FARMACOLOGÍA

Tema 36. Metabolismo Óseo

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METABOLISMO ÓSEO

FISIOLOGÍA DE HUESO

El hueso se encuentra en un constante proceso de formación y de remodelación. Los

osteoclastos, activados por los osteoblastos, generan espacios en el hueso trabecular, que se

encargan de rellenar los osteoblastos con matriz ósea (llamada osteoide). Él osteoide está

compuesto principalmente por colágeno, y una cierta proporción de osteonectina y

osteocalcina, fosfoproteínas, citosinas, factor pseudoinsulínico de crecimiento (IGF) y TGF-

(factor transformador del crecimiento . Sobre esta matriz ósea se depositan cristales de

fosfato cálcico (hidroxiapatito) que confieren rigidez al hueso.

Factores que influyen:

- Hormona paratiroidea (PTH

- Calcitonina.

- Vitamina D.

- Citocinas (IGF, TGF-, otras interleucinas).

La disminución de estrógenos (ej.menopausia) o el aumento de glucocorticoides favorecen

un aumento de la reabsorción que al no ser compensada por la osteogénesis acaba causando

osteoporosis.

FÁRMACOS EMPLEADOS EN LOS TRASTORNOS ÓSEOS

Fármacos que disminuyen la reabsorción ósea: bifosfonatos, calcitonina, moduladores

selectivos del receptor estrogénico (SERM), sales de calcio.

Fármacos que estimulan la formación de hueso: PTH, teriparatida

BIFOSFONATOS

MECANISMO DE ACCIÓN:

El pirofosfato es un componente de líquidos tisulares que se concentra en el hueso y que participa

en la regulación de la reabsorción del hueso. Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato que se

incorporan a la matriz ósea, y forman complejos muy estables con el calcio, permaneciendo

estables durante meses o años. Cuando los osteoclastos destruyen hueso, se liberan los

bifosfonatos, que ejercen una acción tóxica sobre dichos ostoclastos.

CLASIFICACIÓN:

Bifosfonatos de primera generación:

Facilitan la apoptosis de los osteoclastos.

Ejemplo: Etidronato

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Bifosfonatos de segunda generación:

Contienen nitrógeno en su molécula. Inhiben un proceso de prenilación de proteínas de la

superficie celular con la membrana del osteoclasto, dificultando así su fijación al hueso.

Ejemplos: alendronato, zolendronato, risendronato, ibandronato, pamidronato.

FARMACOCINÉTICA

Administración oral: problemas de absorción ya que interaccionan con los alimentos (sobre todo

lácteos) por lo que hay que tomarlos en ayunas. Posibilidad de administración intravenosa en

patología tumoral. Aproximadamente el 50% de la dosis se acumula en lugares de mineralización

ósea, donde puede permanecer meses o años hasta que se libera cuando el hueso es

reabsorbido. Se eliminan inalterados por vía renal.

EFECTOS ADVERSOS:

Trastornos gastrointestinales, dolor óseo. Osteonecrosis en la mandíbula: especialmente el

zolendronato por vía intravenosa.

INDICACIONES

Osteoporosis:

En la prevención primaria o secundaria de las fracturas osteoporóticas.

Opciones:

- Alendronato (el más utilizado), etidronato o risedronato:una vez al día o a la semana, con

calcio y vitamina D.

- Zolendronato intravenoso, una vez al año. Es muy caro.

Enfermedad de Paget: etidronato, pamidronato.

Tumores con afectación ósea: zolendronato, clodronato, ibandronato.

CALCITONINA

Es una hormona peptídica que sintetizan las células C de los folículos tiroideos. Se fija a

receptores específicos en los osteoclastos, e inhibe su función, y por lo tanto la reabsorción

del hueso. A nivel renal, disminuye la reabsorción de calcio y fosfato en el túbulo proximal,

disminuyendo la concentración plasmática de calcio. Se dispone de calcitonina humana y de

salmón (salcatonina) sintéticas.

Administración: Vía subcutánea, Intramuscular ó intranasal. Semivida plasmática: 4- 12

minutos, pero su efecto dura varias horas

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Efectos adversos: náuseas, vómitos; enrojecimiento facial; sensación de hormigueo en

manos; sabor desagradable en boca

Indicaciones

- Hipercalcemia: asociada a neoplasias, hiperparatiroidismo

- Enfermedad de Paget ósea: mejora el dolor y reduce algunas complicaciones

neurológicas)

- Oteoporosis: postmenopausica y por corticoides

PTH

La PTH aumenta las concentraciones de Ca2+ en sangre, ya que favorece su absorción

intestinal, disminuye su excreción por el riñón, incrementa la síntesis de calcitriol y moviliza el

Ca2+ del hueso.

Paradójicamente, cuando se administra a pequeñas dosis y de forma intermitente, aumenta

significativamente la formación de hueso.

En la actualidad se emplea la teriparatida (fragmento 1-34 de PTH recombinante humana),

aunque están en desarrollo otros fragmentos como la ostabolina.

.la teriparatida se administra diariamente por vía subcutánea en el tratamiento de la

osteoporosis. Tiene pocos efectos secundarios graves.

VITAMINA D

Se suele emplear el ergocalciferol. Otras alternativas son el alfacalcidol, el calcitriol y el

paracalcitol (análogo con menos riesgos de hipercalcemia).

Farmacocinética: Se absorben BIEN por vía oral. En intestino se une a una alfa-globulina

sanguínea específica. Semivida plasmática: 22h. Eliminación fundamentalmente por heces.

Efectos adversos: hipercalcemia. Puede disminuir la capacidad para concentrar la orina;

poliuria y polidipsia; litiasis; insuficiencia renal

Indicaciones: estados carenciales (malabsorción, raquitismo, osteomalacia), insuficiencia

renal crónica osteodistrofia por disminución en la producción de calcitriol (se suele recetar

cacitriol o alfacalcidol), hipoparatiroidismo (para tratar la hipocalcemia secundaria).

ESTRÓGENOS

En la mujer, los estrógenos inhiben las citosinas que reclutan a los osteoclasto, impiden la

reabsorción ósea y la movilización de calcio ejercida por la PTH, a la vez que favorecen la

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profiferación de los osteoblastos, la síntesis de TGF- y de proteínas morfogenéticas, e inhiben la

apoptosis de los osteoblastos.

Tipos

Estrógenos: Prevención de la osteoporosis postmenopáusica

Moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM): ej. raloxifeno

RANELATO DE ESTRONCIO

Disminuye la reabsorción ósea y estimula la formación de hueso.Mecanismo de acción no bien

conocido, aunque se sabe que los átomos de estroncio se incorporan a los cristales de

hidroxiapatito, y posteriormente se intercamcian por calcio.

Se emplea como alternativa a los bifosfonatos (cuando son mal tolerados) en la prevención

primaria o secundaria de fracturas osteoporóticas.

Administración oral y eliminación renal.

Escasos efectos secundarios.

SALES DE CALCIO

Las más utilizadas son gluconato cálcico y lactato cálcico. Se administran por via oral. Los

preparados intramusculares producen necrosis local. Efectos adversos: trastornos

gastrointestinales

Indicaciones

- Déficit crónico y en la hipocalcemia crónica secundaria a hipoparatiroidismo o

malabsorción

- Tetania hipocalcémica

- Osteoporosis posmenopáusica o secundaria a corticoides (en asociación con otros, ej. Vit

D, bifosfonatos, calcitonina, estrógenos)

FÁRMACOS CALCIMIMÉTICOS

Sensibilizan el receptor al calcio en la glándula paratiroides, disminuyendo la producción de PTH.

Se emplea el cinacal en el tratamiento del hiperparatiroidismo.

NUEVAS TERAPÉUTICAS

Inhibidores de RANKL: Denosumab (antcuerpo monoclonal)

Inhibidores de la catepsina K: odanacatib

OPG recombinante humana (enfermedad de Paget)