomizados de QT adyuvante del Cancer and Leukemia Group B (CALGB). Datos de toxicidad de 6.174 (93%) de las 6.642 pacientes incluidas en los estudios CALGB 8541, CALGB 9.344 (Intergroup 0148) CALGB 9741. Pacientes con linfonodos positivos.

La incidencia de muerte relacionada a tratamiento aumenta en forma lineal con la edad de las pacientes (P 0.0022). 0.2%, 0.4%, y 1.5% de pacientes con edades ≤50, 51 a 64, y ≥65, respectivamente murieron por causas atribuidas al tratamiento La causa más frecuente de muerte relacionada al tratamiento fue LMA/mielodisplasia (SMD), la segunda más frecuente fue cardiotoxicidad. No hubo muertes atribuibles a neutropenia o sepsis. Los datos obtenidos demuestran que aunque las mujeres más añosas tienen toxicidad hematológica considerablemente más alta que pacientes más jóvenes, esto no influye en la mortalidad. Las pacientes añosas también interrumpieron el tratamiento con mayor frecuencia por motivos relacionados con la toxicidad (porcentaje bajo, 6 %). Sorprendentemente, la toxicidad no hematológica grados 3 y 4 no fue más alta en el grupo de mayor edad (limitación de los estudios por falta de datos para toxicidad 1 y 2 la que podría influir en la calidad de vida y actividades diarias). Los tres estudios analizados tuvieron criterios de selección muy


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estrictos, por lo que probablemente muchas mujeres añosas con comorbilidades importantes quedaron fuera. Por esto no son generalizables a todas las mujeres añosas. El riesgo de Mielodisplasia/Leucemia Mieloblástica Aguda (SMD/LMA) en las pacientes añosas fue mayor que en las más jóvenes pero similar a lo

observado en la población de igual edad no sometida a QT. (Riego de LMA en 36.904 pacientes con cáncer de mama no metastásico con o sin QT a 10 años 1.6% para 4.572 con QT versus. 1.1% para las sin QT. Riesgo aumentado (HR2.17) para QT con antraciclinas versus. QT con taxanos. (Ref 22) No hay estudios concluyentes de la relación G-CSF y leucemia en pacientes añosas. Riesgo de cardiotoxicidad y QT con antraciclinas relacionado con la mayor edad: reportes contradictorios. Estudio de 34.621 pacientes registro SEER, evaluación de seguridad a largo plazo de QT con antraciclinas entre 1992 y 1999. De este grupo, 28.640 pacientes no recibieron ninguna QT, 3.253 recibieron la QT sin antraciclinas y 2.728 recibieron antraciclinas. A 5 y 10 años (análisis regresión multivariable de Cox) para mujeres de 66 a 70 a, fue 19% y 47% para la corte con antraciclinas, 14% y 33% para la cohorte sin antraciclinas y 2% y 28% para la sin QT. No hubo diferencia de riesgo de Insuficiencia Cardíaca Congestiva estadísticamente significativo para mujeres mayores de 70 años en las tres cohortes. Además de cardiotoxicidad y leucemias secundarias, otras toxicidades importantes en pacientes añosas deben tenerse presente: pérdida de función cognitiva, disminución de calidad de vida y capacidad física, debilidad muscular. Hay varios estudios actualmente en curso para evaluar estas toxicidades.

50 Muss, 2009

Estudio prospectivo, randomizado, de no inferioridad, comparando QT estándar y Capecitabina (Cap) en mujeres de 65 años y más. Elegibilidad mujeres ≥ de 65 años con adenocarcinoma cáncer de mama histológicamente confirmado, operable, con PS de 0 a 2 (NCI) y diámetro tumoral de 1 cm. Sin especificación de status de receptores de estrógeno, progesterona, HER2. Randomización con igual probabilidad a QT estándar (CMF clásico por 6 ciclos o AC 60/600) por 4 ciclos) o Cap 2000 mg/m2 en 2 dosis diarias por 14 días cada 21 días por 6 ciclos. (En las primeras 56 pacientes se escaló la dosis a 2500 mg/m2 si no hubo toxicidad luego del primer ciclo,

Primer análisis por protocolo luego de enrolamiento de 600 pacientes, en noviembre de 2006, reveló 16 recurrencias, metástasis a distancia o muertes en QT estándar y 24 en grupo Cap. Resultados con HR de recurrencia en QT estándar comparado a Cap de 0.53. Aunque estos resultados eran con números pequeños, el diseño estadístico sugería con 96% de probabilidad predictiva que el resultado favorecería la inutilidad, por lo que el monitoreo de datos y seguridad cerró el estudio en forma permanente en diciembre de 2006 con 633 pacientes enrolados. En mayo de 2008, con mediana de seguimiento de 2.4 años y seguimiento máximo de 5.6 años se hizo análisis estadístico de los datos disponibles.


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pero por toxicidad inaceptable se eliminó este escalamiento de dosis). Objetivo primario: Sobrevida Libre de Recaída (por tiempo desde ingreso al estudio hasta recurrencia local, metástasis a distancia o muerte por cualquier causa).

Objetivos secundarios: Sobrevida Global, Eventos Adversos, Adherencia a QT Oral y Calidad de Vida y Estado Funcional. Estudio diseñado por prueba de no inferioridad de Cap comparada con QT estándar por medio de diseño adaptativo Bayesiano. Eficacia medida por HR para recurrencia de enfermedad o muerte en grupo de Cap comparado a grupo de QT estándar. Tamaño de muestra planificado: 600 a 1800 pacientes para demostrar que Cap debe ser considerada como no inferior a QT estándar si HR > a 0.8046. Análisis provisionales (interinos) de inutilidad y no inferioridad planificados luego de inclusión de 600, 900, 1200 y 1500 pacientes. Estudio abierto en septiembre de 2001.

Total de pacientes:633, 326 en QT estándar (133 con CMF, 181 con Doxorubicina + Ciclofosfamida, 9 sin tratamiento); 307 con Cap, grupos con características bien balanceadas excepto por tamaño tumoral (inbalance con p=0.04). 2/3 de las pacientes ≥ de 70 años y 5% ≥ de 80 años con buen PS. 2/3 con receptores hormonales

positivos y 70% con linfonodos positivos. Aproximadamente el 50% de los tumores > de 2 cm de diámetro. Enmienda en 2006 recomendó Trastuzumab en pacientes con tumores HER‐2 positivos. Con mediana de seguimiento de 2.4 años, las recaídas

y muertes en grupo con Cap fueron el doble de las en el grupo de QT estándar. Causa más frecuentes de muerte en grupo con Cap fue cáncer de mama (18 de 38 pacientes, 47%); causa más frecuente de muerte en el grupo

de QT estándar fue otro cáncer o enfermedad cardiovascular ( 12 de 24 pacientes, (50%). HR para recurrencia con Cap fue el doble que con QT estándar, (HR 2.09; p<0.001). Además se encontró que tumores grandes (5cm versus 2 cm), más linfonodos axilares comprometidos (4 versus 1) y HER‐2 negativo se asociaron a riesgo significativamente

mayor de recaída (p = 0.05, p= 0.004,y p<0.001 respectivamente para las tres comparaciones) Las pacientes asignadas a Cap tuvieron riesgo de muerte casi del doble de las asignadas a QT estándar (HR 1.85; p = 0.02). Tumores grandes

y receptores hormonales (RH) negativos, comparados con tumores pequeños y con RH positivos tuvieron significativamente menor sobrevida (p = 0.02 y p<0.001, respectivamente). Resultados favorecen uso de QT estándar versus Cap con sobrevida libre de recaída de 85% versus. 68% y sobrevida global de 91% versus. 86% a 3 años. No se comparó CMF versus AC. El estudio evaluó subgrupos de pacientes considerados los RH. Para las con receptores hormonales negativos, el riesgo de recaída en el grupo con capecitabina es más de cuatro veces mayor (hazard ratio (HR), 4.39; 95% intervalo de confianza (IC), 2.9 a 6.7; p<0.001), y el riego de muerte más que el triple (HR, 3.76; 95% IC, 2.23 a 6.34; p<0.001), comparadas a las con QT estándar. (Resultado consistente con Oxford Overview). No se observó interacción estadísticamente significativa para el grupo de receptores hormonales positivos. En relación a toxicidad, solo el 62% de pacientes con CMF pudo completar 6 ciclos planificados y 80% de pacientes con Cap pudo completar 6 ciclos planificados. Las pacientes con AC tuvieron alta toxicidad pero el 92% pudo completar los 4 ciclos planificados, sin


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reportes de efectos cardíacos mayores ni leucemia. Los autores hacen además el siguiente comentario: Está demostrado que la QT mejora la SG y SLR en las pacientes mayores al igual que en las de menos de 65 años. Esto También está demostrado para el uso de dosis adecuadas y de esquemas de probada eficacia. El grupo de

pacientes en este estudio tenía un PS muy bueno. La mayor toxicidad que se observa con la QT en mujeres mayores de 70 años y las diferencias en PS deben ser consideradas al planificar terapias adyuvantes en mujeres añosas. Se debe considerar especialmente el riesgo de cardiotoxicidad en uso de esquemas con antraciclinas.


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terapia sistémica del cáncer de mama en etapas tempranas · - especificar que indicaciones...

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