A. TERAPI ANTI TROMBOTIK

Hemostasis merupakan proses penghentian pendarahan pada pembuluh darah yang

cedera. Secara garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui 3 tahap, yaitu:

1. Aktifitas tromboplastin

2. Pembentukan trombin dari protrombin

3. Pembentukan fibrin dari fibrinogen

Dalam proses ini di butuhkan faktor–faktor pembekuan darah, yang sampai saat ini telah

dikenal 15 faktor (kaskade pembekuan darah tercantum pada lampiran). Proses

pembekuan darah akan dihentikan oleh sistem anti koagulan dan fibrinolitik di dalam

tubuh. Faktor-faktor yang menghentikan proses pembekuan darah adalah :

1. Larutnya faktor pembekuan darah dalam darah yang mengalir.

2. Metabolisme bentuk aktif faktor pembekuan darah oleh hati .

3. Mekanisme umpan balik di mana trombin menghambat aktifitas faktor V dan VIII.

4. Adanya mekanisme anti koagulasi alami terutama oleh antitrombin III, protein C dan

S.

Penggunaan obat anti trombotik bertujuan mempengaruhi proses trombosis atau

mempengaruhi pembentukan bekuan darah (clot) intravaskular, yang melibatkan platelet

dan fibrin. Obat anti platelet bekerja mencegah perlekatan (adesi) platelet dengan dinding

pembuluh darah yang cedera atau dengan platelet lainnya, yang merupakan langkah awal

terbentuknya trombus. Obat anti koagulan mencegah pembentukan fibrin yang

merupakan bahan esensial untuk pembentukan trombus. Obat trombolitik mempercepat

degradasi fibrin dan fibrinogen oleh plasmin sehingga membantu larutnya bekuan darah.

Aspirin (asetosal, asam asetil-salisilat).

Aspirin bekerja mengasetilasi enzim siklooksigenase dan menghambat pembentukan

enzim cyclic endoperoxides. Aspirin juga menghambat sintesa tromboksan A-2 (TXA-2)

di dalam trombosit, sehingga akhirnya menghambat agregasi trombosit. Aspirin

menginaktivasi enzim-enzim pada trombosit tersebut secara permanen. Penghambatan

inilah yang mempakan cara kerja aspirin dalam pencegahan stroke dan TIA (Transient

Ischemic Attack). Pada endotel pembuluh darah, aspirin juga menghambat pembentukan

prostasiklin. Hal ini membantu mengurangi agregasi trombosit pada pembuluh darah

yang rusak. Penelitian akhir-akhir ini menunjukkan bahwa aspirin dapat menurunkan

resiko terjadinya stroke, infark jantung non fatal dan kematian akibat penyakit vaskular

pada pria dan wanita yang telah pernah mengalami TIA atau stroke sebelumnya.

Farmakokinetik : �

a. Mula kerja:

20 menit - 2 jam. � b. Kadar puncak dalam plasma:

Kadar salisilat dalarn plasma tidak berbanding lurus dengan besamya dosis. � c. Waktu paruh:

Asam asetil salisilat 15-20 rnenit ; asarn salisilat 2-20 jam tergantung besar dosis

yang diberikan. � d. Bioavailabilitas:

Tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan lambung, pH lambung, obat

antasida dan ukuran partikelnya. � e. Metabolisrne:

Sebagian dihidrolisa rnenjadi asarn salisilat selarna absorbsi dan didistribusikan ke

seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan kadar tertinggi pada plasma, hati, korteks

ginjal, jantung dan paru-paru. � f. Ekskresi:

Dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan oksidasi serta konyugasi

metabolitnya.

g. Farmakodinamik:

Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya ; pemberian bersama

antasida dapat mengurangi iritasi lambung tetapi meningkatkan kelarutan dan

absorbsinya. Sekitar 70-90 % asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein plasma.

h. lndikasi:

Menurunkan resiko TIA atau stroke berulang pada penderita yang pernah menderita

iskemi otak yang diakibatkan embolus. Menurunkan resiko menderita stroke pada

penderita resiko tinggi seperti pada penderita tibrilasi atrium non valvular yang tidak

bisa diberikan anti koagulan. Kontra indikasi . hipersensitif terhadap salisilat, asma

bronkial, hay fever, polip hidung, anemi berat, riwayat gangguan pembekuan darah.

i. lnteraksi obat:

Obat anti koagulan, heparin, insulin, natrium bikarbonat, alkohol clan, angiotensin -

converting enzymes.

j. Efek samping:

Nyeri epigastrium, mual, muntah , perdarahan lambung. Hati -hati Tidak dianjurkan

dipakai untuk pengobatan stroke pada anak di bawah usia 12 tahun karena resiko

terjadinya sindrom Reye. Pada orang tua harus hati- hati karena lebih sering

menimbulkan efek samping kardiovaskular. Obat ini tidak dianjurkan pada trimester

terakhir kehamilan karena dapat menyebabkan gangguan pada janin atau

menimbulkan komplikasi pada saat partus. Tidak dianjurkan pula pada wanita

menyusui karena disekresi melalui air susu.

k. Dosis:

FDA merekomendasikan dosis oral 1300 mg/hari dibagi 2 atau 4 kali pemberian.

Sebagai anti trombosit dosis 325 mg/hari cukup efektif dan efek sampingnya lebih

sedikit. Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf merekomendasikan dosis 80-320 mg/hari

untuk pencegahan sekunder stroke iskemik.

B. NITRAT

Obat golongan nitrat merupakan lini (pilihan) pertama dalam pengobatan angina

pektoris. Mekanisme kerja obat golongan nitrat dimulai ketika metabolisme obat pertama

kali melepaskan ion nitit (NO2–), suatu proses yang membutuhkan tiol jaringan. Di dalam

sel, NO2– diubah menjadi nitrat oksida (NO), yang kemudian mengaktivasi guanilat

siklase, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik (cGMP)

intraseluler pada sel otot polos vaskular. Bagaimana cGMP menyebabkan relaksasi,

belum diketahui secara jelas, tetapi hal tersebut akhirnya menyebabkan defosforisasi

miosin rantai pendek (MCL), kemungkinan dengan menurunkan konsentrasi ion

Ca2+ bebas dalam sitosol. Hal tersebut akan menimbulkan relaksasi otot polos, termasuk

arteri dan vena. Nitrat organik menurunkan kerja jantung melalui efek dilatasi pembuluh

darah sistemik. Venodilatasi menyebabkan penurunan aliran darah balik ke jantung,

sehingga tekanan akhir diastolik ventrikel (beban hulu) dan volume ventrikel menurun.

Beban hulu yang menurun juga memperbaiki perfusi sub endokard. Vasodilatasi

menyebabkan penurunan resistensi perifer sehingga tegangan dinding ventrikel sewaktu

sistole (beban hilir) berkurang. Akibatnya, kerja jantung dan konsumsi oksigen menjadi

berkurang. Ini merupakan mekanisme antiangina yang utama dari nitrat organik.

Dilihat dari farmakokinetiknya, nitrat organik mengalami denitrasi oleh enzim

glutation-nitrat organik reduktase dalam hati. Golongan nitrat lebih mudah larut dalam

lemak, sedangkan metabolitnya bersifat lebih larut dalam air sehingga efek vasodilatasi

dari metabolitnya lebih lemah atau hilang. Eritritil tetranitrat (berat molekul tinggi,

bentuk padat) mengalami degradasi tiga kali lebih cepat daripada nitrogliserin (berat

molekul rendah, bentuk seperti minyak). Sedangkan isosorbid dinitrat dan pentaeritritol

tetranitrat (berat molekul tinggi, bentuk padat) mengalami denitrasi 1/6 dan 1/10 kali dari

nitrogliserin. Kadar puncak nitrogliserin terjadi dalam 4 menit setelah pemberian

sublingual dengan waktu paruh 1-3 menit. Metabolitnya berefek sepuluh kali lebih

lemah, tetapi waktu paruhnya lebih panjang, yaitu kira-kira 40 menit. Isosorbid dinitrat

paling banyak digunakan, tetapi cepat dimetabolisme oleh hati. Penggunaan isosorbid

mononitrat yang merupakan metabolit aktif utama dari dinitrat bertujuan untuk mencegah

variasi absorpsi dan metabolisme lintas pertama dari dinitrat yang dapat diperkirakan.

Dalam mengatasi serangan angina, maka yang terpenting adalah memilih nitrat

organik dengan mula kerja obat yang cepat. Sebaliknya, untuk pencegahan timbulnya

angina, maka yang terpenting adalah lama kerja obat. Mula kerja (onset) dan lama kerja

(durasi) obat tergantung dari cara pemberian dan formulasi farmasi. Pemberian nitrat

organik sublingual efektif untuk mengobati serangan angina akut. Dengan cara ini

absorpsi berlangsung cepat dan obat terhindar dari metabolisme lintas pertama di hati,

sehingga bioavailabilitasnya sangat meningkat (isosorbid dinitrat 30% dan nitrogliserin

38%). Mula kerja obat tampak dalam 1-2 menit, tetapi efeknya dengan cepat akan

menurun sehingga setelah 1 jam hilang sama sekali. Nitrat organik dapat diberikan

secara oral (p.o) untuk tujuan pencegahan timbulnya serangan angina. Dalam hal ini, obat

tersebut harus diberikan dalam dosis cukup besar agar kemampuan metabolisme hati

untuk obat ini menjadi jenuh. Mula kerja nitrat organik oral adalah lambat, puncaknya

tercapai dalam 60-90 menit dan lama kerja berkisar 3-6 jam. Nitrat organik dapat juga

diberikan intravena (i.v) agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik yang tinggi cepat

tercapai. Nitrogliserin i.v bermanfaat untuk pengobatan vasospasme koroner dan angina

pektoris tidak stabil dan mungkin merupakan cara terbaik untuk mengobati segera angina

akut. Pemberian nitrogliserin dalam bentuk salep atau disk dimaksudkan untuk tujuan

profilaksis karena obat diabsorpsi secara perlahan lewat kulit. Efek terapi tampak dalam

60 menit dan berakhir dalam 4-8 jam. Pada sediaan disk, nitrogliserin terdapat sebagai

depot dengan reservoir suatu polimer pada plester. Mula kerja lambat dan puncak efek

tercapai setelah 1-2 jam.

Secara umum efek samping yang timbul akibat penggunaan obat golongan nitrat

untuk antiangina, antara lain: dilatasi arteri akibat nitrat menyebabkan sakit kepala (30-

60% dari pasien yang menerima terapi nitrat), sehingga seringkali dosisnya dibatasi. Efek

samping yang lebih serius adalah hipotensi dan pingsan. Refleks takikardia seringkali

terjadi. Dosis tinggi yang diberikan jangka panjang bisa menyebabkan

methemoglobinemia sebagai akibat oksidasi hemoglobin. Sesekali juga dapat

menyebabkan rash. Penggunaan nitrat yang berkelanjutan dapat menyebabkan terjadinya

toleransi, bukan saja pada efek samping, tapi juga pada efek antiangina dari nitrat kerja

lama. Ketergantungan pada nitrat terjadi pada pemberian nitrat kerja lama (oral maupun

topikal). Penghentian terapi kronik harus dilakukan secara bertahap untuk menghindari

timbulnya fenomena rebound berupa vasospasme yang berlebihan dengan akibat

memburuknya angina sampai terjadinya infark miokard dan kematian mendadak. Udem

perifer juga kadang-kadang terjadi pada pemberian nitrat kerja lama (oral maupun

topikal). Nitrat yang diberikan secara oral dapat menimbulkan terjadinya dermatitis

kontak.