TERAPIA BIOLOGICA EN CANCER ONCOLOGIA CATEDRÁTICO: DR. JOSÉ MANUEL MATÍAS SALVADORALUMNO: DÍAZ MARTÍNEZ BENHUR JAPHED

DISEÑO

Innovaciones farmacologicas

OBJETIVO Bloqueo de:-Mutaciones-Receptores-Factores de crecimiento -Reparación-Angiogénesis

HERRAMIENTAS

Anticuerpos monoclonalesMoléculas pequeñas

Anticuerpos monoclonales

Antagonizan receptores de

superficie Específicos

Semivida plasmática prolongada

Administración intermitente

Célula cancerosa

Antígeno tumoral

Receptor de factor

de crecimiento

Moléculas de señalización intracelular

m-RNA

Inmunoterapias

Inhibidor de

metaloproteinasas

Terapias dirigidas a ligandos

Terapias con

anticuerpos

Inhibidores de tirosìn cinasa

Agonista «apoptosis»

Inhibidor de angiogénesis

Antisentido

BLANCOS MOLECULARES

Wu et al. J. Cancer Mol. 2(2): 57-66, 2006

TERAPIAS BLANCO

INHIBIDORES DE TIROSÍN CINASA

INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DE FACTOR DE CRECIMIENTO

EPIDÉRMICO

IINHIBIDORES DE HER2/NEU

INHIBIDORES DE ANGIOGÉNESIS

INHIBIDORES DEL PROTEOSOMA

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

INHIBIDORES DE LA PROTEINA TIROSINA CINASA

PROTEINAS

CINASAS

Regulan crecimiento

y adaptación celulares

Trascripción génica

Síntesis del ADN

PROTEINAS CINASAS

Cinasas que fosforilan residuos

de serina y treonina

Cinasas que fosforilan solo residuos de

tirosina

Cinasas con actividad en los 3

residuos

BLANCOS FARMACOLOGICOS

INHIBIDORES DE LA

CINASA BCR-ABL

IMATINIB

DESATINIBNILITINIB

ASPECTOS QUIMICOS

IMATINIB

• Compuesto principal un 2-fenil amino pirimidina • Adición de un grupo 3 piridico en la posición 37 incrementa su potencia • Introducción de N-metil piperazina (cadena lateral mejoro hidrosolubilidad

DASATINIB

• Inhibidor de 2ª generación • Desarrollo serie de Z-aminopirdil • Inhibe la cinasa de Src une las configuraciones abiertas y cerradas de BCR-ABL

NILOTINIB

• Mayor potencia • Estructura favorece la formación de puentes de hidrogeno (Glu 286 y Asp 381)

FARMACOCINETICA IMATINIB

GLIVEC

• Administración oral, abs ( 2-4 hrs) • Semivida de eliminación 18-40 h • Principal metabolito activo N-desmetil• CYP3A4

INDICACIONES

• LMC:• Crónica: 400 mg/dia, en niños > 3 años 340 mg/m2/dia • Acelerada: 600mg/dia, en niños > 3 años 340 mg/m2/dia • Crisis blastica: 600mg/dia, se puede ir incrementando

• LLA: 600 mg/dia• SHE: 100 mg/dia • TEGI: 400 mg/dia • DFSP: 800 mg/dia • REACCIONES ADVERSAS : Neutropenia, trombocitopenia, anemia , cefalea, nauceas, diarrea,

vomito, dermatitis, retención de liquido y edema

FARMACOCINETICA DASATINIB

SPRICEL

• Administracion oral • Semivida plasmática de 3-5 h• Posologia VO: tabs de 20, 50 y 70 mg• REACCIONES ADVERSAS:

INDICACIONES

• LMC• Fase crónica • Fase acelerada

FARMACOCINETICA NILOTINIB

TASIGNA

• Se absorbe 30% después de su administración • Semivida 17 h • Metabolizado por CYP3A4• Posología: capsulas de 200 y 150 mg

INDICACIONES

• LMC recién diagnosticadas • LMC resistentes

INHIBIDOR DE LOS RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIEMIENTO EPIDERMICO

EGFR

Pertenece la familia de ErbB

Esencial para el crecimiento y diferenciación de las células

epiteliales

Identificación de fosfotirocinasas por otras

proteínas (MAPK, PI3K, AKT y STAT)

Excesiva expresión en canceres epiteliales

INHIBIDORES DE EGFR

INHIBIDORES QUE SE UNEN AL DOMINIO DE

CINASAS

GEFITINIB

ERLOTINIB

ANTICUEROS MONOCLONALES QUE SE UNEN AL DOMINIO

EXTRACELULAR

CETUXIMAB

PANITUMUMAB

GEFITINIB

IRESSA

• Bloqueo competitivo de la unión de ATP • Administracion VO• Semivida 41 h• Metabolismo hepático por CYP

INDICACIONES- REACCIONES ADVERSAS

• INDICACIONES:• Tratamiento de cáncer pulmonar de células pequeñas • REACCIONES ADVERSAS: diarrea y exantema

pústula/papular, nauseas vomito, anorexia, fatiga

ERLOTINIB

TARCEVA

• Es una quinazolinamina inhibidora de la HER1/EGFR tirosina cinasa• Administra VO• Semivida 3 h

INDICACIONES

• 2ª Línea de CPCNP: 150 mg al día • Carcinoma pancreático localmente avanzado

EFECTOS ADVERSOS

• Diarrea, exantema, anorexia, fatiga• Neumopatias intesrticiales 0.5-2.5%• Falla hepática • Stevens Johnson, perforación GI, ulceración corneal, reacción mano-pie

CETUXIMAB

ERBITUX

• Inmunoglobulina G1 unión a dominio extracelular• Administración IV concentraciones de equilibrio 3ª sem• Solución inyectable de 150 mg/ml

INDICAOCNES

• Ca. Cabeza y cuello • Ca. Metastasico de colon (único fármaco) • Dosis: carga de 400 mg/m2 vía IV semanal

EFECTOS ADVERSOS

• Exantema, prurito, cambios ungeales, cefalea y diarrea • Paro CP, neumopatia intersticial, hipomagnesemia • Reaccion anafilactoide relacionada con IgE

PANITUMUMAB

VERTIBIX

• Ac IgG2k• Union al dominio extracelular • Administracion IV c/2 sem• Concentraciones de equilibrio 3ª dosis • Eliminacion 7.5 días • Disponible en frasco-ámpula de 100 mg en 5 ml o 400 mg en 20ml

INDICACIONES • Ca. Colorrectal metastásico dosis de 6 mg/kg

EFECTOS ADVERSOS

• Exantema, toxicidad dermatologica• Fibrosis pulmonar y anomalías electrolíticas

INHIBIDORES DE HER 2/neu

Tirosina cinasa que activa señales de

incremento metastásico e inhibición de la

apoptosis

TRASTUZUMAB

HERCEPTIN

•Unión al dominio EC de HER 2/neu inhibiendo la heterodimerizacion del receptor•Primer Ac monoclonal aprobado para el tratamiento de tumores solidos•Administración IV •Semivida de 5.8 días •Dosis de ataque de 4mg/kg en bolsa de infusión con 20 ml de Na/Cl

INDICACION

•Ca de mama metastásico •Ca gástrico avanzado HER2/neu (+) combinado con capcetibina, 5-FU o compuesto de platino

EFECTOS ADVERSOS

•Fiebre, escalofríos, nausea, disnea, lesiones cutaneas•IC a dosis > de 10mg/kg

LAPATINIB

TYKERB

• Inhibe receptor de HER 2/neu• Actividad antitumoral en pacientes con resistencia a TRASTUZUMAB • Administracion VO y metabolismopor CYP3A4 • Semivida plasmática de 14 h

INDICACIONES

• Ca de mama resistente a TRASTUZUMAB

EFECTOS ADVERSOS

• Diarrea, dolor abdominal y exacerbación de RGE• Exanema acreiforme

INHIBIDORES DE LA ANGIOGENESIS

INHIBIDORES DE LA

ANGIOGENESIS

BEVACIZUMAB

SUNITINIB

SORAFENIB

TALIDOMIDA

BEVACIZUMAB

AVASTIN

•Ac dirigido contra VEGF-A •Retrasa la progresión de adenocarcinoma renal y en combinación con quimioterapia, eficaz en Ca pulmonar, colorrectal y mamario •Administración IV, presentación en caja con un frasco-ámpula con 400 mg para 16ml •Semivida de 4 sem

INDICACIONES

•Adenocarcinomas renales de células claras •Glioblastoma multiforme recurrente•Combinación con antineoplásicos•+ carboplatino y paclitex•+ folfox• restablece sordera progresiva por neurofibromatosis tipo 2

EFECTOS ADVERSOS

•Principales: lesión vascular y hemorragia •Contraindicado en pacientes con : hemoptisis, metástasis cerebrales o diátesis hemorrágica •Hipertensión, proteinuria, requiere tratamiento antihipertensivo prolongado •Tromboembolismo arterial•Perforación GI en pacientes con Ca de ovario

SUNITINIB

SUTENT

• Inhibición competitiva de la unión de ATP al dominio de tirosina cinasa en el receptor 2 de VEGF• Administración oral y metabolismo por CYP3A4 • Metabolito activo: SU12662 Semivida de 80-110 h• Disponible en capsulas de 12.5, 25 o 50 mg • Se administran 50mg todos los días por 4 semanas, seguidos por 2 semanas de descanso

INDICACIONES

• Adenocarcinoma renal avanzado • GIET cuando han desarrollado resistencia a imatinib

EFECTOS ADVERSOS

• Hemorragia, hipertensión, proteinuria, • Fatiga 50-70%• Hipotiroidismo 40-60%• Mielosupresion, diarrea

SORAFENIB

NEXAVAR

• Dirigido a múltiples proteínas de tirosin cinasa (VEGF 1,2,3) Inhibe sus acciones catalíticas • Administración VO, metabolizado por CYP3A4 • Semivida de: 20-27 h • Disponible en comprimidos de 200 mg • Los tratamientos inician con 200 mg /dia y aumenta según la tolerancia

INDICACIONES

• Carcinoma hepatocelular• Adenocarcinoma renal metastásico

EFECTOS ADVERSOS

• Hemorragia, hipertensión, fatiga, nauseas, diarrea, anorexia, mielosupresión

MECANISMO DE ACCION

TALIDOMIDA

Efectos Antiproliferativos, proapoptoticos ,

inhibición de NF-kβ y de A1BFL-1

Inhibición indirecta, supresión de las

interacciones celulares con moléculas de

adhesión

Inhibición de IL-6 y TNFα

Inmunomodulacion: aumento de citotoxicidad

mediada por NK y LT

TALIDOMIDA

• Se administra en dosis de 200-1200 mg/día • Sus metabolitos se excretan por la orina

INDICACIONES • MM dosis por lo común se incrementa en 200 mg cada

EFECTOS ADVERSOS

• Sedación, fatiga, estreñimiento, neuropatía sensorial

LENALIDOMIDA

• Se administra VO con dosis de 25 mg/día en ciclos de 21-28 días • 70% del fármaco se excreta por vía renal • Depuración de Cr 30-50 ml/hr dosis de 10 mg/día • <30 ml/hr dosis de 10 mg cada 2 día

INDICACIONES • MM dosis por lo común se incrementa en 200 mg cada

EFECTOS ADVERSOS

• Sedación, fatiga, estreñimiento, neuropatía sensorial

INHIBICION DEL PROTEOSOMA

BORTEZOMIB

• Se administra IV 1.3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21días con reposo de 10 días

• Se metaboliza por CYP3A4

INDICACIONES

• Tx inicial de MM y como tx MM después de recaídas con otros fármacos• Linfoma de células del manto en recaída o resistente al tx.

EFECTOS ADVERSOS

• Trombocitopenia, fatiga, neuropatía periférica, anemia, vomito, diarrea.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLOGICA

Ejercen su efecto de manera directa e indirecta:

DIRECTA

Al unirse a receptores en las células tumorales

y suministrar toxinas o

radionúclidos

INDIRECTA

Aumentando la respuesta

inmunitaria a las células

neoplásicas

Anticuerpos monoclonales

Ha sido posible producir especies uicas de Ac. Murinos que reconocen un antígeno especifico

Los Ac. Murinos tienen semivida corta en seres humanos Los aprobados por la FDA son para canceres linfoides y de

tumores solidos