REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO

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1 Médico Otorrinolaringólogo, Unidad Docente Académica de Otorrinolaringología, Pontificia Universidad Católica de Chile. 2 Interna Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

CASO CLÍNICORev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello 2006; 66: 236-242

Terapéutica de apoyo en la mucormicosis

Therapeutic support in mucormycosis

Rodrigo Iñiguez C1, Jimena Cevo E2, Ximena Fonseca A1.

RESUMEN

La mucormicosis es una infección infrecuente, causada por hongos oportunistas,pertenecientes al orden de los mucorales, cuyo sello es la invasión vascular por hifas,que conduce a la trombosis arterial. Generalmente afecta a pacientes con unaenfermedad de base y produce una infección invasiva, frecuentemente fulminante.

A continuación analizamos el caso de un paciente de 13 años con leucemia linfáticaaguda y neutropenia secundaria a la quimioterapia, cuyo cuadro clínico se presentó concefalea fiebre y rinorrea. Las imágenes evidenciaron un compromiso de la pared lateraldel seno esfenoidal. Fue tratado con Anfotericina B liposomal, factor de crecimiento deneutrófilos y resección quirúrgica en dos oportunidades con buena respuesta clínica yradiológica.

Palabras clave: mucormicosis, anfotericina B liposomal, factor de crecimiento deneutrófilos.

SUMMARY

Mucormycosis is an infrequent infection, caused by opportunistic fungi, that belongto the order of the mucorals, whose seal is vascular invasion through hypha, and thatleads to arterial thrombosis. It generally affects patients with a basic disease andproduces an invasive infection, which is frequently fulminating.

We will now analyze the case of a 13 year old patient suffering from acute lymphaticleukemia and neutropenia secondary to chemotherapy, whose clinical picture ismigraine, fever and rhynorrea. The images showed a compromise of the lateral wall ofthe sphenoidal cavity. He was treated with liposomal Amphotericin B, neutrophilegrowth factor and surgical resection in two opportunities with good clinical andradiological response.

Key words: Mucormycosis, liposomal Amphotericin B, neutrophile growth factor.

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TERAPÉUTICA DE APOYO EN LA MUCORMICOSIS - R Iñíguez, J Cevo, X Fonseca

INTRODUCCIÓN

La mucormicosis es una afección causada por hon-gos saprófitos aeróbicos, que generalmente no sonpatógenos para un huésped inmunocompetente, perocuando se presenta en un paciente inmuno-comprometido puede ser fatal y de rápida progresión.Es una enfermedad de baja prevalencia1. El desarrollode ésta depende del estado inmune del huésped, porlo que generalmente está asociada a Diabetes Mellitusmal controlada, inmunosupresión ya sea mediada porcorticoides o por quimioterapia, y drogadicciónendovenosa entre otros1,2. Los macrófagos y losneutrófilos son esenciales en la respuesta inmunecontra estos microorganismos, previniendo lagerminación de las esporas inhaladas2.

El sello de la mucormicosis es la invasión vascularpor hifas que lleva a la trombosis arterial, infartotisular, trombosis venosa, y hemorragia consecuente2.

La presentación clínica más frecuente es laforma rinocerebral, y el tratamiento recomendadoincluye resección quirúrgica radical y uso deantimicóticos sistémicos como anfotericina B1.

Las alternativas terapéuticas se han expandidoa otros fármacos entre los que se encuentran lasnuevas formulaciones de anfotericina asociadas alípidos, que intentan mejorar la solubilidad de lasmoléculas y así disminuir su toxicidad renal, man-teniendo su eficacia clínica3. También se han desa-rrollado terapias de apoyo para mejorar larespuesta inmunológica de los huéspedesinmunosuprimidos, entre las que se encuentran losagentes estimuladores de colonias de neutrófilosque aumentan el conteo de éstos consiguiendo unamás pronta restitución de la inmunidad celular,pero su real beneficio aún está en discusión.

Las ideas de este trabajo son revisar lasterapias de apoyo que existen en el tratamiento dela mucormicosis, entre ellas:1. Los factores estimulantes de células progenito-

ras de neutrófilos en pacientes neutropénicos2. Las nuevas formulaciones de anfotericina, es-

pecialmente las de tipo liposomal.3. Discutir cuál es el rol de la cirugía endoscópica

en mucormicosis.Con este fin, se presenta el caso de un paciente

pediátrico con leucemia linfática aguda estirpe T y

mucormicosis rinocerebral con compromiso desenos maxilar, esfenoidal y etmoidal izquierdos,fosa pterigomaxilar, rostrum del esfenoides y com-promiso del sifón carotídeo que fue tratado concirugía endoscópica y abierta, anfotericina Bliposomal y un factor estimulador de colonias deneutrófilos (filgrastim), lográndose recuperaciónclínica y radiológica de la infección.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo masculino de 13 años con antece-dentes de leucemia linfática aguda estirpe T, con 500mil blastos al inicio de su enfermedad, de 4 mesesde evolución, cursando su tercer ciclo de quimiote-rapia, hepatitis medicamentosa, neutropenia febriltratada, insuficiencia renal aguda que requiriódiálisis, recuperada y síndrome de lisis tumoral.

Con historia de cefalea, dolor maxilar y rinorreade 4 días de evolución, es evaluado por pediatra,quien realiza una radiografía de cavidades perinasalesque evidencia velamiento del maxilar izquierdo.

Se inicia Curocef®; persistiendo con decai-miento, fiebre, náuseas y dejando de alimentarse.Se decide su hospitalización e interconsulta aotorrinolaringología. Ingresa con neutropenia: 800leucocitos/mm3.

Al examen físico se observan costras y rinorreapurulenta que ocupan la fosa nasal izquierda, en la TCde cavidades paranasales , se observa el compromisode pared del seno esfenoidal (Figuras 1, 2 y 3).

Se realiza una cirugía endoscópica en la que seobserva un cornete medio necrótico, se extirpapreservando sólo su raíz y se envía muestra atinción de calcoflúor. Se reseca la pared medial delseno maxilar y se aspiran de éste abundantessecreciones, observándose una mucosa polipoideaque lo recubre.

Se resecan también la lámina perpendiculardel etmoides y vómer, junto con celdillas deetmoides anterior y posterior. Además se realizaun abordaje de esfenoides con resección parcialde tabique interesfenoidal y extirpación de póliposde aspecto vital.

El informe de la tinción de calcoflúor señalaque se visualizaron hifas con morfología propia de

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Figuras 1, 2 y 3. Rinosinusitis con componente osteolítico(círculos) en cortes axiales y coronales de la tomografíacomputada.

Figura 4. Tinción con calcoflúor de las hifas de zygomicetes.

mucor; grandes, anchas, ramificadas, no septadas,en ángulo recto y la biopsia evidencia zygomicetesen los tejidos biopsiados que producen invasiónvascular (Figura 4).

Presenta una evolución posquirúrgica favorable.Se inicia filgrastim (Neupogen®), observándose una

elevación plasmática de 800 mm3 a 14.000 mm3 deleucocitos en 3 días.

Para conseguir niveles terapéuticos en formaprecoz, se decide utilizar anfotericina liposomal conlo que se logra tratar al paciente con la mitad de ladosis total en 7 días (a 200 mg/día por 5 días) yluego continuar con anfotericina convencional (1,5mg/kg/día hasta acumular dosis total de 2,5-3 gr).

En controles radiológicos posquirúrgicos a las36 hrs de la cirugía, se observó que existía persis-tencia de focos osteolíticos en zonas contiguas alas resecadas quirúrgicamente (Figuras 5, 6 y 7),incluyendo entre otros, la pared anterior del sifoncarotídeo (Figura 8).

Dado la corta edad del paciente, y por lo tantolo pequeño de sus cavidades paranasales, se reali-za una segunda cirugía, con abordaje Caldwell-Luccombinado con cirugía endoscópica, en el que seobserva una mucosa necrótica del seno maxilardebiendo abordar fosa pterigomaxilar; realizar re-sección de lámina pterigoidea medial, parte derostrum del esfenoides, pared lateral del senoesfenoidal, de pared anterior de sifón carotídeo,además de resecar de pólipos necróticos enesfenoides y parte del paladar óseo para poderremover la infección remanente.

El paciente presenta una adecuada evolución,siendo controlado con curaciones frecuentesbisemanales durante los primeros 3 meses, exis-tiendo ausencia de elementos sugerentes de infec-ción tanto en el cuadro clínico como en laevalución radiológica (Figuras 9 y 10) .

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Figuras 5, 6 y 7. Persistencia de lesiones osteolíticas enpared lateral del seno y rostrum esfenoidales.

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DISCUSIÓN

Las infecciones invasivas por hongos se hanincrementado en las últimas décadas, debido alaumento en el número de pacientes en alto riesgode contraerlas, que incluye a pacientes receptoresde trasplante de órganos tanto sólidos como demedula ósea, neoplasias hematológicas y en trata-miento inmunosupresor.

Nuestro paciente se presentó con neutropeniasecundaria a tratamiento con quimioterapia, elefecto adverso más frecuente en este tratamiento,lo que coloca a los pacientes en un grave riesgo deenfermedades fúngicas. Los hongos que con ma-yor frecuencia causan infecciones en los pacientesinmunosuprimidos son la Candida, el Aspergillus yel Mucor, como es este caso, en que se presentóuna mucormicosis con compromiso de cavidadesparanasales y del piso de fosa cerebral media.

Todos los agentes de la mucormicosis pertene-cen al orden de los mucorales, tienen una ampliadistribución, identificándose en varios sustratos,inclusive existen reportes de colonización de piel ymucosas en pacientes hospitalizados, sin tener ésteun rol patogénico. Las colonias tienen un aspectolanudo, a menudo parecen tenues puntos negros.

La mucormicosis es una enfermedad de bajafrecuencia, se adquiere por la inhalación y coloniza-ción de esporas en la vía aérea. Las hifas, a su vez,invaden los tejidos en especial la pared y lumen delos vasos sanguíneos provocando trombosis2.

El término rinocerebral se emplea cuando sedetecta compromiso de los senos paranasales, hayaocurrido o no invasión del sistema nervioso central .

Los síntomas iniciales, al igual que en nuestropaciente son inespecíficos, lo que dificulta el diagnós-tico precoz. Las formas más frecuentes de presenta-ción son: dolor facial, rinorrea purulenta, epistaxis ehipoestesia nasal o facial. Se puede observar tambiéncefalea y letargia en los casos avanzados, y sonsignos acompañantes la visión borrosa, diplopia,proptosis, amaurosis y alteración de conciencia2.

Al examen físico el paladar y los cornetespueden tener un aspecto gris o eritematoso lo quepuede progresar hacia la formación de una masanecrótica o ulceración, aunque la mucosa sangraescasamente por la trombosis vascular.

En la tomografía computada se puede observarel compromiso de las cavidades paranasales condestrucción ósea y en algunos casos se puedeevidenciar invasión de la órbita, trombosis del senocavernoso y edema cerebral. La resonancia mues-tra estas alteraciones en forma más precoz tenien-do mayor sensibilidad para definir el compromisovascular2.

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Figura 8. Compromiso de pared anterior de sifón carotídeo en corte axial (tomografía computada).

Figuras 9 y 10. Control topográfico a los 3 meses de iniciado el tratamiento.

El tratamiento se basa en 3 pilares fundamenta-les: tratamiento de la enfermedad de base, terapiaantifúngica sistémica y cirugía.

La anfotericina B es actualmente el agente deelección en la mayoría de las infecciones por hongos,por su efecto fungicida de amplio espectro con unmínimo riesgo de desarrollar resistencia, pero estáasociada a una toxicidad significativa, tanto agudacomo crónica, lo que limita su uso. Por ello, se handesarrollado otros antifúngicos sistémicos para au-mentar su tolerancia. Se han aprobado tresformulaciones lipídicas para el tratamiento de infec-ciones invasivas por hongos en pacientes no toleran-tes o resistentes a la anfotericina convencional:anfotericina con complejo lipídico, anfotericina endispersión coloidal, y la anfotericina B liposomal oambisome; los tres representan un método mejoradode entrega de la droga; difieren tanto en composición

como en farmacocinética5. No está claro aún si estasdiferencias son importantes en cuanto a su toleranciay eficacia, pero existen estudios que sugieren que laanfotericina liposomal es la menos nefrotóxica de lasformulaciones lipídicas (14,6%), mientras que laanfotericina convencional lo sería mucho más(33,2%)6,7.

Para nuestro paciente se dispuso del uso deanfotericina B liposomal, en la que se encapsula laanfotericina en liposomas, lo que reduce su toxici-dad y permite aumentar las dosis. El ambisome esun liposoma esférico, pequeño, unilamelar, con untamaño promedio de 80 nm8,9 y permanece comouna esfera intacta y estable por períodos prolonga-dos dentro del organismo, lo que le otorga propie-dades farmacocinéticas diferentes a las otrasformulaciones lípidicas, entre las que se encuentramenor clearance y mayor duración de la concentra-

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ción plasmática óptima9. El liposoma se acumula-ría en el sitio de infección y su disrupción ocurriríaluego de estar adherido a la pared celular delhongo, lo que resultaría en la unión de laanfotericina B con el ergosterol de la membranacelular y en la subsecuente lisis celular.

Tiene la ventaja de preservar mejor la indemnidadde las membranas citoplasmáticas del huésped, demanera que aun con dosis elevadas del fármaco, eltratamiento es bien tolerado, con menor nefrotoxicidady tendría una mayor actividad antifúngica en el sitio dela infección al permitir comenzar el tratamiento condosis de carga mucho mayores10.

Es aun motivo de controversia la dosis requeri-da, generalmente se utiliza 1-4 mg/kg/día. Estudiossugieren que dosis bajas serían igual de eficaces11.Los efectos adversos son infrecuentes, siendo lahipokalemia el más común (18%)12.

La neutropenia es un efecto adverso de laquimioterapia frecuente y peligroso, que muchasveces obliga a una disminución de la dosis osuspensión de ésta.

En el caso de nuestro paciente, observamos queel uso de factores estimulantes de colonias deneutrófilos (Neupogen o filgrastim) permitió unrápido aumento en el conteo de éstos, consiguiendouna más pronta restitución de la inmunidad celular.El Neupogen® es un factor estimulante de coloniasde granulocitos (G-CSF) producido por tecnologíaDNA-recombinante. Es una proteína de 175aminoácidos producida por la bacteria Escherichiacoli dentro de la cual se ha insertado el gen delfactor estimulante de granulocitos4. En cuanto almecanismo de acción, se une en forma específica areceptores de superficie de las célulashematopoyéticas y estimula la proliferación, diferen-ciación y activación funcional selectiva de variascélulas finales4. Su dosis por vía subcutánea ointravenosa 5mg/kg/día en una sola inyección diariadurante dos semanas hasta alcanzar un recuento deleucocitos de 10.000/mm3. Se ha visto que elNeupogen® reduce tanto la intensidad como laduración de la neutropenia consecutiva a la quimio-terapia y disminuye la incidencia, duración y grave-dad de las infecciones que acompañan a laneutropenia en estos pacientes; permitiendo de estamanera que los pacientes puedan completar sus

ciclos de quimioterapia13. No se ha observado unamejoría en la sobrevida pero disminuiría el númerode hospitalizaciones, uso de antibióticosendovenosos, y neutropenias febriles con una me-joría en la calidad de vida14-17. Sin embargo, ello noha sido confirmado en otros estudios, donde no sedemostró una disminución en la incidencia deinfecciones, ni en el número de hospitalizaciones15.No se han descrito efectos secundarios graves, perose ha visto dolor músculo-esquelético, hipotensión,fiebre, diarrea y fatiga entre otros. Actualmente suindicación incluye el tratamiento de pacientes convarias condiciones neutropénicas como: secundariaa quimioterapia, trasplante autólogo de médula ósea,neutropenias congénitas crónicas, idiopáticas, cícli-cas de niños, producidas por radioterapia, esteroides,antiinflamatorios, AZT, y drogas en general y enpacientes con infección y leucopenia; pero su grancosto limita su uso masivo18-19.

A través de la conjugación del filgrastim conun polietilenglicol (pegfilgrastim); se protege a lasdroga del clearance renal, de su degradaciónenzimática y del reconocimiento por la inmunidadcelular; logrando aumentar su vida media, admi-nistrándola una vez en cada ciclo de quimioterapiasin tener la necesidad de repetir dosis diarias, conigual recuperación del número absoluto deneutrófilos, con una elevación más sostenida en eltiempo a diferencia de los peaks que se producencon el filgrastim y con un menor número deneutropenias febriles. Pegfilgrastim estimula laproliferación y diferenciación de neutrófilos a tra-vés del mismo mecanismo que filgrastim20.

Existen publicaciones que han descrito otrasterapias de apoyo con algún grado de utilidad,como el uso de irrigaciones locales de anfotericinaB y agua oxigenada; como también el uso deoxigeno hiperbárico22-24.

La cirugía endoscópica es una excelente tera-pia en casos seleccionados de mucormicosis ini-cial. Puede combinarse con cirugía externaotorgando una excelente visión de las lesionesprovocadas por mucor. En el abordaje de fosapterigomaxilar, puede complementar la visión através del Caldwell Luc, especialmente en nuestrocaso en que las cavidades paranasales eran muypequeñas por la temprana edad del paciente.

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Dirección: Dr Rodrigo Iñiguez C.Hospital Clínico de la P Universidad Católica de Chile.

Av. Ricardo Lyon 249, dpto. 32. Providencia. Santiago, Chile. E mail: riniguez@uc.cl

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