TEMA 1Historia,

conceptos básicos,Introducción

Química medicinal y Bioorgánica

TEMA 2

Dianas moleculares,

Proteínas , segundo mensajero, proteína G, quinasas, ciclo

celular.

TEMA 3

Rutas metabólicas y desarrollo de

nuevos fármacos.

PAPER PAPER PAPER

Síntesis Orgánica, distintos receptores conocidos, o dianas moleculares, aproximación del investigador a la solución del problema, herramientas utilizadas, resultados y conclusiones.

• Electrostatic Interactions Guide the Active Site Face of a Structure-Specific

• Ribonuclease to Its RNA Substrate

Biochemistry 2008, 47, 8912–8918

Ph4Dock: Pharmacophore-Based Protein-Ligand Docking, J. Med. Chem. 2004, 47, 6804-6811

• Computational Methods

• Conformation Search of Ligands.

• Pharmacophore Creation.

• Concave Search.

• The conformation of biotin best fitted to the

• pharmacophore query of the largest concave. Seven pharmacophoric

• features are satisfied by the ligand atoms.

A superposition of the predicted and experimentalstructures of biotin, shown by ball-and-stick and stick

models,respectively.

The amino acids around biotin in chains B and D.The residues located within 4.5 Å from biotin are shown ineach case. The color of each atom is taken from a gradientthat runs from blue for small atomic displacement parameter

to red for large one: (a) chain B; (b) chain D.

Dianas moleculares de medicamentos y comunicación celular

2. Dianas moleculares de medicamentos y comunicación celular

i.          Introducciónii.         Principios Generalesiii.        Proteínas, Estructura de las Proteínas.iv Segundos mensajerosv.        Proteína Gvi. Proteín quinasavii.       Transducción de señales en enfermedades.

viii. Ciclo celular

Composición de las proteínasTodas las proteínas contienen:

• Carbono • Hidrógeno • Nitrógeno • Oxígeno

Estructura de las proteínas

• Estructura Primaria: Es el esqueleto covalente de la cadena polipeptídica, y establece la secuencia de aminoácidos.

Rige el orden de encadenamiento por medio del enlace polipeptídico.

• Estructura Secundaria: La estructura secundaria de una

proteína es la que adopta espacialmente. Existen ciertas estructuras repetitivas encontradas en las proteínas que permiten clasificarlas en dos tipos: hélice alfa y lámina beta.

Arreglos : Hélice-, Hélice- , Hélice Colágeno.

• Estructura Terciaria: Forma en la cual la cadena polipeptídica se curva o se pliega para formar estructuras estrechamente plegadas y compactas como la de las proteínas globulares.

• Rige el arreglo tridimensional en el cual participan las atracciones intermoleculares. (Fuerzas de Van der Walls, Puentes de Hidrógeno, Puentes disulfuro, etc)

• Estructura Cuaternaria: Es el arreglo espacial de las subunidades de una proteínas, para conformar la estructura global.

                                                                                          

Cuatro niveles estructurales en la hemaglutinina Four levels of structure in hemagglutinin, which is a long multimeric molecule whose three identical subunits are each composed of two chains, HA1 and HA2. (a) Primary

structure is illustrated by the amino acid sequence of residues 68  195 of HA1.

This region is used by influenza virus to bind to animal cells. The one-letter amino acid code is used. Secondary structure is represented diagrammatically beneath the sequence, showing regions of the polypeptide chain that are folded into helices (light blue cylinders), strands (light green arrows), and random coils (white strands). (b) Tertiary structure constitutes the folding of the helices and strands in each HA subunit into a compact structure that is 13.5 nm long and divided into two domains. The membrane-distal domain is folded into a globular conformation. The blue and green segments in this domain correspond to the sequence shown in part (a). The proximal domain, which lies adjacent to the viral membrane, has a stemlike conformation due to alignment of two long helices of HA2 (dark blue) with strands in HA1. Short turns and longer loops, which

usually lie at the surface of the molecule, connect the helices and strands in a given chain. (c) The quaternary structure comprises the three subunits of HA; the structure is stabilized by lateral interactions among the long helices (dark blue) in the subunit stems, forming a triple-stranded coiled-coil stalk. Each of the distal globular domains in trimeric hemagglutinin has a site (red) for binding sialic acid molecules on the surface of target cells. Like many membrane proteins, HA has several covalently bound carbohydrate (CHO) chains.

SEGUNDOS MENSAJEROS

a) AMPc

Su acción está mediada por proteín quinasas dependientes de AMPc. La unión de AMPc causa la liberación y activación de las subunidades catalíticas. Estas fosforilan proteínas usando ATP y esta fosforilación causa cambios funcionales.

Las proteínas G

• Son una familia de proteínas acopladas a sistemas efectores que se unen a GDP – GTP; poseen tres subunidades (, , ) que les confiere diversidad, por lo que son denominadas también heterotriméricas. Cuando una proteína G se une a un receptor, éste incrementa su afinidad por el trasmisor.

Proteín quinasas

• Los receptores para factores de crecimiento son polipéptidos pequeños casualmente llamados factores de crecimiento mas apropiadamente llamados citoquinas, que estimulan el crecimiento de determinadas clases de células

                                            

Estructura general y activación del receptor tirosin quinasa (RTKs). The ligands for some RTKs, such as the receptor for EGF depicted here, are monomeric; ligand binding induces a conformational change in receptor monomers that promotes their dimerization. The ligands for other RTKs are dimeric; their binding brings two receptor monomers together directly (see Figure 20-4d). In either case, the kinase activity of each subunit of the dimeric receptor initially phosphorylates tyrosine residues near the catalytic site in the other subunit. Subsequently, tyrosine residues in other parts of the cytosolic domain are autophosphorylated. See text for discussion. [See G. Panayotou and W. D. Waterfield, 1993, Bioessays 15:171; M. Mohammadi et al., 1996, Cell 86:577.]

Síntesis y degradación del AMPc

Interfase:

Ciclo Celular y Regulación

Las Proteínas

• Las proteínas son las moléculas orgánicas más abundantes en las células; constituyen más de el 50 % de su peso seco.

• Cada proteína tiene funciones diferentes dentro de la célula.

• Además la mayor parte de la información genética es transducida en proteínas.

Comunicación Celular

• Las células están continuamente recibiendo información del su alrededor y esta encienden, respuestas en un dirección determinada por los genes y factores epigénicos.

• Los factores epigénicos son agentes químicos o físicos que alteran la manera en que los genes se expresan. Estos agentes serán llamados señales.

Recordemos

• Crecimiento, proliferación, diferenciación, movimiento y muerte celular programada son los fenómenos están conectados entre sí por señales celulares.

• Segundos mensajeros: cAMP, cGMP, DAG e IP3.

• Por ejemplo, un aminoácido en un ambiente adecuado puede activar una expresión de genes y desactivarla.

1. ¿Cómo las señales químicas interactúan con las células y las

rutas de transducción de señales?

• A través de proteínas en la membrana plasmática

2. ¿Cómo las señales de luz interactúan con las células y las

rutas de transducción de señales?

• Proteínas transductoras en la membrana celular que posean un cromóforo absorberán longitudes de onda específicas.

• Ej. La rodopsina, es un cromóforo retinal y una proteína opsin.

• Conos y bastones • Bateororodopsinas• Fitocromóforo

3. ¿Cómo la unión de un ligando a su receptor o la absorción de la luz por un receptor estimula una ruta

de señalización?

• A través de segundos mensajeros

4. ¿Qué son proteínas G y cuál es su rol en la transducción de

señales?

• Las Proteínas G son importantes intermediarios en las rutas de transdución de señales porque ellas determinan si la señal será estimulatoria o inhibitoria. Agonistas o Antagonistas.

5. ¿Cuáles proteín quinasas son fundamentales en el control del

ciclo celular?

• Soluble en el citoplasma serín treonín quinasa• MAPKs (mitogen-activated protein kinases), una

familia importante de proteínas citoplasmáticas que estimulan el ciclo celular.

• La fosforilación de MAPKs estimula los activadores transcripcionales (Jun, Fos, Myc y Cdks) necesarios para la progresión a través de los diferentes estados del ciclo celular.

6. ¿Qué son endotoxinas bacteriales?

• Son lipopolisacaridos que se encuentran en la membrana externa de bacterias gram negativas. Estos lipopolisacaridos causan inflamaciones y shock sépticos cuando inducen a los macrofagos a producir TNF

7. ¿Qué es un factor necrótico tumoral?

El TNF-α fue identificado en 1985 como una proteínasérica presente en animales tratados con endotoxinay que era capaz de inducir necrosis hemorrágica entumores experimentales, viéndose poco después queera también la molécula responsable del síndrome de lacaquexia asociada a la infección crónica, por lo quetambién fue bautizada como caquectina. El TNF-α es un factor pleiotrópico, con variados efectossobre el crecimiento celular,angiogénesis, citotoxicidad, inflamación e inmunomodulación

8. ¿Qué es un inteferón?

• Proteínas producidas en los tejidos animales como defensa contra los virus. Ellos inducen la síntesis de proteínas que inhiben la replicación de los virus, los interferones son un tipo de citoquinas de bajo peso molécular envueltas en la comunicación entre las c’elulas y el sistema inmune.

9. ¿Cómo una infección viral induce la producción de

interferones?

• El virus ARNds PK-ARNds … ikB (disocia) NFkB (núcleo) INF- gen INF-

10. ¿Cómo las rutas de transducción de señales están

involucradas en la transición de G0 a G1?

• Los factores de crecimiento se unen a los receptores de tisosín quinasa estimulando G0 a G1.

11. ¿Qué señal causa que la célula entre en G0 y no en G1?

• Cuando se bloquea la transducción de señales, Proteínas inhibitorias (p53)