Grupo 17 9/11/2015

TEMA 6: Ensayos Clínicos: Planificación, Desarrollo y Análisis

La epidemiología experimental se basa en diseños epidemiológicos que tratan de evaluar las intervenciones: tratamientos médicos quirúrgicos, quimioterápicos… intervenciones de cualquier tipo en el paciente. Es decir, intervenciones sobre poblaciones humanas, para así poder disminuir factores de riesgo o las fuentes de las enfermedades.

El diseño de un ensayo clínico es un diseño experimental, esto quiere decir que controlamos siempre la exposición: la dosis, la manera de exponer a la población a determinados factores…

La definición de las poblaciones de estudio se realiza mediante criterios de inclusión y de exclusión de los ensayos clínicos. Es necesario realizar un cálculo para determinar cuál va a ser el tamaño muestral que vamos a necesitar en el estudio. Todo esto hay que hacerlo antes de incluir a un solo paciente en el ensayo. Además de ello, también es necesario aleatorizar antes de incluir a nadie en el ensayo. La aleatorización, los métodos de aleatorización, es cómo asignamos tratamiento a los pacientes sin que influya ningún otro factor, nada más que el azar, para garantizar que igualamos los tratamientos de grupo control y del grupo casos en todas las variables, salvo en una, que es la que nosotros vamos a controlar.

El diseño del ensayo clínico y el análisis van siempre juntos. Hay que saber escoger cuáles son las técnicas que debemos utilizar en el análisis de cada uno de los estudios clínicos (dependiendo de las variables respuesta y son los factores que vamos a considerar asociados a la variable respuesta).

1. Introducción ¿Cuándo nos planteamos un ensayo clínico?Cuando estudiamos en personas si un nuevo fármaco es eficaz, cuando queremos ver si una técnica quirúrgica es mejor que otra, si vacunar previene la enfermedad, si detectar precozmente una enfermedad salva vidas o muchas otras cuestiones.

Estas cuestiones se resuelven haciendo estudios de intervención. Y según el ámbito en que se usen esos estudios, se denominan:

-Ensayo clínico: son estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones: procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….esto es, cualquier tratamiento a nivel individual. Se realiza generalmente en instituciones sanitarias como hospitales o centros de salud.- Ensayo de campo o preventivo: estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas individualmente. Un ejemplo: ver qué sentido tiene hacer una intervención en los colegios para que los niños lleven mochilas de ruedas: informarles y advertirles de os efectos.- Estudio de intervención comunitaria: son estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas a grupos o poblaciones (a nivel de toda la comunidad, para toda ella).

a. ¿Qué es un ensayo clínico? Es un experimento (epidemiología experimental), se hacen una serie de observaciones bajo condiciones controladas por el investigador. Se controla, fundamentalmente, la dosis y la exposición a un factor de interés (que es generalmente el tratamiento o la intervención)

Es un experimento realizado para contrastar tratamientos médicos realizados sobre personas humanas.

Los ensayos clínicos se realizan siempre sobre personas humanas. Todos los ensayos que sean sobre animales se denominan ensayos preclínicos.

Además de la dosis y la exposición al factor, el investigador clínico ha de controlar más factores:- los factores que contribuyen a la variabilidad a la respuestas.-los posibles sesgos: Hay que evitar dichos sesgos, ya sean de información, como sesos de selección-la aplicación del tratamiento-el resultado de dicho tratamiento-el análisis

El diseño es el proceso o estructura que aisla los factores de interés, los que queremos medir. Lo que trata de conseguir es aislar exclusivamente el efecto d la intervención, donde tiene un papel fundamental la aleatorización. Ésta, nos asegura que balanceamos a ambos grupos en todas las características salvo en una, la exposición, que es el factor de intervención.

Ejemplo: si yo quiero medir cuanto baja un medicamento la tensión arterial, tendré que centrarme en cuanto baja esa tensión, independientemente del resto d características q puedan afectar a la tensión; el ejercicio físico, la edad, el género…

Todo este diseño sigue las características generales del método científico.

b. Ensayos clínicos e InvestigaciónLa aportación de Ensayos Clínicos en Investigación Clínica ha sido fundamental, tanto en Estadística como en Medicina.

-Ha servido para homogeneizar los criterios diagnósticos, criterios pronósticos, de tratamiento, de evolución… Todo eso ha sido gracias a los ensayos clínicos en Medicina. De hecho hay un periodo de la investigación en la estadística que se denomina “El periodo de los ensayos clínicos” ya que se volcaron en ellos y su metodología.

-Se han conseguido aislar mecanismos de enfermedad, en enfermedades metabólicas y farmacológicas.

-Se han estructurado protocolos de tratamiento, uniformes en diferentes instituciones. Antes cada hospital tenía su propio protocolo y para comparar entre varios hospitales era muy difícil. Esto ha provocado cierta estandarización de los protocolos de diagnóstico y tratamiento en las diferentes enfermedades.

-Se han realizado estudios in vitro de materiales de origen humano: Series Quirúrgicas o de Anatomía Patológica, porque necesitábamos tener una referencia valida de como diagnosticar y para saber cuando realmente los pacientes tenían una determinada enfermedad. Además de aquí nacen los Bancos de cerebro, de tejidos....

-Distintos modelos patogénicos de la enfermedad.

-Estudios de campo: estos fueron los predecesores de los estudios genéticos y epidemiológicos para estudiar los diferentes efectos de las intervenciones en las distintas poblaciones.

-Desarrollo de nuevas tecnologías. Ejemplo de ello son las vacunas sintéticas, que no necesitan pasar por animales antes. Todo nació de los ensayos clínicos, como se ensayaban las vacunas en las diferentes poblaciones. Los Test diagnósticos también se han estandarizado muchísimo ya que se necesitaban herramientas potentes de diagnostico que nos llevaran a los mismos resultados en distintos hospitales, distintas poblaciones, etc.

-Ha tenido efectos económicos y sociales de los cuidados efectuados por los sistemas de salud.

Historia de los ensayos clínicos

Hace 100 años lo que existía era el nihilismo terapéutico1, es decir, no se sabia nada sobre las enfermedades. Al comienzo del siglo algunas enfermedades mejoraban espontáneamente. Además, descubrieron que algunos remedios muy populares eran ineficaces.

Tras el descubrimiento de la penicilina el nihilismo termina, porque ya sabemos que el paciente que tiene una infección o una amigdalitis, tras la administración la penicilina va a terminar con ella. Es decir, empezamos a ver tratamientos que van mejor para determinadas enfermedades.

Posteriormente, descubrimientos recientes demuestran la utilidad de determinados tratamientos frente a otros en determinadas circunstancias.

La búsqueda de tratamientos efectivos y la comparación de Métodos terapéuticos es absolutamente fundamental, y ¿cómo se hace? a través de los ensayos clínicos.

Nihilismo terapéutico1: corriente medica que propugnaba abstenerse de cualquier intervención terapéutica, dejando al cuerpo recuperarse solo; es decir, actitud de negar todo aquello que podría disminuir molestias, mejorar el pronostico o la supervivencia.

Razonamiento clínico

Kline (griego) significa cama, cuidado de los pacientes a la cabecera de la cama. Esto tiene una significación clínica.

Podemos encontrar que un tratamiento es estadísticamente significativo, es mejor que otro; pero hay que ver la significación clínica. Ejemplo: un medicamento puede curar un 1% más, es estadísticamente significativo, porque es un 1% mejor que otro, pero no tiene suficiente significación clínica.

Hay que saber diferenciar entre ambas significaciones: la estadística, que siempre es necesaria, y la clínica(es decir, que los tratamientos que sean aplicados en clínica sen suficientemente importantes, tengan una repercusión clínica importante).

Todo este razonamiento clínico está sujeto a una variabilidad interindividual muy importante. Las fuentes de la variabilidad pueden ser biológicas, de medida, etc. Por tanto, esto genera una serie de dificultades en la generalización, en ver cual es el mejor tratamiento de una determinada población en determinadas circunstancias. Siempre vamos a tener que estar

hablando así: "este es el mejor tratamiento si se ocurre esto, esto y esto y se da cierta circunstancia", siempre va a haber una coletilla.

Por tanto, el conocimiento médico no puede resumirse en pocas reglas. Aun así muchas generalizaciones válidas se han hecho mediante la mejora de ideas preexistentes. Es decir, a pesar de que existe toda esta dificultad, se ha conseguido hacer generalizaciones de tratamientos que funcionan en media bastante bien, sean cual sean las circunstancias de los pacientes.

Razonamiento estadísticoStatis (griego) significa estado. Es la ciencia teórica que estudia el proceso de inferencia. Esto es la “significación estadística”

Características:

-Establece objetivos para efectuar investigaciones.

-Diseña la producción de datos o experimentos.

-Mide la influencia del azar.

-Control del error sistemático y aleatorio.

-Combina la teoría y los datos utilizando métodos formales.

Convergencia de ambos razonamientos

Ambos razonamientos siempre van de la mano, y se encuentran en la investigación clínica, en las necesidades de generalización y en la necesidad de combinar los conocimientos teóricos y prácticos.

Siempre hay que tener en cuenta que estos dos razonamientos tienen que ir juntos a la hora de diseñar, analizar o montar conclusiones sobre qué tratamiento es mejor en determinadas circunstancias.

Hay algunas diferencias del Enfoque Estadístico.

-Métodos de Inferencia:

• Frecuentista.

• Bayesiana.

Es decir, hay gente que utiliza métodos frecuentistas y otros bayesianos. Lo que nosotros hemos visto son los métodos frecuentistas.

-Procedimientos estandarizados:

• Diseño del ensayo.

• Escoger el tamaño muestral.

• Decidir la terminación del ensayo.

• Análisis de los datos

• Interpretación de los resultados.

Todos estos los estandariza la estadística y podemos llegar a obtener conclusiones de cuando hay que parar un ensayo clínico

-Procedimientos no estandarizados:

• Uso de placebos ¿Cuándo? ¿Donde?...

• Diferentes análisis de un mismo ensayo

-Controversias en la práctica

• El uso de la asignación aleatoria de tratamiento, para aislar el efecto a analizar.

• La Intención de tratar. ¿Por qué analizar a los individuos de acuerdo a la intención que hemos tenido al asignarles el tratamiento y no por dónde han acabado después de los cambios de tratamiento a lo largo de todo el proceso de su enfermedad? Más tarde veremos porque es mejor esto que no el análisis por protocolo

• Hay disbalances debidos al azar y hay que ajustarlos. Muchas veces necesitamos recoger más información de distintos factores para ajustar estos análisis.

•Otras veces se utilizan ensayos clínicos estratificados: si una persona tiene un pronóstico peor que otras personas, hay que hacer un ensayo clínico para estas personas y un ensayo clínico para aquellas con un mejor pronóstico, porque probablemente, las medidas terapéuticas tendrán que ser mas agresivas en aquellos con peor pronostico. Esto sería un ensayo clínico estratificado por pronóstico.

El uso de Ensayos Clínicos

En todas las áreas de la medicina actual, absolutamente en todas, se utilizan los ensayos clínicos. Esto está haciendo que los protocolos de tratamiento se estén estandarizando casi casi a nivel mundial.

Se utilizan también para confirmar evidencias. Ejemplo: tenemos la evidencia (que hemos obtenido de los estudios casos-control y seguimiento que hemos realizado en las prácticas) de que la toma de anticonceptivos durante la menopausia reduce el infarto de miocardio. Para confirmar esto, se hicieron los casos clínicos, y con ello se vio que no lo confirmaban, sino que podían provocarlo.

Los ensayos clínicos son caros y difíciles de realizar. El tiempo medio que se tarda en hacer uno, es de 6 años.En un hospital, se esta metido en ensayos clínicos casi de continuo. Además, hay que tener en cuenta que se pueden hacer estudios y análisis de datos de un ensayo clínico para objetivos secundarios, y no en el objetivo principal, que seguramente será el que veremos al cabo de los 6 años. Por ejemplo, se pueden realizar análisis para ver cual es la mejor prueba diagnóstica para determinar qué individuos tienen la enfermedad que nosotros vamos a estudiar en el ensayo clínico

Consume muchos recursos humanos, recursos materiales y necesita unas normas éticas y estar sometidos a regulaciones legales:

1. Directiva de la Unión Europea (UE 536) sobre ensayos clínicos de medicamentos de uso humano.

2. España: REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero.

Ministerio de Sanidad.

3. Regulaciones de la FDA (Food and Drugs Administration) en EEUU.

Los ensayos clínicos están regulados legalmente en todos los países desarrollados.

c. Consideraciones éticas y legales.

Los 4 principios éticos a tener en cuenta a la hora de realizar un ensayo clínico son:

-Autonomía: Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada persona a ser informado y a decidir si desea participar.

-Beneficencia: Velar por el bienestar del paciente y que siempre sea superior el beneficio al riesgo. Cuando habla del paciente se refiere al paciente individual, no a la gran sociedad. No se pueden utilizar a las personas para un fin que sea diferente de ellas mismas.

-Justicia: Distribución equitativa de los riesgos y beneficios, sin discriminaciones.

-No maleficiencia: La investigación no debe causar daño (primum non nocere: lo primero es no hacer daño).

Estos aspectos éticos llevan a utilizar: 1. el documento del Consentimiento informado:

documento en el que el paciente accede a participar (por escrito) tras haber recibido suficiente

información sobre el estudio. Esto no significa que vaya a saber qué tratamiento va a recibir,

precisamente esa es una información que no debe saber, ya que puede inducir sesgos.

2. Por otro lado, Autorización por un CEIC (Comité Ético de Investigación Clínica): los ensayos

clínicos (y todos los estudios en humanos) deben ser revisados y aprobados por el CEIC de la

Institución en que se desarrolla. En cada hospital, en facultades, en centros de atención

primaria y otras instituciones hay un comité de ensayos clínicos.

3. Es importante la conservación de la privacidad, intimidad, confidencialidad y anonimato de

las personas que participan en el EC.

4. Hay que contar con seguros de responsabilidad civil, tanto para los investigadores como

para los pacientes.

d. Protocolo de Ensayos Clínicos

El protocolo de un ensayo clínico recoge absolutamente todos estos aspectos:

Normalmente, la Inferencia Estadística y el Diseño de Ensayos Clínicos siguen normalmente

esta estrategia:

Lo primero es definir y delimitar la población objetivo y esto se hace mediante los criterios de

exclusión e inclusión.

Los ensayos clínicos casi nunca van a ser autorizados si se realizan sobre niños, ancianos o

embarazadas, son grupos muy protegidos (por eso es tan difícil emplear tratamientos a estos

grupos, porque casi nunca están ensayados). Esto son Criterios de Exclusión, y esto significa

que tus conclusiones no van poder inferirse en dichas poblaciones.

Los criterios de Inclusión: pueden ser criterios diagnósticos de la enfermedad, pronósticos;

pueden ser criterios necesarios para el mantenimiento del ensayo, como por ejemplo, que la

persona tenga una movilidad suficiente para acceder a las consultas sanitarias.

Ambos definen/delimitan la población sobre la que nosotros podremos hacer una inferencia.

Después hay que hacer una selección de la muestra y hay que controlar los errores

sistemáticos, para ello hay que controlar fundamentalmente los sesgos de selección. Una vez

tenemos controlados estos errores, el estudio es válido. Aquí es importante controlar el

tamaño de la muestra, es decir, qué tamaño de la muestra vamos a necesitar para conseguir

una precisión y error aleatorio bajos (la precisión y el error aleatorio son lo contrario). Para

que tengamos precisión hay que aumentar el tamaño muestral; pero la validez no se aumenta

aumentando el tamaño muestral, se consigue controlando los sesgos.

Ausencia de sesgos -> Estudio Válido; Ausencia de errores aleatorios -> Estudio Preciso.

Después de seleccionar la muestra, hay que hacer la asignación del tratamiento.

Generalmente, esta asignación es una aleatorización o simple o una restringida. Esto nos

conduce a varios grupos de tratamiento (A, B,…Z) con un tamaño muestral fijado.

Ahora se recogen los datos (con monitorización para evitar sesgos de información).Una vez

controlados los sesgos de información se realiza el análisis. Generalmente se realizan

mediante test de hipótesis sobre variables respuesta, teniendo en cuenta el diseño.

Y por último tenemos la presentación de resultados.

Hay que tener en cuenta que “el mejor momento para considerar la calidad de la evidencia de

un Ensayo Clínico es antes de que comience” (antes de incluir cualquier paciente) (Piantadosi.

1997). ¿Esto como se sabe? Desde el protocolo de los ensayos clínicos.

2. Diseño de los Ensayos Clínicos

a. Diseño Experimental (fundamentos)

Hay que cumplimentar el protocolo, que es todo lo que se ha visto anteriormente.

Diseño Ensayos Clínicos: Asignación de sujetos a los grupos de tratamiento.

-Evitando el Error Sistemático.-Reduciendo y midiendo el Error Aleatorio.-Considerando Interacciones entre factores.

Los efectos sólo pueden ser debidos:-Factor Tratamiento controlado.-Error Aleatorio.

Diseños de Experimentos y control:-Sobre animales o plantas (gran control, total).-Sobre personas (control limitado por ética).

- Respuestas humanas son más variables.- Control simultáneo de muchas fuentes de Variabilidad.- El investigador no puede medir simultáneamente a todos los incluidos en el

Ensayo (duración).- No se pueden ensayar varios tratamientos sobre un mismo paciente.- La Incertidumbre con tratamientos es fundamental en la motivación de

ensayos.

b. Tipos de Ensayos Clínicos

Ensayos Preclínicos (son los primeros que hacen)

En 2 o 3 especies de animales.

Su objetivo es conocer el efecto sobre:

Pulmón, Corazón y Reproducción.

Toxicidad y Dosis (Dosis letal media, es la que produce la muerte a mitad de los

animales, etc..). Hay otra serie de dosis que nos sirven para calcular la dosis que

podemos aplicar en humanos.

Ensayos Clínicos: Primera evaluación de la intervención sobre personas. Se distinguen cuatro

fases.

Fase I

Se realiza sobre voluntarios sanos.

Objetivos: Toxicidad,Farmacocinética,Farmacodinámica

Fase II

Se produce sobre pacientes enfermos (n pequeño).

Objetivo: verificar eficacia terapéutica inicial, ver si es eficaz para aquello para

lo que lo habíamos creado (en esta fase se descubrió el efecto de la viagra, que se

pensó como vasodilatador coronario y acabó como dilatador de otros vasos…)

Fase III o ensayos comparativos.

Pacientes enfermos (n grande).

Objetivos: comparación de tratamientos; lo que se busca es la eficacia relativa

(qué tratamiento es mejor en cada situación) y la seguridad relativa (qué tratamiento

es más seguro en cada situación)

Fase IV o de Fármaco-vigilancia.

Enfermos o sanos previamente tratados.

Objetivo de la fase: conocer efectos a largo plazo (en esta fase se descubrió el

Síndrome Gris del recién-nacido por el paracetamol)

3. Relación (estrecha) entre el diseño y el análisis:

Nosotros tenemos que diseñar, seleccionar la población objetivo, la selección de las variables y

hacer el análisis estadístico más adecuado, es decir, hay que coger los métodos más adecuados

en función de la variable respuesta y cuáles son los factores que yo quiero estudiar.

Si yo estoy escogiendo como variable respuesta la Supervivencia y estoy considerando el mejor

tratamiento como aquel que alarga más la vida a los pacientes, tengo que escoger un método

de análisis de supervivencia (y no análisis de varianza, etc).

Luego está la inferencia.

Todo se basa en que yo haya conseguido controlar los dos tipos de errores.

a. Diseño de Ensayos Clínicos:

- El diseño paralelo es el más frecuente, tiene una duración fijada a priori y se termina

en fecha fija (fecha que hay que poner en el protocolo).

- El diseño cruzado, es aquel en el que tenemos 2 medicamentos, cada individuo va a

recibir ambos. Primero recibe uno, y luego se administra el otro. Esto tiene una

desventaja y es que no se puede utilizar siempre, porque hay abandonos tras el primer

tratamiento o se producen interacciones entre ambos tratamientos. Por ello, hay que

establecer un periodo de lavado, un periodo en el cual no administramos ningún

tratamiento, esperamos a que se elimine el fármaco completamente.

- Las comparaciones apareadas son las utilizadas oftalmología o en odontología: utilizar

un colirio en un ojo, y otro en el otro ojo; realizar un tratamiento en un lado de la boca

y en el opuesto el otro.

- El diseño factorial permite estudiar la interacción entre los medicamentos.

- El diseño secuencial se produce en grupos paralelos de tratamiento y se termina

cuando:

- cuando se encuentra una diferencia significativaEs una solución “elegante” pero que no siempre se puede utilizar, porque es necesario una

respuesta inmediata/a corto plazo y hay situaciones en la que eso no se puede tener (en

análisis de supervivencia, que miramos el efecto a largo plazo, no se podría utilizar).

- cuando es difícil que dicha diferencia aparezca

b. Cálculo del Tamaño Muestral:

Con el cálculo del tamaño muestral nos estamos asegurando unos errores α y β bajos en los

test de hipótesis.

Cuando el tamaño muestral del grupo control y del grupo tratamiento es igual es cuando

tenemos la máxima Potencia en la comparación de tratamientos en ensayos clínicos (Pregunta

MIR).

Recordatorio:

Potencia= 1-β La máxima potencia del test quiere decir que β es el más pequeño posible.

El error de tipo II o β era la probabilidad no rechazar la hipótesis nula cuando hay una

alternativa que es correcta.

El error de tipo I era rechazar la hipótesis nula cuando realmente es cierta.

La máxima probabilidad que estamos dispuestos a admitir para cometer un error de tipo I es α.

Una vez tenemos fijada α y tenemos la desviación de la variable que estamos utilizando como

variable respuesta, lo único que puedo hacer para controlar la probabilidad de cometer un

error de tipo II, de disminuirla, es incrementar el tamaño muestral.

Si r=2 es una pérdida de potencia en el análisis, ya que una población es el doble de otra y ya

no tenemos la situación deseada; y es que eso, no siempre se puede conseguir, porque hay

tratamientos que pueden ser más agresivos o caros que otros. En esos casos, se pone en el

grupo pequeño a los individuos tratados con el tratamiento agresivo, y en el otro,

incrementamos al doble. r es por tanto, un factor de corrección r: de esta manera, se intenta

compensar esa pérdida de potencia del test con un incremento de tamaño.

De manera que si se encuentra una diferencia significativa no pueda ser atribuida a un error

de tipo II. Si no encontrásemos diferencia, es que la potencia del test es baja o un error de tipo

II alto.

Siempre se trata de compensar la una con la otra.

La expresión de n2 tiene que ver con dos puntos percentiles de la distribución normal, con la

desviación tenga la variable y con el incremento, la diferencia entre los tratamientos para la

variable respuesta que encontremos en las distintas hipótesis.

Esta es una fórmula para la comparación de medias, y también existen fórmulas para la

comparación de proporciones.

No es necesario aprenderse estas fórmulas, ya que existen diferentes tablas para el cálculo de

los tamaños muestrales, adecuados a cada tipo de diseño y tipo de variable respuesta

estudiada, y hay que saber manejarlas. Tú fijas tu máximo error de tipo α y de tipo β, fijas el

tamaño de muestra que necesitas y automáticamente te va a dar el tamaño del otro grupo.

4. Aleatorización o asignación aleatoria del tratamiento.

Es el procedimiento para asignar tratamiento a los pacientes incluidos en el ensayo con una

probabilidad determinada conocida por el investigador.

Características (Peto et al., 1976)-Asignación al Azar.

-Secreto del tratamiento asignado.

-Causa consciente o inconsciente: Cuando un paciente entre en la consulta, no le podremos

asignar un tratamiento (que pensamos que es al azar) ya que tenemos preferencias por unos, y

les asignaremos un mejor tratamiento, que a los otros. Lo mismo ocurre en la asignación por

apellidos. Como son heredados, (al igual que los genes) no son agrupados al azar.

-Balanceando los grupos: si igualamos los 2 grupos en todos los factores, la única diferencia es

que a uno asignamos el tratamiento y al otro no. Hemos aislado el efecto pretendido.

-Eliminación de Sesgos de Información: nadie en contacto directo con el paciente puede

conocer el tratamiento que sigue. En el caso del cirujano (que sabe que técnica quirúrgica está

empleando), no conoce al paciente y, tras haber realizado su trabajo, será sustituido por otro

médico que llevará el seguimiento del paciente.

-Ciego Simple: cuando solamente el paciente no sabe qué tratamiento está recibiendo. Sin

embargo, el médico en contacto con el paciente sí lo sabe.

-Doble ciego (es el mejor): cuando ni el paciente ni el médico directamente en relación con el

paciente conocen el tratamiento administrado. De esa manera estamos evitando sesgos de

observación por parte del médico. Sólo el comité de ensayos conoce el tratamiento. La

función del médico será detectar los problemas y efectos secundarios y comunicarlos al comité

de ensayos clínicos.

Esto es porque el efecto placebo incluye muchas cosas: tu capacidad que tengas para

empatizar psicológicamente con esa persona, el color de las pastillas… existen muchos factores

y es la mejor manera de no caer en sesgos.

Probabilidad de Asignación:

-Es la probabilidad de que cierto tratamiento sea administrado.

-Debe ser determinada a priori y recogida en el protocolo.

-Puede ser igual o diferente (menor en aquellos tratamiento más costosos y de mayor

duración)

La razón de asignación:

Numerador: número de pacientes tratados con cierto tratamiento.

Denominador: pacientes tratados con otro tratamiento diferente.

Propiedades de la Aleatorización:

La razón de asignación se aproximará a la esperada según la probabilidad de asignación

escogida, cuando se incrementa indefinidamente el número de pacientes.

La probabilidad de asignación no tiene que ser siempre idéntica.

Máxima potencia cuando la razón de asignación es igual a 1.

Se pierde potencia en los tests estadísticos.

Probabilidad de asignación diferente: cuando comparando terapias muy agresivas o

muy caras

a. El momento de Aleatorizar

Aleatorización temprana.

Tras el diagnóstico de la enfermedad.

Descubrir criterios de no-inclusión tras el inicio del tratamiento (problema)

Aleatorización tardía:

Tras el diagnóstico de la enfermedad.

Tras verificar todos los criterios de inclusión.

No es siempre posible en casos de patología muy aguda

Lo mejor: lo más tarde posible y comenzar el tratamiento de forma inmediata.

Métodos de aleatorización: en ambas se utilizan tablas de números aleatorios

b. Aleatorización Simple: existen tablas de números aleatorios donde hay que elegir un

punto de inicio de lectura y la dirección. Luego se realiza la asignación según la

correspondencia lógica encontrada. Hacemos así la lista de aleatorización con el nº del

paciente y el tratamiento que recibirá. Estas listas tienen que ser secretas.

Imposible adivinar la siguiente asignación de tratamiento.

No es el mejor método cuando:

-El tamaño del ensayo pequeño.-Disbalance en número

-Disbalance en factores pronósticos.-Es un ensayo multicéntrico.

-Disbalance entre centros.-Análisis intermediarios.

-Con grupos muy disbalanceados

c. Aleatorización Restringida: imaginando que la razón de asignación es ½ (mitad para el

tratamiento A y la otra mitad para el B) establecemos el tamaño y el contenido de los

bloques según la razón de asignación (imaginemos que tenemos bloques de 4

pacientes con igual número de tratamientos A y B en distintas combinaciones: 1.ABAB,

2.AABB, 3.BBAA, 4.BABA…). Cogiendo la tabla de números aleatorios se asigna a cada

bloque una secuencia de tratamiento, hasta el último paciente.

Ventajas: cada vez que yo termino la asignación de un bloque, nos dará siempre la

razón de asignación deseada ½, la situación de máxima potencia en la comparación de

tratamientos.

-Regla del ganador: asignar los pacientes al mejor tratamiento. Esto es, la necesidad

de una respuesta rápida tras la aplicación del tratamiento. La probabilidad de

asignación del tratamiento depende de su eficacia. Por lo tanto, si hay más pacientes

en el grupo de un determinado tratamiento, significa que es más eficaz que el otro. Se

para el ensayo cuando tenemos una diferencia significativa

5. Métodos de análisis

a. Tipos de Análisis de los Datos:

Por intención de tratar: los pacientes se analizan en el grupo asignado en la aleatorización. Independientemente de errores en los criterios de inclusión y cambios de tratamiento.-Subestima la eficacia del tratamiento

-Acerca la evaluación a las condiciones clínicas habituales

-Preserva los beneficios de la aleatorización.

Por protocolo: los pacientes se analizan incluidos en el grupo de tratamiento en el que terminan según el protocolo.-Estima sólo la eficacia en los pacientes cumplidores.

-Estima la eficacia en pacientes sin efectos adversos.

-Puede conducir a resultados erróneos (por confusión).

Metaanálisis: cuando se tienen varios ensayos clínicos sobre una determinada enfermedad o

determinado tratamiento y estudian la misma cuestión, se agrupan los resultados bajo una

serie de condiciones y de esta manera incrementamos la precisión del estudio (al tener más

individuos).

Revisión bibliográfica: la bibliografía sobre metaanálisis crece exponencialmente, además es

una medida rápida y barata.

El mejor, es por intención de tratar.

b. Medidas de Asociación e Impacto

Hay distintas medidas de asociación:

6. Informes de resultados

Para los informes de resultados, tanto para los de los ensayos clínicos, como los de los metaanálisis, existen asociaciones que dan criterios, como la Consort.