• Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) merupakan hasil dari kombinasi resistensi insulin dan defisiensi insulin, yang keseimbangannya bervariasi selama perkembangan penyakit.

• Resistensi insulin adalah dominan dalam pra-diabetes dan merupakan bukti klinis pada tahap awal diabetes, sedangkan defisiensi insulin terjadi di tahap akhir dari penyakit.

• Langkah awal untuk pengobatan DMT2 terdiri dari diet disesuaikan dan latihan fisik yang dapat menyebabkan peningkatan kontrol metabolik dan pengurangan risiko hipertensi dan penyakit kardiovaskular.

Menurut UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) data menunjukkan penurunan 4% per tahun dari fungsi sel-β dalam diet, sulfonilurea, atau metformin pada subyek yang diobati.

Ketika intervensi gaya hidup gagal menormalkan glukosa darah, metformin diperkenalkan sebagai terapi lini pertama.

Sulfonilurea, sebagai pilihan lini kedua terapi kombinasi metformin jika tidak dapat mempertahankan target metabolik

• Monoterapi sering gagal setelah masa pengobatan, sehingga penggunaan kombinasi obat diperlukan untuk mencapai kontrol glikemik yang efektif.

• Sejumlah obat yang tersedia penurun glukosa oral seperti – Metformin– Sulfonilurea– Non-sulfonilurea secretagogues (derivatif

metiglinides)– Inhibitor alpha-glukosidase– Thiazolidinediones (TZD)

• Penggunaan insulin dipertimbangkan ketika terapi oral tidak dapat dioptimalkan untuk menjaga kontrol glukosa mencapai target levelnya.

• Sejumlah penelitian,menunjukkan manfaat dari kombinasi obat oral dan insullin dalam mencapai target metabolisme dan menurunkan kemungkinan dampak negatif dan risiko seperti pengurangan sensitivitas insulin, hipoglikemia, dan berat badan.

• Sebuah studi klinis oleh Rahman dkk, menunjukkan bahwa gliklazid sama efektifnya dengan insulin NPH dalam mengendalikan konsentrasi glukosa basal pada pasien DMT2 yang tidak cukup dikendalikan oleh diet saja

• Namun demikian, selama sulfonylurea bukan sebagai pengobatan insulin, terjadi peningkatan yang signifikan dari postprandial dari amylin dan amylin-like peptide.

• Dengan demikian, sulfonilurea dapat mengakibatkan peningkatan disposisi amiloid, menentukan penurunan fungsi sel-β yang lebih cepat .

Maidler dkk menemukan bahwa pemberian dosis tinggi sulfonylurea yang akut menginduksi apoptosis sel-β. Tingkat kematian sel-β meningkat.

Di sisi lain, sulfonilurea dapat menghasilkan efek negatif tidak hanya pada kelangsungan hidup sel-β, tetapi juga pada fungsinya.

• Obat oral baru mungkin memiliki efek samping yang lebih rendah pada fungsi sel-β.

• Berbagai penelitian telah menunjukkan efek positif dari glitazones pada fungsi sel-β , memperbaiki sensitivitas otot sceletal, jaringan adiposa, dan hepatosit terhadap insulin yang beredar.

• Namun, penggunaannya dalam kombinasi dengan insulin masih tidak diperbolehkan, karena peningkatan risiko retensi cairan.

• Bahkan, glitazones secara signifikan telah dikaitkan dengan peningkatan risiko edema dan anemia pada orang yang diobati dengan obat ini.

• Beberapa penulis menunjukkan terdapat efek anti-natriuretik penting insulin yang menyebabkan retensi cairan dan ekspansi volume plasma.

• Dalam studi banding dimana rosiglitazone dikombinasikan dengan insulin, pasien dengan penggunaan obat kombinasi tersebut menunjukkan kenaikan berat badan .

Dalam dokumen konsensus ADA 2004 tentang penggunaan glitazone di DMT2 berkaitan dengan retensi cairan dan gagal jantung.

Daftar faktor risiko untuk gagal jantung selama pengobatan glitazone terdapat beberapa kondisi umum pada pasien diabetes tipe 2 : Hipertensi Usia lanjut Diabetes yang berkepanjangan

• Beberapa penulis berpendapat bahwa : kontrol glikemik yang ketat dapat dicapai dengan terapi kombinasi, namun studi yang berbeda telah menunjukkan bahwa meningkatkan kompleksitas pengobatan dapat menyebabkan kurangnya kepatuhan dan kesalahan manajemen

• Sebagai konsekuensi yang jelas, kepatuhan yang kurang dan manajemen kesalahan biasanya berhubungan dengan kontrol metabolik yang tidak memadai dan meningkatkan risiko efek samping.

• Dalam populasi diabetes, Pladeval dkk telah menunjukkan bahwa ketidakpatuhan terhadap pengobatan hipoglikemik memiliki peningkatan A1C yang cukup tinggi dibandingkan orang dengan kepatuhan yang lebih baik

• Memperbaiki kontrol glikemik pada pasien dengan DMT2 diakui penting untuk pencegahan dari kedua komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler, terutama ketika pengobatan agresif dimulai pada tahap awal penyakit.

• Bukti menunjukkan bahwa terapi kombinasi menggunakan agen antidiabetik oral dengan mekanisme yang berbeda mungkin lebih efektif dalam mencapai dan mempertahankan target kadar glukosa darah.

• Metformin saat ini digunakan sebagai pengobatan pilihan pertama pada pasien dengan DMT2 dan obesitas, yang ditandai dengan resistensi insulin.

• Metformin adalah biguanide dan mekanisme kerjanya telah dirasakan karena penurunan produksi glukosa di hati.

• Fungsi metformin , meningkatkan :• penyerapan glukosa dalam jaringan adiposa dan otot

rangka, • sensitivitas insulin perifer,• penyerapan glukosa,• penurunan konsentrasi asam lemak bebas dalam darah.

• Metformin memberikan efek pengurangan berat badan dan memperbaiki keadaan kelainan lipid pada pasien obesitas dan non-obesitas

• Metformin efektif dalam mengurangi protein C reaktif (PCR) dan meningkatkan lipoprotein (LPA) pada saat yang bersamaan .

• Sulfonilurea yang berkhasiat dan sangat berguna dalam pasien diabetes tipe 2 dengan defisiensi sekresi insulin dan terutama berkaitan dengan sensitisasi obat insulin (metformin dan TZD ).

• Resistensi insulin terjadi lebih awal dalam proses penyakit DMT2 dan dapat menyebabkan kegagalan sel β progresif dan diabetes yang jelas.

• Uji klinis mendukung penggunaan kombinasi antidiabetes dengan mekanisme yang saling melengkapi tindakan seperti sulfonilurea / metformin.

• Acarbose dan miglitol( inhibitor disaccharidase) efektif dalam kombinasi dengan sulfonilurea, bahkan jika metformin dan insulin dalam digabungkan dengan sulfonilurea lebih efektif dan aman dalam menurunkan hemoglobin glycosilated sekitar dua kali lebih besar seperti yang didapatkan dengan acarbose ditambah sulfonilurea.

• Derivatif Metiglinides (repaglinida dan Nateglinide) adalah kelas sekretagog insulin yang bertindak meningkatkan sekresi insulin dengan mengaktifkan reseptor yang sama atau serupa diaktifkan dengan sulfonilurea.

• Repaglinide adalah obat yang tersedia di pasaran dan memberikan beberapa keuntungan dibandingkan dengan sulfonylurea lainnya, yang terpenting adalah penurunan risiko hipoglikemia.

• Repaglinide efektif dalam pengobatan kombinasi dengan metformin atau TZD

• TZD adalah PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors ) agonis, yang meningkatkan sensitivitas insulin dengan mekanisme yang kompleks.

• PPAR : bagian dari superfamili reseptor nuklir yang memainkan peranan penting dalam metabolisme sel,terutama dalam kaitannya dengan adipogenesis, metabolisme lipid dan sesitifitas jaringan perifer terhadap insulin.

• Peningkatan perhatian sekarang difokuskan pada berbagai efek pleiotropic dari TZD.

• Pada pasien non-diabetes dengan faktor risiko Cardiovascular, perawatan dengan pioglitazone meningkatkan sensitivitas insulin, menurunkan PCR, dan meningkatkan fungsi endotel vasodilator.

• Penambahan rosiglitazone untuk sulfonilurea telah terbukti memperbaiki kontrol glikemik pada pasien dengan DMT2 yang sebelumnya diobati dengan monoterapi sulfonilurea .

• Sebuah studi klinis dilakukan untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran kombinasi troglitazone dan terapi sulfonilurea untuk pengelolaan DMT2.

• Troglitazone telah terbukti meningkatkan hiperglikemia, hiperinsulinemia, dan pembuangan glukosa insulin-mediated, serta dislipidemia terkait dengan DMT2.

• Glimepiride, sulfonilurea generasi ketiga baru, dilaporkan memiliki beberapa efek extra pancreatic• meningkatkan penyerapan glukosa perifer

dalam sel otot • mengurangi produksi glukosa endogen di

hati.

• Melalui efek ini, Glimepiride dianggap memiliki manfaat terapi dalam pengobatan pasien diabetes tipe 2 dibandingkan dengan generasi lain yang lebih tua, sulfonilurea.

• Glimepirid dianggap sebagai agen sulfonylurea generasi ketiga memiliki beberapa efek farmakologi menguntungkan di atas glibenclamide, sulfonilurea generasi kedua.

• Glimepirid dikombinasikan dengan metformin dalam dosis tunggal telah terbukti efektif dan aman untuk pasien DMT2 yang gagal dengan monoterapi dengan antidiabetik oral.

• Hampir semua secretagogues, glimepiride dapat menentukan kenaikan berat badan.

• Glimepiride telah terbukti mengurangi berat badan ketika pengobatan kombinasi insulin NPH dan glimepiride dibandingkan dengan regimen insulin.

• Rosiglitazone mungkin menentukan terjadinya retensi cairan dan memperburuk gagal jantung pada pasien diabetes tipe 2 dan tidak direkomendasikan untuk pasien gagal jantung di kelas NYHA 2-4

Dalam studi monoterapi 52-minggu terakhir, 51% dari subjek yang diobati dengan 1,8 mg liraglutide mencapai American Diabetes Association (ADA) target A1c <7,0% dan memiliki penurunan berat badan pada 16 minggu pertama (2,4 kg) yang berlanjut hingga akhir penelitian.

Percobaan ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan liraglutide sekali sehari (0,6, 1,2, 1,8 mg) dalam kombinasi dengan metformin menyebabkan penurunan A1C superior daripada metformin monoterapi dan non-inferior dengan terapi kombinasi glimepiride dan metformin.

Temuan penelitian menunjukkan liraglutide merupakan pilihan pengobatan yang efektif untuk terapi kombinasi dengan metformin ketika subjek tidak mencapai kontrol glikemik dengan terapi metformin saja.

A1c menurun oleh subjek sebelumnya diobati dengan metformin monoterapi juga telah diamati dengan exanatide GLP-1 agonis (penurunan 0,8%) atau dengan DPP-4 inhibitor sitagliptin (penurunan 0,65%) pada populasi pasien dengan DMT2 cukup terkontrol dengan sebelumnya metformin monoterapi 7.

Pada 3 fase percobaan Program Efek Liraglutide dan Aksi di Diabetes (LEAD), pengobatan dengan liraglutide menghasilkan pengurangan substansial dan secara klinis signifikan dalam A1C dan puasa dan kadar glukosa postprandial, dengan risiko rendah hipoglikemia, dan penurunan berat badan moderat.

Pengobatan Liraglutide sendiri atau dalam kombinasi dengan obat anti-diabetes oral yang menunjukkan penurunan secara signifikan lebih besar dibandingkan A1c dengan glimepiride (monoterapi), rosiglitazone (dalam kombinasi dengan sulfonilurea), dan insulin glargine (dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonilurea).

Ketika dimulai sebagai monoterapi pada subkelompok sebelumnya pasien naif pengobatan dengan DMT2, penurunan A1C rata-rata 1,6% diamati, dengan nilai rata-rata A1c berkelanjutan di bawah 7,0% lebih dari 52 minggu.

Dalam kombinasi dengan metformin, liraglutide mengurangi berat badan dengan 2-3 kg. Selain itu, sebelumnya telah ditemukan penurunan tekanan darah sistolik.

Tidak ada efek hipoglikemik terjadi selama masa pengobatan ketika liraglutide digunakan sebagai monoterapi atau dengan metformin.

Studi saat ini menyelidiki pengobatan liraglutide dalam kombinasi dengan metformin dan TZD (rosiglitazone) sebagai bagian dari program LEAD.

Tiga agen penurun glukosa ini memiliki mode komplementer tindakan dan umumnya tidak berhubungan dengan peningkatan risiko hipoglikemi.

Penghambatan DPP-4 muncul sebagai pilihan terapi yang layak untuk pasien dengan DMT2. Sebagai monoterapi, DPP-4 inhibitor (yaitu alogliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) menunjukkan sekitar 0,5% sampai 1,0% dari penurunan kadar HbA1c, dan daya tahan efek yang telah ditunjukkan dengan saxagliptin, sitagliptin, dan vildagliptin.

Pasien yang belum mendapat pengobatan dengan DMT2 (rata-rata tingkat dasar HbA1c 8,4%) diobati dengan vildagliptin (100 mg / d) sampai 2 tahun menunjukkan penurunan kadar HbA1c sebesar 1,0% rata-rata (standar deviasi) (0,1%).

Setelah 104 minggu (2 tahun) pengobatan, monoterapi dengan sitagliptin dan terapi kombinasi awal dengan sitagliptin ditambah metfomin terlihat memberi perbaikan substansial dan jangka panjang dalam kontrol glikemik (berarti perubahan dalam tingkat HbA1c, -1.2%, -1.7%).

Pada pasien yang DMT2 tidak terkontrol secara adekuat dengan metformin saja, saxagliptin (2,5, 5, 10 mg) ditambahkan ke metformin disediakan berkelanjutan, peningkatan glikemi secara klinis bermakna dibandingkan dengan plasebo selama 102 minggu, perbedaan kadar HbA1c antara pasien studi dan pasien kontrol adalah -0.52% -0.72% ke 9.

Sebuah meta-analisis terbaru menyimpulkan bahwa terapi insulin oral kombinasi mencapai kontrol glikemik yang sama dengan dosis insulin yang lebih rendah bila dibandingkan dengan terapi insulin saja.

Terapi oral dapat juga ditambahkan pada subyek yang menerima terapi insulin saja untuk kambuhan penyakit. Potensi manfaat termasuk sedikit dosis insulin yang diperlukan, berat badan kurang dan kurang hiperinsulinemia perifer.

Kombinasi terapi dengan insulin ditambah obat oral secara luas digunakan dan telah terbukti efektif dalam meningkatkan kontrol glikemik pada banyak studi jangka pendek.

Alasan untuk menggunakan rejimen gabungan untuk meminimalkan dosis agen antihiperglikemik dan efek yang tidak diinginkan (hipoglikemia dalam kasus insulin).

Bila terapi oral dilanjutkan selama terapi insulin, meningkatkan baik ketersediaan atau efektivitas insulin endogen, stabilitas glikemik dapat ditingkatkan dan menyebabkan kontrol glikemik yang lebih baik dengan risiko hipoglikemik serupa, atau kontrol glikemik yang sama dengan resiko minimal hipoglikemia.

Dalam kasus metformin, kombinasi dengan insulin juga membatasi risiko kenaikan berat badan.

Penggunaan insulin dalam hubungan dengan obat hipoglikemik oral telah didorong dalam lima tahun terakhir.

Pada khususnya, yang masuk insulin glargine telah mengurangi risiko hipoglikemia.

Metformin saat ini yang terbaik-dipelajari dari agen ini, dan telah terbukti mengurangi kebutuhan insulin dibandingkan dengan insulin diberikan sendirian, dan untuk meminimalkan efek pada berat badan.

Insulin glargine merupakan komponen basal ditingkatkan untuk rejimen kombinasi dengan obat antidiabetik oral dalam pengobatan DMT2.

Ini telah membuktikan efikasi dan keamanan dari terapi kombinasi glimepiride 3 mg dengan baik pagi atau tidur insulin glargine pada pasien dengan DMT2 yang diabetes tidak terkontrol dengan obat antidiabetc lisan hanya

DMT2 adalah kondisi progresif yang memerlukan terapi kombinasi untuk kontrol glikemik yang optimal.

Ketika hiperglikemia yang muncul tidak dapat lagi dikendalikan, dianjurkan penambahan agen kedua dengan mekanisme aksi yang berbeda. Rejimen kombinasi yang paling umum adalah Sulfonilurea + metformin atau TZD Sulfonilurea ditambah TZD Metformin ditambah TZD.

• Banyak bukti menunjukkan diabetes sangat terkait dengan disfungsi vaskular, dislipidemia, hipertensi.

• Kebutuhan untuk mendeteksi secara dini faktor disfungsi dan risiko kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2 dalam perawatan primer baru-baru ini.

• Terapi kombinasi insulin ditambah obat oral secara luas digunakan dan telah terbukti efektif dalam meningkatkan kontrol glikemik.

• Alasan untuk menggunakan rejimen gabungan untuk meminimalkan dosis agen antihiperglikemik dan dengan demikian efek yang tidak diinginkan mereka seperti hipoglikemia dalam kasus insulin.

• Kombinasi sederhana dari rejimen dengan satu suntikan insulin diperpanjang long-acting, satu agen oral, dan satu pengukuran glukosa darah diri dimonitor per hari telah terbukti efektif dan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan DMT2.